Antineoplsico Cristales de cisplatino, un agente alquilante del grupo de los platinos.

Los antineoplsicos son sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento, o proliferacin de clulas tumorales malignas. Estas sustancias pueden ser de origen natural, sinttico o semisinttico. Segn el mecanismo de accin se clasifican bsicamente de dos tipos, aquellos que actan contra la clula tumoral en un determinado ciclo de la divisin celular denominados ciclo-especficos y aquellos ciclo-inespecfico que afectan a la clula durante todo su ciclo de desarrollo. Muchos de los antineoplsicos son profrmacos, es decir, se administra un medicamento que es menos txico, o tiene mejores caractersticas farmacodinmicas, y una vez en el organismo se convierte en otro frmaco ms eficaz, seguro y selectivo frente a su diana teraputica. Los diferentes frmacos antineoplsicos pueden actuar sobre una o varias fases del ciclo celular o sobre los mecanismos de control de la proliferacin celular. La respuesta obtenida se relaciona directamente con la capacidad proliferativa de la clula, que est determinada por el tiempo de duplicacin del tumor. En general, a mayor proliferacin se prev una mayor respuesta al tratamiento citosttico. En la evolucin del cncer se van produciendo nuevas alteraciones genticas que provocan una heterogeneidad celular y, por tanto, unas propiedades bioqumicas, un tiempo de duplicacin y una respuesta al tratamiento antitumoral diferentes. Estos mecanismos estn estrechamente ligados a la aparicin de resistencias. Las enfermedades neoplsicas se deben tratar con la mxima dosis tolerable para producir el mayor porcentaje de muerte celular posible. El tratamiento debe realizarse de forma secuencial, en ciclos, con el fin de optimizar el resultado y permitir la recuperacin de los tejidos sanos. En general, se deben administrar al menos dos frmacos que acten sobre diferentes dianas teraputicas y sin toxicidad cruzada. De este modo se reduce la toxicidad, se aumenta la eficacia sobre el tumor y disminuyen las posibilidades de que aparezcan resistencias. Mecanismo de accin Segn su mecanismo de accin se clasifican en aquellos que actan contra la clula tumoral en un determinado ciclo de la divisin celular denominados ciclo-especficos y aquellos ciclo-inespecfico que afectan a la clula durante todo su ciclo de desarrollo. Se pueden utilizar solos o como tratamiento coadyuvante de la ciruga o la radioterapia. Efectos adversos: Los efectos secundarios de los antineoplsicos derivan, los ms graves, de sus mecanismos de accin sobre el ciclo celular, impidiendo la reproduccin de la clula. Los efectos agudos suelen afectar al sistema digestivo apareciendo cuadros de nuseas y vmitos intensos. La mayora de los efectos secundarios desaparecen con la supresin del tratamiento; no obstante, hay algunos efectos que son irreversibles y limitan la utilizacin de los citostticos. La presente revisin describe los efectos secundarios ms importantes de los frmacos antineoplsicos en los principales sistemas orgnicos.

FACTORES A TENER EN CUENTA ANTES DE ADMINISTRAR UN ANTINEOPLSICO * Ciclo celular * Toxicidad general * Estado nutricio e inmunolgico del paciente. * Edad, capacidad metablica. CLASIFICACIN DE ANTINEOPLSICOS 1. Frmacos citotxicos A) Agentes alquilantes B) Antimetabolitos C) Antibiticos citotxicos D) Alcaloides de la vinca 2. Hormonas (corticoides, estrgenos, andrgenos) 3. Anticuerpos y terapia biolgica Antineoplsicos que actan sobre el ADN: Afectan a la integridad de las cadenas de cidos nucleicos, fundamentalmente al ADN, impidiendo la replicacin celular normal. A este grupo pertenecen la mayora de los antineoplsicos clsicos; en general, todos tienen como caracterstica comn la de producir depresin de la mdula sea. Dentro de este extenso grupo de antineoplsicos existen distintos subgrupos: Agentes alquilantes Forman enlaces qumicos con las bases de los cidos nucleicos y generalmente se unen a las dos cadenas de ADN impidiendo la separacin previa a la divisin celular. Su principal efecto adverso es la mielodepresin; adems, producen alteraciones gastrointestinales como nuseas y vmitos, alopecia y toxicidad pulmonar y heptica. Son frmacos carcinognicos, teratognicos y pueden causar amenorrea y azoospermia. Algunos de estos frmacos, como la ciclofosfamida, tambin pueden producir cistitis hemorrgica.

