Anticoagulao: Heparina e Protamina

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essencial que a coagulao do sangue seja inibida, para impedir a formao de trombos, durante os procedimentos com circulao extracorprea. O sangue permanece na forma lquida enquanto estiver em contato com as superfcies internas do corao (endocrdio) e dos vasos sanguneos (endotlio), graas um equilbrio fsico-qumico complexo, onde se anulam foras que, por um lado favorecem a coagulao e foras que, por outro lado, favorecem a anticoagulao ou a dissoluo dos cogulos formados. Quando, em contato com qualquer outro tipo de superfcie, biolgica ou de outra natureza, aquele equilbrio se altera e o sangue tende a coagular. Durante a circulao extracorprea o sangue circula atravs de aparelhos e tubos, em cuja construo so utilizados diversos materiais que, apesar de relativamente biocompatveis so, na realidade, superfcies estranhas, capazes de estimular os processos da coagulao. Embora numerosos problemas da circulao extracorprea tenham sido resolvidos, os efeitos do contato do sangue com as superfcies estranhas persistem, inclusive a coagulao. Quando o sangue entra em contato com qualquer superfcie no revestida pelo endotlio, ocorre um con232

junto de alteraes que resultam na converso de uma proteina, o fibrinognio, em um complexo de proteinas insolveis, a fibrina, que a matriz do cogulo, etapa final dos fenmenos da coagulao. Para se inibir a coagulao do sangue nos procedimentos com circulao extracorprea, usa-se uma substncia anticoagulante, a heparina. A heparina a droga escolhida para essa finalidade, porque especfica, tem poucos efeitos colaterais, bem tolerada pelo organismo, pode ser usada, sem inconvenientes, por longos perodos e existe um antdoto especfico disponvel. Ao final da perfuso, neutraliza-se o efeito anticoagulante da heparina com uma outra substncia, o antdoto especfico, a protamina. Estas duas substncias, usadas em todos os procedimentos de circulao extracorprea, devem ser administradas com preciso e cautela; o efeito de ambas indispensvel e a segunda, a protamina, pode desencadear reaes colaterais importantes no organismo [1-3]. HEPARINA A heparina foi descoberta acidentalmente, em 1916, por um estudante de Medicina, Jay McLean [4] que, na poca, investigava extratos de tecidos do corao

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e do fgado, buscando substncias tromboplsticas, diferentes da cefalina existente nos extratos de crebro. Naquelas investigaes foi encontrado um extrato de tecido heptico, capaz de retardar a coagulao do plasma. A substncia responsvel por aquele efeito foi denominada heparfosfatide [4,5], em virtude de ter sido encontrada no fgado e, posteriormente, batizada como heparina, pela mesma razo. Em 1937, Chargaff e Olson [6] descobriram que um peptdeo, a protamina, neutralizava os efeitos anticoagulantes da heparina. Gibbon [1] em 1939, apresentou seu primeiro trabalho experimental testando a viabilidade da circulao extracorprea, em que usava a heparina como anticoagulante. Na primeira operao em seres humanos, a heparina e a protamina foram utilizadas para o manuseio da coagulao. Sob o ponto de vista qumico, a heparina um mucopolissacardeo sulfatado, com grande quantidade de cargas eltricas negativas e constitui o cido macromolecular mais forte existente no organismo. Pode ser distinguida de outros polissacardeos pela sua extrema acidez, decorrente da grande quantidade de radicais sulfatados na sua molcula [7]. A heparina existe nos pulmes, no fgado e, principalmente, nos mastcitos do sistema retculo-endotelial [8]. A heparina para uso clnico extrada do pulmo de bovinos ou da mucosa intestinal de porcinos. Algumas propriedades, bem como o grau de pureza da heparina variam com o tecido do qual ela extrada e com o mtodo de extrao e preparo, mais do que

