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Uso Indiscriminado de Antimicrobianos e Resistncia Microbiana

N 3

Ricardo Ariel Zimerman* INTRODUO A associao entre o uso de antimicrobianos e o desenvolvimento de resistncia bacteriana conhecida desde a introduo da penicilina, tendo sido, a partir de ento, sistematicamente confirmada aps o lanamento de diversos representantes de cada uma das diferentes classes farmacolgicas.1 O perodo necessrio para a ocorrncia desse fenmeno mostrou-se surpreendentemente curto para muitos frmacos, enfatizando a imensa capacidade de adaptao dos micro-organismos a ambientes hostis, artificialmente criados pelo homem.2 Embora essas observaes devessem intuitivamente soar como um sinal de alerta para a necessidade de se promover emprego teraputico mais racional desses insumos, o que tem ocorrido, na verdade, exatamente o oposto. Em alguns pases, antimicrobianos so utilizados sem receita mdica em at dois teros das ocasies. Mesmo quando formalmente prescritos, sua indicao pode ser desnecessria em at 50% dos casos.3 No existem evidncias claras sobre as mais importantes causas implicadas nesse consumo desmedido, mas se acredita que diversos fatores contribuam de forma crucial, tais como a expectativa do paciente em receber tratamento eficaz, o tempo cada vez mais exguo das consultas mdicas (demanda elevada e baixa remunerao), o medo de litgio e as presses da indstria farmacutica e dos planos de sade (para reduo de nmero de reconsultas e de pedidos de exames diagnsticos).3,4 Alm disso, talvez por falta de informao, muitos profissionais encaram o risco de induo de resistncia como algo essencialmente terico ou pouco provvel.5 O atual texto versa sobre o emprego ambulatorial de antimicrobianos, onde se concentram 80% do consumo humano.6 A promoo do uso racional de antimicrobianos neste contexto fundamental, j que infeces causadas por bactrias comunitrias resistentes so de mais difcil tratamento e se associam a maior morbidade.7 O crescimento no nmero de pacientes imunocomprometidos e com patologias complexas tratados em domiclio facilita a disseminao na comunidade de bactrias multirresistentes originrias dos hospitais, fazendo com que as outrora ntidas fronteiras que separavam o hospital da comunidade se tornem cada vez mais nebulosas. Nesse contexto, o uso abusivo de antimicrobianos mantm terreno frtil para abrig-las. H provas, cada vez mais irrefutveis, de que o mau uso de

* Ricardo Ariel Zimerman Mdico Infectologista do Controle de Infeco da Santa Casa de Misericrdia de Porto Alegre. Vice-Presidente da Associao Gacha de Profissionais em Controle de Infeco (AGIH).

Pgina |2 antimicrobianos o principal responsvel pela seleo de resistncia. Essa assertiva deve ser introjetada pelo prescritor que trabalha no setor de ateno primria sade, sobretudo porque lida com infeces de menor gravidade, nem sempre de etiologia bacteriana (por exemplo, infeces respiratrias altas de origem viral em crianas), que no necessitam de antimicrobianos ou que curam facilmente com antibiticos mais comuns e com menor potencial de induo de resistncia. A deciso teraputica sobre eventual prescrio de antibiticos deve fundamentar-se em real indicao, e a seleo dos mesmos deve levar em conta os malefcios do emprego inadequado desses frmacos. Algumas estratgias podem ser teis para minimizar a seleo de micro-organismos resistentes, aumentando a vida til dos antimicrobianos disponveis. O USO DE ANTIMICROBIANOS COMO FATOR DE SELEO DE MICROORGANISMOS RESISTENTES

As evidncias de que o uso de antimicrobianos a principal fora motora para o desenvolvimento da resistncia bacteriana vm de diversas observaes. Por exemplo, as taxas de resistncia so maiores em contextos de consumo mais intenso desses frmacos. H frequente surgimento de resistncia durante o curso da terapia, com consequente falncia teraputica. Universalmente constata-se correlao temporal entre a comercializao de novos agentes e o posterior desenvolvimento de resistncia microbiana aos mesmos, s vezes aps curto perodo de sua introduo no mercado. 6,8

