99 - Etiologa y patogenia de la artritis idioptica juvenil

Rachelle Donn

La artritis idioptica juvenil (AIJ) representa varios subgrupos que tienen distinto inmunolgica clnica, y las diferencias genticas. Subgrupos de AIJ son cada uno de los rasgos complejos con las aportaciones de ambos parmetros genticos y ambientales. Sinovial y el cartlago son afectados. Activadores para la iniciacin y progresin de la patologa que se manifiesta como AIJ no se han identificado. Asociacin y la vinculacin con loci HLA han sido confirmados para ciertos subgrupos de AIJ. Slo un nmero limitado de no HLA loci han demostrado ser importantes en conferir susceptibilidad a la AIJ.

Introduccin
La artritis idioptica juvenil (AIJ) es la enfermedad reumtica ms comn de la niez. Se abarca un grupo heterogneo de artropatas crnicas, todos los cuales comparten persistente inflamacin idioptica de una o ms articulaciones sinoviales. Los subtipos de AIJ difieren en sus manifestaciones clnicas, el pronstico y las caractersticas especficas autoinmunes. La clasificacin de la artritis crnica de inicio en la infancia sigue siendo problemtica. Existen diferentes clasificaciones en la literatura el de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatologa (es decir, la AIJ), la Liga Europea contra el Reumatismo (por ejemplo, artritis crnica juvenil [JCA]) o del American College of Rheumatology (por ejemplo, la artritis reumatoide juvenil [ARJ ]) convenciones de nombres (ver captulo 97 ). Esto hace que la comparacin de la literatura de investigacin difcil. Este captulo se centra esencialmente en la [1], AIJ (segn la definicin de la ILAR) sino que se refiere a la denominacin como se cita en los artculos originales en todas partes.

Patologa
AIJ es una enfermedad inflamatoria que afecta principalmente a las articulaciones sinoviales. Las caractersticas clnicas de afectacin articular vara en los diferentes subgrupos de AIJ pero generalmente presente en forma de hinchazn, rigidez, dolor y / o prdida de la funcin de la articulacin afectada. El proceso de la enfermedad de la AIJ incluye la hiperplasia sinovial que causa inflamacin del tejido blando, derrame articular, y la destruccin del cartlago que dan lugar a erosiones seas. Los linfocitos, clulas plasmticas, macrfagos y clulas dendrticas se encuentran presentes en mayor nmero en las articulaciones inflamadas [2] AIJ. Una representacin esquemtica de la patologa de la articulacin AIJ se muestra en la Figura 99,1 .
La figura. 99.1 Representacin esquemtica de un conjunto con una cara normal y el otro mostrando la
patologa caracterstica de la AIJ.

(Modificado de Capilla H, Haeney M, Misbah S, et al Esencial de la inmunologa clnica Oxford:... Blackwell Science, 1999)
Los mecanismos inmunopatolgicos que subyacen AIJ han sido objeto de estudio intensivo pero an no han sido dilucidado. La deteccin de clulas T y la inflamacin sinovial crnica ha indicado mediacin celular, mientras que el hallazgo de complejos inmunes y complemento ha sugerido una posible de clulas B mediada por la respuesta.

El lquido sinovial
El volumen de lquido sinovial en las articulaciones afectadas se incrementa en la AIJ, con viscosidad se redujo principalmente debido a las concentraciones reducidas de cido

hialurnico. El lquido sinovial contiene diversas clulas inflamatorias, incluyendo neutrfilos, clulas plasmticas, clulas dendrticas, y una alta proporcin de clulas T que expresan [3] marcadores de activacin. Estas clulas son ms probable extravasado de la membrana sinovial inflamada. Los mediadores de la inflamacin tales como las citocinas y los productos de escisin del sistema del complemento son tambin abundantes.

Tejido sinovial
Una de las caractersticas de la patologa de la AIJ, y en particular para el factor reumatoide (RF)-positivo presentacin AIJ poliarticular, es la expansin de tipo tumoral de tejido sinovial inflamado, o pannus, que hace que la mayor parte del dao articular en esta enfermedad [4] . Con la progresin de la enfermedad, los diferenciales de ms de pannus el espacio sinovial y se adhiere a cartlago intra-articular. Es en las reas de pannus / cartlago de unin que el cartlago se degrada finalmente ( Fig. 99.2 ). Tales resultados de expansin de la invasin del tejido sinovial por clulas inflamatorias reclutadas de la circulacin perifrica y la proliferacin de los sinoviocitos.
La figura. 99,2 pannus inflamatorio destructivo en JRA. (A) La fotografa de una seccin frontal tomada a
travs de la cabeza femoral de un nio con JRA. La destruccin del cartlago articular se ha producido, con la erosin asociada del hueso subcondral. (B) Fotomicrografa de una seccin tomada en el margen articular de la muestra se demuestra en (a), que muestra un pannus inflamatorio destructivo se extienden sobre la superficie articular.

(Con autorizacin de Bullough PG Orthopaedic patologa, 3rd ed London:.. Mosby-Wolfe , 1997.) Cartlago
El cartlago es un rgano diana que est afectado como parte del proceso patognico de la [5-7] AIJ. cartlago superficial adelgazamiento es una caracterstica temprana de la AIJ y sin tratar. Completa destruccin del cartlago y erosiones de cartlago que conducen a la erosin [8] , [9] sea puede ocurrir con una larga enfermedad. La resonancia magntica (RM) con gadolinio mejora tetraazacyclododecanetetraacetic cido (Gd-DOTA) aumenta la sensibilidad [10] para la deteccin de enfermedades inflamatorias cambios en la AIJ ( fig. 99.3 ).
La figura. 99.3 A T2 supresin grasa imagen de RM en un nio de 10 aos de edad, muestra la intensidad
de seal elevada tanto de la membrana sinovial y el lquido sinovial, que son difciles de distinguir. Numerosas erosiones, prdida de cartlago, y la irregularidad almohadilla de grasa se ven en esta imagen.

(Reproducido, con autorizacin, de Gardner-Medwin J, Southwood T. desarrollos actuales en la artritis juvenil. Comentarios tpicos No. 5, Informes sobre Enfermedades Reumticas, Serie 4 de 2001, publicado por la Campaa de Investigacin de Artritis [ www.arc.org.uk ].) Las clulas T y Jia
Linfocitos T CD4 + son la poblacin celular predominante en la membrana sinovial JRA y exhiben caractersticas fenotpicas y funcionales de las clulas que se han sometido a la [4] activacin previa in vivo. Estas caractersticas incluyen la expresin de la interleucina (IL) -2 receptores (CD25), antgeno de activacin temprana CD69, CD45RO (fenotipo de memoria), el [3] tipo de antgeno de activacin muy tarda 1 (VLA-1), y antgenos HLA de clase II. Se ha sugerido que tal activacin puede ser inducida por un autoantgeno encuentra en las articulaciones inflamadas. Anlisis de varios experimental accionado antgeno modelos han demostrado que antgenos especficos de clulas T a menudo representan slo una muy pequea proporcin de todas las clulas T presentes en el sitio de la respuesta inmune, lo que sugiere que la mayora de las otras clulas son reclutados en un no- manera especfica. La extrapolacin de estos datos a la patognesis JRA sugiere que el nmero de clulas T crticos para la respuesta autoinmune en articulaciones inflamadas puede ser muy pequea.

Las clulas T reguladoras, las clulas Th17 y AIJ

CD4 + T helper (Th), clulas ayudan a regular la respuesta inmune. Subconjuntos de clulas Th efectoras, caracterizados por su produccin de citoquina diferencial, han resultado en el paradigma Th1-Th2. Las clulas Th1 producen interfern- y regular la presentacin de

antgeno e inmunidad contra patgenos intracelulares. Las clulas Th2 producen IL-4, IL-5, IL y 13-y median algunas de las respuestas humoral y la inmunidad contra los parsitos. Sin embargo, las observaciones de varios grupos diferentes describe las citoquinas proinflamatorias IL-17 y IL-17F que se expresa por las clulas Th distintos, que no expresan o bien interfern- o IL-4. Esto ha resultado en el descubrimiento de las clulas Th17 como un linaje Th independiente de las clulas Th1 o Th2. Las clulas T reguladoras (Treg) tienen los CD4 + fenotipo CD25 +. Estas clulas se producen espontneamente T pueden activamente y dominantemente prevenir la activacin y la funcin efectora de las clulas T autorreactivas que escapan a otros mecanismos de tolerancia. Un papel para las clulas CD4 + CD25 + clulas Treg en la patognesis de la AIJ ha sido [11-14] considerada por un nmero de grupos. Ms recientemente, un papel de la IL-17produccin de clulas T se ha mostrado. IL-17-positivas las clulas T se enriquecen en las articulaciones de pacientes con AIJ, y el nmero de tales clulas se encontr que era mayor en los pacientes con oligoartritis extendida en comparacin con los pacientes con el oligoartritis ms leve persistente.Existe una relacin inversa entre la IL-17 + clulas T y Fox3P + clulas [15] Treg se ha encontrado. Esto sugiere que las clulas Th17 estn contribuyendo a la patologa de la articulacin de la AIJ y que el equilibrio entre la IL-17 + en las clulas T y las clulas Treg pueden influir enfermedad resultado.

Macrfagos y fibroblastos contribucin a la patognesis de la AIJ

Aumento del nmero de macrfagos, clulas dendrticas, y la proliferacin de los sinoviocitos [4] similares a fibroblastos y macrfagos como-son caractersticas tpicas de JRA sinovial. La abundancia de citocinas secretadas por estas clulas proporciona evidencia adicional para la funcin principal de estas clulas en la perpetuacin de la inflamacin sinovial. Martini y colaboradores, en 1986, observ una alta produccin espontnea de IL-1 por las clulas [16] mononucleares derivadas de la sangre perifrica de pacientes con artritis juvenil. Ms recientemente, una gran cantidad de IL-1-produccin de macrfagos tambin se ha [17] demostrado en inflamacin JRA tejidos sinoviales. Anlisis del factor de necrosis tumoral (TNF) y la expresin de la distribucin de los receptores de TNF en el tejido sinovial reumatoide juvenil proporcionan una fuerte evidencia para el papel de tanto TNF- y TNF- en la amplificacin de la inflamacin sinovial en la artritis reumatoide [18] juvenil. Numerosas clulas tincin de TNF- se encuentra en la mayora de muestras de + tejido sinovial, y el patrn de distribucin de TNF- clulas fue similar en naturaleza a la distribucin de los macrfagos. El nivel de expresin de TNF- estrechamente correlacionada con el grado de infiltracin inflamatoria de la membrana sinovial. IL-6, otro producto derivada de macrfagos, se ha encontrado consistentemente en los fluidos sinoviales de pacientes con AIJ. Ms importante an, en AIJ de inicio sistmico, las concentraciones de IL-6 se ha incrementado no slo en el compartimento sinovial, sino tambin en el suero, y las concentraciones sricas de protena IL-6 se correlacionan con el grado de afectacin articular perifrica y trombocitosis. Los altos niveles de expresin de IL-6 en muestras de tejido sinovial se ha demostrado que distinguir pacientes con ARJ sistmica, [19] , [20] incluso en etapas posteriores de la enfermedad. Un papel importante de IL-6 en la patognesis de la sistmica- La enfermedad de aparicin es apoyada por los hallazgos genticos (ver ms adelante).

De clulas B contribucin a la patognesis de la enfermedad de la AIJ

B-actividad de las clulas
Aunque los macrfagos y las clulas T son generalmente ms numerosos en el tejido sinovial inflamado, de clulas B actividad parece tambin ser mejorada tanto en la sangre perifrica y [21] compartimento sinovial. Lindblad y colegas describe especmenes tejido sinovial de pacientes con artritis juvenil en el cual hubo nmeros significativamente mayores de focalmente agregados que sintetizan inmunoglobulina clulas. Como consecuencia del aumento de la actividad de las clulas B, hiperglobulinemia y complejos inmunes circulantes, anticuerpos antinucleares (ANA), y RFS son hallazgos comunes en muchos pacientes con AIJ.

Factor reumatoide
Factor reumatoide, un autoanticuerpo dirigido contra la regin Fc de la IgG humana, se encuentra en el suero y lquido sinovial de la mayora de los pacientes con AR. RF puede slo rara vez se detecta en pacientes con AIJ por el clsico Rose-Waaler reaccin o mtodo de fijacin de ltex, aunque la probabilidad de encontrar que aumenta con la edad y la duracin de

la enfermedad. Allen y Kunkel demostraron una RF oculto llamado define como antiglobulina IgM 19S. Esta antiglobulina est "oculto" a causa de sus sitios de unin ocupados. Filtracin en gel a pH cido se disocia de IgM IgG y IgM RF permite de fijar el complemento en ensayo hemoltico. Esta tcnica hace que sea posible detectar la presencia de RF en una proporcin mucho mayor de pacientes con AIJ, especficamente el subgrupo poliarticular.

[22]

Los anticuerpos antinucleares (ANA)

La incidencia de ANA en pacientes con artritis juvenil vara de 4% a 88%, dependiendo del [23] subtipo clnico y la tcnica de laboratorio. ANA no son comunes en la enfermedad de aparicin sistmica, mientras que ms del 50% de los nios con oligoarticular JCA tienen ANAs en su suero. Los nios que son ANA positivos tienen un riesgo particularmente alto de desarrollar uvetis anterior crnica. La especificidad completa de estos anticuerpos queda por determinar. Algunos estudios indican que en la mayora de los pacientes ANA son dirigidos a una ribonucleoprotena que requiere que ambos ARN y componentes de protenas para la integridad antignica. Szer y [24] colaboradores lleg a la conclusin de que los perfiles ANA especificidad fueron muy individual y no parece estar correlacionada con subtipo de enfermedad o de la actividad. Varios estudios revelaron que los anticuerpos contra muchos antgenos tpicos para otras enfermedades reumticas-por ejemplo, la protena extrable nuclear, protenas de centrmero, esclerodermia Scl-70, Ro, La, y de doble cadena de ADN estn generalmente ausentes en AIJ. Ms recientemente, los anticuerpos contra el antgeno 45-kDa DEK nuclear, una oncoprotena putativo, se han asociado con el tipo de JCA oligoarticular, especialmente en pacientes con una historia de iridociclitis. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no parece estar limitado a o especfica para AIJ.

