Tema 3

SNTESIS DE FRMACOS. DERIVADOS ARMATICOS SUSTITUIDOS

1. Introduccin 2. Funcionalizacin de hidrocarburos armaticos 3. Compuestos aromticos monocclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas

4. Compuestos aromticos policclicos condensados 4.1. Derivados de naftaleno

2

1. INTRODUCCIN
Objetivo de la qumica farmacutica
Conocer estrategias de sntesis de frmacos

representativos agrupados segn su estructura

Se necesita tener en cuenta la reactividad de los compuestos orgnicos Para: Su utilizacin como reactivos Desconexiones posibles en la estructura objeto de sntesis
3

 Compuestos alifticos: importancia menor como agentes

teraputicos
La mayora de los frmacos: Compuestos aromticos monocclicos y policclicos
Antiparkinsoniano
HO HO CH2CH2NH2 Dopamina

Antiinflamatorio
CH3 C COOH H Ibuprofeno

i-Bu

Antihistamnico
N N CH2CH2N(CH3)2 Clopiramina CH2 Cl

Sulfonamidas antibacterianas
H2N sulfatiazol SO2NH N
4

2. FUNCIONALIZACIN DE HIDROCARBUROS ARMATICOS

1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activacin y desactivacin del anillo aromtico Efecto sobre la orientacin Reacciones de oxidacin y reduccin del benceno Reacciones de reduccin Reacciones de oxidacin de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
5

1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

1 6 5 4 2 3

Hibridacin sp2 Experimentalmente Enlaces de igual longitud Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno NO reacciones de adicin Resonancia

benceno

- Compuesto aromtico
-Cclico - Plano - Conjugado anillos conjugados planos n de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2

- Regla de Hckel

 Compuesto aromtico bencenoide

Clasificacin de los compuestos aromticos

Anillos de benceno fusionados o no

benceno CH3

naftaleno NH2

antraceno OH

tolueno

anilina

fenol

Compuesto aromtico heterocclico

Anillos aromticos que contienen heterotomos

N piridina

N H pirrol

O furano

S tiofeno
7

2. FUNCIONALIZACIN DE HIDROCARBUROS ARMATICOS

1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activacin y desactivacin del anillo aromtico Efecto sobre la orientacin Reacciones de oxidacin y reduccin del benceno Reacciones de reduccin Reacciones de oxidacin de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
8

2. REACTIVIDAD

Reacciones del benceno

Sustitucin electroflica aromtica (SEar) Oxidacin

Reduccin
9

 SUSTITUCIN (SEAR)
H + E+

ELECTROFLICA
E

AROMTICA

H+

E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2+, CH3CO+

Benceno: rico en electrones Puede ser atacado por electrfilos Diferencia con alquenos y alquinos - Sustitucin de uno de los hidrgenos del anillo por E+ - NO adicin electrfila

Mecanismo de la SEAr
E
+

+ + H E H E + H E

-H

E
10

Reacciones de SEAr ms importantes

X X2
1. Halogenacin

X X
Halobenceno
NO2
HO NO2 + H H H O NO2

AlX3

AlX3
H H O NO2 NO2

2. Nitracin

HNO3 H2SO4

Nitrobenceno

SO3H

3. Sulfonacin

SO3 H2SO4 A. bencenosulfnico

11

R
4. Alquilacin de FriedelCrafts

R-X AlX3

R X

AlX3

Alquilbenceno
O C R

5. Acilacin de Friedel-Crafts

O R-C X AlX3

Acilbenceno

RC O

AlX3
12

2. FUNCIONALIZACIN DE HIDROCARBUROS ARMATICOS

1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activacin y desactivacin del anillo aromtico Efecto sobre la orientacin Reacciones de oxidacin y reduccin del benceno Reacciones de reduccin Reacciones de oxidacin de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
13

Efecto de los sustituyentes en la SEAr

Se estudian: - Activacin-desactivacin del anillo - Regioselectividad
El E+ entrar con la misma facilidad y en la misma posicin en el benceno, nitrobenceno o anilina?
NO2 NH2