Diversos estudos tm demonstrado que o advento de resistncia, embora mais dramtico no contexto hospitalar e particularmente entre pacientes gravemente enfermos, tambm se tem disseminado entre micro-organismos comunitrios causadores de infeces de alta prevalncia, como as urinrias, de trato respiratrio e de pele/partes moles. Mais do que isso, esse fenmeno parece estar intimamente associado a incremento no consumo de diversos antimicrobianos utilizados no manejo dessas sndromes. Na Dinamarca, por exemplo, demonstrou-se aumento importante no consumo de ciprofloxacino (representante da classe das fluorquinolonas), de 0,13 doses dirias definidas (DDD) por 1.000 habitantes/dia (DID) em 2002 para 0,33 DID em 2005. Como consequncia, durante o mesmo perodo, a frequncia de isolamento de Escherichia coli a elas resistentes, em amostras de urina, apresentou elevao de 200%.4 No entanto, um problema importante do trabalho supracitado e de outros estudos semelhantes a natureza ecolgica de sua concepo, onde a relao entre a prescrio e a resistncia avaliada somente em nvel populacional. Alm de apresentar limitao inerente na habilidade de demonstrar causalidade, as evidncias oriundas de estudos com esse desenho podem ter menor capacidade de sensibilizar o clnico que se encontra na linha de fogo, e cuja maior preocupao o bem-estar de seu paciente. Assim, o risco de eventual seleo de resistncia pode ser considerado secundrio ou mesmo menosprezado.5 Por esse motivo, reviso sistemtica publicada em 2010 foi particularmente importante, j que confirmou a relao causa-efeito entre uso de antimicrobianos e desenvolvimento de

Pgina |3 resistncia no contexto comunitrio e em mbito individual. A meta-anlise5 de 24 estudos originais avaliou o impacto do risco de resistncia microbiana adquirida aps o tratamento antimicrobiano de pacientes com infeces respiratrias e urinrias e de seu uso em voluntrios assintomticos. Dentro de um ms de exposio a antimicrobiano por pacientes com infeco urinria, a estimativa de risco de nova infeco por E. coli resistentes (ao mesmo agente utilizado, a outro ou a mltiplos antimicrobianos, dependendo do estudo) foi cerca de quatro vezes maior em comparao observada nos no expostos (OR= 4,4; IC95%: 3,78 5,12). Como era de se esperar, houve reduo da magnitude da associao conforme se avaliavam os dados que incluam exposies mais remotas. Ainda assim, persistiu diferena estatisticamente significativa mesmo at 12 meses aps o uso de antimicrobianos (OR = 1,33; IC 95%: 1,151,53). Em relao s infeces respiratrias, o risco de aparecimento de microorganismos resistentes foi duas vezes maior (OR= 2,37; IC 95%: 1,254,5) com a utilizao de antimicrobianos dentro de um perodo de at 12 meses. Embora a meta-anlise tenha vrias limitaes importantes, principalmente a possvel existncia de vis de publicao, conseguiu evidenciar que a prescrio de antimicrobianos causa resistncia, e que o impacto no vagamente distribudo para a sociedade ou para o ecossistema como um todo. Ao contrrio, sentido diretamente pelo paciente que recebe o frmaco. Em alguns estudos, a relao causa-efeito fica mais evidente quando se observa a associao entre medidas de intensidade de exposio tempo de uso dos antimicrobianos (at sete dias de uso versus mais de sete dias) ou nmero de prescries anuais (uma versus trs ou mais) e magnitude dos efeitos observados.5 ESTRATGIAS PARA MINIMIZAR A
RESISTNCIA

Reduo no nmero de prescries Se o uso de antimicrobianos o principal fator causal no incremento das taxas de resistncia bacteriana, parece lgico assumir que a reduo no consumo desses frmacos deveria trazer impacto positivo sobre a regresso do fenmeno. No entanto, em ambiente ambulatorial, a hiptese extremamente difcil de ser testada, pois requer grandes e prolongadas mudanas nos perfis de prescries. Alm disso, os poucos estudos assim gerados costumam estar condenados a terem desenho retrospectivo e ecolgico, o que dificulta bastante a confirmao de elo causal entre alteraes nos padres de uso e eventuais modificaes nas taxas de resistncia. Como consequncia, h poucas evidncias disponveis que sirvam como base slida de conhecimento. De qualquer forma, algumas experincias internacionais forneceram, indubitavelmente, interessantes insights sobre a questo, e merecem ser brevemente revisadas. Na Finlndia, durante a dcada de 1980, observou-se triplicao no consumo de antimicrobianos da classe dos macroldeos. Como resultado, a frequencia de isolamento de Streptococcus pyogenes (Estreptococo do grupo A) resistentes eritromicina, empregada em casos de hipersensibilidade penicilina, passou de 5% no perodo de 19881989 para 13% em 1990.9 Ento as autoridades sanitrias publicaram diretrizes de restrio de uso de eritromicina, resultando em