Anti-citrullinated pptido anticuerpos

La citrulina es una modificacin de traslacin del aminocido arginina por peptidil arginina deiminasa (PAD). La citrulina se convierte en parte de una protena despus de la modificacin post-traduccional por enzimas de PAD. Los anticuerpos contra las protenas citrulinados han demostrado que ayuda en la determinacin del pronstico de la enfermedad en pacientes adultos con AR. El sistema de autoanticuerpos implicados incluye el factor de antiperinuclear, anticuerpos antiqueratinas, anticuerpos antifilaggrin, anticitrullinated anticuerpos de fibrina, y anti-Sa (citrullinated vimentina) anticuerpos. Un nmero de estudios han evaluado ahora antipptido citrulinado anticuerpos (ACPA) en pacientes con AIJ. Estos estudios muestran que la positividad ACPA slo se elev significativamente en los casos poliarticular FR positivo AIJ. En concreto, Ferucci y compaeros de trabajo encontraron formacin ACPA en HLA-DR4 casos positivos y los anticuerpos ACPA se asociaron con el inicio poliarticular y la enfermedad [25] erosiva.

Factores Ambientales
En un intento de identificar el agente causante (s) implicado en la etiopatogenia de la artritis juvenil, asociaciones con un nmero de potenciales patgenos virales y bacterianos se han buscado. Una poliartritis autolimitada puede seguir una gran variedad de infecciones virales, incluyendo las causadas por virus Coxsackie B, el virus de Epstein-Barr, parvovirus y virus de [26] , [27] la rubola. los estudios que informaron resultados positivos de antgenos virales en pacientes JCA, sin embargo, son limitados. Virus de la rubola ha sido implicado por algn [28] tiempo, y una pequea proporcin de individuos que recibieron vacunas contra la rubola desarrollar artritis muy similar a la de pauciarticular JCA. Chantler y sus colegas aislaron partculas de la rubola a partir del lquido sinovial y / o clulas mononucleares de sangre 1 de 5 nios con aparicin sistmica JCA, 2 de 2 con poliarticular JCA, 2 de 6 con pauciarticular JCA, y 2 de 6 con espondiloartropata. El virus fue identificado dos o ms veces en 4 de los 7 pacientes que originalmente positivos. Los 16 controles, 8 de los cuales presentaban otras enfermedades del tejido conectivo o mecnicos derrames articulares y 8 sujetos normales [29] incluidos en el estudio, fueron negativas para la rubola. Pritchard y asocia seal fecha de nacimiento agrupaciones entre poliarticular pacientes JCA que desarrollaron enfermedad progresiva despus de la aparicin de la gripe A H3N2 en [30] 1977. Estos pacientes haban nacido en 1963, ao en el que una epidemia de influenza A H3N2 se haba producido . Niveles elevados de anticuerpos del H3N2, la cepa de la gripe A prevaleciente en la poca en la que nacieron, se registraron en esta cohorte. Esto llev a la sugerencia de que estos individuos desarrollaron su artritis en 1977 debido a que haba sido

pre-sensibilizadas a la gripe A por contacto con la cepa antes, cuando en el tero . En un estudio de seguimiento en una cohorte similar, influenza citotxicos especficos de clulas T clones fueron identificados en la sangre y el lquido sinovial, pero sin evidencia de secuestro a [31] las articulaciones de dichos clones fue encontrado. Caractersticas clnicas de comienzo sistmico JIA son particularmente sugerente de un origen viral, y el aumento de ttulos de anticuerpos para el virus Coxsackie B4 fueron encontrados [32] durante las fases agudas de la enfermedad. Feldman y sus colegas se dirigi a la diferencia estacional en la aparicin de la artritis reumatoidea juvenil de comienzo sistmico por el examen de los datos recogidos de todos los pacientes con enfermedad de comienzo sistmico desde 1980 hasta 1992 que se presentaron en consultas de reumatologa peditrica en todo Canad. El patrn de aparicin de la artritis reumatoide juvenil de aparicin sistmica se [33] compar entonces con los datos de incidencia sobre la infeccin viral. A travs de Canad la aparicin de la artritis reumatoide juvenil de aparicin sistmica se encontr que era constante a travs de las estaciones. Mientras que en la regin de la pradera haba un importante patrn estacional, con picos que ocurren en el otoo y la primavera, no haba pruebas de que la infeccin viral correlaciona con la incidencia de la enfermedad. Por otra parte, un estudio multicntrico europeo grande no mostr un patrn estacional para el inicio de la sistmica o [34] cualquier otra forma de JCA. La agrupacin de artritis pauciarticular en Connecticut, en los Estados Unidos, condujo a la [35] descripcin de la artritis de Lyme, posteriormente llamada enfermedad de Lyme. El agente patgeno es la espiroqueta Borrelia burgdorferi, transferida a los humanos por garrapatas infectadas. Un nmero de estudios tambin han tratado de identificar un microorganismo, bacteria, micoplasma o asociado con AIJ. Oen y asociados observ una correlacin entre el nmero de Mycoplasma pneumoniae infecciones registradas y la incidencia de artritis [36] reumatoidea juvenil entre 1985 y 1990 en la provincia de Manitoba, Canad. HLA-B27 asociados a las formas de JCA se puede desencadenar por infecciones bacterianas. Una bacteria especfica sinovial respuesta inmune celular se encontr en pacientes espondiloartritis para Chlamydia trachomatis y Yersinia enterocolitica, organismos [37] que se sabe que son importantes en la artritis reactiva. Adems, un eptopo inmunodominante, Gro EL de Escherichia coli protenas de choque trmico, es uno objetivo de [38] la respuesta inmune en el HLA-B27 positivo JCA. Las respuestas inmunes celulares a dnaJ, una E. coli protena de choque trmico, se han encontrado estar relacionado con la actividad de la enfermedad en un estudio de 25 pacientes [39] JRA. No homlogo de reaccin cruzada inmunolgica humana a este dnaJ bacteriana ha sido identificado todava. Reactividad humoral especfica contra dos protenas de virus de Epstein-Barr virus, Bolf1 y Balf2, se han descrito en los casos de AIJ oligoarticular. Estas protenas virales homologas de secuencias de acciones con antgenos HLA conocidos por estar asociados con este subgrupo [40] de pacientes.

Factores Genticos
La evidencia de un componente gentico para una enfermedad puede venir de una variedad de fuentes, tales como la familia doble, o de casos y controles estudios de asociacin. El grado de concordancia de la enfermedad en gemelos monocigticos (MZ) gemelos da una indicacin del nivel de implicacin de factores genticos dentro de una determinada enfermedad. Una estimacin alternativa del componente gentico de una enfermedad puede ser obtenido a partir de estudios de la familia utilizando el riesgo de recurrencia entre hermanos (s). Esto se calcula como la prevalencia de la enfermedad en los hermanos de individuos afectados dividido por la prevalencia de la enfermedad en la poblacin general. El estudio ms grande de las dos parejas de hermanos afectados (ASP) y de los gemelos con ARJ proviene del Instituto Nacional de Artritis, Enfermedades Musculoesquelticas y de la Piel "(NIAMS)-patrocinado Registro de Investigacin para la ARJ. De las 118 ASP en el registro en [41] 2000, haba 14 pares de gemelos en los que ambos gemelos tienen artritis. Un par compuesto por una chica con ARJ poliarticular y un nio con artritis reumatoide juvenil oligoarticular. Los otros 13 pares (11 monocigticos [MZ] y 2 de cigosidad desconocido) fueron concordantes de gnero (9 mujeres, 4 varones), aparicin de la enfermedad (10 pauciarticular, 3 poliarticular), y curso de la enfermedad (8 pauciarticular, 5 poliarticular).

En un reciente estudio finlands de AIJ familias multicaso, ocho pares de gemelos fueron identificados, dos de los cuales fueron concordantes para la artritis. Una tasa de concordancia del 25% para una enfermedad con una prevalencia en la poblacin de 1 por 1000 implica un [42] riesgo relativo de la AIJ de la asombrosa cifra de 250 para un doble MZ. En comparacin, [43] para adultos AR el riesgo a un gemelo MZ ha sido reportado a ser de 12 a 62. Como se seal anteriormente, la mayor serie de ASP han sido recogidos como parte del registro NIAMS 'ARJ. En 1997, el registro contena una serie de 71 ASP, el 63% fueron concordantes para el gnero y el 76% para el tipo de inicio, que fue mayor de lo esperado en base a comparaciones con terceros ASP poblaciones. Este estudio dio una estimacin de los s para JRA de aproximadamente 15, un valor similar al observado en la diabetes mellitus dependiente de insulina y la esclerosis mltiple. Tambin present pruebas de que este valor puede diferir entre subtipos, con el ms fuerte componente gentico atribuible al subtipo [44] , [45] oligoarticular JRA. El informe ms reciente del registro incluye 183 ASP de 164 familias, [46] 19 de que son parejas de gemelos. Existe un alto grado de concordancia tipo de enfermedad de aparicin entre los ASP, el 53% concordantes de inicio oligoarticular y 19% para el inicio poliarticular. La concordancia es, sin embargo, mucho menos para la enfermedad de aparicin sistmica. Las manifestaciones clnicas vistas dentro de las ASP es muy similar a las de una poblacin de estudio comparativo simplex ARJ, con la excepcin de que el nmero de articulaciones afectadas al inicio de la JRA entre el grupo de enfermedad poliarticular de [46] inicio. Entre los ASP, a la edad JRA inicio (hermano 1 vs hermano 2) no fue significativamente diferente. Sin embargo, los ASP no desarrollan la enfermedad en el mismo punto en tiempo real (media en tiempo real de diferencia de 5,1 aos).La agregacin familiar se caracteriz por la tenosinovitis (s 29,5), leucocitosis (s 25) y RF (s 11). Dicha agregacin familiar de caractersticas clnicas entre los ASP aade fuerza a la evidencia de una base gentica a la enfermedad. Del mismo modo, desde Finlandia, 49 ASP de 37 familias fueron identificados a partir de una poblacin de aproximadamente 2000 casos de AIJ. Dentro de los ASPs haba poca diferencia encontrada para ambos tipos inicio (57% de concordancia en ASP) o curso de la enfermedad (61% de concordancia en ASP) en comparacin con una serie basada en la poblacin AIJ. Dada la prevalencia de la poblacin de la AIJ en Finlandia de aproximadamente 1 por 1000, este estudio sugiere que los s de AIJ es de alrededor de 25, una vez ms el apoyo a la [47] idea de un componente gentico en la etiologa de la AIJ.

HLA asociaciones
Gran parte del trabajo gentico en las ltimas 3 dcadas se ha centrado genes HLA redondas. Una descripcin completa del sistema de HLA se puede encontrar en el captulo 14 . El hecho de que las molculas HLA que juegan un papel central en el sistema inmunitario ha llevado a los genes HLA siendo considerados como candidatos en estudios de asociacin en muchas enfermedades, particularmente aquellos que se cree que tienen una base inmunolgica tales como AIJ. La mayora de los estudios de HLA en artritis juvenil han sido clasificados en los nios de acuerdo con cualquiera de la EULAR o criterios de la ACR y han sido revisados por Donn y [48] Ollier. Un gran cohorte de pacientes del Reino Unido clasificadas usando el sistema de ILAR [49] tambin ha sido reportado. Un resumen de HLA de clase I y clase II asociaciones con los diferentes subgrupos de la artritis juvenil se enumeran en la Tabla 99,1 . TABLA 99.1 - HLA Clase I y Clase II ASOCIACIONES

HLA asociacin Clase I

Subgrupo de pacientes

Hombre de inicio tardo pauciarticular HLA-B27 Entesitis relacionada con la artritis (ERA)

HLA asociacin HLA-A2 Clase II

Subgrupo de pacientes Pauciarticular edad y los jvenes de aparicin de la enfermedad

HLA-DRB1 * 11 (un subtipo de HLA- Aparicin temprana pauciarticular / DR5) y HLA-DRB1 * 08 oligoartritis Aparicin temprana pauciarticular / HLA-DRB1 * 04 y HLA-DRB1 * 07oligoartritis Aparicin temprana pauciarticular HLA-DPB1 * 0201 Oligoartritis persistente y extendida HLA-DR8/HLA-DRB1 * 08 HLA-DQ4 (DQA1 * 0401/DQB1 * 0402) HLA-DP3/DPB1 * 0301 HLA-DR4 HLA-DR5 y HLA-DR8 HLA-DRB1 * 11 RF-negativos poliartritis RF-negativos poliartritis RF-negativos poliartritis RF-positivo poliartritis Inicio sistmico Inicio sistmico

HLA-DR4 Inicio sistmico Todas las asociaciones HLA lista conferir un mayor riesgo de susceptibilidad a excepcin de () la disminucin del riesgo de susceptibilidad. HLA vinculacin y AIJ
Una serie de estudios recientes han podido confirmar las asociaciones HLA mediante el establecimiento de vnculos. Moroldo y colaboradores mostraron vinculacin con ambos HLA de clase I y clase II mediante la prueba de desequilibrio de transmisin (TDT) en los pacientes [50] de inicio oligoarticular JRA. HLA-A2, HLA-B27 y B35 y HLA-DR5 y DR8 mostraron exceso transmisin, mientras que HLA-DR4 fue undertransmitted. Un segundo estudio confirm la [51] vinculacin con la TDT en una cohorte britnica de AIJ oligoarticular. Aqu, HLA-A2, HLADRB1 * 08 y DRB1 * 11 se overtransmitted y HLA-A3 y HLA-DRB1 * 04-y 07 undertransmitted . Este estudio demostr que los efectos de estos dos loci eran independientes. Por ltimo, el anlisis de ligamiento utilizando los ASP en el registro NIAMS patrocinado por JRA ha confirmado la vinculacin de ARJ oligoarticular y HLA-DR y estableci la vinculacin tambin [52] para ARJ poliarticular y HLA-DR. estima Prahalad y sus colegas de que la proporcin del hermano riesgo de recurrencia atribuible a HLA (s HLA ) es 2,5, lo que indica que las cuentas de HLA de 17% del componente gentico total de patrn pauciarticular. Por lo tanto, otros [52] genes no HLA debe desempear un papel en la susceptibilidad.

No HLA genes y Jia

Varios diferentes no HLA loci genticos han sido investigados en los nios con artritis. Sin duda, cualquier forma de asociacin reportada es slo de valor para ayudar a descifrar la etiopatogenia de la AIJ si los hallazgos genticos se replican, proporcionando pruebas slidas de un efecto de verdad. Tomando este enfoque limita sustancialmente los loci genticos no
[53]

HLA en la actualidad de relevancia potencial de susceptibilidad AIJ. Hasta la fecha, la replicacin se ha logrado por solo un puado de genes. Dos de estos son los genes de IL-6 de citoquinas y el factor inhibidor de la migracin de macrfagos (MIF)-y dos no estn relacionados con la produccin de citoquinas- SLC11A2 (formalmente NRAMP1 ), importante en la mediada por macrfagos resistencia natural a una variedad de patgenos intracelulares, y WISP3 (Wnt1-inducible protena de la va de sealizacin 3), importante para el crecimiento y la diferenciacin celular.