Benceno E+

Nitrobenceno E+

Anilina E+
14

 Activacin y desactivacin del anillo aromtico

- Sustituyentes o grupos activantes Aumentan la reactividad del anillo por cesin electrnica ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introduccin de un nuevo sustituyente
- Sustituyentes o grupos desactivantes Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introduccin de un nuevo sustituyente Mecanismos de cesin y atraccin: induccin o resonancia
15

 Clasificacin de los sustituyentes

Activantes Desactivantes

Fuertemente activantes
- NH2, -NHR, -NR2 -OH

Fuertemente desactivantes
-NO2 -NR3+ -CF3, -CCl3

Moderadamente activantes
-NHCOR -OCOR -OR

Moderadamente desactivantes
-CN -SO3H -COOH, -COOR, -CONHR -CHO, -COR
-X

Dbilmente activantes
-R -Ph

Dbilmente desactivantes

16

Ejercicio Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitracin
Br NO2 CH3 NO2

CH3

Br

NO2 1

OCH3 2

Br 3

Respuesta: 2 4 6 5 3 1

17

Efecto de los sustituyentes en la SEAr

Se estudian: - Activacin-desactivacin del anillo - Regioselectividad
El E+ entrar en la misma posicin en el benceno, nitrobenceno o anilina?
NO2 NH2

Benceno E+

Nitrobenceno E+

Anilina E+
18

 Efecto de los sustituyentes sobre la orientacin

Directores ORTO-PARA Directores META

Fuertemente activantes
- NH2, -NHR, -NR2 -OH

Fuertemente desactivantes
-NO2 -NR3+ -CF3, -CCl3

Moderadamente activantes
-NHCOR -OCOR -OR

Moderadamente desactivantes
-CN -SO3H -COOH, -COOR, CONHR -CHO, -COR

Dbilmente activantes
-R -Ph

Dbilmente desactivantes
-X
19

Predice la posicin favorecida en una sustitucin electroflica aromtica de los siguientes compuestos.

CN

NH 2

CF 3

NO 2

O + PPh 3 + NMe 3

C OCH3 O

C O

CH3

20

Solucin

CN

NH2

CF3

NO2

O PPh3 NMe3

COOCH3

OCOCH3

21

 Regioselectividad con varios sustituyentes - Todos activantes Varios sustituyentes

- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes

La sustitucin est controlada por el carcter activante

El activante ms fuerte (o el desactivante ms dbil) controla la regioselectividad

22

Ejercicio En qu posicin entrar el electrfilo en los compuestos que se muestran a continuacin

NH2 CH3 NH2 NO2 NH2

NO2

Respuesta
NH2 CH3 NH2 NO2 NH2

NO2 E+ NH2 CH3 E+ NH2 NO2 E+ NH2

NO2 E
23

2. FUNCIONALIZACIN DE HIDROCARBUROS ARMATICOS

1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activacin y desactivacin del anillo aromtico Efecto sobre la orientacin Reacciones de oxidacin y reduccin del benceno Reacciones de reduccin Reacciones de oxidacin de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
24

 REACCIONES DE OXIDACIN Y REDUCCIN

A.

REDUCCIN DEL BENCENO

1. Hidrogenacin

2. Reduccin de Birch
3. Hidrogenlisis benclica B. REACCIONES DE OXIDACIN DE LAS CADENAS LATERALES

25

A.

REDUCCIN DEL BENCENO

1. Hidrogenacin

+ 3 H2

Ni 100 at

2. Reduccin de Birch

Na NH3(l)

CH2OR

CH3 H2 Pd/C

3. Hidrogenlisis benclica
+ ROH

26

B. REACCIONES DE OXIDACIN DE LAS CADENAS LATERALES

CHR2 KMnO4

COOH

27

2. FUNCIONALIZACIN DE HIDROCARBUROS ARMATICOS

1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD 2. REACTIVIDAD Reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr) Mecanismo Reacciones Efecto de los sustituyentes Activacin y desactivacin del anillo aromtico Efecto sobre la orientacin Reacciones de oxidacin y reduccin del benceno Reacciones de reduccin Reacciones de oxidacin de las cadenas laterales 3. SALES DE SINTTICOS ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
28

 SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMTICAS)

1. SNTESIS
NH2 HNO2 N N sal de diazonio

Cl

2. REACCIONES - Reacciones de Sandmeyer

N N

CuCl Br CuBr

CuCN CN

- Sustitucin por -I

N N KI

29

4.