com a espcie animal usada para a extrao [9,10]. A heparina extraida da mucosa intestinal tem um peso molecular mais baixo e seu mtodo de preparo mais barato que a heparina extraida dos pulmes [11,12]. Em virtude das variaes das seqncias e do comprimento das cadeias de hidratos de carbono nos mucopolissacardeos, a heparina no uma substncia pura, nica, e sim uma mistura de diversas substncias afins com pesos moleculares que variam de 3.000 a 40.000 Daltons. A grande maioria das molculas, contudo, se situa na faixa ente os 10.000 e 20.000 Dalton. A atividade anticoagulante da heparina se deve s molculas de maior peso molecular; as molculas menores no tem efeito anticoagulante. Existem algumas diferenas entre a heparina extraida da mucosa intestinal porcina e a heparina extraida do pulmo bovino. A heparina da mucosa intestinal porcina mais barata, suas molculas tem o peso molecular na faixa entre 3.000 e 25.000 Daltons, menos efetiva na inibio da trombina, produz mais sangramento ps-operatrio e neutralizada por doses menores de protamina. A heparina do pulmo bovino mais cara, tem o peso molecular na faixa entre 5.000 e 40.000 Daltons, mais eficaz inibidor da trombina e tem um risco pouco mais elevado de produzir trombocitopenia tardia [12,13]. Como resultado dessa variabilidade, cada preparao comercial da heparina representa, na realidade, um conjunto de substncias e a sua potncia pode variar entre os diferentes fabricantes e entre os diferentes lotes produzidos por um mesmo fabricante. A
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heparina extrada do pulmo bovino, com maior grau de pureza e maior proporo de macromolculas a mais recomendada para uso na circulao extracorprea [9,10]. Nos anos setenta foi descorberta uma variante da doena de Creutzfeldt-Jacob, mais popularmente conhecida como o mal da vaca louca, capaz de afetar seres humanos e produzir alteraes neurolgicas progressivas e fatais, caracterizadas por uma degenerao espongiforme do encfalo. A ltima epidemia dessa doena ocorreu na Inglaterra entre 1991-1992 e, para preservar a exportao de carne bovina, as autoridades sanitrias inglesas divulgaram que a doena era restrita aos animais e no trazia riscos ao ser humano. O consumo da carne bovina contaminada com a variante do agente etiolgico causou mais de oitenta bitos. O receio de que a protena (pron) causadora da doena de Creutzfeldt-Jacob fosse capaz de contaminar os produtos extrados do pulmo bovino, fez com que numerosos servios cirrgicos abandonassem o emprego da heparina de origem bovina. Em alguns paises, como os Estados Unidos, a heparina bovina praticamente desapareceu do mercado [14-16]. As heparinas extraidas da mucosa intestinal ou do pulmo, apresentam caractersticas e propriedades qumicas, farmacocinticas e farmacodinmicas semelhantes; ambas provm anticoagulao e preveno de trombose [12,17], embora alguns estudos demonstrem que o uso da heparina da mucosa intestinal, pode gerar um sangramento maior no ps-operatrio [18,19]. As funes da heparina normalmente
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existente no organismo ainda no esto bem esclarecidas; acredita-se que ela no seja responsvel pela manuteno da fluidez do sangue circulante, supondo-se que a inibio da trombina na circulao, seja desempenhada por uma outra substncia assemelhada, com menor quantidade de radicais sulfurados, chamada heparan. Admite-se que a heparina do organismo funcionaria nos mecanismos de defesa imunolgica contra infeces bacterianas, como auxiliar na gerao de neocapilares e no metabolismo dos lipdeos [20,21]. MECANISMO DE AO DA HEPARINA A formao do cogulo de fibrina iniciada por estmulos de diversas naturezas, que culminam na ativao sequencial de um conjunto de treze fatores proteicos do plasma, os fatores da coagulao, que podem ainda ser acelerados ou inibidos em suas aes, por outras substncias ou cofatores. Os mecanismos da cascata da coagulao so mltiplos, ntimamente relacionados e de grande complexidade, havendo a atuao simultnea dos diversos fatores e co-fatores em cada uma das fases do fenmeno. A coagulao do sangue estudada com mais detalhes no captulo 6, que trata da fisiologia do sangue. A heparina administrada um indivduo, interfere nas etapas finais da cascata da coagulao, que consiste na converso da protrombina (fator II) em trombina que, por sua vez, promove a converso do fibrinognio (fator I) em fibrina, originando o cogulo. A heparina impede a transformao da protrombina em trombina; dessa

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forma a converso do fibrinognio em fibrina, no ocorre (Fig. 14.1).

Fig. 14.1 Diagrama do mecanismo da coagulao, indicando a ao da heparina sobre a antitrombina III que, em ultima anlise, impede a transformao do fibrinognio em fibrina.

A trombina (fator II ativado), por ao enzimtica, converte o fibrinognio em fibrina, alm de ativar os co-fatores V e VIII, o que acentua a velocidade da formao do cogulo de fibrina, atravs as vias intrnseca e comum da coagulao. A ao enzimtica da trombina impedida por uma glicoproteina do plasma, a antitrombina III. A heparina se une antitrombina III, tornando a sua molcula muito mais ativa em relao inibio da trombina, o que impede a converso do fibrinognio. A heparina aumenta a potncia inibitria da antitrombina III em cerca de 1.000 vzes [20,22] . A antitrombina III tambm um inibidor dos produtos ativados dos fatores IX, X, XI e XII e, por estes mecanismos, a heparina tambm impede a ao daqueles fatores, nos mecanismos da coagulao. As molculas de maior peso molecular, da heparina, inibem a trombina mais efetivamente que as molculas menores. A heparina tambm se

liga protrombina (fator II) inativandoa, por um mecanismo independente da ao da antitrombina III [23]. Apesar da grande eficincia da heparina em impedir a coagulao do sangue, cerca de dois teros das molculas de heparina, presentes em qualquer preparao comercial, no tem efeito anticoagulante [24]. Algumas protenas, como a proteina C, a proteina S e a trombomodulina formam um complexo protico capaz de inativar os fatores VIII e V. Esse complexo protico entretanto ativado pela trombina. A antitrombina III bloqueia a ao de diversos fatores da cascata da coagulao. Na ausncia de antitrombina III a heparina no exerce qualquer efeito anticoagulante. A deficincia congnita ou adquirida de antitrombina III torna seus portadores resistentes ao da heparina [25]. OUTRAS AES DA HEPARINA A heparina no tem apenas ao anticoagulante. Ela tem ainda uma ao hemorrgica e uma ao antitrombtica. Os trs principais mecanismos da formao e dissoluo do cogulo so: a coagulao do plasma, a formao do tampo plaquetrio e a dissoluo ou lise da fibrina que forma o cogulo (fibrinlise). O principal efeito da heparina, na circulao extracorprea a inibio da formao da fibrina partir do fibrinognio. Alm desse efeito, a heparina pode induzir dissoluo de cogulos formados, por excitao da fibrinlise. Como, durante a circulao extracorprea, ocorre a ativao do sistema fibrinoltico, postula-se que a heparina pode estar en235