La interleucina-6
Un polimorfismo de un solo nucletido (SNP) en la posicin -174 en la regin reguladora del gen de IL-6, que determina la respuesta transcripcional del gen de IL-6 a la IL-1 y LPS, fue [54] identificado por Fishman y asociados. La de tipo salvaje genotipo GG fue demostrado tener IL-6 en suero significativamente mayor que los niveles del genotipo CC mutante. Por otra parte, hubo una falta significativa del genotipo protector (CC: productor de bajo de la IL-6 sobre la [54] estimulacin por IL-1/LPS). En los nios que desarrollan comienzo sistmico JCA Un estudio multicntrico TDT confirmado IL-6 G alelo como un factor de susceptibilidad para la [55] artritis sistmica. Estos resultados han sido recientemente extendida por Fife y compaeros de trabajo, que mostr un haplotipo de cuatro marcadores a travs del promotor de IL-6 a ser [56] significativamente overtransmitted a los pacientes con artritis sistmica.

La migracin de macrfagos factor inhibitorio

Macrfagos MIF es una molcula nica que tiene propiedades proinflamatorias, hormonales, y [57] enzimtica. Un nuevo polimorfismo en la regin flanqueante 5 '(-173) del gen de la migracin de macrfagos factor inhibitorio ( MIF ) se inform de que se asocia inicialmente con [58] sistmico de inicio AIJ y, posteriormente, con la susceptibilidad a todos los subgrupos de [59] AIJ. Donn y sus colegas replicaron su estudio de asociacin inicial del FOMIN y JIA mediante la prueba de TDT. Este trabajo revel que un haplotipo promotor particular de la MIF gen (CATT 7 -MIF-173 * C) es a la vez vinculada y asociada con un mayor riesgo de [60] susceptibilidad AIJ. El alelo mutante, que es, MIF-173 * C, se traduce en una mayor produccin endgena de MIF en el suero de individuos sanos y en la produccin de FIM mayor en ambos de los fluidos de suero y lquido sinovial de pacientes con AIJ. Adems, este polimorfismo mismo promotor de MIF (MIF-173 * C) tambin se ha demostrado ser predictivo de evolucin de la enfermedad en [61] pacientes con AIJ de inicio sistmico. Ms especficamente, De Benedetti y colaboradores encontraron que el transporte del MIF- 173 * C polimorfismo se correlacion con niveles elevados de suero y lquido sinovial de protena MIF y de prediccin de la duracin de la respuesta a la inyeccin intra-articular de hexacetnido de triamcinolona (TXA). Aquellos individuos con un alelo mutante en -173 (MIF-173 * C) recada experimentado con ms rapidez [61] que los individuos con el MIF-173 GG genotipo natural. Este efecto ha sido demostrada tambin por la respuesta a la intra-articular TXA por inyeccin en los pacientes con un fenotipo oligoarticular, la presentacin ms frecuente de AIJ. Una vez ms, la duracin de la respuesta clnica al tratamiento con corticosteroides (meses sin evidencia clnica de la sinovitis) fue significativamente menor en los pacientes portadores de un MIF-173 * alelo C (mediana, 6 meses, rango 1-39 meses) que en el MIF -173 * GG homocigosis (mediana, 9 meses, rango, 2[62] 62 meses).

SLC11A1 (NRAMP1)
Un estudio de la oligoarticular persistente y RF-negativos pacientes con AIJ poliarticular y los controles de Letonia y un nmero ms limitado de pacientes y controles rusos encontraron una asociacin con el marcador microsatlite D2S1471 (~ 80 kb abajo de la SLC11A1 locus) y un polimorfismo funcional en el resistencia natural asociado gen de la protena de [63] macrfagos. Runstadler y colaboradores, en un estudio a gran escala de las familias finlandesas AIJ nucleares y controles, estudi el mismo marcador D2S1471, adicionales SNPs intergnicas, y una supresin de insercin. En este estudio se encontr de nuevo evidencia de asociacin del marcador microsatlite D2S1471 con estos subgrupos de AIJ y, adems, se encuentran asociaciones haplotypical que abarcan el SLC11A1 locus como un factor de riesgo independiente de las asociaciones HLA conocidos que se producen en estos subgrupos de [64] AIJ.

Wnt1 inducible por va de sealizacin de la protena 3 (WISP3)

Las mutaciones del WISP3 gen se sabe que causan displasia progresiva pseudorheumatoid, [65] un sndrome poco frecuente que puede imitar clnicamente AIJ poliarticular. Lamb y colaboradores investigaron SNPs de WISP3 en dos independientes poliarticular cohortes de pacientes con AIJ y controles. La replicacin de asociacin con un SNP dentro del primer intrn [66] del WISP3 gen (WISP3 * G84A) se encontr.

La era del genoma completo estudios de asociacin

Los resultados de la primera articulacin de genoma completo de exploracin, sobre la base de [67] 247 casos JRA de 121 familias, se han publicado. Adems de la regin HLA, este estudio identific cinco regiones putativos (1p36, 1q31, 15q21, 19p13, y 20q13) importante en la JRA como un todo. Cuatro de estas regiones se superponen picos de ligamiento descritas en otras enfermedades autoinmunes. Esto es particularmente interesante a la luz de las conclusiones de Prahalad y sus colegas, quienes mostraron una mayor prevalencia de autoinmunidad familiar, y, en particular, la tiroiditis de Hashimoto, en las familias simplex y multiplex con [68] ARJ. Las regiones genmicas identificadas representan potenciales supuestos que debern mapeo fino para identificar genes potencialmente implicados en cualquier susceptibilidad AIJ. Todo el genoma estudios de asociacin (WGAS) examinar cientos de miles de nucletido nico (SNP) variantes en un gran nmero de casos no relacionados y controles. En 2007, el Wellcome Trust Case Control de Consorcio public su manuscrito seminal que detalla un estudio de asociacin del genoma completo de 14.000 casos de siete enfermedades comunes [69] y 3000 controles comunes. Esto represent un punto de inflexin en la gentica de las enfermedades complejas, con ms de acuerdo en que ahora , para cualquier enfermedad, la manera ms informativa hacia adelante es por un enfoque WGAS. Varios grupos estn llevando a cabo estudios de este tipo para la AIJ. Hasta la fecha, sin embargo, slo un genoma en todo el anlisis de asociacin en la AIJ ha sido publicado. Hinks y colegas realizaron un estudio de asociacin de genoma completo usando vectores Affymetrix GeneChip 100K en 279 casos y controles 184. Segn los estndares actuales esto es una matriz de baja densidad de SNP y los nmeros de las muestras utilizadas son pequeas. Sin embargo, los autores fueron [70] capaces de replicar una asociacin con SNPs en el VTCN1 gen. Esta es un locus potencialmente interesante para la participacin en la susceptibilidad AIJ porque VTCN1 se expresa en clulas T activadas, clulas B y monocitos y puede estar implicado en la atenuacin [71] de la respuesta inflamatoria. Tambin hay una tendencia actual, WGAS post, a ver loci asociados en diferentes enfermedades, donde hay algunos indicios clnicos o patolgicos de la superposicin de enfermedades. Tomando este enfoque, Hinks y sus colegas han analizado la IL2RA/CD25 gen que codifica para la cadena del receptor de IL-2. Asociacin de los SNP dentro de este gen ya se ha demostrado con diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Graves, la artritis reumatoide y la esclerosis mltiple, lo que sugiere que como un locus pan-autoinmune. Un gran juego de Reino Unido muestra de 654 casos de AIJ en comparacin con 3849 controles se estudi. La evidencia de la asociacin del SNP rs2104286 fue visto. Con el uso de una cohorte independiente de las muestras procedentes de Amrica del Norte (747 casos y controles AIJ 1161), dbil evidencia de replicacin se ha encontrado. Este SNP parece conferir proteccin [72] contra la susceptibilidad AIJ con una odds ratio de alrededor de 0,8.

Conclusin
La AIJ es una coleccin intrigante de fenotipos. Muchas caractersticas diversas ocurrir junto con un nmero limitado de los unificadores (inicio antes de los 16 aos de edad, sinovitis crnica de las articulaciones). Investigacin Todava queda mucho por hacer para dilucidar la etiopatogenia de la AIJ. La utilizacin de grupos de pacientes homogneos, las colaboraciones internacionales para aumentar el nmero de pacientes y la aplicacin de las nuevas tecnologas, en particular el uso de matrices de alta densidad de SNP y la deteccin de biomarcadores protemicos de los resultados de AIJ, es el camino a seguir. Adems, el anlisis del gen / genes, as como las interacciones entre genes potenciales / medio ambiente debe ser estudiado. Esos enfoques deben acelerar los resultados productivos de investigacin para estos importantes grupos de artritis.

100 - Gestin de la artritis idioptica juvenil

Philip J. Hashkes , Ronald M. Laxer

Gestin Mdica El enfoque de tratamiento para la AIJ ha cambiado en los ltimos aos desde el enfoque piramidal al tratamiento agresivo temprano. El tratamiento es individualizado de acuerdo al subtipo de AIJ y la presencia de uvetis.

Muchos medicamentos nuevos estn disponibles en nios, especialmente modificadores biolgicos, con efectos en diversos caminos inmunolgicas. Tratamiento quirrgico La necesidad de tratamiento quirrgico puede estar disminuyendo como resultado de la gestin mdica mejorada. El papel de la sinovectoma en el tratamiento de la AIJ, especialmente oligoartritis, todava no est claro. Hay varias cuestiones especficas de los nios en la ciruga de artroplastia.

Otras cuestiones de gestin Mayor atencin necesita ser puesto en el tratamiento del dolor. Los problemas de salud de los huesos y el crecimiento deben ser abordados.

La terapia fsica y ocupacional, as como dispositivos de asistencia, frulas, aparatos ortopdicos y son una parte importante de la terapia (tratado en detalle en el captulo 103 ). Introduccin
El tratamiento de la artritis idioptica juvenil (AIJ) ha cambiado dramticamente en los ltimos 20 aos. Hasta finales de 1980, la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideosinflamatorios no esteroideos (AINE) son los predominantes medicamentos utilizados para tratar a nios con AIJ, con el uso adicional de corticosteroides sistmicos, oro, hidroxicloroquina, y D penicilamina. El primer cambio se produjo a finales de 1980 con el creciente uso de las inyecciones intraarticulares de corticosteroides en nios con oligoartritis y de metotrexato (MTX) en pacientes con poliartritis. El segundo cambio importante se produjo a finales de 1990 con el desarrollo de los modificadores biolgicos, primer anti-factor de necrosis tumoral (TNF) y medicamentos modificadores biolgicos posteriores dirigidas a otras citoquinas implicadas en el proceso inflamatorio o receptores de linfocitos. El descubrimiento de nuevos medicamentos eficaces se vio facilitado por el desarrollo de redes de investigacin. El Pediatric Rheumatology Grupo de Estudio Colaborativo (PRCSG) en Amrica del Norte y el Pediatric Rheumatology Internacional de Ensayos Organizacin (PRINTO) en Europa y en otras partes han llevado a cabo de alta calidad, multicntrico, ensayos controlados multinacionales. Otro acontecimiento importante fue la validacin de las medidas de resultado de eficacia ( Tabla 100.1 ). El Colegio Americano de Reumatologa (ACR) Pediatric 30 (Pediatric ACR30) define los pacientes como respondedores o no [1] respondedores ( Tabla 100.2 ). Esta medida de resultado se ha modificado para estudios de artritis sistmica (incluye la ausencia de fiebre y erupcin cutnea caracterstica) y para definir un resultado bengala en estudios de abstinencia de drogas, que se utiliza principalmente en los estudios de modificadores biolgicos de accin rpida. Debido a la llegada de poderosos

modificadores biolgicos, medicamentos, los pacientes y los mdicos esperan conseguir respuestas mucho mejores que los de la Pediatric ACR30. As, los estudios ms nuevos tambin informan de la ACR50/70/90 Peditrica e incluso ACR100 criterios de respuesta. Recientemente, las definiciones preliminares de remisin se han reportado con tres niveles: la enfermedad inactiva, la remisin clnica en la medicacin, y la remisin clnica de la [2] medicacin ( Tabla 100.3 .) Nuevas herramientas para evaluar la actividad de la enfermedad como una puntuacin compuesta numrico basado en el recuento de articulaciones modificados , la evaluacin global de los padres y la fsica, y los marcadores inflamatorios se estn desarrollando. A largo plazo, incluyendo las herramientas de resultado especficas puntuaciones radiolgicas compuestos y herramientas clnicas ndice de dao se encuentran [3] en proceso de validacin. Varias herramientas funcionales y la calidad de vida de las herramientas han sido validadas y adaptadas para AIJ. TABLA 100.1 AIJ - EVALUACIN Y HERRAMIENTAS PARA LA MEDIDA DE RESULTADO

Dominio Actividad de la enfermedad Evaluacin global Valoracin funcional Calidad de Vida Dao radiolgico Enfermedades relacionadas con el dao irreversible Medidas de resultados clnicos
TABLA 100.2

Las herramientas de evaluacin Recuento de articulaciones activas, reactantes de fase aguda Mdico y paciente escala analgica visual (CHAQ), JAFAR, JASI) (CHQ, QOL) Poznanski, Dijkstra ndice de Dao en Artritis juvenil ACR30)

- LA ACR30 PEDITRICA DE ENSAYOS AIJ

1 Recuento de articulaciones activas (articulaciones con inflamacin o sensibilidad / dolor en movimiento) 2 Juntas con rango limitado de movimiento 3 Padre / evaluacin global del paciente (medido en escala 0-10 analgica visual) 4 Mdico evaluacin mundial (medido en escala 0-10 analgica visual) 5 Laboratorio de medida de la inflamacin (velocidad de sedimentacin globular, protena C reactiva) 6 La evaluacin funcional (Childhood Health Assessment Questionnaire) NOTA: la enfermedad de un paciente se considera que ha respondido si se ha producido una mejora en al menos tres variables por lo menos 30% y el empeoramiento no en ms de una variable en ms de un 30%.