Sustitucin por -OH

N N H2O calor OH

5.

Sustitucin por -H. Desaminacin por diazotacin

N N H3PO2 H

6.

Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio

N N + OH SEar N N OH

30

Ejercicio: Se dispone de nitrobenceno marcado con el istopo 14C en la posicin del anillo bencnico. Disea cuatro sntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita obtener los clorobencenos marcados que se sealan

Cl D) Cl A) Cl Cl B) NO2

Cl

Cl C) Cl

Cl

Cl

31

1. Introduccin 2. Funcionalizacin de hidrocarburos armaticos 3. Compuestos aromticos monocclicos sustituidos 3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas

4. Compuestos aromticos policclicos condensados 4.1. Derivados de naftaleno

32

3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN

Estructura de muchos frmacos Sntesis: distancia entre el ncleo aromtico y el grupo amino

bencilaminas
fenetilaminas 3-arilpropilaminas

C
3

C N
1

C N

4-fenilbutilaminas

C C

N
33

Bencilaminas
Estructura de bencilamina

Se puede encontrar en antihistamnicos H1

uno de los grupos amino est unido a un bencilo

y a un arilo

N N

CH2

Cl

CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina
34

SNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL alquilaciones sucesivas de una amina aromtica
1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 Ar NH2 N R1 R2 Ar N CH2Ar R1 CH2CH2N R 2

B) Alternativamente: reduccin de una base de Schiff

[H] N CH NH CH2

Imina o base de Schiff

35

A)

SNTESIS:

ESTRATEGIA

GENERAL

Alquilaciones sucesivas de una amina aromtica

1. XCH2Ar 2. XCH2CH2 Ar NH2 R1 R2 Ar N CH2Ar R1 CH2CH2N R 2

NH2

N CH2 CH2CH2
Fenbenzamina

CH3 CH3

1942. Uno de los primeros antiH1

N CH2 CH2CH2 N

36
Histapirrodina

B) reduccin de una base de Schiff Sntesis de la cloropiramina

O Cl NH2 N H N Imina o base de Schiff [H] NH CH2 N Cl ClCH2CH2N(CH3)2 N CH Cl

N N

CH2

Cl

CH2CH2N(CH3)2 Cloropiramina
37

3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN

bencilaminas
fenetilaminas 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas
C N

C N

C N
1

C C

38

 Estructura de fenetilamina
- Fenilisopropilaminas: anfetaminas
Presente en Agonistas adrenrgicos - Ariletanolaminas:

C N

Neurotransmisores adrenrgicos y frmacos relacionados

OH HNu Ar CHO Ar CH Nu

Ar CH CH R2 R1 NHR3

R1 = OH ariletanolaminas R1 = H fenilisopropilaminas
39

SNTESIS de FENETILAMINAS
1. A partir de aldehdos aromticos 2. A partir de cetonas aromticas 3. Clorometilacin

40

1. aldehdo aromtico
Ejemplo: sntesis de hidroxianfetamina adicin de nitroalcano y manipulacin de grupos funcionales
CH3O C O NO CH CH / base 2 2 3 H NO2CHCH3 CH3O OH C CH CH3 H NO2

- H2O

CH3O

C C CH3 H NO2 C C CH3 H NH2 Enamina H C C CH3 H O H2NOH - H2O

41

Fe/HCl

CH3O

CH3O

H C C CH3 H NH

Imina

CH3O

CH3O

H C C CH3 H N OH Oxima

[H]

CH3O

H H C C CH3 H NH2

HBr

HO

H H C C CH3 H NH2

Fenilisopropilamina

Hidroxianfetamina

Midratico: Dilatacin pupilar antes de una oftalmoscopia

42

2. Cetonas aromticas
Ejemplo: Sinefrina (adrenrgico)
O HO C CH3 ClCOC6H5 (proteccin) C6H5CO O O CCH3 Br2

C6H5CO O

O CCH2Br

CH3NH2

HO

O CCH2NHCH3

H2, cat HO CH CH2 NH CH3 OH Sinefrina (racmica)