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volvida naquela ativao [3,26]. A heparina tambm exerce algumas aes sobre as plaquetas, das quais as principais so: a liberao de serotonina, aumento da agregao plaquetria, aumento do tempo de sangramento e da liberao do fator plaquetrio III, e pequena reduo do nmero de plaquetas circulantes. Acredita-se que aquelas aes da heparina, tambm podem ocorrer durante a perfuso [27]. DISTRIBUIO E ELIMINAO DA HEPARINA A durao dos efeitos da heparina depende da velocidade da sua remoo da circulao. Os nveis plasmticos da heparina se reduzem, consideravelmente, nas primeiras duas horas aps a administrao; partir da, a reduo mais lenta [28]. Alguns autores observaram que a velocidade de eliminao da heparina aumenta com a dose. Senning [29], em 1959, demonstrou que aps a dose de 4 mg/Kg, a concentrao inicial no plasma variou entre 4,6 e 7,8 U.I./ml e a velocidade de desaparecimento da heparina do sangue foi estimada em aproximadamente 50% por hora [29,30]. Em estudos com animais e voluntrios humanos, Olson [30] demonstrou que aps a dose inicial de 400 U/Kg a meia-vida da heparina de 126 24 minutos e aps a dose de 200 U/Kg a meia-vida de 93 6 minutos. A estrutura macromolecular da heparina sugere a sua distribuio quase que limitada corrente sangunea e s clulas endoteliais. Entretanto, a heparina pode ser detectada em vrios tecidos. Uma par236

te da heparina captada pelos pulmes e fgado; uma outra parte filtrada para a urina e uma parte inativada por uma enzima, a heparinase, ou absorvida na superfcie das hemcias. Uma pequena parte da heparina captada pelos tecidos excretada pela urina em vrios dias [3,28,31]. Os tecidos que captam a heparina, podem liber-la em circulao, aps a administrao da protamina, constituindo o efeito rebound, que pode dificultar a reconstituio da coagulao e da hemostasia. A hipotermia, especialmente abaixo dos 25o C, retarda a eliminao da heparina [23,32,33]. A insuficincia renal tambm pode prolongar o efeito anticoagulante da heparina, enquanto as leses hepticas praticamente no tem influncia na sua durao. A maior parte da metabolizao da heparina ocorre no sistema retculoendotelial [34]. O efeito anticoagulante da heparina administrada por via venosa muito rpido, surgindo em cerca de um minuto. PADRONIZAO DA HEPARINA Em funo da extrema acidez, a heparina para uso clnico preparada como um sal de sdio ou clcio. A heparina sdica a mais extensamente usada na circulao extracorprea. Por se tratar de um produto de extrao biolgica, os preparados da heparina podem apresentar variaes da atividade entre os diferentes lotes. Existem padres para determinar a potncia de um extrato de heparina. O padro mais usado o da farmacopia internacional (Unidades Internacionais). O padro internacional re-

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presenta a mdia de outros padres existentes e, por essa razo, pode haver variaes na potncia de uma mesma soluo determinada por diferentes padres. A farmacopia americana define 1 unidade de heparina (1 USP), como a quantidade de heparina que mantm a fluidez de 1ml. de plasma de carneiro, por uma hora, aps a sua recalcificao. As variaes da quantidade absoluta de heparina ativa em diferentes lotes de uma mesma preparao no tem grande importncia clnica, j que a intensidade da resposta anticoagulante, depende de fatores individuais. A heparina usada em circulao extracorprea a heparina sdica; a preparao comercial mais adequada ao uso na CEC, contm 5.000 U.I. em cada mililitro da soluo. Como a potncia da heparina pode variar nas diferentes extraes e preparaes, a relao entre a massa de heparina, determinada em miligramas e a sua potncia, determinada em Unidades Internacionais, no sempre a mesma. Embora se considere que 1 miligrama da soluo de heparina corresponde atividade de 100 U.I., a relao no vlida para todas as preparaes. O mais indicado, embora menos usado, especificar a heparina administrada em unidades internacionais, ao invs da massa do sal. A referncia mais usada no nosso meio o miligrama e, para todos os efeitos, admite-se que cada 1 mg. de heparina corresponde atividade de aproximadamente 100 U.I. Devemos, entretanto, criar o hbito de nos referirmos heparina em termos de unidades internacionais.

As doses de heparina usadas na circulao extracorprea so de 3 a 4 mg./Kg de peso corporal do paciente [34,33], ou, em termos mais precisos, 300 a 400 U.I./Kg de peso. As doses podem variar entre as diferentes equipes, em virtude de diferenas nos protocolos de controle da anticoagulao. Raras equipes usam a dose inicial de 2 mg/Kg e poucas equipes administram 5 mg/Kg. As doses mais elevadas no oferecem riscos; o excesso da heparina pode ser neutralizado, sem dificuldades; doses insuficientes, contudo, podem precipitar a coagulao intravascular disseminada [36]. da observao prtica, entretanto, que os pacientes que recebem doses mais elevadas apresentam maior sangramento, mesmo aps a completa neutralizao da heparina. A heparina, em geral, injetada pelo cirurgio, diretamente no interior do trio direito, antes das canulaes. O efeito anticoagulante detectvel, aps um minuto da administrao por aquela via. A durao do efeito da heparina depende da dose administrada e da velocidade da eliminao da droga. H variaes da intensidade do efeito anticoagulante, em relao dose, entre diferentes indivduos [37-39] . Alguns pacientes necessitam de doses maiores que outros e esse fenmeno conhecido como resistncia heparina. A anticoagulao no visa apenas evitar a formao de trombos nos equipamentos da perfuso mas, manter o sistema de coagulao intacto, para a adequada hemostasia aps a circulao extracorprea [23]. Sabemos, contudo, que a heparina apenas age nas etapas finais da cascata da
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coagulao; as fases iniciais ocorrem normalmente, mesmo na presena desse anticoagulante. MONITORIZAO DO EFEITO ANTICOAGULANTE O efeito anticoagulante da heparina na circulao sistmica, durante a circulao extracorprea, monitorizado atravs de testes de coagulao, como o tempo de coagulao ativado (TCA) ou o tempo parcial de tromboplastina (PTT). A anticoagulao considerada eficaz, corresponde ao tempo de coagulao, 4 ou 5 vzes superior ao valor basal. O teste de coagulao mais usado o tempo de coagulao ativado (TCA), que consiste em acelerar o tempo de coagulao do sangue, pela mistura com xido de silcio (celite). A acelerao do ponto da coagulao torna o teste mais rpido e prtico que o tempo de coagulao convencional. O teste foi desenvolvido em 1966, e apenas em 1974 foi introduzido na cirurgia cardaca [40,41]. O TCA pode ser feito manualmente, ou atravs de aparelhos semi-automatizados. O teste manual consiste na mistura de uma amostra de 2 a 2,5 ml de sangue, em tubos de vidro siliconizado, contendo 12 mg de celite. O tubo manualmente agitado e o tempo decorrido entre a retirada do sangue e o primeiro indcio da formao do cogulo, o tempo de coagulao ativado [38]. Os testes sofrem a influncia de alguns fatores como hemodiluio, hipotermia e a sua prpria metodologia [42]. Nos aparelhos semi-automatizados, o tubo de vidro pode conter peas plsticas,
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que so imobilizadas pela formao do cogulo e auxiliam na sua deteco. O tubo com a amostra de sangue aquecido e colocado no aparelho, que gira e agita o sangue; a formao do cogulo detectada atravs de sensores e o tempo gasto indicado num visor digital [43,44] (Fig. 14.2).