Complejos de platino El in platino forma enlaces estables con los componentes del ADN, pudiendo formar incluso puentes entre las dos cadenas, como resultado se producen errores de transcripcin y la imposibilidad de separacin de las dos cadenas para la replicacin. Sus indicaciones generales son cncer de ovario, pulmn y vejiga. El cisplatino tambin se administra en cncer testicular. Los efectos txicos son parecidos a los producidos por los antineoplsicos alquilantes. Antimetabolitos La mayora de los frmacos de este grupo son anlogos de bases pricas (mercaptopurina) y pirimidnicas (fluorouracilo, citarabina), y en teora sustituyen al sustrato natural interfiriendo as con el proceso desntesis y duplicacin de ADN. No obstante, el mecanismo de accin es complejo y distinto para cada frmaco. El metotrexato acta inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa, que interviene en la sntesis de bases pricas y pirimidnicas, proceso dependiente del cido flico. Algunas de sus indicaciones son: leucemia (citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato), cncer de mama (fluorouracilo, tegafur, metotrexato) y cncer de estmago (fluorouracilo, tegafur). Como efectos secundarios pueden producir alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea), nefrotoxicidad y toxicidad pulmonar; son menos mielodepresores que el grupo de los alquilantes. Antibiticos citostticos Los frmacos de este grupo slo tienen en comn su origen natural. Actan alterando el ADN celular por mecanismos muy variados. Como indicaciones generales se administran en el tratamiento de leucemias y linfomas. Sus efectos txicos ms comunes son: alteraciones gastrointestinales (vmitos, nuseas), depresin de la mdula sea, alopecia, cardiotoxicidad, alteraciones cutneas y neurolgicas, e hiperuricemia. La bleomicina puede producir tambin toxicidad pulmonar. Es importante tener precaucin en su administracin por va intravenosa ya que si existe extravasacin se pueden comportar como agentes vesicantes. En cuanto a sus indicaciones generales, el etopsido se administra en linfomas, cncer de pulmn y testculo; el tenipsido, en leucemias y linfomas. Sus efectos adversos ms comunes son: mielodepresin, alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos) y alopecia. Derivados de la camptotecina

Al igual que el grupo anterior, estos frmacos tienen un origen natural ya que la camptotecina es un alcaloide presente en el rbol de origen chino Camptotheca acuminata. Actan inhibiendo la sntesis de ARN y ADN. El topotecan se administra en cncer de ovario y el irinotecan en cncer colorrectal. Sus efectos adversos ms frecuentes son alopecia, diarrea, nuseas, vmitos, astenia, anemia y neutropenia. Antineoplsicos que actan sobre la mitosis celular Actan interfiriendo en el proceso de la mitosis y,por tanto, impiden la reproduccin celular. No afectan directamente al ADN y tienen poco efecto sobre las clulas que no se dividen. Afectan a los microtbulos, necesarios para formar el huso cromtico en la mitosis, impidiendo su formacin (alcaloides de laVinca) o promoviendo la formacin de estructuras microtubulares alteradas que no pueden participar en la mitosis (taxoides). Tanto los alcaloides de la Vinca como los taxoides tienen un origen natural, derivan de distintas especies de plantas de los gneros Vinca y Taxus. Alcaloides del podofilo Tienen origen natural ya que derivan del rizoma de la planta herbcea del gnero Podophyllum. Actan formando un triple complejo con el ADN y la topoisomerasa II, enzima encargada de la correccin de errores del ADN mediante el corte de su parte anmala y la restauracin a la configuracin espacial adecuada; como consecuencia se produce el corte de la parte anmala producida por la unin del frmaco, pero se impide la restauracin posterior de la cadena. Alcaloides de la Vinca Actan unindose a la tubulina e impidiendo su polimerizacin para formar los microtbulos; como consecuencia se detiene la mitosis y la divisin celular. Algunas de sus indicaciones son: linfomas (vinblastina, vindesina), leucemia (vincristina, vindesina), cncer de mama (vinblastina, vinorelbina, vindesina) y cncer de pulmn (vincristina, vinorelbina). Adems del efecto mielodepresor, pueden producir neurotoxicidad (hiporreflexia, parestesia, fatiga) alopecia y alteraciones gastrointestinales como nuseas y vmitos. Al igual que con el grupo de antibiticos citostticos, hay que tener especial precaucin en su administracin por va intravenosa ya que se pueden comportar como agentes vesicantes si se produce extravasacin. Taxoides Se unen a la -tubulina promoviendo la formacin de microtbulos estables pero poco funcionales que no pueden formar el huso cromtico durante la mitosis deteniendo as la divisin celular.