TABLA 100.3

- CRITERIOS Y TIPOS DE REMISIN DE JIA

1 No artritis activa 2 No hay fiebre, erupcin cutnea, serositis, esplenomegalia, adenopatas generalizadas o atribuible a la AIJ 3 No uvetis activa 4 Eritrocito normal velocidad de sedimentacin o la protena C reactiva 5 Evaluacin global del mdico de la actividad de la enfermedad en el mejor resultado posible para el instrumento utilizado
De Wallace CA, N Ruperto, E Giannini, et al. Criterios preliminares para la remisin clnica en categoras selectas de la artritis idioptica juvenil. J Rheumatol 2004; 31:2290-2294.

La remisin clnica en la medicacin: 6 meses continuos de enfermedad inactiva en la medicacin La remisin clnica de la medicacin: 12 meses de enfermedad inactiva frente a todos los anti-artritis (y anti-uveitis) medicamentos.
La filosofa del tratamiento de la AIJ tambin ha sufrido una transformacin. En el pasado, el tratamiento se basa en la "pirmide" enfoque, inicialmente utilizando diferentes tipos de AINE y [4] corticosteroides y poco a poco avanzar a otros medicamentos. Los estudios realizados en la dcada de 1980 indicaron que las hiptesis formuladas en el curso y el resultado de la AIJ son correctos . Dao radiolgico conjunta, previamente se pensaba que ocurren de forma tarda en el curso de la enfermedad, se produce en la mayora de los pacientes con artritis sistmica y [5] poliartritis dentro de 2 aos y en oligoartritis dentro de los 5 aos de la enfermedad y quizs antes, como se muestra por resonancia magntica (MRI) . La suposicin de que la AIJ generalmente se resuelve en la edad adulta tambin es incorrecto. Los estudios han demostrado que entre el 50% y el 70% de los pacientes con poliartritis o artritis sistmica y 40% a 50% de los pacientes con oligoartritis seguir teniendo la [5] , [6] enfermedad activa en la edad adulta. , slo una minora de los pacientes incluso se alcanzar la remisin clnica de los medicamentos durante al menos 2 aos, y slo el 4% [6] alcanzado una remisin durante al menos 5 aos. Entre el 30% y el 40% de los pacientes tienen importantes discapacidades a largo plazo, incluido el desempleo, y entre el 25% y el [7] 50% necesita ciruga mayor, incluyendo el reemplazo de la articulacin. Los pacientes con oligoartritis frecuentemente desarrollan longitud de la pierna desigualdad y la atrofia muscular [8] cerca de las articulaciones afectadas. Los pacientes con artritis sistmica tienen una mayor tasa de mortalidad, principalmente de amiloidosis (casi exclusivamente en Europa ) y el sndrome de activacin de macrfagos. Por lo tanto, la carga de la enfermedad en el paciente, la familia y, en ltima instancia, de la sociedad, es grande, y es crucial reconocer la enfermedad y el tratamiento temprano y agresivo, antes de deformidades de los tejidos blandos y el dao articular irreversible. Varios predictores de un mal resultado puede ayudar a determinar los pacientes que requieren un tratamiento agresivo temprano. Los pacientes con factor reumatoide positivo y poliartritis (RF), anti-citrullinated anticuerpos de pptidos (ACPAs), la presencia de HLA-DR4, ndulos y la aparicin temprana de la afectacin articular simtrica pequeas tienen un pronstico peor. Los pacientes con artritis sistmica que son dependientes de corticosteroides para el control de 3 sntomas sistmicos y tienen un recuento plaquetario mayor de 600,000 / mm a los 6 meses [9] de la enfermedad tienen un pronstico peor. El tratamiento de la AIJ depende en gran medida del subtipo de la enfermedad y combina medicamentos antiinflamatorios e inmunomoduladores con terapia fsica y ocupacional, una

necesidad ocasional de la ciruga, el apoyo nutricional y la asociacin psicosocial y educativa con los pacientes y los padres. El plan de tratamiento debe tratar de ser lo ms simple posible, basndose en estudios que muestran relativamente baja adherencia a las recomendaciones, tanto a los medicamentos y, en mayor medida, la terapia fsica y el [10] ejercicio. Afortunadamente, muchos de los modernos medicamentos AIJ se dan una vez semanal o menos (muchos por inyeccin), lo que es ms fcil cumplir con el plan de tratamiento. El aumento de la eficacia ha disminuido la tasa de muchas complicaciones y deformidades, por lo tanto algo disminuyendo el papel de la terapia de rehabilitacin y de la ciruga en comparacin con el pasado. En este captulo vamos a presentar directrices para el tratamiento mdico (Tabla 100.4 ) y otras terapias para la AIJ (incluyendo uveitis) y ofrece un enfoque racional para el tratamiento de los diversos subtipos de la enfermedad. TABLA 100.4 DE LA JIA - MEDICAMENTOS MAYORES E INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO

Medicacin AINE Corticosteroides intraarticulares

Artritis subtipo Todos los tipos Todos los tipos, principalmente oligoartritis

Los corticosteroides Sistmica, poliartritis sistmicos Todos los tipos, menos eficaz en la enfermedad sistmica y axial relacionados entesitisPoliartritis

Indicacin Dolor, rigidez, antiinflamatoria en los casos leves: sintomtico La inyeccin de pocas articulaciones activas La fiebre, serositis, salvando medicamentos, sndrome de activacin de macrfagos Modificadores de la enfermedad Modificadores de la enfermedad

El metotrexato

La leflunomida La sulfasalazina La ciclosporina La talidomida Anti-TNF (etanercept infliximab, adalimumab)

Oligoartritis, poliartritis, Modificadores de la entesitis enfermedades enfermedad relacionadas con el perifrico Sndrome de activacin Sistmico macrofgica Sistmico Modificador biolgico Poliartritis, relacionada con entesitis Modificador biolgico Uvetis (infliximab, adalimumab), menos eficaz en sistmico Poliartritis, incluidos los antiModificador biolgico TNF fracaso Sistmico Sistmico Sistmico Modificador biolgico Modificador biolgico Economizador de

Abatacept Anti-IL-1 (anakinra rilonacept, canakinumab) Anti-IL-6 (tocilizumab) IgIV

Medicacin

Indicacin esteroides AINE, no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos, TNF, factor de necrosis tumoral, IL, interleucina; IgIV, inmunoglobulina intravenosa. No esteroides anti-inflamatorios no esteroideos
La eficacia real de los AINE ( Tabla 100.5 ) es desconocida debido a que ninguno de los estudios fue controlado con placebo. En un resumen de los estudios, slo 25% a 33% de los pacientes, sobre todo aquellos con oligoartritis, mostraron una respuesta significativa a los [4] AINE. Un ensayo de 4 semanas de un AINE en particular es necesario para evaluar su eficacia. Debido a que los AINE no se mostr a alterar el curso de la enfermedad o prevenir el dao articular, se utilizan ms para tratar el dolor, la rigidez y la fiebre asociada con la artritis sistmica. No AINE en particular se ha demostrado que tienen una clara ventaja sobre otros en el tratamiento de la artritis, aunque hay sugerencias de que la indometacina puede ser ms beneficiosa para el tratamiento de la fiebre y pericarditis de la artritis sistmico y artritis relacionada con entesitis. La necesidad de administrar aspirina cuatro veces por da, y para monitorear los niveles sricos, la asociacin de sndrome de Reye con salicilatos, aspirina y otros relacionados con los efectos secundarios (principalmente anomalas en las enzimas del hgado), han consistido bsicamente en sustitucin de otros AINE aspirina en el tratamiento de la AIJ. Es importante tener en cuenta el horario de dosis y la forma de dar a los AINEs, con una preferencia de dosificacin de una vez o dos veces al da, ya que estudios recientes muestran un bajo nivel de cumplimiento de los pacientes que toman AINEs, con casi la mitad de los [10] pacientes adherentes inferior al 80% del tiempo. preparaciones de suspensin estn disponibles para el naproxeno, el ibuprofeno, el meloxicam, y la indometacina, y celecoxib en forma de cpsulas sprinkable. TABLA 100.5 - DOSIS Y CARACTERSTICAS ESPECIALES DE LOS AINE comnmente utilizado para tratar la AIJ

Artritis subtipo

AINE

Dosis Cmo se En Veces suministra mg / Max. al da kg 4000 3-4 Tableta

Caractersticas especiales Necesidad de medir los niveles de enzimas hepticas, anomalas, el riesgo de sndrome de Reye

El cido 80acetilsaliclico 100 Naproxen * El ibuprofeno *

15-20 1000 2 30-50 2400 3-4

Tablet, Pseudoporphyria suspensin Tablet, suspensin Ms eventos adversos gastrointestinales y neurolgicos, tal vez ms Cpsulas, beneficiosos para la fiebre, suspensin pericarditis en la artritis sistmica y relacionados con entesitisTableta

La 1.5indometacina 3.0

200 1-2

Tolmetin *

20-30 1800 3

AINE

Dosis Cmo se En Veces suministra mg / Max. al da kg 4-6 2-3 0.20.3 400 2 200 2 20 1 Tableta Tableta Tableta Tableta, cpsula Tablet, suspensin Tableta

Caractersticas especiales Menos eventos adversos renales

Sulindac Diclofenac Piroxicam Etodolac Meloxicam *

Los efectos secundarios gastrointestinales

10-20 1000 2 0.2515 0.375 1

Nabumetone 30

2000 1

El uso de los trastornos hemorrgicos, reacciona de El celecoxib * 3-6 200 2 Cpsula forma cruzada con las alergias a las sulfonamidas AINE, no esteroides anti-inflamatorios de drogas.
* Aprobado por los EE.UU. Food and Drug Administration para el tratamiento de la AIJ.

AINEs aprobados por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) para su uso en la AIJ incluyen tolmetina, naproxeno, ibuprofeno, meloxicam, y celecoxib ( Tabla 100.5 ). Otros AINE que se sometieron a estudios controlados incluyen diclofenaco, ketoprofeno, indometacina, [11] , [12] fenoprofeno, sulindac, y rofecoxib. Eficacia comparativa de nabumetona se inform en [13] un estudio abierto. Rofecoxib fue aprobado por la FDA para AIJ pero se retir del mercado debido a los acontecimientos adversos cardiovasculares en adultos. Serios efectos adversos gastrointestinales de los AINE son raros, aunque hasta el 28% de los nios desarrollan sntomas gastrointestinales. De estos, 34% a 75% se encontr que tienen [4] gastritis y / o duodenitis. No hubo una reduccin significativa en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales con la ciclooxigenasa-2 selectivo celecoxib en comparacin con el [12] naproxeno. Estos adverso efectos, a menudo se puede prevenir con el AINE con alimentos, pero, si no, el cambio a otros AINE inhibidores de la bomba de protones o usar o misoprostol puede mejorar los sntomas. Otro efecto adverso importante es el desarrollo de pseudoporfiria, [14] que se asocia ms a menudo con el uso de naproxeno (prevalencia de hasta el 11,4%) en rubios pacientes blancos que se utilizan para oligoartritis y ocurre generalmente dentro de 2 aos de uso. La cicatriz resultante de pseudoporfiria no puede resolver por aos. Los efectos en el sistema nervioso adversos pueden ocurrir, incluyendo dolores de cabeza y desorientacin, especialmente de indometacina. Renales efectos adversos, necrosis papilar o anormalidades en particular tubulares de funcin, son poco comunes en los nios, pero son ms frecuentes durante el uso simultneo de ms de un AINE. La cuestin de los efectos cardiovasculares adversos no se trat, pero no hay reportes de estos eventos en los nios con AIJ;. Sin embargo, slo dos estudios AINE (naproxeno, meloxicam) un seguimiento prospectivo [11] de pacientes con AIJ durante al menos 6 meses

Los corticosteroides
Debido a que muchos de los efectos deletreos, especialmente el efecto sobre el crecimiento seo y, reumatlogos peditricos tratan de minimizar el uso de corticosteroides sistmicos para AIJ. No hay pruebas de que los corticosteroides sistmicos son modificadores de la enfermedad. Las principales indicaciones para el uso de corticosteroides sistmicos son fiebre alta, serositis, y el sndrome de activacin macrofgica en pacientes con artritis sistmica. Tambin se utiliza con frecuencia como un medicamento puente hasta que modifique la enfermedad medicamentos surtan efecto. En algunos pacientes peridicos pulsos intravenosos de corticoides (30 mg / kg / dosis, mximo 1 g, generalmente se administra durante 1-3 das consecutivos) se utilizan en lugar de altas dosis de corticosteroides orales diarias, aunque no existen estudios controlados que muestran menos efectos adversos de esta modalidad en los nios y el efecto es de corta duracin. Altas dosis de corticosteroides das alternos puede ser una alternativa a los corticosteroides diarios en la artritis sistmica, con una [15] serie que muestra la misma eficacia y menos efectos adversos. Un estudio controlado demostr que el uso de la va intravenosa "mini-pulsos" de los corticosteroides en la primera semana de uso de corticosteroides para tratar la artritis sistmica se tradujo en menores dosis diaria y acumulada a los 6 meses, en comparacin con las tradicionales dosis oral inicial de [16] corticosteroides. No hay mejor prueba de la eficacia de las inyecciones intraarticulares de corticoides, principalmente en pacientes con oligoartritis. Un Markov modelo de anlisis de decisin se comparan varias modalidades de tratamiento para la monoartritis de rodilla encontr que una primera inyeccin intra-articular de corticosteroides se asoci con el mejor resultado de los pacientes en trminos de eficacia, la duracin de la artritis activa, y los efectos [17] adversos. Tanto como 70% de los pacientes con oligoartritis no tienen reactivacin de la enfermedad en la articulacin inyectada durante al menos 1 ao, y en% 40% a 60 pacientes de [18] este puede ser de ms de 2 aos. Los estudios radiogrficos y resonancia magntica han demostrado una marcada disminucin en el volumen sinovial despus de la inyeccin sin efectos deletreos sobre el cartlago. Hubo significativamente menos pacientes con discrepancias de longitud de piernas en una prctica que defienden repetidas primeras inyecciones intraarticulares de corticosteroides en comparacin con una prctica rara vez se [8] emplean inyecciones intraarticulares. La eficacia es menor en los pacientes con artritis sistmica. Dos estudios encontraron que los pacientes con oligoartritis sistmicos y el 173-C polimorfismo migracin de macrfagos gen del factor inhibitorio respondido tan bien a los corticosteroides intraarticulares. Varios estudios controlados, incluyendo un estudio de las inyecciones bilaterales simultneas de las articulaciones inflamadas en pacientes individuales, han encontrado que la accin prolongada hexacetnido de triamcinolona fue ms eficaz y tena [19] un efecto ms que otras formas de corticosteroides inyectables. Otros factores observados en relacin con un ya remisin despus de las inyecciones intra-articulares incluyen la inyeccin de la rodilla (en oposicin a otras articulaciones), el uso concomitante de MTX, y el uso de anestesia general para el procedimiento. Las inyecciones intraarticulares de corticosteroides son tambin tiles en el tratamiento de la articulacin temporomandibular (TMJ) artritis. Para algunas de las articulaciones puede ser preferible inyectar utilizando gua radiolgica, en particular de las articulaciones y de difcil acceso, tales como la cadera, articulaciones subastragalina o temporomandibular, o complejos mltiples articulaciones como [20] la mueca. Los estudios en adultos han mostrado una ausencia de una distribucin igual de corticosteroide a travs de las articulaciones de la mueca cuando la inyeccin se realiza sin gua radiolgica. Hay pocos efectos adversos asociados a estas inyecciones, ms a menudo el desarrollo de periarticular atrofia subcutnea y / o asintomticos intra-articulares calcificaciones ( Fig.. 100,1 ). En algunas articulaciones, especialmente en la articulacin subastragalina, esto puede ocurrir hasta en el 53% de las inyecciones. Esto se puede evitar mediante la inyeccin de pequeas cantidades de solucin salina en la articulacin despus de la inyeccin y mediante la aplicacin de presin en el sitio de la inyeccin. Las inyecciones repetidas a una articulacin individual (generalmente, no ms de cada 3 meses) no se encuentra asociado con dao articular o cartlago. Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos de infeccin, aunque es muy poco frecuente cuando se realiza en condiciones aspticas. Los casos ocasionales de necrosis asptica ms probable resultado de una enfermedad subyacente grave que la inyeccin conjunta.