Pgina |4 diminuio no consumo do frmaco de 2,4 doses dirias definidas (DDD) por 1.000 habitantes/dia (DID) em 1991 para 1,28 DID em 1992. De forma semelhante, as taxas de resistncia, que eram de 16,5% em 1992, passaram a cair, de forma estatisticamente significativa, a partir de 1994, atingindo o patamar de 8,6% em 1996. Em 1995, graas introduo de novos representantes macroldeos (principalmente roxitromicina e azitromicina) o consumo voltou a subir, chegando a 1,74 DID. Vrios achados interessantes podem ser extrados desse estudo. Em primeiro lugar, ficou claro que possvel obter, ao menos em contexto de alto padro sociocultural, importantes mudanas nos perfis de uso comunitrio de antimicrobianos, a partir do desenvolvimento de protocolos clnicos e de treinamento adequado para sua implementao. Tambm a educao da populao sobre o problema, por meio de ampla publicidade nacional, foi fundamental para garantir a efetiva adeso s recomendaes. Em segundo lugar, evidenciou-se que, ao menos para o binmio macroldeo/S. pyogenes, possvel reduzir as taxas de resistncia com a adoo de uma estratgia de consumo mais moderado do antimicrobiano. No entanto, a mudana no perfil de suscetibilidade no foi imediata. Foram necessrios mais de dois anos de ampla restrio de uso de eritromicina para que os efeitos comeassem a ser verificados. O novo incremento no uso de macroldeos em 1995 foi seguido de nova elevao nas taxas de resistncia, comprovando a relao causa-efeito da associao e demonstrando que os benefcios conquistados podem ser rapidamente perdidos, caso as polticas de uso racional sejam descontinuadas. Outra experincia com resultados positivos envolveu a reduo de consumo de ciprofloxacino. Em Israel, em virtude de possvel ataque bioterrorista com Bacillus anthracis, lanou-se, em outubro de 2001, uma estratgia de restrio nacional ao uso do frmaco, com intuito de se preservarem estoques para eventual necessidade de profilaxia ps-exposio em massa.1 Dessa forma foi possvel a conduo de um estudo ecolgico retrospectivo e quase experimental que correlacionou a mudana na utilizao da ciprofloxacino frequncia de isolamento de Escherichia coli resistentes s fluorquinolonas em infeces urinrias comunitrias em trs momentos distintos (antes, durante e aps o perodo da interveno). Observou-se reduo estatisticamente significativa de mais de 40% no consumo do frmaco entre os perodos pr-interveno (mdia de 6.996 661 DDD/ms) e interveno (mdia de 5.067 755 DDD/ms) e entre este perodo e a ps-interveno (mdia de 6.895 640 DDD/ms). Como consequncia, verificou-se imediata reduo de 25% nas taxas de no suscetibilidade das E.coli s fluorquinolonas (de 12% para 9%). A relao inversa encontrada entre consumo de ciprofloxacino e suscetibilidade ao frmaco foi linear, com o ms de maior consumo (8.321 DDD/ms) tambm respondendo pela maior taxa de resistncia (14%) e o de menor (4.027 DDD/ms), pela menor taxa encontrada durante o estudo (9%).1 No houve perodo de latncia entre a interveno e os resultados. Isto , as alteraes nos padres de prescrio do antimicrobiano estudado se associaram a impacto imediato nos perfis de suscetibilidade no micro-organismo avaliado. Entretanto, nem todos os estudos baseados em polticas de reduo de