El docetaxel est indicado en cncer de mama y el paclitaxel en cncer de ovario, pulmn y mama. Sus efectos adversos ms frecuentes son: alteraciones gastrointestinales (diarrea, nuseas, vmitos), alteraciones sanguneas (anemia, neutropenia), alteraciones hepatobiliares y alteraciones neurolgicas (neuropata perifrica). Antineoplsicos hormonales Amplio grupo de frmacos que actan en tumores cuyo crecimiento depende del estmulo hormonal. Se utilizan fundamentalmente en procesos dependientes de hormonas sexuales como cncer de mama y prstata Antagonistas de estrgenos Pueden actuar bloqueando receptores estrognicos (tamoxifeno, toremifeno) o inhibiendo la formacin de estrgenos endgenos (aminoglutetimida, formestrano). Como consecuencia se inhiben los efectos promotores del crecimiento celular de los estrgenos en determinados tejidos. Se utilizan fundamentalmente en el cncer de mama. Como efectos adversos pueden producir: alteraciones dermatolgicas como reacciones exantemticas, alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea), alteraciones neurolgicas (letargo, somnolencia, cefalea, ataxia, obnubilacin) y como consecuencia de su efecto antiestrognico sofocos, hemorragia vaginal y prurito vulvar. Antagonistas de andrgenos Actan bloqueando receptores andrognicos. Se administran en el cncer de prstata normalmente asociados a agonistas de LH-RH. Como efectos secundarios pueden producir alteraciones gastrointestinales y los derivados de su accin antiandrognica. Progestgenos Su efecto teraputico deriva de la accin antiestrognica en la mujer (los progestgenos inhiben la secrecin de estrgenos) y en el hombre de la accin antiandrognica (inhiben la secrecin de testosterona). Estn indicados en cncer de prstata, mama o endometrio. Anlogos de LH-RH Inicialmente producen un aumento de gonadotropinas (LH y FH), pero a medida que avanza el tratamiento descienden los niveles de stas y como consecuencia disminuye la produccin de estrgenos en la mujer y la de testosterona en el hombre.

Se utilizan en cncer de prstata y algunos de ellos en cncer de mama, endometriosis y fibroma uterino. Como efectos adversos inicialmente pueden empeorar la sintomatologa de la enfermedad por el aumento de estradiol y testosterona de forma transitoria. Por disminucin de los niveles de estrgenos pueden causar: sofocos, sudores, cefalea, alteraciones del humor y sequedad vaginal; por disminucin de los niveles de testosterona: impotencia sexual y prdida de la libido Antineoplsicos que actan sobre el sistema inmunitario Los frmacos de este grupo potencian la accin del sistema inmunitario, ya que ste es capaz de reconocer y destruir las clulas cancerosas. Los dos representantes de este grupo son la aldesleukina y la vacuna BCG. La aldesleukina tiene accin inmunomoduladora y antineoplsica. Qumicamente es una glucoprotena cuya accin antitumoral es debida a que induce una respuesta citoltica, mediada por linfocitos T, en las clulas tumorales. Se administra en carcinoma renal y sus efectos adversos ms frecuentes son: hipotensin, nuseas, vmitos, diarrea, disnea, astralgia, escalofros, eosinofilia y fiebre. La vacuna BCG contiene una cepa atenuada de Mycobacterium bovis preparada a partir de cultivo del Bacillus de Callmette-Guerin (BCG). Su administracin intravesical promueve una reaccin local y sistmica que puede reducir o eliminar las lesiones cancerosas superficiales de la vejiga. Se administra en el carcinoma in situ de vejiga. Antihistamnico Es un frmaco que sirve para reducir o eliminar los efectos de las alergias, al actuar bloqueando la accin de la histamina en las reacciones alrgicas, a travs del bloqueo de sus receptores. La histamina es una sustancia qumica que se libera en el cuerpo durante las reacciones alrgicas, acta sobre los receptores H1 y produce prurito, vasodilatacin, hipotensin, rubor, dolor de cabeza, taquicardia, broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular, potenciacin del dolor y otros sntomas. Existen cuatro tipos de receptores de histamina, H1, H2, H3 y H4, aunque formalmente se reconoce como antihistamnico al antagonista de los receptores H1 (relacionados con la rinitis y con la dermatitis alrgica) y H2 (que acta sobre la secrecin de cido clorhdrico), aunque en este ltimo caso se utilizan cada vez menos para el tratamiento de la lcera pptica, siendo desplazados por los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y medicamentos similares). Tipos de antagonistas H1 De primera generacin: atraviesan la barrera hematoenceflica, deprimen el SNC, produciendo sedacin y tienen acciones anticolinrgicas. Algunos representante incluyen: alimemazina , clorfeniramina, hidroxicina, clemastina, doxilamina y DH.