Ariletanolamina

43

HO

CH CH2 NH CH3 OH Sinefrina (racmica)

Sinefrina

- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium - Extracto: Induce prdida del peso graso Mejora el rendimiento Capaz de mantener la proporcin de masa magra an en condiciones de dficit calrico
44

3. clorometilacin y sustitucin nucleoflica

Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano

O H + H R H HCl SEar R CH2Cl

NaCN R

CH2CN

Manipulacin de grupos funcionales

45

DOPAMINA
H3CO H3CO + H O H HCl SEar H3CO KCN SN2 H3CO H3CO CH2CH2NH2 HBr H3CO CH2CN H2, cat H3CO H3CO CH2Cl

HO HO CH2CH2NH2 Dopamina
46

Clorometilacin: Mecanismo
O H H H Cl H O H H SEar

CH2OH

H Cl CH2Cl

47

labetalol
O H2N C HO

antianginoso y vasodilatador

O H2N C ClCOCH2Br/ AlCl3

Acilacin de Friedel-Crafts

HO

COCH2Br

O H2N C HN(CH2Ph)2 HO COCH2N(CH2Ph)2

H2, cat
hidrogenolisis benclica

48

O H2N C HO COCH2NH2 O

CH3 C (CH2)2 Ph

O H2N C HO COCH2N C (CH2)2Ph CH3

[H]

O H2N C HO

Labetalol OH CH3 CHCH2N CH H (CH2)2Ph

bloqueante -adrenrgico - vasodilatador - antiarrtmico - angina de pecho

49

3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN

bencilaminas
fenetilaminas 3-arilpropilaminas
C N

C N

C N

4-fenilbutilaminas

C C

50

3-arilpropilaminas
Prenilamina
O C H + NC
Bloquea los canales de Ca Antianginoso Vasodilatador coronario

CH2 COOEt

base

OH C CH CN H CO Et 2

CH COOEt NC

- H2O

C C CN H CO Et 2

MgBr
Adicin de Michael

H C C CN H CO Et 2
51

1. NaOH 2. HCl 3. calor CH3 PhCH2 O

CH CH2 CN

H2/cat

CH CH2 CH2 NH2

H2 CH CH2 CH2 N C CH2Ph CH3 Pd

CH CH2 CH2 N H

H C CH2Ph CH3

Prenilamina

52

3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN

bencilaminas fenetilaminas 3-arilpropilaminas 4-fenilbutilaminas
C N

C N

C N

C C

53

 4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno

H3CO H3CO CH2 CN NaNH2 H3CO CH CN OCH3 OCH3 H3CO ClCH(CH3)2

H3CO H3CO CH CH(CH3)2 CN CH(CH3)2

1. NaNH2 2. Cl(CH2)3

CH3 N (CH2)2

H3CO H3CO

OCH3 N (CH2)2 CH3 OCH3

C CH2CH2CH2 CN Verapamilo

Bloqueo de los canales de Ca

Antianginoso Antiarrtmico
54

Propoxifeno: anlogo de la metadona (analgsico opiaceo) O

O Ph CH3 H H HN(CH3)2 HCl Ph O H O Ph BrMgCH2Ph H3O O Ph Ph H CH 3 O N(CH3)2 (d)-propoxifeno Ph H CH 3 OH N(CH3)2 O anhdrido propinico N(CH3)2 CH3 O 1. reaccin de Mannich 2. resolucin

(d)-propoxifeno: hipnoanalgsico (l)-propoxifeno: antitusgeno

55

Reaccin de Mannich: mecanismo

1. Formacin del ion imonio
O H H H H O H H OH HN(CH3)2 H H (H3C)2N H H H O H H - H2O H H N(CH3)2

N(CH3)2

2. Enolizacin
O Ph CH3 Ph CH3 OH

Ion imonio

3. Formacin del enlace C-C y prdida de protn

OH H2C N(CH3)2 Ph CH3 Ph CH3 O H N(CH3)2 -H Ph CH3
56

O N(CH3)2

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
57

3.2. cidos arilalcanoicos y derivados

R C H C O OH

cidos fenilacticos: modificaciones

anillo bencnico funcin carboxlica grupo metileno

Estructura de cidos arilacticos o 2-arilpropinicos antiinflamatorios no esteridicos: artritis reumatoide y analgsicos