Pgina |5 uso de antimicrobianos apresentaram resultados favorveis. O exemplo negativo mais chamativo ocorreu na Inglaterra, onde a preocupao com a toxicidade dos derivados sulfonamdicos levou reduo gradual em seu consumo, culminando com a restrio formal das indicaes aprovadas para uso de cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima) em 1995. Como consequncia, no perodo compreendido entre 1991 e 1999, observou-se diminuio superior a 97% nas prescries do frmaco (de 320.000 para cerca de 7.000). No entanto, a anlise de amostras clnicas de origem predominantemente ambulatorial de E. coli no demonstrou qualquer reduo de resistncia aos derivados sulfonamdicos (46% em 1999 versus 39,7% em 1991; diferena de 6,2%; IC 95%: -0,9 a 13,3).10 Por que motivo alguns experimentos teriam se associado a resultados favorveis e outros no? Existem algumas hipteses que parecem plausveis. Para que a reduo no consumo de determinado antimicrobiano seja seguida de reduo nas taxas de resistncia, ao menos dois requisitos devem ser preenchidos. Em primeiro lugar, importante que a presso seletiva imposta para manuteno dos determinantes genticos de resistncia seja verdadeiramente aliviada. Para isto, a exposio de todo o ecossistema a determinado antimicrobiano deve ser globalmente reduzida. Por exemplo, a despeito da diminuio de 97% no consumo ambulatorial de cotrimoxazol observada no estudo supracitado, mais de 80 toneladas do frmaco foram empregadas, apenas em 1998, como complemento nutricional animal.10 Esse fato abre a possibilidade de exposio humana sustentada via cadeia alimentar, apesar da reduo do nmero de prescries mdicas. Alm disso, o gene sul II de resistncia s sulfonamidas foi encontrado de forma progressivamente frequente em isolados de E.coli entre 1991 e 1999. Notavelmente, esse gene foi localizado em grandes plasmdeos conjugveis, portadores de mltiplos genes de resistncia a outros antimicrobianos (fenmeno de corresistncia). Assim, possvel que o aumento compensatrio no uso de outros frmacos (p. ex., trimetoprima em monoterapia) tenha forado a persistncia desses plasmdeos e, dessa forma, dos elementos de resistncia s sulfonamidas, apesar do quase abandono de seu uso. Em segundo lugar, provvel que, mesmo sendo a presso seletiva efetivamente reduzida, as taxas de resistncia somente diminuam se houver algum preo a ser pago pelo micro-organismo pela manuteno de determinado mecanismo de resistncia. Isto , se houver reduo da capacidade replicativa (fitness) da bactria. Por exemplo, sabe-se que a perda da suscetibilidade s fluorquinolonas principalmente causada por mutaes cromossomiais que tendem a desestabilizar o genoma bacteriano. Como consequncia, a capacidade replicativa (fitness) das cepas resistentes pode ser 98% menor do que a das cepas suscetveis. Esse fenmeno pode explicar o rpido retorno suscetibilidade das E.coli a esta classe, observado assim que o consumo interrompido, e a presena de mutaes de resistncia passa a ser evolutivamente desinteressante para a bactria.1 Os resultados por vezes mistos encontrados nos estudos podem refletir, desta forma, impactos diferentes na eficcia de estratgias de reduo de consumo de antibiticos entre diferentes pares de antimicrobianos e micro-organismos, conforme o preenchimento ou no dos supracitados requisitos.

Pgina |6 No Quadro 1 resumem-se as diferentes correlaes (positivas ou negativas) entre reduo de consumo e restaurao de ao de antimicrobianos, encontradas na literatura.
Quadro 1. Impacto da restrio de uso de antimicrobianos em relao reverso de resistncia. Antimicrobiano com uso restrito Micro-organismo avaliado Resultado da restrio da classe sobre a reduo da resistncia Comentrio

Eritromicina

S. pyogenes (estreptococo grupo A) S. pneumoniae (pneumococo) E. coli

Positivo

Demora superior a dois anos para efeito ser observado.

Eritromicina

Negativo

Sulfametoxazol

Negativo

Mesmo aps reduo sustentada de mais de 97% no uso. Rpida queda nas taxas de resistncia aps reduo de uso. Retorno aos nveis basais aps novo incremento de uso, comprovando relao causa-efeito.

Ciprofloxacino

E. coli

Positivo

H, pois, certo corpo de evidncias de que a reduo de uso de antimicrobianos pode associar-se recuperao de eficcia desses frmacos. Parece claro que deva existir um patamar de restrio, alm do qual poderia aumentar a morbidade. No entanto, o uso excessivo no se associa a melhores desfechos em sade, como foi observado nos pases do sul da Europa, em que antibiticos so substancialmente mais utilizados do que no norte do continente europeu.11 Mesmo que no suficientes para combater a resistncia bacteriana j estabelecida, as estratgias baseadas em menor uso de antimicrobianos podem ser fundamentais para prevenir o surgimento de mais resistncia. por isso que medidas nacionais destinadas a maior controle de uso desses frmacos

deveriam ser desenvolvidas e amplamente implementadas. O ideal seria dispor de informaes fidedignas sobre as mudanas nos padres brasileiros de prescries de antimicrobianos e correlacion-las com a evoluo dos perfis de resistncia de micro-organismos oriundos de amostras ambulatoriais. Polticas poderiam ento ser construdas, levando em considerao os problemas particulares encontrados em diferentes locais do territrio nacional. Outras estratgias evidente que, em diversas ocasies, realmente persiste, aps reviso criteriosa da relao de risco (toxicidade, hipersensibilidade, resistncia e custo-benefcio), a indicao de uso de antimicrobianos em contexto ambulatorial. Mesmo nesses casos, no entanto,