Fig. 14.2 Foto do aparelho semi-automatizado para a determinao do tempo de coagulao ativado. O motor gira o tubo com a amostra do sangue, e o visor digital indica o tempo gasto para a coagulao da amostra. Existem vrios aparelhos desse tipo no mercado.

Existem diversos aparelhos que automatizam o teste; sua principal vantagem padronizar o teste para efeito comparativo dos resultados. A variao dos aparelhos na avaliao da concentrao da heparina de 4 a 8% [17,45]. Alguns aparelhos usam dois cartuchos com o acelerador; o TCA o tempo mdio avaliado nas duas amostras. A ltima gerao do aparelho Hemocron (Fig. 14.3), recentemente lanada na sua verso Modelo 8.000, realiza o TCA, o tempo parcial de trombina, avalia o fibrinognio e outros testes simultneos, constituindo um sistema de manuseio da anticoagulao, inteiramente automatizado, com microprocessadores, visor digital e impressora.

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

so alterados e deixam de refletir a ao da heparina. Para esses casos costuma-se utilizar um outro agente acelerador da coagulao, o caolim. Este agente um mineral alcalino extrado da argila. O caolim atua exatamente como o celite. Entretanto, os agentes antifibrinolticos, como a aprotinina, no interferem na determinao do TCA. A tcnica e os aparelhos usados para determinar o TCA com o caolim so semelhantes tcnica convencional usada para o celite. Os valores normais do TCA com o caolim tambm equivalem aos valores obtidos com o celite. O caolim ativa a via intrnseca da coagulao por ativao direta do fator XI [49]
Fig. 14.3 Aparelho automatizado para a determinao do TCA e outros testes de coagulao. ltima gerao da linha Hemochron 8.000. Aparelho com micro-processador e impressora.

O valor normal do TCA varia de 80 a 120 segundos. A heparinizao sistmica considerada adequada para a circulao extracorprea, quando o TCA alcana um mnimo de 480 segundos [36,46]. A coagulao do sangue alterada pela hipotermia. O teste em amostras hipotrmicas mostra tempos de coagulao extraordinariamente prolongados, que no refletem apenas o efeito da heparina [47,48]. O teste correto exige o aquecimento da amostra at os 37o C. Em geral, recomenda-se determinar o TCA, antes e logo aps a administrao da primeira dose da heparina e, a seguir, a cada 30 minutos [17,36,46]. Quando se administram agentes antifibrinolticos durante a circulao extracorprea, os resultados do TCA com o celite

PROTOCOLOS DE HEPARINIZAO A administrao da heparina e o controle da sua atividade, durante a circulao extracorprea, podem ser realizados de diversos modos. Existem vrios protocolos para a heparinizao sistmica; eles diferem nas doses iniciais administradas, no controle da anticoagulao, no tempo para a administrao das doses de reforo e na neutralizao pela protamina. Em geral, os protocolos que indicam as doses mais baixas, incluem o controle mais rgido da anticoagulao. A maioria dos protocolos visa elevar o tempo de coagulao ativado, acima de 400 a 480 segundos e administra a protamina nas menores doses necessrias neutralizao da heparina circulante. O protocolo mais usado, com pequenas variaes, consiste em: 1. Administrar 3 a 4 mg/Kg, como dose inicial de heparinizao, aps a determinao do TCA basal, para controle;
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2. Administrar doses de 1mg/Kg, a cada hora de perfuso ou da administrao da dose inicial; 3. Somar a heparina administrada ao paciente com a heparina colocada no perfusato, para a neutralizao, pela protamina, na proporo de 1:1. 4. Controlar o TCA a intervalos variveis, durante a perfuso e ao seu final. A maioria das equipes verifica o TCA a cada 20 a 30 minutos. Raramente necessrio intervalos maiores ou menores. Os intervalos menores so usados em pacientes resistentes heparina, enquanto os intervalos maiores so reservados aos pacientes sob hipotermia profunda. Bull [36] e colaboradores propuseram um protocolo de heparinizao, baseado na relao linear entre a dose de heparina administrada e a resposta anticoagulante, medida pelo TCA. Essa relao linear parece existir apenas nas doses habitualmente usadas para a circulao extracorprea [50]. Apesar disso, a prtica tem demonstrado que a relao entre a dose de heparina administrada e o efeito anticoagulante no linear e particular para cada paciente. O protocolo de Bull, modificado para uso prtico (Fig. 14.4), consiste em: 1. Determinar o TCA basal, representado no grfico como o ponto A; 2. Administrar ao paciente 2mg/Kg de heparina e, aps alguns minutos, determinar o TCA, representado como o ponto B; 3. Traar uma linha partir do ponto A, que passa pelo ponto B e se prolonga, alm daquele ponto; 4. O ponto C representa a quantidade de heparina necessria para obter um TCA
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de 480 segundos, para aquele paciente especfico; obtido pela transeco da linha que parte do ponto 480 com a linha que une A e B; 5. A projeo da linha vertical D, indica a dose de heparina necessria para produzir um TCA de 480 segundos; 6. A seta(S) que une as perpendiculares aos pontos B e C, mostra a dose adicional de heparina necessria para elevar o TCA para 480 segundos. Aps o final da perfuso, a determinao do TCA permite traar outra perpendicular ao eixo das doses. O ponto da interseo indica a quantidade de heparina circulante, e serve para o clculo da dose da protamina. Outras variaes baseadas na relao direta entre a dose da heparina e a respos-