CH3 C COOH H Ibuprofeno
H3CO Naproxeno CH3 CHCOOH

i-Bu

58

 Sntesis de cidos arilacticos sustituidos A) Alquilacin en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos B) A partir de fenonas - Fenoprofeno
59

 Sntesis de cidos arilacticos -sustituidos A) alquilacin en de carbaniones estabilizados - Ibuprofeno: arilacetonitrilos - Naproxeno: arilacetatos
i-Bu HCl CH2O i-Bu CH2 Cl KCN

i-Bu

CH2 CN

NaNH2 o HNa i-Bu CH CN

ICH3

i-Bu

CH3 C CN H

NaOH,H2O HCl, H2O

i-Bu Ibuprofeno

CH3 C COOH H
60

A) alquilacin de carbaniones estabilizados

CH2COOCH3 H3CO CH3 CHCOOCH3 H3CO 1. HNa 2. CH3I

hidrlisis

CH3 CHCOOH H3CO Naproxeno

61

 Sntesis de cidos arilacticos -sustituidos B) a partir de fenonas: Fenoprofeno

CH3 O C O NaBH4 O CH3 HC OH

PBr3

CH3 NaCN CH Br

CH3 CH CN

hidrlisis

CH3 CH COOH Fenoprofeno

62

 Derivados de cidos arilacticos: amidas y steres - Amidas: Diisopiramida (antiarrtmico, bloqueo de los canales de sodio)
N CH2 CN NaNH2 o HNa Cl CH CN C H H2SO4 N CN

1. NaNH2 2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2

N C CN (CH2)2N(CH(CH3)2

N Diisopiramida C CONH2
63

(CH2)2N(CH(CH3)2

- steres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolmico)