Pgina |7 existe a possibilidade de se reduzir a presso seletiva mediante a adoo de esquemas mais curtos de tratamento, seguindo o princpio de prazo mnimo eficaz de uso. Cada vez mais se acumulam evidncias sobre a segurana dessa estratgia. Em ensaio clnico randomizado (ECR), duplo cego e controlado por placebo,12 pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade (PAC), de leve a moderadamente grave, receberam 72 horas de amoxicilina intravenosa em hospital. Aps esse perodo, havendo melhora objetiva e tolerabilidade, foram randomizados para amoxicilina oral (750mg, a cada 8 horas) ou placebo por mais cinco dias. Pacientes com pneumonia severity index score > 110 (ndice de gravidade baseado em critrios clnicos, laboratoriais e radiolgicos que pode prever desfechos duros), imunodeficincias, empiema, histria de internao prvia recente ou alergia a betalactmicos, alm de gestantes, foram excludos. As taxas de cura no grupo que recebeu trs dias de antimicrobiano foram idnticas s do grupo que recebeu oito dias (93% para cada grupo na anlise por protocolo e 89% na anlise por inteno de tratar). Foi possvel, inclusive, demonstrar a no inferioridade do tratamento por trs dias no subgrupo de pacientes com infeco de corrente sangunea secundria causada por Streptococcus pneumoniae, complicao sabidamente associada maior gravidade. Apesar do excesso de pacientes com sintomas basais mais intensos e de fumantes no grupo dos trs dias de tratamento, o que pode ser interpretado como potencial vis conservador, houve mesma segurana de uso por prazo teraputico menor, ao menos em pacientes no muito graves e sem derrame pleural excessivo. Semelhantemente, dois outros ECR 13,14 realizados em populao peditrica confirmaram que trs dias de tratamento para PAC podem ser to eficazes quanto prazos mais prolongados, pelo menos para casos no graves. Esses achados so extremamente significativos, pois sndromes respiratrias infecciosas podem ser responsveis por at 75% das prescries de antimicrobianos no contexto ambulatorial.12 Da mesma forma, para tratamento de infeces urinrias baixas no complicadas (cistites) em no gestantes, outra causa frequente de uso de antimicrobianos, mais de trs dias de tratamento so claramente desnecessrios.15 Essa sndrome principalmente causada por bacilos Gram negativos (especialmente E. coli) que apresentam particular tendncia a desenvolvimento de resistncia. Com frequncia ainda se utilizam perodos teraputicos de 7 a 14 dias, embora no tenham sido estabelecidos com base em evidncias slidas e, quase invarivelmente, no sejam endossados por mais recentes e mais bem conduzidos estudos de restrio de prazo. Outra estratgia consiste em empregar posologias modificadas de antimicrobianos na tentativa de otimizar o ndice farmacodinmico do regime teraputico. Sabe-se que a resistncia bacteriana pode advir da aquisio de novo material gentico, por exemplo, por conjugao e importao de um plasmdeo, ou mediante a chamada resistncia mutacional, correspondente ao surgimento de mutaes cromossomiais nos genes originalmente presentes em determinado microorganismo. Ambos os mecanismos podem reduzir a suscetibilidade a certos antimicrobianos. Como exemplo do primeiro caso, cita-se a aquisio de genes produtores de betalactamases por