De segunda generacin o sin efecto sedante: poco efecto sobre el SNC al atravesar poco la barrera hematoenceflica, no tiene efectos anticolinrgicos o sedante -no obstante, en su uso debern cuidarse la posible interaccin medicamentosa con otros depresores-. Algunos ejemplos incluyen: fexofenadina, astemizol, mizolastina, azelastina, cetirizina, ebastina, loratadina, levocabastina, terfenadina y rupatadina. Segn la frmula qumica podramos hacer la siguiente divisin y subdivisin de antihistamnicos: Primera generacin: a) Etanolaminas: carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina b) Etilendiaminas: pirilamina, tripelenamina c) Alquilaminas: maleato de clorfenamina, maleato de bromofeniramina d) Piperazinas: clorhidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina e) Fenotiazinas: prometazina Segunda generacin: a) Alquilaminas: acrivastina b) Piperazinas: cetirizina c) Piperidinas: terfenadina, astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina, azatadina, fenindamina, ciproheptadina, difenilpiralina Tercera generacin: Son metabolitos activos y enantimeros de los de segunda generacin, como la levocetirizina, la fexofenadina, desloratadina, y en estudio se encuentra el tecastemizol (respectivamente son metabolitos de la cetirizina, terfendina, loratadina y astemizol). Usos clnicos Los antagonistas de los receptores H1 son tiles en el tratamiento sintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Adems, algunos de ellos, principalmente los de primera generacin, se han aprovechado para suprimir la cinetosis y lograr sedacin. En los tipos agudos de alergia su efecto se limita a los sntomas atribuibles a la histamina.1 Se indican como tratamiento y prevencin de la rinitis alrgica estacional. Estos frmacos alivian los estornudos, rinorrea, y el prurito de los ojos, vas respiratorias y faringe, pero no mejoran la congestin.2 3 4 Los bloqueadores selectivos de receptores H2 de histamina fueron un importante hito en el tratamiento de la enfermedad cido pptica. Antes de la disponibilidad de estos antagonistas, el cuidado estndar con sista en neutralizar el cido gstrico, usualmente con resultados insatisfactorios. El largo historial de seguridad y eficacia de los antagonistas de receptor H2 han permitido proveerlos sin prescripcin mdica. Actualmente en la prctica clnica estn siendo reemplazados por los inhibidores de la bomba de protones.

Mecanismo de accin Los antagonistas del receptor H1 inhiben la produccin de cidos mediante la unin competitiva y reversible de los receptores de histamina H1 en la membrana basolateral de las clulas parietales. En los Estados Unidos hay cuatro diferentes antagonistas de receptores H1, los cuales difieren principalmente en su farmacocintica y propensin a interaccin con otros frmacos, stos son: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Pero eliminan alrededor de 60 % de la secrecin gstrica durante 24 horas. Los antagonistas predominantemente inhiben la secrecin de cido basal, lo que explica su efectividad en la secrecin nocturna de cido. Debido a que el determinante principal de la curacin de una lcera es el grado de secrecin nocturna de cido, en la mayora de los casos la terapia apropiada es la dosis noctura de antagonistas H1. Los cuatro antagonistas de receptores H2 pueden ser administrados oralmente sin prescripcin, y hay preparaciones intravenosas e inyecciones intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Si se tiene la opcin de administracin oral o nasogstrica, es imposible administrar bolos intravenosos intermitentes o intubacin IV continua.

Reacciones adversas
Son habitualmente bien tolerados produciendo escasos efectos secundarios menores. stos incluyen:diarrea, cefaleas, somnolencia, fatiga, mialgia y constipacin. Ms raramente, y de manera predominante ante administracin endovenosa o en ancianos, pueden presentarse efectos sobre Sistema Nervioso Central: confusin, excitacin, delirio, alucinaciones, verborragia. El uso prolongado de cimetidina en altas dosis disminuye el enlace de la testosterona al receptor andrognico e inhibe a los citocromos P450 que hidrolizan el estradiol (grupo CYP), generando manifestaciones clnicas: galactorrea, ginecomastia, hipospermia, etc. Se han observado tambin discrasias sanguneas.

Contraindicaciones Nunca deben juntarse con alcohol los antihistamnicos de primera generacin pues stos potencian extraordinariamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central. Aun sin tomar alcohol se desaconseja conducir o manejar maquinaria peligrosa por la considerable merma de reflejos que producen los frmacos de primera generacin. Estan contraindicados en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensin arterial o hipertiroidismo, por su efecto anticolinrgico, ya que producen palpitaciones y taquicardia. Los de segunda generacin, en cambio, no cruzan la barrera hematoenceflica y por lo tanto no afectan en gran medida al sistema nervioso central.