COOEt C COOEt Et calor (-CO2) H C Et H C Et

H3O

COOH C COOH Et

COOH

EtOH, H2SO4

COOEt

-fenilbutirato de etilo

64

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
65

3.3. Compuestos diarilmetnicos

Ar Ar C H
Ar Ar C H

Ar Ar C X H

Ciclizina Cinarizina
Difenhidramina Difenilpiralina

Haluro diaril metlico

O Clorfenoxamina Clemastina

B Alcohol diarilmetlico Cetona,ster magnesiano C

66

Ar Ar C H

Difenidol OH Pirindol

A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO

N-ALQUILACIN Ciclizina Cinarizina

Ar Ar C N
Ar Ar C

O-ALQUILACIN Difenilpiralina Difenhidramina

O
67

A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO

Preparacin de los haluros de diarilmetilo

O H

MgBr C H OMgBr

H3O

HCl C H OH C H Cl

cloruro de difenilmetilo
68

Ar Ar C N
Ciclizina AntiH1, antiemtico

N-alquilacin

C H

NCH3

Ciclizina

Cinarizina

C H

N C CH=CH H2

Bloquea los canales de Ca Vasodilatador

69

Estrategia
Estrategia
C H Cl HN NCH3
O3 C K2

C H NH

NCH3

Ciclizina

HN
KC 2 O
3

haluro de diarilmetilo

CH BrCH2 CH=CH Ph K2CO3

NH

ClCO HC C H O N C CH=CH LiAlH4

70

CH

C H

N C CH=CH H2 Cinarizina

Ar Ar C

O-alquilacin

DIFENILPIRALINA DIFENHIDRAMINA Antihistamnicos H1

C O H Difenilpiralina

NCH3

CH

O (CH2)2N(CH3)2

Difenhidramina
71

Difenilpiralina y difenhidramina

(Antihistamnicos H1)
NCH3 HO C H Br

Ar Ar C

Oalquilacin

Na2CO3

C O H Difenilpiralina

NCH3

HO(CH2)2N(CH3)2 Na2CO3

CH

O (CH2)2N(CH3)2

Difenhidramina

Preparacin del 2-dimetilaminoetanol

O Me2NH

HO(CH2)2NMe2
72

Ar 3.3. Compuestos diarilmetnicos Ar C X H Ar

Ar C H
Ar Ar C H

Ciclizina Cinarizina

Difenhidramina Difenilpiralina O Clorfenoxamina Clemastina

Haluro diaril metlico

B Alcohol diarilmetlico Cetona,ster magnesiano C

73

Ar Ar C H

Difenidol OH Pirindol

B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETLICO

Cl

Preparacin del alcohol diarilmetlico magnesianos

ClCOCH3/ AlCl3 Cl Cl

Via A

Cl CH3 O

MgBr C OMgBr CH3 CH3MgBr

H3O C OH CH3

Cl O AlCl3
74

COCl

Cl

Via B

O(CH2)2N(CH3)2

clorfenoxamina clemastina (antiH1)

Cl OH C CH3 Alcohol diarilmetlico NaNH2

Cl

C CH3

clorfenoxamina

Cl(CH2)2N(CH3)2 O C CH3 Cl(CH2)2 CH3 N

Cl

CH3 N O(CH2)2 clemastina Cl C CH3

75

Ar 3.3. Compuestos diarilmetnicos Ar C X H Ar

Ar C H
Ar Ar C H

Ciclizina Cinarizina

Difenhidramina Difenilpiralina O Clorfenoxamina Clemastina

Haluro diaril metlico

B Alcohol diarilmetlico Cetona,ster magnesiano C

76

Ar Ar C H

Difenidol OH Pirindol

C) REACCIN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol

N (CH2)3 Cl Mg OH N (CH2)3 MgCl O Benzofenona (CETONA) C (CH2)3 N Difenidol ANTIEMTICO NH CH2=CH COOEt (Michael) MgBr N (CH2)2 COOEt (STER)

N (CH2)2 C OH Pirindol RELAJANTE MUSCULAR 77 ANTIPARKINSONIANO

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
78

3.4. Compuestos diariletilenicos Ar

Tamoxifeno: antitumoral
H C Et O C H3CO H3O MgBr H C Et

H C C Ar H
OH C

OCH3 HCl C Et C C Et C

EtONa Cl(CH2)2N(CH3)2

OH

Tamoxifeno O(CH2)2N(CH3)2
79

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
80

3.5. teres arilalqulicos Ar

- Ariloxialcanoles PRACTOLOL

Ar

C C OH
C C N

- Ariloxialquilaminas: FENITOLOXAMINA

Ar

- Acidos ariloxialcanoicos: CIDO ETACRNICO

Ar

C COOH

ESTRATEGIA: ALQUILACIN DE FENOLES

81

- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenrgico)

O H3C CHN O H3C CHN OH

OH + CH2 CH CH2Cl O

O CH2 CH CH2Cl OH

Ar

C C OH

NH2 CH CH3 CH3

O H3C CHN

O CH2 CH CH2 O NH2 CH CH3 CH3

O H3C CHN Practolol

O CH2 CH CH2NH CH CH3 OH CH3

82

- Ariloxialquilaminas: Fenitoloxamina (antihistamnico)

CH2 OH

Ar

C C N

EtONa

CH2 O

Cl(CH2)2N(CH3)2

CH2 O (CH2)2N(CH3)2 Fenitoloxamina

83

- cidos ariloxialcanoicos: cido etacrnico (diurtico)

Cl Cl OH Cl Cl OCH2CO2Et HCl H2O

Cl

Cl OCH2CO2H

EtONa ClCH2CO2Et

Cl CH3(CH2)2COCl AlCl3 acilacin de F-C Cl CH3CH2CH (H3C)2NCH2 O C CH3CH2CH2 O C

Cl OCH2CO2H CH2O, NH(CH3)2 HCl (Mannich)

Cl OCH2CO2H calor CH3CH2C CH2 O C

Cl

Cl OCH2CO2H

A. etacrnico

84

Mecanismo eliminacin
H H3C CH3 N CH3 calor H3C CH2 + NH(CH3)2

85

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
86

3.6. cidos arenocarboxlicos y derivados

Ar

COOH
OH

A) Derivados del cido saliclico (cido orto-hidroxibenzoico)