Pgina |8 parte dos bacilos Gram negativos, geralmente se associando a alto grau de resistncia, com elevadas concentraes inibitrias mnimas (CIM) observadas em betalactmicos suscetveis ao dessas enzimas. Dessa forma, o estado de resistncia/suscetibilidade passa a ser claramente dicotmico. Por exemplo, a modificao posolgica de ampicilina (aumento de dose ou infuso lenta) no lograria resultado adequado no tratamento de infeces graves causadas por cepas de E. coli resistentes. No entanto, os mecanismos de resistncia mutacional geralmente operam de forma progressiva, com mltiplas mutaes sequenciais que devem acumular-se para gerar estado de resistncia de alto nvel. Nesse caso, populaes bacterianas presentes em determinados stios infecciosos podem ser mistas e exibir diferentes CIM. A CIM mais elevada denominada de concentrao de preveno de mutagnese (CPM), j que, pelo menos in vitro, a exposio a concentraes de antimicrobianos abaixo da CPM resultaria em seleo das bactrias com CIM mais elevado, redundando em perda progressiva de suscetibilidade. O mesmo, no entanto, no ocorreria com a obteno de concentraes acima da CPM, pois, neste caso, toda a populao bacteriana seria extinta por igual, abolindo-se a presso seletiva e a eventual possibilidade de emergncia de resistncia. Para arquitetar prescries que explorem este princpio, devese reconhecer o parmetro farmacocintico/ farmacodinmico (PK/PD) associado maior atividade bactericida para cada classe de antimicrobiano. Por exemplo, no caso dos betalactmicos, esta ao independe do pico de concentrao atingida, mas intimamente relacionada ao tempo ao longo do dia em que a concentrao de frmaco livre de ligao proteica (biologicamente ativo) no stio infeccioso mantm-se acima das CIM dos micro-organismos (fT> CIM). Ao contrrio, para alguns antimicrobianos, como fluorquinolonas, a atividade antibacteriana depende da relao entre a rea sob a curva de concentrao/tempo (area under the curve), uma medida de exposio corporal, e a CIM (fAUC/CIM). A Figura 1 demonstra os diferentes parmetros PK/PD que mais bem predizem a ao bactericida de diversos antimicrobianos.

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Figura 1 - Diferentes parmetros PK/PD que melhor predizem ao bactericida.

Concentrao

Concentrao mxima (C. mx) a atividade dos aminoglicosdeos depende da relao * f C mx/CIM.

rea sob a curva concentrao/tempo (ASC) a atividade das fluorquinolonas e dos glicopeptdeos depende da relao *f ASC/CIM.

Tempo (T) a atividade dos betalactmicos depende da relao * f T> CIM.

CPM CIM **

zona de presso seletiva

Tempo

* f (free): frao de frmaco livre de ligao proteica. ** Para preveno de emergncia de resistncia substituir o CIM dos diferentes parmetros pela CPM.

Em estudo de coorte com controle histrico, pacientes internados com infeces causadas por Pseudomonas aeruginosa receberam infuses dirias de piperacilina/tazobactan, administradas lentamente ao longo de quatro horas.16 Em modelo de simulao de Monte Carlo, demonstrou-se que a probabilidade de atingir parmetro PK/PD preditivo de sucesso com o frmaco (fT > CIM por 50% do tempo) no era uniformemente mantida para todos os valores de CIM considerados como de suscetibilidade ao frmaco. De fato, para eventuais cepas com CIM de 16mg/L, menos de 30% dos pacientes atingiriam tal objetivo ao invs dos 100% observados caso a posologia modificada fosse preferida. O subgrupo

de pacientes mais graves (com escore APACHE 17) apresentou reduo marcada na mortalidade em 14 dias de seguimento (de 31,6 % durante o perodo de utilizao de infuso convencional para 12,2% com a infuso lenta). No mbito comunitrio, um possvel cenrio para aplicao dos conceitos de PK/PD se relaciona ao uso de fluorquinolonas, j que a resistncia a essa classe mediada por mecanismos mutacionais. Em ECR, duplo-cego e multicntrico, conduzido em pacientes com PAC em todos os estratos de gravidade, compararam-se dois esquemas de levofloxacino: 750mg/dia durante 5 dias versus 500mg/dia durante 10 dias. Confirmou-se a no inferioridade do primeiro esquema em