La figura. 100,1 Radiografa de la articulacin del tobillo que demuestran calcificaciones secundarias a la
inyeccin de corticosteroides.

Los nios ms pequeos, o nios que necesitan mltiples inyecciones conjuntas, por lo general requieren sedacin durante el procedimiento. Varios tipos de sedacin han sido empleados, incluyendo xido nitroso, diversos mtodos de sedacin consciente y anestesia general. El uso de lidocana basada en crema antes de que el procedimiento se encontr en un estudio [21] controlado no ser beneficioso en la reduccin del dolor.

El metotrexato
El uso de MTX es la piedra angular del plan de tratamiento para la mayora de los pacientes [22-24] con poliartritis ( Tabla 100.6 ). Un gran estudio abierto, aleatorizado mostr que el 2 aumento de la dosis de MTX a 15 mg / m / semana y dando es por inyeccin subcutnea fue 2 eficaz para la mayora de los pacientes que no responden a 10 mg / m / sem dadas 2 oralmente. No haba ninguna ventaja adicional en dar dosis ms altas de hasta 30 mg / m / [25] sem. TABLA 100.6 - DOSIS Y PRINCIPALES REACCIONES ADVERSAS DE OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TRATAR LOS PRINCIPALES AIJ

Principales reacciones adversas Los sntomas 10-15 mg / m 2 / semana (si gastrointestinales, lceras El metotrexato parenteral> 12,5 mg / m 2 ), bucales, enzimas hepticas, mx. 30 mg citopenia Los sntomas 30-50 mg / kg / da, max. 3000 gastrointestinales, erupciones La sulfasalazina mg, dividida en 2 dosis cutneas (sndrome de Stevens-Johnson), citopenia Los sntomas La leflunomida <20 kg: 10 mg cada dos das gastrointestinales, aumento de las enzimas hepticas Medicacin Dosis 20-40 kg: 10 mg / da > 40 kg: 20 mg / da 0,8 mg / kg, max. 50 mg, inyeccin SC una vez por semana o 0,4 mg / kg dos veces por semana Inyeccin de reaccin en el lugar, sntomas respiratorios superiores, infecciones

Etanercept

El adalimumab

<30 kg: 20 mg SC inyeccin cada dos semanas Inyeccin de reaccin en el lugar, sntomas respiratorios 30 kg: 40 mg SC superiores, infecciones inyeccin cada dos semanas 6 mg / kg, por va intravenosa a Reacciones a la perfusin

Infliximab

Medicacin

Dosis las semanas 0, 2, 6 y luego cada 6-8 semanas (puede ser necesario administrar cada 4 semanas)

Principales reacciones adversas (alrgica), infecciones

Anakinra

Abatacept

Tocilizumab

Triamcinolona hexacetnido

Inyeccin de reaccin en el 1-2 mg / kg / da SC inyeccin, lugar, sntomas respiratorios max. 100 mg superiores, infecciones 10 mg / kg, por va intravenosa en la semana 0, 2, 4 y luego Infecciones cada 4 semanas, mx. 1000 mg <20 kg: 12 mg / kg por va intravenosa, cada 2 semanas Las infecciones, las enzimas 20 kg: 8 mg / kg, por va hepticas, hipercolesterolemia intravenosa cada 2 semanas Para grandes articulaciones: 1 Posibilidad de infeccin, mg / kg IA inyeccin, max. 40 atrofia subcutnea, intramg articulares calcificaciones

La eficacia de MTX se diferencia por el subtipo de AIJ, con la mayor eficacia observada en los pacientes con oligoartritis extendida y efectos mucho ms bajas en los pacientes con artritis [23] sistmica. La presencia del alelo 1298C en la metilentetrahidrofolato reductasa ( MTHFR ) [26] de genes se asoci con mayor eficacia en comparacin con el alelo A. MTX pueden exhibir un efecto modificador de la enfermedad debido a que el dao radiolgico tasa de progresin se redujo en dos series pequeo no controlado. MTX tratamiento tambin fue encontrado para mejorar los parmetros de crecimiento a 1 y 3 aos, tanto para la altura y el peso, los nios [27] prepberes que respondieron a MTX. La respuesta inicial a MTX pueden ser predictivos de la evolucin a largo plazo. Los pacientes con una respuesta ACR70 a Peditrica MTX por 6 meses tuvieron significativamente menos activos articulaciones y las articulaciones con limitacin de la movilidad de los pacientes con una respuesta menor o aos antes de fines. MTX tambin mejora la calidad relacionada con la salud de la vida. No est claro cuando MTX debe interrumpirse en pacientes que han respondido. Los pacientes con AIJ puede experimentar un aumento de hasta el 60% de los casos despus de descontinuar MTX, por lo general por 18 meses. Un estudio retrospectivo encontr que la continuacin de MTX durante ms de 1 ao despus de la enfermedad inactiva se asoci con una menor tasa de bengala, pero otro estudio no encontr diferencias entre los pacientes que interrumpieron MTX 3 meses despus de la enfermedad y la falta de actividad en 1 ao. El nivel de protena mieloide-14 bsico era una medida mejor para predecir qu pacientes [28] experimentan una llamarada cuando MTX se suspendi. Cerca del 90% de los pacientes respondieron al MTX se reinicia.No hay buena evidencia sobre el mtodo preferido de MTX se estrecha antes de la interrupcin. Porque la comida disminuye la biodisponibilidad del MTX se aconseja dar MTX con el 2 estmago vaco. A dosis de 10 mg / m / sem no hay diferencia en la eficacia del MTX tanto si se administran por va oral o parenteral, aunque MTX parenteral pueden ser mejor toleradas. MTX a dosis mayores generalmente se administra por inyeccin subcutnea o 2 intramuscular, porque MTX oral no se absorbe bien en dosis mayores o iguales a 12 mg / m . MTX se debe administrar con cido flico, 1 mg / da, o cido folnico, 25% a 50% de la dosis de MTX, una vez por semana el da despus de MTX. Un estudio controlado de cido flico y un estudio retrospectivo de cido folnico encontrado disminucin de los efectos adversos de

nuseas, lceras bucales, y tal vez anomalas en las enzimas hepticas sin disminuir la eficacia [29] del MTX. Las nuseas y otros sntomas gastrointestinales son frecuentes. Estrategias para disminuir la gravedad de estos fenmenos incluyen la toma de MTX antes de acostarse, cambiar el modo de administracin (oral a parenteral), y el uso de antiemticos.Muchos nios, especialmente los adolescentes, desarrollan una aversin psicolgica a MTX, que pueden incluir nuseas anticipatorias o la angustia de comportamiento antes de la administracin de MTX. Este efecto adverso puede ser aliviado por la terapia conductual, incluyendo la relajacin enseanza o tcnicas de auto-hipnosis. Aunque leves elevaciones de las enzimas hepticas se producen con frecuencia a travs del curso del tratamiento, no hubo casos de fibrosis heptica severa [30] irreversible se han reportado en la AIJ. biopsias hepticas de rutina no se recomiendan. Persistentes anomalas en las enzimas hepticas y la obesidad se asocian con cambios histolgicos ms importantes del hgado, incluyendo la fibrosis leve, y las biopsias hepticas se debe considerar en los pacientes. La presencia del alelo 677T en la MTHFR gen se asoci con ms efectos adversos (nuseas, anomalas de enzimas hepticas y la prdida de [26] cabello) que el alelo C en un estudio. Los exmenes para controlar la toxicidad MTX, un recuento completo de clulas sanguneas, las enzimas del hgado y la funcin renal se recomienda, aunque la frecuencia ptima de la prueba no est claro. Aunque la mayora de los reumatlogos peditricos seguir las pautas adultas ACR en el ensayo de cada 4 a 8 semanas, un estudio inform que las pruebas en 2 intervalos de 3 meses con dosis de hasta 15 mg / m / semana detectadas anomalas hematolgicas significativas de enzimas hepticas y tan a menudo como prueba una vez al mes intervalos. Toxicidad pulmonar es muy rara en nios. Nodulosis rara vez se ha reportado. Muy pocas infecciones graves han sido reportados en nios. Estudios recientes muestran la eficacia de las paperas, el sarampin y la rubola, sin causar exacerbacin de la enfermedad han resultado en muchos reumatlogos peditricos modificacin recomendaciones [31] anteriores de que los nios eviten vacunas vivas durante el uso de MTX. vacunas inactivadas son seguras para ser dado, y la gripe estacional vacuna se recomienda. La cuestin de la vacuna contra la varicela no se ha estudiado. Si es posible, los nios deben recibir la vacuna contra la varicela antes de iniciar MTX, aunque no est claro cunto tiempo despus de que es necesario esperar antes de comenzar MTX. Raros casos de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin han sido reportados en nios tratados con MTX, en un caso asociado con infeccin por el virus de Epstein-Barr. Aunque no hay estudios formales fueron realizadas, los datos actuales no sugieren que la tasa de tumores malignos es mayor que en la poblacin infantil general. No parece haber ningn impacto a largo plazo sobre la fertilidad.

Otros Modificacin de enfermedad medicamentos antirreumticos (FARME) y los medicamentos inmunosupresores ( 100,6 y 100,7 Tablas )
La mayora de estudios controlados en nios no encontraron oro hidroxicloroquina, oral, o D penicilamina es significativamente efectivo en el tratamiento de la AIJ, aunque un estudio utilizando medidas menos rigurosas de resultados encontraron que D -penicilamina fue ms [4] , [11] eficaz que el placebo en el tratamiento de oligoartritis y poliartritis. Un estudio posterior no [4] encontr diferencias entre los respondedores y no respondedores a estos frmacos. Un estudio no encontr oro parenteral para ser ms eficaz que la D -penicilamina o [11 ] hidroxicloroquina. TABLA 100.7 - eficacia de los medicamentos se utilizan para tratar la AIJ

Medicacin AINE Corticosteroides intraarticulares El metotrexato La leflunomida

Eficacia Oligoartritis Poliarticular de persistente inicio AIJ Leve-moderada Leve Significativo Significativo Desconocido Moderada Significativo Significativo

Sistmico de inicio en la artritis Leve Leve-moderada Leve Desconocido

Medicacin

Sistmico de inicio en la artritis La sulfasalazina Contraindicado Etanercept Moderada Infliximab Moderada El adalimumab Desconocido Abatacept Desconocido Moderado Anakinra Desconocido Moderada * significativa Moderado Rilonacept Desconocido Desconocido significativa Tocilizumab Desconocido Desconocido Significativo Leve: en efectivo hasta el 25% de los pacientes, moderada: eficaz en el 25% 50% de los pacientes; Significativa: eficaz en ms del 50% de los pacientes. Para los corticosteroides intraarticulares, la eficacia se mide como beneficio durante ms de 6 meses. AINE, no esteroides anti-inflamatorios de drogas. NOTA: No eficaces medicamentos (es decir, hidroxicloroquina, penicilamina, oro oral, azatioprina) o medicamentos que normalmente no se utiliza (ciclofosfamida, la inmunoglobulina intravenosa, la talidomida, el colgeno) o no se ha estudiado en nios (rituximab, minociclina) no fueron incluidos en esta tabla. La evidencia que falta en la utilidad de los medicamentos en los otros tipos de AIJ.
* No era significativamente ms eficaz que el placebo en el estudio controlado. La sulfasalazina est asociado con el desarrollo del sndrome de activacin de macrfagos en los pacientes con enfermedad sistmica.