COOH

NH2
B) Derivados del cido p-aminobenzoico

COOH
87

 A) DERIVADOS DEL CIDO SALICLICO

O O CH3 COOH

OH

NH2 C O

Aspirina

salicilamida
88

 A) Derivados del cido saliclico

Sntesis del CIDO SALICLICO: sntesis de Kolbe
OH 1. NaOH 2. CO2 NaOH Na O H3O 3. H3O A. saliclico OH COOH

O C

O O

O COO

OH COO
89

ASPIRINA

analgsico antipirtico

antiinflamatorio
O OH OH 1. NaOH 2.CO2 3. H3O Fenol A. saliclico COOH H3C O O O CH3 O CH3 COOH

- CH3COOH Aspirina

90

 A) Derivados del cido saliclico

SALICILAMIDA
analgsico antipirtico
OH OH 1. NaOH 2.CO2 3. H3O Fenol OH OCH3 C O NH3 (aminolisis) salicilamida
91

COOH

CH3OH H (Esterificacin)

A. saliclico OH

NH2 C O

OH

NH2 C O

Carece de propiedades antiinflamatorias

Necesidad de un grupo carboxlico libre

salicilamida

OH O C O COOH Salsalato OH O C O Benorilato NH O CH3

Formas biorreversibles a nivel del grupo carboxilato

92

 B) Derivados del cido p-aminobenzoico

O HO C NH2

PROCANA: bloqueo de los canales de Na+ anestsico local METOCLOPRAMIDA: antagonista de los receptores dopaminrgicos antiemtico, coadyuvante en la quimioterapia del cncer: vmitos por radiacin y frmacos citotxicos
93

 B) Derivados del cido p-aminobenzoico

Procana: anestsico local
CH3 HNO3 O2N CH3 KMnO4 O2N COOH

SOCl2

O2N

COCl

HOCH2CH2Cl

O2N

CO2CH2CH2Cl

HN(Et)2

O2N

CO2CH2CH2N(Et)2

Fe HCl

H2N

CO2CH2CH2N(Et)2

Procana
94

 B) Derivados del cido p-aminobenzoico

Metoclopramida: antiemtico
OCH3 Ac2O H2N Cl OCH3 COCl Cl O H3C C HN Cl OCH3 H3O CONHCH2CH2N(Et)2
95

CO2H

O H3C C HN Cl

OCH3 SOCl2 COOH

O H3C C HN

H2NCH2CH2N(Et)2

O H3C C HN ms reactivo Cl

OCH3 CONHCH2CH2N(Et)2

H2O/ H Hidrlisis quimioselectiva

OCH3 H2N Cl
96

CONHCH2CH2N(Et)2

Metoclopramida

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
97

3.7. Anilinas y anilidas

Ar N O NH C anilinas anilidas

Ar

Anilinas: Clorambucilo

Antitumoral, inhibidor de la sntesis del ADN

Anilidas: Lidocana y Bupivacana Anestsicos locales
98

 Anilinas: clorambucilo (antineoplsico) Ar

HNO3, H2SO4 (CH2)3CO2CH3 nitracin e hidrlisis CH3OH, HCl esterificacin 1 H2/Pd O2N (CH2)3CO2CH3 H2N

O2N

(CH2)3CO2H

(CH2)3CO2CH3

O 2

HOCH2CH2 HOCH2CH2

(CH2)3CO2CH3

SOCl2

ClCH2CH2 ClCH2CH2

(CH2)3CO2CH3

H2O/ H Hidrlisis

ClCH2CH2 ClCH2CH2

(CH2)3CO2H

Clorambucilo
99

 Anilidas: lidocana y bupivacana

Anestsicos locales
CH3 NH2 CH3 O Cl C CH2Cl acilacin

Ar

O NH C
CH3

O N C CH2Cl H CH3

CH3 NH(Et)2 alquilacin

O N C CH2N(Et)2 H CH3 Lidocana

100

 Anilidas: lidocana y bupivacana

CH3 NH2 CH3 O O C O C OEt N anhdrido mixto CH3 ICH2(CH2)2CH3 alquilacin O Cl C N CH3 O N C H CH3