P g i n a | 10 todos os desfechos de eficcia.17 A presso seletiva poderia ser duplamente aliviada com a utilizao preferencial do primeiro esquema que se associaria a maior probabilidade de manter a relao fAUC/CIM acima do necessrio para preveno de emergncia de mutantes, com a possibilidade de se utilizarem prazos menores de terapia. No entanto, importante ressaltar que as posologias que tentam incrementar o ndice farmacodinmico ainda requerem maior comprovao clnica antes de serem universalmente adotadas. Outra estratgia importante seria restringir a utilizao de antibiticos com alta capacidade de induo de resistncia. Ento, a restrio preferencial na utilizao de determinados antibiticos passaria a ter lugar no emprego racional desses frmacos.6 O uso de cefalosporinas e de fluorquinolonas em infeco hospitalar demonstra efeito nocivo maior sobre a resistncia do que o de outros compostos. A primeira classe associa-se a risco de aquisio de enterobactrias (principalmente Klebsiella pneumoniae e E.coli) produtoras de betalactamases de espectro estendido (ESBL),18,19 Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA)20 e espcies de Enterococcus resistentes vancomicina.6 A relao entre uso de fluorquinolonas e multirresistncia pode ser ainda maior. Foram elas as principais responsveis por seleo de MRSA em meta-anlise recente20 e de Pseudomonas aeruginosa produtora de beta-metalo lactamases (enzimas capazes de induzir alto nvel de resistncia contra praticamente todos os betalactmicos) em estudo conduzido no Rio de Janeiro,21 alm de terem sido responsabilizadas por aquisio de Acinetobacter baumannii22,23 e enterobactrias multirresistentes em diversas outras publicaes.18,19,24 Nos estudos conduzidos em hospitais, freqentemente a substituio de uso dessas duas classes por penicilinas combinadas a inibidores de betalactamase (ampicilina/sulbactam ou piperacilina/tazobactam) se associa a melhorias nos perfis gerais de suscetibilidade microbiana.6 Porm as evidncias disponveis sobre eventuais diferenas entre os antimicrobianos no contexto comunitrio so escassas. RCT, duplo-cego e controlado por placebo avaliou a resistncia de estreptococos na flora oral de voluntrios sadios sob exposio de azitromicina (n=74) ou claritromicina (n=74) ou placebo (n=76). Ambos os antibiticos aumentaram significativamente a proporo de estreptococos resistentes a macroldeos em comparao ao placebo. A resistncia foi maior depois da exposio a azitromicina do que aps o uso de claritromicina, atingindo a maior diferena no dia 28 (17,4%; IC95%: 9,2-25,6; P<0,0001). A resistncia se instalou mais rpidamente no grupo que recebeu azitromicina. No entanto, observou-se maior frequncia de resistncia de alto grau (mediada pelo gene erm) nos indivduos que haviam recebido claritromicina.25 Em outra publicao, no se demonstrou diferena no risco de aquisio de Haemophilus influenzae resistentes ampicilina entre usurios prvios de penicilina ou de cefalosporina.26 O uso de fluorquinolonas capaz de induzir resistncia a mltiplos antimicrobianos, ao menos em contexto hospitalar. Vrios mecanismos poderiam explicar essa associao, incluindo induo de bombas de efluxo capazes de eliminar diversos antimicrobianos de dentro da clula bacteriana,27 seleo de plasmdeos com mltiplos genes de resistncia e induo de estado de instabilidade gentica em algumas

P g i n a | 11 bactrias, facilitando o surgimento de outras mutaes e de aquisio de DNA externo.6 Adicionalmente, essa classe apresenta grande potencial de uso abusivo, devido a excelente biodisponibilidade oral, amplo espectro, baixa toxicidade e, em alguns casos, preos cada vez menores.1,4 No entanto, a despeito de algumas classes terem maior tendncia induo de resistncia do que outras, no se conhece antimicrobiano que seja totalmente proscrito ou que seja to ecologicamente correto a ponto de resistir ao mau uso sistemtico. Assim, manter certa heterogeneidade de uso ao invs de prescrever sempre o mesmo agente pode ser interessante para conferir-lhe vida til mais prolongada. Na Gr-Bretanha, ampla adoo de prescrio montona de ciprofloxacino para gonorreia resultou em rpida elevao na taxas de resistncia (10%) no micro-organismo que at ento apresentava suscetibilidade praticamente universal ao frmaco.6 Outra possibilidade utilizar diferentes antimicrobianos em combinaes. Em tese, esta prtica aumentaria a chance de emprego de pelo menos um agente eficaz no tratamento de determinada infeco. Nesse caso, se houvesse eventual resistncia a um dos antimicrobianos empregados, mas no a todos, o microorganismo seria destrudo pelo(s) agente(s) que mantivesse(m) atividade no esquema, no ocorrendo evoluo de resistncia. O achado de que algumas combinaes apresentam sinergismo in vitro tambm poderia justificar a conduta, por reduzir ainda mais o risco de emergncia do fenmeno mediante incremento da ao bactericida. No entanto, tal estratgia tem sido estudada principalmente no manejo de infeces hospitalares e, a despeito de todos os racionais tericos sugerirem bases biolgicas para benefcio, as evidncias tm sido quase invariavelmente negativas, tanto para demonstrao de melhores desfechos clnicos28-30 quanto para eventual efeito na preveno de emergncia de resistncia.31 Como medidas paliativas, tais estratgias podem ajudar a frear o processo de emergncia de resistncia. No entanto, pouco provvel que consigam reverter totalmente o fenmeno. Assim, o futuro da antibioticoterapia depender, em ltima instncia, do desenvolvimento de novos frmacos. No entanto, por consider-los comercialmente pouco atrativos, a indstria farmacutica tem desacelerado seu desenvolvimento e produo, justamente num cenrio em que seriam essenciais.6 Todavia, importante observar que o surgimento de novos antimicrobianos, acompanhado da avidez do prescritor pela novidade, redundar fatalmente em induo de resistncia, com perda da suscetibilidade prvia dos microorganismos. O Quadro 2 resume os mritos relativos das diferentes aes destinadas ao manejo da resistncia microbiana.