Fig. 14.4. Grfico para administrao e neutralizao da heparina, pelo protocolo de Bull modificado. O TCA basal anotado no ponto A da linha de segundos; administrar 2mg/ Kg de heparina e aps 3 minutos repetir o TCA, cujo valor corresponde linha que une o ponto B linha de segundos. Traar uma linha que une o ponto A e B e se prolonga, traar a linha correspondente a 480 segundos, determinando o ponto C. A vertical D que une o ponto C linha das doses, mostra o valor adicional de heparina a ser administrado, para alcanar o TCA de 480 segundos, representado pela seta S. O grfico pode ser iniciado partir de uqalquer dose de heparina. Ao final da perfuso o valor do TCA traado sobre a linha ABC e a sua projeo, na linha das doses, representa a quantidade de heparina circulante, para o clculo da dose de protamina a ser administrada.

CAPTULO 14 ANTICOAGULAO: HEPARINA E PROTAMINA

ta anticoagulante so utilizadas, com resultados semelhantes. Estudos controlados de diversos protocolos [51-52] apontam variaes nas doses da heparina administradas e nas quantidades de protamina necessrias sua neutralizao, conforme o controle adotado para a anticoagulao. A normalizao da atividade do sistema de coagulao e a perda sangunea ps-operatria, entretanto, foram semelhantes, em todos os protocolos. A melhor qualidade dos aparelhos e circuitos e o melhor controle da anticoagulao permite, na atualidade, o emprego de doses menores de heparina. Isso tem sido muito usado pelas equipes que utilizam os circuitos revestidos com heparina (Carmeda) ou outros agentes capazes de acentuar a biocompatibilidade dos oxigenadores e circuitos. EFEITOS COLATERAIS DA HEPARINA A heparina pode suscitar algumas respostas do organismo, independentes do efeito anticoagulante. O efeito colateral mais frequente o sangramento, que pode ocorrer em 1 a 37% dos casos operados, e se deve ao efeito hemorrgico da heparina, e no sua neutralizao inadequada [20,53] . A heparina pode participar da ativao do sistema fibrinoltico, provavelmente por excitao de um ativador do plasminognio [26]. Seltzer [54] e Bzoraker [50] chamaram a ateno para a reduo da presso arterial e da resistncia vascular perifrica em cerca de 10 a 20% dos pacientes, sem afetar o dbito cardiaco.

Algumas alteraes metablicas e da resposta imunolgica do organismo podem ser relacionadas presena da heparina [24] , bem como a elevao dos nveis de lipoproteinas plasmticas [21]. Na atualidade, a ateno dos perfusionistas se concentra em dois efeitos colaterais capazes de produzir complicaes severas: a resistncia heparina e a trombocitopenia induzida pela heparina. RESISTNCIA HEPARINA A resistncia heparina consiste na necessidade de doses crescentes da droga para a obteno do mesmo efeito anticoagulante. Sabemos que a heparina atua em combinao com a antitrombina III (ATIII) e, na ausncia de AT-III, a heparina no tem efeito anticoagulante. Os pacientes que recebem tratamentos prolongados com heparina podem apresentar resistncia heparina, causada por reduo dos nveis de AT-III. Na eventualidade de necessitar heparinizao sistmica para a circulao extracorprea estes pacientes mantm nveis de TCA normais ou poucos elevados apesar de receberem doses elevadas de heparina. A deficincia de AT-III nunca total e pode ser de natureza congnita ou adquirida. A deficincia congnita pode ser leve, quando o indivduo recebe o gene causador apenas de um dos progenitores ou, pode ser severa, quando os genes so herdados do pai e da me. A deficincia de AT-III adquirida pode ter vrias causas. A que mais nos interessa causada pelo uso prolongado da heparina, quando a velocidade de reposio
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do organismo no suficiente para manter os nveis de AT-III dentro da faixa normal. Os valores normais de AT-III no sangue correspondem a uma atividade entre 80 e 120%, equivalente aos nveis de 17 a 30 mg/dl de sangue. Os recmnatos tem 60 a 80% dos nveis normais de AT-III do indivduo adulto e, por essa razo, tem necessidade de uma maior quantidade de heparina para obter o efeito anticoagulante desejado. Os pacientes submetidos a angioplastias, uso de balo intra-artico, portadores de prteses valvares mecnicas e os pacientes com isquemia coronariana aguda costumam receber heparina para prevenir tromboses e, quando encaminhados para tratamento cirrgico, so potenciais portadores de deficincia de AT-III. Costuma-se classificar como resistente heparina os indivduos que necessitam de doses superiores a 500 UI/Kg para elevar o TCA acima de 480 segundos. De acordo com este conceito, cerca de 22% dos pacientes que usam o balo intra-artico com heparinizao sistmica antes da cirurgia, apresentam resistncia heparina [56,57]. O tratamento da deficincia de AT-II pode ser feito mediante a administrao de plasma fresco (1 a 3 unidades para um adulto). Um concentrato liofilizado estvel, denominado trombate, produzido pela empresa Bayer apresentado em frascos contendo 500 ou 1000 UI. Esse concentrado eleva o AT-III em aproximadamente 30% por cada 1000 UI. Seu custo, entretanto, extremamente elevado e o produto de difcil obteno.
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TROMBOCITOPENIA INDUZIDA PELA HEPARINA O uso prolongado da heparina tem sido associado reduo do nmero de plaquetas circulantes. Essa trombocitopenia na maioria dos casos assintomtica. Entretanto, em determinadas circunstncias, os pacientes podem apresentar complicaes significativas, de natureza hemorrgica ou trombtica. As complicaes dessa trombocitopenia podem ser fatais em at 10% dos pacientes que desenvolvem sintomas [58]. Alguns pacientes em uso prolongado de heparina podem necessitar de tratamento cirrgico. Nesses pacientes, a presena de trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) acrescenta um considervel fator de risco, em relao ocorrncia de hemorragias e/ou tromboses. Pacientes portadores de TIH assintomtica e no diagnosticada, ao receberem novo curso de tratamento com heparina apresentaram complicaes de extrema gravidade [59]. A presena de TIH em candidatos tratamento cirrgico com emprego de circulao extracorprea requer protocolos especiais de anticoagulao, para evitar as complicaes advindas da exposio repetida heparina. Muitos pacientes submetidos ao uso prolongado de heparina desenvolvem um quadro de trombocitopenia conhecida como TIH tipo I, benigna e que no acarreta qualquer complicao. Essa forma de trombocitopenia resulta de ao direta da heparina sobre as plaquetas. Alguns pacientes, entretanto, desenvolvem uma forma mais severa de trombocitopenia, do