Eficacia Oligoartritis persistente Incierto Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido

Poliarticular de inicio AIJ Moderada Significativo Significativo * Significativo Significativo

La mayora de los estudios de la sulfasalazina no fueron controlados. Un estudio controlado [32] mostr que la sulfasalazina es eficaz en el tratamiento de oligoartritis y poliartritis, y una introduccin ms temprana de tratamiento puede dar lugar a mejores resultados a largo plazo. Un seguimiento de 61 de los 68 pacientes en ese estudio durante una mediana de 9 aos inform de que la eficacia de los que recibieron sulfasalazina persistido, con el 77% del grupo con sulfasalazina todava se considera en el seguimiento que responden por el Pediatric ACR30 en comparacin con ninguno de los del grupo placebo original, a pesar de que el 83% del grupo de placebo recibi sulfasalazina en la fase aleatoria se complet. El grupo de sulfasalazina tambin inform de un mejor bienestar y tena ms pacientes en remisin sin [33] medicacin despus de 9 aos que en el grupo placebo. La sulfasalazina tambin pueden [3] tener efectos modificadores de la enfermedad sobre la progresin radiolgica. En un pequeo estudio controlado con placebo de espondiloartropata juvenil comparando sulfasalazina con cloroquina en oligoartritis y poliartritis, no se encontraron diferencias [11] significativas. En muchos de los estudios abiertos sulfasalazina fue ms efectivo en hombres mayores con oligoartritis, lo que representa, tal vez, los nios con entesitis relacionada con la artritis. Las reacciones adversas se notificaron con frecuencia, especialmente erupciones cutneas, sntomas gastrointestinales y leucopenia, y sulfasalazina se interrumpi en casi un tercio de los pacientes. La dosis de sulfasalazina generalmente se incrementa gradualmente para evitar algunos de estos eventos adversos. Los efectos adversos pueden ser especialmente grave en los pacientes con artritis sistmica, con el potencial para el desarrollo del sndrome de activacin de macrfagos. La sulfasalazina est contraindicado en pacientes con porfiria y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

En un estudio controlado que compara la leflunomida a MTX en pacientes con poliartritis, respondedores significativamente ms se encontraron en el grupo de MTX, aunque las tasas [34] de respuesta altas se encontraron tambin con leflunomida. Muchos de los leflunomida no respondedores fueron en el grupo de menor edad recepcin 10 mg cada dos das. De hecho, los estudios farmacocinticos mostraron una menor concentracin en estado estacionario del metabolito activo de la leflunomida en nios que pesen menos de 40 kg, lo que sugiere que [35] algunos de los nios ms pequeos pueden haber respondido a una dosis ms alta. La mayora de los pacientes responden a la leflunomida mantuvieron su respuesta en un 2-ao de estudios de extensin abiertos. No se observaron diferencias significativas en los efectos adversos fueron encontrados. Un estudio controlado de la azatioprina en la AIJ no encontr [11] una eficacia significativamente mayor que el placebo. No existen estudios sobre el uso de minociclina en la AIJ. No hay estudios controlados de ciclosporina en AIJ. Pequeas series han demostrado la ciclosporina es eficaz en algunos pacientes con resistencia al MTX. Sin embargo, en una gran fase internacional 4 post-comercializacin estudio sobre el uso de la ciclosporina en 329 pacientes, la remisin se inform en slo el 9% de los pacientes, mientras que un 61% sigue teniendo moderados a fuertes de la artritis y suspendi la medicacin debido a la falta de [36] eficacia . La ciclosporina puede ser ms beneficiosa para el control de la fiebre y reduccin de la dosis de corticosteroides que para el tratamiento de pacientes con artritis sistmica y puede ser especialmente eficaz en pacientes con el sndrome de activacin de [37] macrfagos. Hay muchos efectos adversos, especialmente renales, asociado con la [36] ciclosporina. Una gran serie, abierto mostr clorambucil ser beneficiosa en pacientes con AIJ refractaria, especialmente aquellos con amiloidosis, pero la alta tasa de mortalidad (6%), incluyendo el [38 ] desarrollo de la leucemia, se opone a usar la droga que no sea como ltimo recurso. Dos series multicntrico encontr que la talidomida fue efectiva el 26 de los 32 pacientes con artritis sistmica refractaria, tanto para las funciones sistmicas y la artritis, con la mayora de los pacientes capaces de reducir de forma significativa el uso de corticosteroides y obtener al [39] menos una respuesta ACR30 Peditrica. Sin embargo, 5 pacientes desarrollaron neuropata perifrica (2 y 3 clnicamente por monitoreo electromiografa). Por lo tanto, adems del efecto teratognico, la observacin cuidadosa para el desarrollo de neuropata perifrica es necesario. La somnolencia puede ser importante y puede requerir reduccin de la dosis o interrumpir el tratamiento. No hay estudios controlados sobre la terapia de combinacin con FARME con o sin MTX en la AIJ. En una serie de 17 pacientes con poliartritis refractaria a MTX, tratados con MTX y la ciclosporina, 8 (47%) cumplieron con los criterios ACR30 peditricos de mejora. En un estudio de 18 pacientes con artritis sistmica una excelente tasa de respuesta se encontr en todos los pacientes tratados con una combinacin de corticosteroides pulsos intravenosos y 2 2 ciclofosfamida 400 mg / m , administrada cada 3 meses con MTX, 10 mg / m , WK / cuando se trata temprano en el curso de la enfermedad durante 1 ao. Sin embargo no hay resultados [11] a largo plazo han sido reportadas.

Modificacin biolgico-Medicamentos Medicamentos anti-TNF

Tres anti-TNF medicamentos se utilizan actualmente en la AIJ: (1) etanercept, un genticamente p75-receptor de TNF soluble fusionado con el fragmento del dominio Fc de la IgG1 humana, (2) adalimumab, un anticuerpo humanizado TNF, y (3) infliximab, un murino basado TNF anticuerpo. Etanercept y adalimumab tanto han sido aprobados por la FDA para su uso en poliarticular de inicio AIJ despus de que se han encontrado para ser eficaz en estudios de abstinencia de dos [40] , [41] fases. Un estudio encontr que los pacientes con el polimorfismo 308GG en el TNF el promotor del gen respondieron significativamente con ms frecuencia a etanercept que [42] aquellos con 308GA o AA. Varios estudios no controlados y estudios han sugerido que el etanercept y el infliximab son menos eficaces en pacientes con artritis sistmica y que la [43] respuesta inicial a menudo no es sostenida en estos pacientes. Una excelente respuesta a los medicamentos anti-TNF se ha reportado en estudios no controlados de pacientes con

espondiloartropatas juveniles. Estos agentes generalmente tienen un inicio de accin rpido, pero el efecto mximo puede llevar varios meses. La dosis de etanercept es o bien 0,4 mg / kg (mx: 25 mg) por va subcutnea dos veces por semana o 0,8 mg / kg (mx: 50 mg) una vez por semana y est aprobado desde la edad de 2 aos. Adalimumab se administra por va subcutnea en una dosis de 20 mg cada dos semanas en nios que pesen menos de 30 kg y 40 mg cada dos semanas en nios mayores de 30 kg y est aprobado desde la edad de 4 aos. En el estudio controlado, infliximab no alcanz significacin estadstica en comparacin con placebo para el resultado primario, principalmente debido a estudiar los problemas de diseo y ejecucin, pero an as fue eficaz en la mayora de [45] los pacientes. El infliximab se administra por va intravenosa, inicialmente a una dosis de 6 mg / kg en las semanas 0, 2 y 6 y despus cada 8 semanas. Esta dosis se asocia con menos efectos adversos que 3 mg / kg, especialmente reacciones de infusin y el desarrollo de anti[45] quimricos humanos anticuerpos frente a infliximab. Estudios abiertos de extensin de la cohorte original del estudio pivotal etanercept durante 8 aos, as como otros registros han demostrado una eficacia constante en la mayora de los pacientes, a pesar de MTX fue introducido en muchos de los pacientes y prednisona para [46] algunos. Ms del 50% de los pacientes anti-TNF medicamentos tienen una respuesta mayor que la Pediatric ACR70 nivel. Estos y otros estudios han mostrado una supervivencia de la primera medicamentos anti-TNF de 50% a 60% despus de 4 aos, con la principal causa de la falta de discontinuacin ser de eficacia en% 20% a 30 de los pacientes y los eventos adversos en 22% de los pacientes tratados con infliximab y el 7% de los pacientes tratados con etanercept. Casi una supervivencia similar se encuentra en aproximadamente un tercio de los [47] pacientes que cambiaron a otro medicamento anti-TNF. No hay estudios controlados fueron publicados en la combinacin de etanercept con MTX versus etanercept o MTX solo, aunque en los datos del registro alemn haba una mayor Pediatric ACR30/50/70 respuesta en los pacientes que recibieron la combinacin de MTX[ 48] etanercept en comparacin con la monoterapia con etanercept. Sin embargo, puede haber mayores efectos adversos en el grupo de combinacin con ms infecciones y no infecciosos efectos adversos graves en el grupo de combinacin, incluyendo tres tumores malignos, en comparacin con el grupo de monoterapia. Similares resultados de eficacia fueron encontrados en el estudio pivotal adalimumab con una tendencia a una mayor respuesta cuando se combina [41] con MTX, aunque el estudio no fue diseado para este resultado. Un estudio controlado que compara el uso de la terapia de combinacin con etanercept con MTX (con baja dosis de prednisona en los primeros 4 meses) en comparacin con la monoterapia con MTX por poliartritis temprana se encuentra en etapas avanzadas de la inscripcin. Los signos iniciales de un efecto modificador de la enfermedad de medicamentos anti-TNF se han encontrado, incluso ms lenta la progresin radiolgica medida por la puntuacin Poznanski entre 40 pacientes en comparacin con una cohorte histrica MTX de 67 [49] pacientes. mejor resultado Otras medidas relacionadas con anti- TNF incluyen aumento significativo de la resistencia sea medida por ecografa entre los respondedores etanercept despus de un ao de tratamiento, mejora la velocidad de crecimiento independiente de la dosis de corticosteroides y la etapa puberal, y un mejor estado funcional y la calidad de vida. Los efectos adversos de los medicamentos anti-TNF, aunque potencialmente grave, generalmente son leves, principalmente reacciones en el sitio de inyeccin, infecciones [40,41,45,46] respiratorias y dolores de cabeza. Sin embargo, en una serie de 61 pacientes con poliartritis y artritis sistmica , 12 (20%) abandonaron el etanercept debido a los efectos adversos, incluyendo sntomas neurolgicos, problemas psiquitricos, infecciones severas, vasculitis cutnea, y pancitopenia. Uno de los casos de meningitis asptica que complican la varicela y otras infecciones bacterianas que necesitan hospitalizacin ha sido reportado. Un paciente desarroll sepsis por estreptococos del grupo A -hemoltico que result en la [40] amputacin de un pie. Los casos raros de tuberculosis e histoplasmosis se registraron en el uso de medicamentos anti-TNF para el AIJ. Raros casos de neoplasia maligna, principalmente el linfoma, han sido reportados en nios y adultos jvenes tratados con anti-TNF para la enfermedad de AIJ y enfermedad de Crohn, pero no es claro si la tasa es mayor que la 48 [ ] esperada en los estudios de poblacin o enfermedad cohorte. La FDA ha emitido una advertencia de caja actualizado destacando el aumento del riesgo de cncer, incluyendo linfoma, leucemia y melanoma, en los nios y adolescentes que reciben agentes antiTNF. Fenmenos autoinmunes han sido reportados en varios nios o adultos jvenes con AIJ,

[44]

incluyendo el desarrollo de diabetes mellitus despus de 2 meses de tratamiento con etanercept, lupus inducido por frmacos, vasculitis cutnea, y la desmielinizacin del sistema nervioso central. La administracin de infliximab en una dosis de 6 mg / kg, as como premedicacin con acetaminofeno, difenhidramina, y, ocasionalmente, la hidrocortisona puede prevenir o minimizar las reacciones de infusin que rara vez puede resultar en anafilaxia. En general, la tasa de efectos adversos graves de los medicamentos anti-TNF se estima en 0,03 a [46] 0,12 eventos por paciente-ao de tratamiento. Varios casos de un brote uvetis o el nuevo desarrollo de uvetis se registraron durante el uso de etanercept. Directrices adultos deteccin de la tuberculosis, como mnimo con derivado proteico purificado (PPD) la prueba cutnea antes de la terapia anti-TNF generalmente se adoptan en la prctica peditrica. Aunque un estudio pequeo sugiri que puede ser seguro, las recomendaciones actuales son evitar las vacunas vivas con anti-TNF. Se debe prestar atencin a los antecedentes familiares de enfermedad desmielinizante, y la consulta con un neurlogo debe obtenerse si se presentan sntomas y signos compatibles con desmielinizacin desarrollar.

Abatacept
Abatacept, un selectiva de clulas T co-estimulador inhibidor (CTLA-4Ig), se encontr que era eficaz en poliarticular de inicio AIJ en un estudio de retirada controlada de dos fases entre los 190 pacientes tratados con 10 mg / kg (max: 1000 mg) por va intravenosa en la semana 0, 2, 4 [50] y luego cada 4 semanas. A pesar de abatacept fue ms eficaz en la lucha contra el TNF pacientes sin tratamiento previo, casi el 40% de los pacientes que eran anti-TNF se consideraron fracasos peditricos ACR30 respondedores. Los efectos adversos fueron generalmente de leves con raras infecciosas graves acontecimientos adversos notificados. Abatacept ha sido aprobado por la FDA para su uso en poliarticular de inicio AIJ de edad de 4 aos.

Anti-interleuquina (IL) -1 medicamentos

Hay tres anti-IL-1 los medicamentos en el mercado o en desarrollo: anakinra, un antagonista de la IL-1 receptor; rilonacept, un IL-1 trampa (receptor soluble) y canakinumab, un IL-1 anticuerpo. La mayora de los estudios y la experiencia clnica han estado con anakinra. En un estudio de retirada controlada de anakinra dado a 1 mg / kg / da (mximo: 100 mg) por va subcutnea a 86 pacientes con AIJ poliarticular de inicio que no haba evidencia de una tasa de bengala disminuy significativamente en el grupo de anakinra en comparacin con el [51] grupo placebo, aunque el estudio tuvo poco poder estadstico. Los efectos adversos fueron leves y fueron principalmente dolor en el sitio de inyeccin y reacciones. No se observaron diferencias en los nios tratados con o sin MTX concomitante. Sin embargo, anakinra puede tener un papel importante en la aparicin sistmica AIJ. Varios estudios han demostrado los beneficios para los componentes tanto de la sistmicos y articular, incluidos los pacientes que no responden a medicamentos anti-TNF. En efecto, en el estudio de la poliartritis, los pacientes con enfermedad de aparicin sistmica mostraron una respuesta ms favorable que aquellos con inicio poliartritis o oligoartritis: 79% vs 67% vs 52%, [51] respectivamente. Pascual y colaboradores informaron la remisin completa en 7 de 9 pacientes refractarios a otros medicamentos, incluidos los anti-TNF en 4 pacientes y una respuesta parcial en otros 2 pacientes. El suero de 4 de estos pacientes se demostr que la IL1 estimula la expresin gnica y la produccin en las clulas mononucleares de la sangre de individuos sanos, mientras que la IL-6 gen estimulacin se demostr en slo 1 de estos [52] pacientes. Sin embargo, parece que no todos los pacientes con AIJ de inicio sistmico responder a la anakinra. En estudios realizados en Europa, parece que existen dos subconjuntos de pacientes en relacin con la respuesta a la anakinra, con alrededor del 50% muestran una respuesta dramtica mientras que otros tienen una pequea o falta de [53] , [54] respuesta. No fue posible predecir que respondera basa en la presentacin clnica inicial [53] y la IL-1 los niveles de secrecin antes de la terapia. Un estudio reciente fue capaz de distinguir el perfil de expresin gnica de los pacientes con artritis sistmica de aquellos con otras enfermedades febriles, as como para mostrar la diferencia antes y despus de anti-IL-1 [55] tratamiento. Este estudio encontr 88 genes especficos de la artritis sistmica con 12 predecir con exactitud aquellos con rasgos sistmicos de fiebre y erupcin cutnea. Parece que la IL-1 juega un papel importante en la artritis sistmica y muchos pacientes responden drsticamente a la terapia. Una pequea fase piloto de un estudio de rilonacept para la artritis sistmica mostr que era seguro en dosis de 2,2 mg / kg / da, administrada por va subcutnea (mximo: 160 mg), pero

slo el 50% fueron respondedores. En la fase controlada de este ensayo (no diseado [56] principalmente para la eficacia) no hubo diferencias significativas con el grupo placebo. El aumento adicional de la dosis a 4,4 mg / kg / da no tuvo como resultado una eficacia mejorada. Otros estudios de rilonacept y canakinumab estn en marcha, as como estudios de expresin gnica para intentar predecir anti-IL-1 respondedores terapia.