Quadro 2. Diferentes estratgias para reduzir resistncia microbiana. Estratgia para combater o fenmeno da resistncia Reduo global no nmero de prescries de antimicrobianos Meta alcanvel com segurana na maioria dos contextos. Eficcia dependente do binmio bactria/antimicrobiano avaliado. Comentrio

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Reduo no prazo de uso Meta alcanvel sem aparente comprometimento de eficcia mesmo em sndromes comunitrias mais graves, como pneumonia. Restrio preferencial de certas classes (p.ex., fluorquinolonas) A implicao de certas classes como agentes de maior potencial de seleo de resistncia foi confirmada, at o momento, principalmente em contexto hospitalar. Promoo de uso heterogneo Baseada em resultados desfavorveis com uso extenso e montono de mesmo antimicrobiano. Uso de antimicrobianos em combinao Estratgia estudada principalmente no contexto hospitalar. Apesar de apresentar mritos tericos, os resultados tm sido sistematicamente negativos. Lanamento de novos antimicrobianos Garante eficcia, pelo menos temporria, no tratamento de infeces se o uso for comedido e racional.

Pelo exposto, fica claro que o principal fator associado seleo de resistncia bacteriana o emprego pouco racional de antimicrobianos. O profissional da sade que trabalha na assistncia deve manter esse fato em mente. S se prescrevem antimicrobianos aps cuidadosa reviso de relao custo-benefcio. A educao e a conscientizao da populao tm papel fundamental para evitar consumo exagerado, tanto por automedicao quanto por presses desnecessrias sobre os profissionais da sade. Entidades governamentais e midia constituem pea-chave nesse processo educacional. Por ltimo, a indstria farmacutica deveria voltar a investir no

desenvolvimento de novos agentes, de preferncia realmente inovadores, que trouxessem, por meio de mecanismos de ao originais, maior espectro de atividade para cobrir micro-organismos com perfis de resistncia cada vez mais complexos. Atualmente, importante utilizar as estratgias aqui discutidas que apresentam evidncia de benefcio, tais como prescries por prazos mnimos eficazes, manuteno de certa heterogeneidade de uso e eventual aplicao de conceitos farmacocinticos e farmacodinmicos. Isto fundamental para no se perder rapidamente a batalha contra as infeces.

Antibioticoterapia apropriada significa no usar antimicrobianos na ausncia de indicao, nem em esquema errado ou por tempo demasiado. Ao escolher um antibitico, os prescritores devem preocupar-se com os interesses presentes (cura da infeco) e futuros (reduo de resistncia adquirida) dos pacientes e das comunidades. 3

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Como estratgia de ampliao do conhecimento dos profissionais de sade, a edio desse tema est disponvel no mdulo de Uso Racional de Medicamentos (URM) do HRUS Sistema Nacional de Gesto Reviews. da Assistncia In: Farmacutica, of Systematic The e tem como finalidade contribuir com a promoo do uso racional de medicamentos por meio de informaes sobre o uso de medicamentos na ateno primria, vinculadas ao processo de prescrio, dispensao, administrao e monitoramento que podero ser acessadas pela equipe Cochrane de sade. Essas Library, informaes n.permitiro 10, 2010. aos profissionais Art. n. de sade que lidam com medicamentos a adoo de conhecimentos slidos e independentes e, por isso, confiveis. Tais informaes tambm podero ser acessadas pelo usurio do medicamento por meio dos endereos eletrnicos www.saude.gov.br/horus e CD003038. www.opas.org.br/medicamentos, visando orient-lo sobre uso, efeitos teraputicos, riscos, cuidados e precaues em situaes clnicas especficas.