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tipo imune, conhecida como TIH tipo II. Esta forma costuma ocorrer 5 a 15 dias aps a administrao continuada da heparina. Sua incidncia ainda no bem conhecida. Alguns estudos demonstram que a heparina de origem bovina produz a sndrome de TIH cinco vezes mais que a heparina de origem porcina [60-62]. A TIH se diferencia de outras trombocitopenias de natureza imunolgica e induzidas por drogas, pelas seguintes caractersticas [61,63,64]: 1. Os anticorpos associados produo da TIH, com frequncia desaparecem algumas semanas aps a interrupo do uso da heparina; 2. A sndrome clnica nem sempre reaparece quando a heparina novamente administrada ao paciente; 3. A continuao do tratamento, algumas vzes, produz o desaparecimento da sndrome; 4. A agregao plaquetria in vitro paciente-especfica; 5. Alguns pacientes apresentam tromboses e coagulao intravascular disseminada; e 6. No h resposta favorvel terapia com corticosteroides. A TIH parece estar relacionada ao aparecimento gradual de anticorpos (frao IgG das imunoglobulinas) anti-heparina. Uma parte das molculas da heparina administrada aos pacientes liga-se membrana das plaquetas. A formao dos aglomerados plaquetrios parte fundamental dos mecanismos de produo da sndrome e, por esta razo, a TIH tambm conhecida como

Trombose Associada Heparina (TAH). A TIH pode ser caracterizada como uma resposta imune estimulada pela presena de um complexo de heparina com o fator plaquetrio 4 (PF4), que se manifesta clinicamente por trombocitopenia, com ou sem trombose. Os eventos trombticos nos pacientes com TIH so predominantemente venosos e no arteriais. O desenvolvimento dos anticorpos, contudo, nem sempre resulta em trombocitopenia ou em eventos catastrficos. Os anticorpos, que so dos isotipos IgG, IgM e IgA podem ser facilmente quantificados por um teste ELISA que contm um complexo de heparina e fator plaquetrio 4. A formao de anticorpos pode ser reduzida pelo uso da heparina no fracionada ou da heparina de baixo peso molecular [65]. Para os pacientes que necessitam anticoagulao e tem anticorpos ao complexo heparina-PF4, existe o danaparoid (Orgaran), um heparinoide de baixo peso molecular que no reage com os anticorpos e o argatroban, um inibidor especfico da trombina. As manifestaes clnicas podem ser ausentes e, nesses casos, o quadro de TIH consiste apenas da trombocitopenia; esta a forma habitual do aparecimento do tipo I de TIH. A contagem das plaquetas geralmente oscila entre 50.000 e 100.000/ml; contudo, valores de 12.000 plaquetas/ml j foram registrados. O tipo II da TIH pode ser acompanhado de significativas morbidade e mortalidade. Cerca de 20% dos seus portadores apresentam fenmenos trombticos que podem estar limitados aos vasos cutneos
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ou podem acometer os vasos centrais e originar embolias pulmonares ou perifricas. Alguns pacientes apresentam extensas tromboses e coagulao intravascular disseminada. A mortalidade nesse subgrupo de pacientes pode alcanar 35%. Em determinados pacientes h ocluso intra-operatria imediata das pontes aortocoronrias, por trombos brancos. Muitos desses apresentam embolia pulmonar fatal, no ps operatrio imediato. A confirmao do diagnstico, em geral, feita pela deteco de anticorpos antiplaquetas no soro dos indivduos suspeitos. A presena de trombocitopenia induzida pela heparina constitui contraindicao absoluta administrao de heparina. Quando estes pacientes necessitam de cirurgia com circulao extracorprea, a anticoagulao deve ser obtida mediante condutas alternativas, que no incluem a administrao da heparina. No h, at o momento, uma conduta claramente identificada como a mais eficaz para o manuseio da CEC nos portadores de TIH. Quando possvel, recomendase simplesmente adiar a cirurgia por cerca de 1 a 2 meses. Nesse perodo os anticorpos anti-heparina desaparecem e a heparinizao aguda da CEC no costuma causar reativao do processo de trombocitopenia. Nos pacientes candidatos revascularizao do miocrdio, quando as leses so favorveis, a operao pode ser realizada sem o emprego da CEC. Nos pacientes em que o procedimento cirrgico de urgncia ou no pode ser adiado, e a utilizao da CEC se impe, h algumas condutas alternativas, como a remoo seleti244