Anti-IL-6
IL-6 es una citocina importante en la patognesis de la artritis sistmica, especialmente para los sntomas sistmicos, trombocitosis, osteoporosis y retraso del crecimiento. Una controlado estudio de dos fases retirada de tocilizumab, un anticuerpo para el receptor de IL-6, para la artritis sistmica, por va intravenosa a una dosis de 8 mg / kg cada 2 semanas, con una extensin abierta de 48 semanas, mostraron una respuesta ACR30 Pediatric tasa de 91% y [57] una tasa de Pediatric ACR70 de 68%. Flares aumentaron significativamente en el grupo de placebo retirada. Los eventos adversos graves se han incluido anafilaxia, perforacin gastrointestinal, e infecciones no oportunistas. La hiperlipidemia tambin puede ocurrir. Hay otro estudio en marcha controlada en la artritis sistmica que acaba de completar la inscripcin.

La inmunoglobulina intravenosa
Dos estudios controlados no encontr inmunoglobulina intravenosa (IgIV) para ser eficaz en el [11] tratamiento de la componente de la artritis sistmica y poliartritis-AIJ. Sin embargo, ambos estudios fueron pequeos y de poder insuficiente para detectar diferencias significativas. Puede haber ms beneficio para la IgIV en el primer ao de la enfermedad y para el tratamiento de las caractersticas sistmicas de aparicin sistmica artritis, pero esto no ha sido examinada en un estudio controlado. IgIV se utiliza a menudo en el tratamiento del sndrome de activacin de macrfagos a una dosis de 2 g / kg.

Rituximab
Slo hay informes de casos raros de la utilizacin de rituximab (anti-CD20 de clulas B maduras-anticuerpos) para AIJ.

Autlogo trasplante de clulas madre (ASCT)

Hay evidencia sustancial de que anormales autorreactivos clones de clulas T desempean un papel importante en la patognesis de la AIJ. Wulffraat y asocia por primera vez en 1999 en 4 nios holandeses con sistmico de larga data y que no responde y poliartritis JIA que se realiz con ASCT no autoreactive clulas T precursoras. El mismo grupo ha reportado en 34 pacientes (la mayora con artritis sistmica), con un seguimiento medio de 29 meses (rango, 12-60 [58] meses). completa sin drogas remisin se inform en 18 (53%) de los pacientes , respuesta parcial segn el ACR30 Peditrica en 6 (18%) pacientes, y no mejora en 7 (21%). Haba 5 (15%) muertes despus de ASCT, 3 de primeros post-ASCT infeccin asociada a sndrome de activacin de macrfagos (provocada por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y Toxoplasma ) y 2 pacientes no respondedores, 13 y 16 meses ASCT post. En los pacientes que responden hubo cambios notables en el celular sinovial perfil de citoquinas y, la restauracin de la perforina y la funcin de las clulas asesinas naturales, y la disminucin de la secrecin de las protenas relacionadas mieloide. Sin embargo, 5 de 20 pacientes respondieron un seguimiento durante una mediana de 80 meses experiment una recada de su enfermedad, 2 de los cuales murieron de infecciones despus de la renovacin de los medicamentos inmunosupresores. Todava hay muchos problemas desconocidos con respecto a la seleccin de pacientes, protocolo acondicionamiento, preparacin del injerto y la atencin post-trasplante. Por lo tanto, ASCT todava debe considerarse como un procedimiento experimental para pacientes seleccionados con enfermedad grave y constante.

La terapia para la uvetis

La terapia tpica para la uvetis con gotas con corticosteroides y midriticos para prevenir sinequias posteriores es el tratamiento de eleccin. Otras terapias incluyen inyecciones locales de corticosteroides subtenon o de accin prolongada implantes corticosteroides. Sin embargo, a menudo es difcil destetar a los pacientes con AIJ uvetis relacionada con la terapia tpica, y muchos pacientes desarrollan complicaciones relacionadas con el tratamiento de la catarata y el glaucoma. Desafortunadamente, a pesar de las complicaciones conocidas de la JIA relacionada con uvetis y el tratamiento con corticosteroides tpicos, hasta hace poco la

mayora de los pacientes con uvetis no fueron tratados con corticosteroides ahorradores de medicamentos. Un estudio demostr que slo 9 de 44 (20%) de los pacientes fueron tratados con MTX u otros medicamentos inmunosupresores. La utilidad de la terapia modificadora de la [59] enfermedad, especialmente MTX, se inform en varios estudios no controlados. La mayora de los pacientes responden a la terapia y ms de 50% presentan remisin mientras que en MTX. En una serie de 20 aos, la terapia inmunosupresora temprano (sobre todo con MTX) se asoci con un resultado agudeza visual mejorada en comparacin con un inicio tardo del tratamiento ( P <.005) con normalizacin cerca de la agudeza visual en los pacientes que [60] entran en remisin dentro de los 3 aos de La terapia inicial. Sin embargo, no todos los pacientes responden a MTX, y algunos incluso desarrollar uvetis durante tratamiento con MTX. Etanercept, por desgracia, no parece ser eficaz en el tratamiento de la AIJ relacionada con uvetis. Un pequeo, controlado, doble ciego de 12 pacientes, as como los estudios no [61] controlados no encontr etanercept para ser eficaz. Para los pacientes que no responden al metotrexato u otros medicamentos inmunosupresores, varias series han encontrado infliximab y adalimumab para ser eficaz en inducir la remisin, incluida la suspensin de los [62-64] corticosteroides tpicos para la mayora de los pacientes. En un estudio retrospectivo y comparativo de Toronto de 25 nios con uvetis, incluyendo 15 con AIJ, los pacientes tratados con infliximab tuvieron ms probabilidades de tener una mejor respuesta clnica y menos complicaciones oculares, incluyendo cataratas o glaucoma, que los tratados con [62] etanercept. Sin embargo, un estudio reciente demostr que el adulto para muchos pacientes el efecto de infliximab se desvaneci con el tiempo. En un estudio, el 35% de los pacientes [64] tratados previamente con infliximab respondi a adalimumab. En algunos pacientes es necesario dar adalimumab semanal. En casos muy graves clorambucilo se ha utilizado. Un artculo reciente encontr poco valor para la ciclosporina para la uvetis AIJ, con slo un cuarto de los pacientes tratados con monoterapia con ciclosporina desarrollar uvetis inactiva. Hay pocos datos sobre el efecto de la azatioprina o micofenolato mofetil en la AIJ relacionada con uvetis. Sin embargo, en una pequea serie parece que mofetilo no fue tan eficaz en la AIJ [65] relacionada con uvetis como para otros tipos de uvetis.

Manejo del Dolor

El dolor, el sntoma ms comn en los nios con AIJ, es un determinante importante de la funcin fsica y la calidad de vida. Incluso modesta reduccin en el dolor puede resultar en una [66] mejora en la calidad de vida de los nios con AIJ. Control de la inflamacin es fundamental para el tratamiento del dolor. Debido a que hay muchos factores que conducen al dolor, el tratamiento especfico ms all de un tratamiento antiinflamatorio, incluidos los enfoques farmacolgicos y psicosociales, debe ser perseguido. Enfoques cognitivo-conductuales de terapia con un equipo directivo experimentado [67] psiclogo / dolor a menudo puede ayudar con estrategias de afrontamiento y dolor. En [68] , [69] varias intervenciones en nios con AIJ se puede mejorar la condicin fsica y puede reducir la actividad de la enfermedad y el dolor. Debido a la falta de sueo puede ser un factor [70] que contribuye al dolor, la higiene del sueo deben ser monitoreados. Farmacolgica se acerca al control del dolor han usado tradicionalmente un "step-up", comenzando con el acetaminofeno, progresando a no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos y opiceos. La mayora de los reumatlogos peditricos son reacios a prescribir opiceos por temor a sus efectos secundarios y el potencial para la adiccin a pesar de la evidencia de que la adiccin no es un problema cuando estos medicamentos se usan apropiadamente y prescritos por profesionales con experiencia en un ambiente bien controlado [71] y vigilado. El desarrollo de los sndromes de dolor localizado y difuso como la fibromialgia en pacientes con AIJ tambin deben ser tratados. Si bien los enfoques farmacolgicos con los antidepresivos tricclicos pueden ofrecer alivio a corto plazo, la farmacoterapia por s sola es generalmente ineficaz. Amitriptilina, 25 mg antes de la hora de acostarse, no se ha encontrado [72] para ser eficaz en el tratamiento del dolor para poliarticular activa de aparicin AIJ. Se debe tener cuidado si serotonina prescribir inhibidores selectivos de recaptacin de serotoninanorepinefrina y la recaptacin de serotonina debido a su riesgo potencial de suicidio ideacin. La pregabalina (Lyrica) ha sido recientemente aprobado para adultos fibromialgia, pero los informes de su uso en nios son limitados.

Rehabilitacin
Los principios de la rehabilitacin en nios con AIJ se discuten en detalle en el captulo 103 . Los terapeutas fsicos y ocupacionales son miembros integrales del equipo y juegan un papel crtico en el trabajo con el nio y la familia para preservar y mejorar el rango de movimiento y fuerza muscular. Debido a la cronicidad de la enfermedad, las mejoras lentas, y dolor inducido por el ejercicio, la adherencia con un rgimen de ejercicio es a menudo un [73] desafo y tcnicas para mejorar la adherencia debe ser utilizado. Un terapeuta ocupacional con experiencia puede ser de gran beneficio en el trabajo con la nio a encontrar formas de mejorar la funcin y proporcionar recursos auxiliares, tales como frulas anillos para los dedos inflamados y ortesis para pies inflamados y deformes y para mejorar las actividades de la vida diaria. Personalizado aparatos ortopdicos semirgidos resultaron ser superiores a los dos prefabricadas "off-the-shelf" las plantillas y los zapatos atlticos de apoyo en la reduccin del dolor, la velocidad de deambulacin, y el nivel de discapacidad de los pacientes con AIJ y dolor [74] en el pie. Mltiples informes demostrar la seguridad de la intensidad del ejercicio mayor para la mayora de los nios con AIJ, con un mejor alcance del movimiento, aumento de la fuerza muscular y algunas mejoras en la aptitud aerbica. Sin embargo, el ejercicio de alta intensidad no parece conferir beneficios adicionales a la funcin familiar o la aptitud para el ejercicio menos [75] [76] extenuante. La hidroterapia no puede ofrecer beneficios suficientes para apoyar su uso. Una revisin Cochrane report que a pesar de la terapia de ejercicio es seguro y no exacerbar la AIJ, no produjeron efectos significativos sobre la capacidad funcional, la salud relacionados con la calidad de vida, la capacidad aerbica, o dolor en el corto plazo.Sin embargo, los [77] beneficios a largo plazo son desconocidos. Un algoritmo que describe un enfoque a la [75] actividad fsica y la participacin en los deportes en los nios con AIJ ha sido publicado.

Suplementos de calcio
Varios estudios han demostrado que los pacientes con AIJ tienen una densidad mineral sea baja, incluso cuando no se trata con corticosteroides. Un estudio controlado realizado para investigar el efecto de la suplementacin de calcio en pacientes con AIJ no tratados con [78] corticosteroides se ha encontrado slo un aumento marginal en la densidad sea. de calcio y vitamina D debe administrarse a todos los pacientes con AIJ tratados con corticosteroides durante ms de muy breve cursos. Slo hay pequeos estudios sobre el uso de los bifosfonatos en la AIJ, la revisin de estos estudios informaron que el aumento de la densidad [79] mineral sea vara del 4,5% al 19,1%, con los problemas de seguridad de poca importancia.

Retraso del crecimiento

Hay un nmero significativo de pacientes con AIJ que desarrollan insuficiencia del crecimiento, particularmente aquellos con artritis sistmica que son tratados con corticosteroides. Evaluacin de la nutricin y el apoyo es necesario aumentar la ingesta de caloras en los pacientes con la falta de aumento de peso. Algunos de estos pacientes pueden beneficiarse de la alimentacin por sonda durante la noche. Consulta sobre nutricin tambin es necesaria para aquellos con corticosteroides sobre temas de la restriccin de caloras, consumir suficiente calcio y vitamina D, y la ingesta de sodio bajo. Varios estudios, incluyendo estudios controlados, se han publicado que muestra el beneficio de la hormona del crecimiento en la velocidad de crecimiento en altura cada vez mayor, incluso en [80] pacientes tratados con corticosteroides. En un estudio se demostr un efecto beneficioso a largo plazo sobre la altura final alcanzada por los pacientes con AIJ, aunque la altura final fue [81] todava inferior a la media de la poblacin. En la mayora de los estudios no se encontraron bengalas, a pesar de que los mdicos y otros han observado brotes en algunos pacientes con enfermedad que no est completamente controlada.

Las intervenciones quirrgicas La sinovectoma

La eliminacin de tejido sinovial inflamado tericamente podra ser beneficiosa en nios con slo una o unas pocas articulaciones persistentemente activos a pesar de la terapia apropiada. En general, sin embargo, el efecto de la sinovectoma es transitorio.En un estudio, slo alrededor de un tercio de los pacientes permanecieron en remisin despus de un seguimiento medio de 65 meses. Los factores que predicen una respuesta ms sostenida fueron persistentes, enfermedad nica, aislada monoarticular, ms corta duracin de la enfermedad, y normales reactantes de fase aguda. No se observaron efectos [82] secundarios. Una alta tasa de recurrencia despus de sinovectoma tambin se observ en un grupo de pacientes que no recibieron corticosteroides intraarticulares despus del [83] procedimiento. sinovectoma del codo en 19 pacientes con artritis reumatoide juvenil (ARJ) resultado en el resultado subjetivo excelente o buena en el 72% de los pacientes, pero ninguna mejora significativa en la capacidad funcional o amplitud de movimiento, y el alivio completo del [84] dolor se logr en slo el 44% de los pacientes. sinovectomas cadera abierta conjunta realizadas en 67 de 56 caderas pacientes con enfermedad temprana y tarda proporcion mejoras significativas en el dolor, la movilidad, la capacidad de caminar, y la funcin. Una tasa de supervivencia de cadera del 94% a una media de cuatro aos despus de sinovectoma se [85] inform. Aunque puede que no haya eficacia a largo plazo, el beneficio de la sinovectoma artroscpica, al menos en la cadera, puede ser la de contemporizar mientras que los medicamentos sistmicos, como agentes de metotrexato o biolgicos estn surtiendo efecto.