O N C H CH3

H2, Pt N reduccin

CH2(CH2)2CH3

CH3

O N C H CH3

bupivacana N CH2(CH2)2CH3
101

 Sntesis del anhdrido mixto

Anhdrido O O C OH + Cl COEt N cido Ester

O O C O C OEt N anhdrido mixto

Ms reactivo que un anhdrido

O C O C

O C R O C O
102

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
103

3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas

O S O

Sulfonamidas

Ar

NH

sulfonilo
Sulfonilureas

Ar

O S O

O NH C N Urea

104

Sulfonamidas
- Diurticas
- Antibacterianas

Ar

O S O

NH

Estrategia sinttica
1. Clorosulfonacin de anillos bencnicos 2. Aminolisis

105

 Sulfonamidas diurticas: DICLORFENAMIDA

Mecanismo de accin: inhibicin de la anhidrasa carbnica

O Cl S OH (. clorosulfnico) O Cl SEar Cl O Cl S O HO O S Cl O

HO

PCl5

O Cl S O Cl Cl

H2N O S Cl O NH3 O Cl

O S O S NH2 O Cl Diclorfenamida
106

 SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Caracterstica estructural: derivadas del . p-aminobencenosulfnico Antagonistas competitivas del . paminobenzoico (PABA) Estrategia sinttica a partir de la anilina (H2N-Ar) 1. Proteccin del grupo amino 2. Clorosulfonacin del anillo bencnico
COOH A. p-aminobenzoico (PABA)

NH2

O S O NHR
NH2

3. Aminolisis
4. Desproteccin

107

Sulfonamidas antibacterianas - Estrategia sinttica a partir de anilina

O Cl C OEt o Ac2O O EtO C HN carbamato O H3C C HN amida O Cl S OH O clorosulfonacin

H2N Anilina

O EtO C HN O H3C C HN

O EtO C HN NH2R O aminolisis SO2Cl H3C C HN

SO2NHR

NaOH desproteccin H2N sulfonamida SO2NHR

108

Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
Ac2O O H3C C HN amida O Cl S OH O clorosulfonacin

H2N Anilina

N O H3C C HN H2N SO2Cl S O H3C C HN S N

aminolisis

SO2NH

NaOH desproteccin

H2N sulfatiazol

SO2NH N

109

3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas

sulfonilo
SULFONILUREAS

Ar

O S O

O NH C N Urea

ESTRATEGIA SINTTICA:

A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo + amina

B) Arilsulfonamida + isocianato
110

 Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabtico oral estimulacin de la liberacin de insulina Estrategia A
H3C O S NH2 O + O Cl C OEt Na2CO3

Arilsulfonamida

cloroformiato de etilo

H3C

O S NH O

O C OEt

NH2 (CH2)3CH3

ster N-arilsulfonilcarbmico

H3C

O S NH O

O C NH(CH2)3CH3
111

Sulfonilureas: Tolbutamida
H3C O S NH2 O + O C N Bu

Estrategia B

Arilsulfonamida

isocianato de butilo

H3C

O H S N O H

O C

N Bu

H3C

O H S N O H

O C N Bu

H3C

O S NH O

O C NH(CH2)3CH3
112

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS

3.1. Arilalquilaminas 3.2. cidos arilalcanoicos y derivados 3.3. Compuestos diarilmetnicos 3.4. Compuestos diariletilnicos 3.5. teres arilalqulicos 3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados 3.7. Anilinas y anilidas 3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas 4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS 4.1. Derivados del naftaleno
113

 Naftidofurilo: vasodilatador
CO2Et CH2 CO2Et NaOEt CO2Et CH CO2Et Cl CH2 O EtO2C CH CH2 EtO2C O

H2/ Pt

EtO2C CH CH2 EtO2C

NaOEt

CO2Et C CH2 CO2Et

CH2Cl CO2Et EtO2C C CH2 CH2 O 1. KOH 2. HCl 3. calor O HO2C CH CH2 H2C

Naftidofurilo

114