va das plaquetas, o uso de oxigenadores e tubos revestidos por aminas quaternrias, sem heparinizao sistmica, o uso de heparinoides como o Orgaran ou a desfibrinao pelo Ancrod. Nos dias atuais, 3 anticoagulantes alternativos so indicados para os pacientes portadores de TIH: lepidurina, argatroban e danaparoide. Os protocolos de uso desses agentes so especiais, devido ao fato de que, ao contrrio do que ocorre com a heparina, no h antdotos especficos para a neutralizao do efeito anticoagulante [66]. A lepidurina a hirudina recombinante e tem sido a droga mais usada nos pacientes que no podem receber heparina. A lepidurina interage com o fibrinognio e inibe a trombina. Sua meia vida de 80 minutos e, portanto, a simples suspenso da droga pode ser suficiente para a normalizao da coagulao. A dose inicial de 0,25 mg/kg seguida da infuso contnua de 0,5 mg/min. Adiciona-se 0,2 mg/kg de peso ao prime do sistema. A concentrao ideal de lepidurina superior a 2,5 mcg/ml e seu efeito pode ser monitorizado pelo tempo de coagulao com o ecarin, ainda em uso restrito, quase experimental. A lepidurina tem oferecido bons resultados nos pacientes em que seu uso indicado. HEPARINA NOS MATERIAIS SINTTICOS Os problemas do contato do sangue com materiais sintticos, tem suscitado a busca de alternativas para a anticoagulao sistmica. Diversos projetos incluem a produo de cnulas, tubos, oxigenadores e reservatrios, com superfcies impregna-

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das de molculas de heparina, ou com as molculas da heparina quimicamente ligadas aos materiais, com o objetivo de reduzir as necessidades de anticoagulao [67,68]. Alguns relatos de bons resultados, no foram suficientes para introduzir aqueles materiais na prtica diria. At o presente, o uso da heparina e outras substncias para modificar as propriedades das superfcies dos circuitos, permanece na esfera da experimentao [69-71]. PROTAMINA A protamina o antdoto especfico para a neutralizao do efeito anticoagulante da heparina; a nica substncia em uso, na circulao extracorprea, com aquela finalidade. A protamina um complexo proteico com cargas eltricas fortemente positivas, de baixo peso molecular, encontrada no esperma ou testiculos de peixes, mais especificamente do salmo. As protaminas so fortemente alcalinas, em virtude do elevado teor de arginina (67%), na composio dos seus aminocidos [72]. A protamina preparada sob a forma de sulfato, que combina ionicamente com a heparina para formar um complexo estvel, desprovido de atividade anticoagulante. Livre na circulao, no combinada heparina, exerce um pequeno efeito anticoagulante, independente do efeito da heparina [73]. Quando a sua quantidade ultrapassa a necessria neutralizao da heparina circulante, a protamina pode produzir um complexo com o fibrinognio [74]. A protamina apresentada comercialmente em ampolas de 5 ml contendo

50 mg de protamina, ou seja, 10 mg para cada 1 ml. A quantidade de protamina necessria para a neutralizao da heparina aps a circulao extracorprea varia entre 75 e 120% da dose de heparina. A heparina extrada dos tecidos do intestino do porco requer maiores quantidades de protamina, para a sua neutralizao [75]. A neutralizao da heparina pela protamina na circulao extracorprea habitualmente feita razo de 1:1, admitindo-se que cada 1mg de protamina neutraliza 1mg de heparina. Alguns protocolos indicam a proporo de 1:3 ou 1:5, administrando um pequeno excesso que visa neutralizar tambm a heparina absorvida em determinados tecidos e que, eventualmente, volta circulao. NEUTRALIZAO DA HEPARINA A neutralizao da heparina feita pela administrao venosa lenta de uma soluo diluda de protamina. As doses da protamina, variam com o protocolo de anticoagulao adotado. Em geral, a dose neutralizante da protamina corresponde proporo de 1:1, em relao massa da heparina administrada durante todo o procedimento. A determinao do TCA ao final da perfuso, pode auxiliar na determinao da dose necessria neutralizao adequada do efeito anticoagulante da heparina. A derivao da dose, pelo protocolo de Bull [33] , tambm recomendada. A dose da protamina deve ser a menor dose possvel, capaz de normalizar as fases finais da coagulao do sangue [76].
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O efeito da protamina observado pela formao de cogulos, no campo operatrio e pela normalizao do tempo de coagulao ativado, determinado ao final da sua administrao. VIAS DE ADMINISTRAO DA PROTAMINA Na tentativa de obviar os inconvenientes das reaes adversas induzidas pela administrao venosa da protamina, ao final da perfuso, diversas vias alternativas foram propostas, como a injeo no trio esquerdo ou na aorta ascendente, veia cava inferior e veias perifricas. Goldman [70] relatou que quando a protamina alcana a circulao pulmonar excita a liberao de substncias vasoativas. A protamina administrada por via venosa, aumenta a liberao de histamina, pelo tecido pulmonar [75]. Casthely [78] demonstrou que a injeo da dose total da protamina em veias perifricas ou no trio esquerdo, durante um perodo de 4 minutos bem tolerada, enquanto a administrao em veias centrais produz hipotenso arterial, reduo da resistncia vascular sistmica e elevao da presso e da resistncia pulmonares. A injeo da protamina no corao esquerdo, no tem vantagem aprecivel sobre a infuso venosa lenta [79,80]. A velocidade da infuso o fator mais importante no desencadeamento das reaes hemodinmicas da protamina. As reaes alrgicas e anafilticas, podem ocorrer com qualquer via de administrao. A velocidade da administrao da protamina deve ser lenta. Morel [81] determinou uma relao direta entre o tempo da
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infuso e o aparecimento das reaes indesejveis, que corresponderam liberao do troboxano plaquetrio, vasoconstrio pulmonar e hipotenso arterial. Recomenda-se administrar a protamina velocidade de 5 mg/min. Modernamente, tem sido sugerida a administrao de um reforo de 50 mg em adultos, lentamente em infuso venosa, nas primeiras horas do ps-operatrio. REAES ADVERSAS DA PROTAMINA Desde o incio da cirurgia cardaca, so conhecidas as reaes colaterais da protamina. Lowenstein [82] publicou cinco casos fatais, por efeitos hemodinmicos, consistindo de hipertenso pulmonar e venosa central e hipotenso arterial severa; o mesmo autor relata que 1,5% das cirurgias cardacas em adultos, se acompanham de reaes protamina. Kurusz [83] e colaboradores revisaram 573.785 casos de operaes com circulao extracorprea; o acidente mais frequente foi a reao protamina, encontrado em 1606 casos, dos quais 133, cerca de 8%, foram fatais. A deteriorao hemodinmca tambm pode ocorrer por outras razes, nos primeiros quinze minutos aps o trmino da perfuso, alm da reao protamina. Diversos tipos de reaes protamina, tem sido descritos, como as alrgicas ou anafilticas [75, 84], as reaes por liberao do complemento [85, 86], a ao anticoagulante [74] , ou as reaes hemodinmicas [77, 87, 88]. As reaes protamina podem ser agrupadas, de acordo com os seus mecanismos de produo, em:

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Reao anticoagulante, Reao hemodinmica, Reao anafiltica, Reao sobre o sistema do complemento. A Reao ou efeito anticoagulante da protamina, j analisado, depende da ao sobre o fibrinognio e pode perpetuar sangramentos; est relacionada administrao de doses excessivas de protamina, para a neutralizao da heparina, ou aos efeitos do complexo com o fibrinognio. A reao hemodinmica, consiste em hipotenso arterial, hipertenso pulmonar e vasodilatao sistmica. A causa da reao parece ser a liberao de histamina. A administrao da protamina sem a administrao prvia da heparina, no produz aqueles efeitos hemodinmicos [88,89]. O principal efeito, pode, portanto, estar relacionado presena do complexo protamina-heparina [90,91]. Estudos com animais tem demonstrado que os nveis de tromboxano B2 esto aumentados, na presena do complexo protamina-heparina; o tromboxano um potente vasoconstritor que atua na vasculatura pulmonar [91,92]. Pacientes com pobre reserva miocrdica so mais suscetveis aos efeitos colaterais hemodinmicos da protamina; aqueles pacientes no conseguem compensar a vasodilatao produzida com aumento do dbito cardaco [93,94]. Os efeitos so mais acentuados na presena de hipovolemia, hipocontratilidade miocrdica, leses multivalvares e hipertenso pulmonar. A reao anafiltica protamina depende da presena de anticorpos especfi-

cos anti-protamina. Estas reaes ocorrem em indivduos previamente sensibilizados protamina ou aos seus componentes. Os anticorpos so formados na primeira exposio protamina, no cateterismo cardaco ou em operaes cardacas prvias. Sharath [84] descreveu casos de pacientes diabticos que usavam insulina lenta, por longos perodos, e que desenvolveram anticorpos anti-protamina, na frao IgG das imunoglobulinas. Ocasionais relatos de reaes alrgicas em pacientes vasectomizados, parecem ter relao com o desenvolvimento de anticorpos contra fraes do esperma [95,96]. Pacientes alrgicos peixe podem apresentar reaes cruzadas com a protamina, em virtude da presena de anticorpos especficos, nas fraes IgE e IgG [97-99]. As reaes alrgicas ou anafilticas independem da via de administrao e podem ser leves, extremamente graves, ou mesmo fatais [79,80,100]. A reao sobre o sistema do complemento tem sido atribuida ao complexo protamina-heparina, ou protamina isoladamente, como capazes de ativar aquele sistema, em pacientes submetidos cirurgia cardaca. Kirklin [86] demonstrou que a protamina, independente da circulao extracorprea, capaz de ativar o sistema do complemento, cujo resultado, um conjunto de alteraes que incluem hipotenso arterial, hipertenso pulmonar e podem produzir broncospasmo. Embora a administrao da protamina possa elevar os nveis de c3a e c4a do plasma, na maioria dos indivduos, apenas alguns pacientes desenvolvem reao pulmonar vasoconstritiva
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. As fraes do complemento ativadas pela protamina, participam da gnese da reao inflamatria generalizada do organismo. A frequncia, intensidade e gravidade das reaes protamina, suscitaram o desenvolvimento dos mais diversos protocolos de uso e controle, incluindo-se a no neutralizao da heparina [103]. O uso judicioso, a administrao das doses essenciais normalizao da atividade do sistema de coagulao e a infuso lenta, aps a estabilizao hemodinmica do paciente, parecem ser os meios mais eficazes de reduzir a incidncia das reaes indesejveis.

[81,101,102]

Os pacientes com maiores riscos de desenvolverem aquelas reaes, so os pacientes submetidos reoperaes, diabticos, alrgicos peixe e vasectomizados, alm dos pacientes com baixa reserva miocrdica. O aparecimento de qualquer reao, durante a administrao da protamina, indica a suspenso imediata da sua infuso e outras medidas, que podem incluir a administrao de sangue ou substitutos, cloreto de clcio, corticosteroides, antialrgicos e vasopressores. Utley [97] relatou um caso em que os efeitos indesejveis apenas desapareceram aps a administrao de heparina.

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