Epifisiodesis
Con la implementacin temprana de la ms "agresivo" tratamiento mdico, incluyendo los corticosteroides intraarticulares, el desarrollo de discrepancia longitud de las piernas y deformidad progresiva en valgo de la rodilla es menos comn que en el pasado.El momento adecuado epifisiodesis con grapado temporal de la femoral, con o sin epfisis tibial, se ha traducido en excelentes resultados a corto y largo plazo en la correccin de longitud de la [86] pierna discrepancia con pocas complicaciones. Los pacientes deben ser seguidos de cerca para evitar la sobrecorreccin. Este procedimiento es preferible a epifisiodesis quirrgica, que no es reversible. Epifisiodesis con grapado tambin puede ser considerado en pacientes con deformidad en valgo de la rodilla, una deformidad frecuente de la rodilla en la AIJ. Esto se puede considerar cuando la distancia sea superior a 10 cm intermaleolar y las placas de crecimiento fisarias siguen abiertos. Aunque el posible beneficio para aplazar la necesidad de una artroplastia de rodilla total-parece ser limitada, que en ltima instancia puede hacer el procedimiento ms fcil reduciendo el tejido blando y seo desequilibrio. Ambos resultados a [87] , [88] corto y largo plazo de este procedimiento son en general buenas. Complicaciones de grapado puede surgir si las grapas estn mal y que pueden daar el cartlago de crecimiento, dando lugar a una deformidad progresiva. Infeccin profunda es otra posibilidad, aunque poco comn, complicacin.

Artroplastia
Aunque los enfoques actuales de tratamiento han dado lugar a mejoras significativas en los resultados, un pequeo nmero de nios todava sufren dao importante articular, dolor debilitante, y prdida de funcin. Es por estos motivos que la ciruga de reemplazo articular pueden ser contemplados. Cuando se considere, una serie de cuestiones especficas relacionadas con el paciente peditrico debe ser considerado. Debido a la amplia rehabilitacin requerida y la necesidad de adherirse a un rgimen de rehabilitacin, el estado emocional y psicosocial del nio y la familia deben ser evaluados para garantizar que el cumplimiento del programa se mantendr. Se debe prestar especial atencin a contracturas de las articulaciones y de los tejidos blandos en el momento de la ciruga, requiriendo liberacin de los tejidos blandos y la correccin de los cambios seos. El efecto de la enfermedad sobre el crecimiento puede resultar en huesos pequeos y dificultad para conseguir una prtesis prtesis estndar, y por lo tanto a medida a menudo se requieren. Por ltimo, la calidad sea es a menudo pobre debido a la actividad de la enfermedad subyacente, la mala alimentacin, la inmovilidad y la terapia con corticosteroides a veces. Esto puede dar lugar a dificultades para usar la prtesis generalmente se prefiere no adherida. En general, se debe intentar retrasar la ciruga hasta que el nio ha dejado de crecer. Sin embargo, esto debe equilibrarse con el grado de discapacidad y el dolor. Es importante tener todos estos principios en mente cuando se considera el reemplazo total de la articulacin en pacientes con AIJ. Los resultados de la artroplastia total de cadera y rodilla son en general bastante bien. Las mejoras en el dolor, la funcin y el rango de movimiento que se espera despus de la

artroplastia de cadera. Las revisiones pueden ser necesarios debido al aflojamiento [91] asptico con deterioro funcional. Incluso en manos expertas, la ciruga de revisin es difcil. Con total-de artroplastia de rodilla, la mejora en la puntuacin funcional y disminucin del dolor [92] , [93] se observ, aunque la mejora de la amplitud de movimiento no es tan significativa. Un nmero de complicaciones postoperatorias relacionadas con la pobre gama de movimiento de [93] la rodilla y continuo dolor anterior de la rodilla puede ser visto. Cuando la enfermedad es bilateral, procedimientos simultneos debe hacerse si es posible. El reemplazo de cadera debe preceder a reemplazo de rodilla para mejorar las posibilidades de xito de la rehabilitacin. Cadera bilateral combinado y artroplastia de rodilla en pacientes [94] jvenes con artritis reumatoidea juvenil se ha reportado con buenos resultados. A pesar de los resultados aparentemente pobre en algunas de las escalas funcionales, los adultos con AIJ informe que el total de la rodilla artroplastia tenido un gran impacto positivo en su calidad de la [95] vida. Los resultados con la artroplastia de hombro son limitados. El alivio del dolor es el objetivo [96] principal de la artroplastia de hombro, y se puede lograr. Una pequea mejora en la amplitud de movimiento puede tener un impacto significativo en la funcin. Los resultados de la artroplastia total de codo no son tan satisfactorios como con otras articulaciones y estn [97] asociados con importantes complicaciones tempranas y tardas.

[89] , [90]

Tratamiento quirrgico de las deformidades de las articulaciones temporomandibulares

El tratamiento quirrgico de las deformidades de la articulacin temporomandibular involucra a un equipo formado por dentista, ortodoncista y el cirujano craneofacial, adems del reumatlogo. La mayora de las series de casos han reportado tanto la oclusin y mejorar la esttica facial postoperatorio. Algunos pacientes pueden quedar con dolor de la ATM, y adormecimiento de los labios, la barbilla, los dientes y las encas se puede desarrollar. Un [98-100] nmero de diferentes procedimientos han demostrado tener buenos resultados.

Resumen de la evidencia Tratamiento de los subtipos de AIJ Oligoartritis

Un cuarto a un tercio de los pacientes con enfermedad leve responder a los AINE. En los pacientes que no responden a los AINE despus de 4 a 6 semanas, o en pacientes que presentan complicaciones locales, como las contracturas en flexin y la longitud de piernas discrepancias, inyecciones intraarticulares de corticosteroides, especialmente con triamcinolona hexacetnido, son eficaces para la mayora de los pacientes ( Fig. 100,2 ). Los pacientes que no responden a las inyecciones de corticosteroides o pacientes con oligoartritis extendida o con afectacin articular pequeo debe ser entendido como pacientes con poliartritis.
La figura. 100,2 Algoritmo para el tratamiento mdico de la oligoarticular de aparicin AIJ. AINE, no
esteroides anti-inflamatorios de drogas; iath, intra-articular hexacetnido de triamcinolona; TNF, factor de necrosis tumoral.

Poliartritis, RF-negativos
AINE no son eficaces como modificadores de la enfermedad medicamentos y no debe ser utilizado como un medicamento nico ( Fig.. 100,3 ). El uso de los AINE es ms para el control 2 de sntomas. MTX se debe comenzar temprano inicialmente a 10 mg / m / semana y, si no es 2 eficaz, se increment a 15 mg / m / semana, con la va de administracin oral a cambio de parenteral. Otras opciones de DMARD incluyen el uso de sulfasalazina, particularmente en nios mayores y leflunomida. Si estos agentes no son eficaces, entonces anti-TNF medicamentos o abatacept se debe utilizar, aunque todava no existe evidencia de si una combinacin de MTX y los medicamentos anti-TNF o abatacept es ms eficaz que slo antiTNF medicamentos por s solos. En la actualidad, etanercept, adalimumab, abatacept y estn aprobados por la FDA. En los pacientes que no logran un anti-TNF, ya sea a cambio de otro medicamento anti-TNF o abatacept que es una opcin.

La figura. 100,3 Algoritmo para el tratamiento mdico de la JIA poliarticular de inicio. AINE, no esteroides
anti-inflamatorios de drogas; iath, intra-articular hexacetnido de triamcinolona; MTX, metotrexato; TNF, factor de necrosis tumoral; PO, oral; SC, subcutnea.

Las inyecciones intraarticulares de corticosteroides puede ser usada como un complemento para una o unas pocas articulaciones muy dolorosas o hinchadas. Ocasionalmente, los corticosteroides sistmicos puede ser necesario como una medicacin de puente o en los brotes, aunque no hay pruebas de que los corticosteroides sistmicos son modificadores de la enfermedad.

Poliartritis, RF-positivo
Estos pacientes tienen un pronstico desalentador y deben ser tratados agresivamente por los algoritmos para la artritis reumatoide en adultos, incluyendo el uso temprano de MTX y la adicin de anti-TNF medicacin o abatacept en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX. Aunque no se ha estudiado en nios, otros medicamentos (por ejemplo, rituximab o tocilizumab) y la terapia de combinacin efectiva en la artritis reumatoide puede ser beneficioso.

La artritis sistmica
Ha habido muchos avances recientes en el tratamiento de la artritis sistmica, aunque no es menos medicina basada en evidencia para este tipo de AIJ que para otros tipos ( Fig. 100.4 ). AINE y corticosteroides sistmicos a menudo son necesarios para los sntomas (fiebre, serositis) alivio. No hay evidencia en el mtodo preferido de administracin de corticosteroides, aunque un estudio controlado encontr que los pacientes que recibieron la administracin de metilprednisolona intravenosa precoz necesitaron menos corticosteroides sistmicos que los totales de pacientes que inician corticosteroides por va oral.
La figura. 100,4 Algoritmo para el tratamiento mdico de la AIJ de inicio sistmico. AINE, no esteroides
anti-inflamatorios de drogas; IgIV, inmunoglobulina intravenosa; TACM, el trasplante de clulas madre autlogas; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.

Las inyecciones intraarticulares de corticosteroides, MTX, y medicamentos anti-TNF parecen ser menos beneficioso que en otros subtipos de AIJ, tanto para los componentes sistmicos y la artritis de la enfermedad. Aunque IgIV no es eficaz para el tratamiento de la componente de la artritis, puede haber algunos beneficios, incluyendo un efecto ahorrador de corticosteroides, en el componente sistmico y el sndrome de activacin de macrfagos que complica la artritis sistmica. Estudios recientes de anti-IL-1 medicamentos han mostrado efectos dramticos en aproximadamente el 50% de los pacientes. Hay varios estudios controlados en marcha para estos medicamentos. Anti-IL-6 se muestra promisorio en pacientes refractarios con artritis sistmica. Terapia por lo tanto, anti-IL-1 y / o anti-IL-6 parecen ser ms beneficiosa que la terapia anti-TNF en la artritis sistmica. Muchos reumatlogos peditricos elegir dar a anti-IL-1 tratamiento muy temprano en el curso de la enfermedad, si los pacientes no responden a los AINE o convertido en dependientes de los esteroides incluso antes del uso de otros modificadores de la enfermedad-o anti-TNF medicamentos. La talidomida o el tratamiento temprano con una combinacin de ciclofosfamida, metotrexato, y corticosteroides por va intravenosa de pulsos puede ser una alternativa en pacientes que no responden, pero con el aumento del uso y principios de anti-IL-1 y la terapia anti-IL-6 caso de que el uso de estos medicamentos no ser necesaria.Para los pacientes con sistmica grave, que no responde y poliartritis AIJ, ASCT se puede utilizar como ltimo recurso, si bien existe una alta proporcin de la mortalidad asociada con esta terapia.

Sndrome de activacin macrofgica

Tratamiento del sndrome de activacin de macrfagos incluye altas dosis de corticosteroides y pulsos intravenosos IgIV, si esto no es rpidamente efectiva, entonces ciclosporina deben ser agregados. Fuerte consideracin debe darse a la terapia con etopsido en pacientes cuya

enfermedad progresa rpidamente. efectiva en algunos pacientes.

[101]

Recientemente, anti-IL-1 terapia ha demostrado ser

La artritis relacionada con entesitis

Una fuerte evidencia que falta para el tratamiento de esta forma de AIJ. Open Series han indicado que la sulfasalazina puede ser beneficioso en estos pacientes, sobre todo los nios mayores con artritis perifrica, aunque en el pequeo estudio controlado de pacientes con este tipo de artritis no hubo un beneficio significativo para la sulfasalazina. No hay estudios de MTX en este subtipo de AIJ. Serie Abierta han encontrado anti-TNF para ser altamente eficaz.

La artritis psorisica
No existen estudios sobre el tratamiento de la artritis psorisica en los nios. La presentacin de la artritis psorisica puede ser que para oligoarticular de aparicin inicio poliarticular, y entesitis relacionada con la artritis y otras pruebas hasta que se reporta esta enfermedad debe ser entendido como el paralelo subconjunto AIJ.

Uvetis
El uso temprano de MTX en corticosteroides tpicos dependiente de la enfermedad parece estar justificada. Para los pacientes que no responden a MTX, infliximab y adalimumab parecen ser eficaces, pero no etanercept. La ciclosporina no parece ser muy eficaz. El micofenolato mofetilo no se ha estudiado adecuadamente en la AIJ relacionada con uvetis.

Conclusin
El desarrollo de nuevas terapias ya ha aumentado notablemente nuestra capacidad para tratar eficazmente a los nios con AIJ, y el futuro parece prometedor, especialmente para los pacientes difciles con artritis de comienzo sistmico y poliarticular. Sin embargo, todava existe una falta de la medicina basada en la evidencia en el tratamiento de la AIJ, especialmente para la artritis relacionada con entesitis y la artritis psorisica y la aparicin sistmica en un grado menor. Recientes estudios han demostrado aleccionadoras nuestra incapacidad para inducir la medicacin a largo plazo sin remisin en la mayora de los pacientes, incluso con terapia moderna. El estudio del efecto del tratamiento agresivo temprano en el curso de la enfermedad, incluyendo el uso potencial de la combinacin de "induccin" terapia, se ha hecho ms que empezar. Los modificadores de largo plazo de la enfermedad y los efectos del metotrexato de los nuevos "medicamentos biolgicos" en las tasas de remisin, los cambios radiolgicos, la fortaleza sea, el crecimiento, la capacidad funcional, la calidad de vida y la prevencin de la ciruga son todava poco conocidos, aunque existen inicial seales de las prestaciones en muchos de estos resultados. Es necesario estudiar los efectos adversos a largo plazo de estos medicamentos, especialmente si se usa como terapia de combinacin. Los futuros estudios multicntricos controlados y vigilancia post-comercializacin con grandes registros son necesarios para abordar estas cuestiones.