NRL-452; No. of Pages 11 Neurologa.

2013;xxx(xx):xxxxxx

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ARTICLE IN PRESS

NEUROLOGA
www.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular

T. Guillamn-Vivancos a , U. Gmez-Pinedo a, y J. Matas-Guiu b
a

Laboratorio de Medicina Regenerativa, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clnico San Carlos, Madrid, Espa na Servicio de Neurologa, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clnico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Espa na

Recibido el 10 de diciembre de 2012; aceptado el 15 de diciembre de 2012

Astrocito; Neurodegeneracin; Protena cida brilar glial; Astrocitosis; Gla; Enfermedades neurodegenerativas

PALABRAS CLAVE

Resumen Introduccin: Los astrocitos han sido considerados como clulas de sostn en el SNC. Sin
embargo, hoy da se sabe que participan de forma activa en muchas de las funciones del SNC y que pueden tener un papel destacado en las enfermedades neurodegenerativas. Desarrollo: Se revisan las funciones del astrocito en el desarrollo y plasticidad del SNC, en el control sinptico, regulacin del ujo sanguneo, energa y metabolismo, en la barrera hematoenceflica, regulacin de los ritmos circadianos, metabolismo lipdico y secrecin de lipoprotenas y en la neurognesis. Asimismo, se revisan sus marcadores y el papel de la astrogliosis. Conclusin: Los astrocitos tienen un papel activo en el SNC. Su conocimiento parece esencial para comprender los mecanismos de las enfermedades neurodegenerativas. 2012 Sociedad Espa nola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Astrocyte; Neurodegeneration; Glial brillary acidic protein; Astrocytosis; Glia; Neurodegenerative diseases

KEYWORDS

Astrocytes in neurodegenerative diseases (I): Function and molecular description Abstract Introduction: Astrocytes have been considered mere supporting cells in the CNS. However, we
now know that astrocytes are actively involved in many of the functions of the CNS and may play an important role in neurodegenerative diseases. Development: This article reviews the roles astrocytes play in CNS development and plasticity; control of synaptic transmission; regulation of blood ow, energy, and metabolism; formation of the blood-brain barrier; regulation of the circadian rhythms, lipid metabolism and secretion of lipoproteins; and in neurogenesis. Astrocyte markers and the functions of astrogliosis are also described. Conclusion: Astrocytes play an active role in the CNS. A good knowledge of astrocytes is essential to understanding the mechanisms of neurodegenerative diseases. 2012 Sociedad Espa nola de Neurologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Autor para correspondencia. Correo electrnico: ulisesalfonso.gomez@salud.madrid.org (U. Gmez-Pinedo).

0213-4853/$ see front matter 2012 Sociedad Espa nola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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T. Guillamn-Vivancos et al

Introduccin
Las clulas de la gla constituyen la mayor parte de las clulas del sistema nervioso. La gla (del griego gla, que signica unin, pegamento) se conserva a lo largo de la evolucin y su proporcin en el sistema nervioso parece estar correlacionada con el tama no del animal: por ejemplo, es del 25% en la mosca de la fruta, del 65% en el ratn, del 90% en el ser humano y de hasta el 97% en elefante1 . Las clulas gliales se clasican, segn su morfologa, funcin y localizacin, en: 1) microgla, las nicas clulas gliales de origen inmunitario, que llegan al cerebro a travs de la sangre durante el desarrollo temprano; 2) astrocitos, y 3) clulas de Schwann y oligodendrocitos, que forman capas de mielina alrededor de los axones en el sistema nervioso perifrico y central, respectivamente. Algunos autores describen un tipo especial de clulas gliales, la gla-NG2, que recibe input sinptico directamente de las neuronas2 . Los astrocitos son las clulas gliales ms abundantes (constituyen el 25% del volumen cerebral)3 . Mientras que la funcin de la microgla y la de los oligodendrocitos es ampliamente conocida (defensa local y mielinizacin, respectivamente), la de los astrocitos es ms enigmtica. Aunque desde su descripcin por Ramn y Cajal y ms tarde por Ro-Ortega se haban considerado tradicionalmente como simples clulas de soporte, en los ltimos a nos se ha reconsiderado su funcin. A medida que se avanz en su conocimiento se estableci que eran elementos necesarios para mantener el microambiente que permite el correcto funcionamiento, y en los ltimos 20 a nos se les ha atribuido una gran variedad de funciones especcas. La caracterizacin molecular de estas clulas ha puesto de maniesto que desempe nan un papel fundamental en la transmisin de informacin en el sistema nervioso. En esta revisin, que consta de 2 partes, se pretende analizar el papel que los astrocitos pueden tener en los mecanismos potenciales de las enfermedades neurodegenerativas ms frecuentes.

Figura 1 Los astrocitos se caracterizan por presentar una morfologa estrellada, adems los capilares cerebrales estn rodeados casi en su integridad por los pies terminales de las bras astrocitarias (echas). Imnunohistoqumica contra GFAP, (rojo: astrocitos; azul: ncleos). Imagen de microscopia confocal. Barra = 70 micras.

Morfologa y organizacin de los astrocitos

En funcin de su morfologa, fenotipo antignico y localizacin, los astrocitos se clasican en 2 grandes grupos: protoplsmicos y brosos. Los astrocitos protoplsmicos se encuentran en la sustancia gris y sus procesos envuelven tanto sinapsis alrededor de 100.000 cada astrocito4 como vasos sanguneos (g. 1). Presentan una morfologa globosa, con varias ramas principales que dan lugar a procesos muy ramicados con distribucin uniforme. Los astrocitos brosos se localizan en la sustancia blanca y contactan con los nodos de Ranvier y con los vasos sanguneos. Su ramicacin es menor y sus procesos ms alargados, a modo de bras. Aunque los astrocitos ocupan lugares discretos y sus proyecciones no se solapan en el cerebro adulto, anlisis de microscopia electrnica revelan que ambos subtipos establecen uniones gap con procesos de astrocitos vecinos .Aunque esta clasicacin es ampliamente utilizada, los astrocitos son una poblacin muy heterognea donde se distinguen muchos subtipos. Es ms, los astrocitos se diferencian incluso dentro de una misma regin cerebral. Esto no es sorprendente si se tiene en cuenta que deben llevar

a cabo sus funciones en regiones especcas del sistema nervioso1 . Existen, por ejemplo, astrocitos especializados, como la gla de Mller en la retina, o la gla de Bergmann en el cerebelo5 . Las clulas de estirpe astrocitaria de la zona subventricular (SVZ) constituyen un subtipo de astrocitos con capacidad proliferativa en cerebro adulto. La disposicin de los astrocitos en el sistema nervioso es ordenada y sin apenas solapamiento desde su origen en el perodo posnatal, paralelamente a los territorios vasculares y neuronales6 . En la sustancia gris, solo los extremos distales de los astrocitos protoplsmicos se entrelazan, proporcionando el sustrato para la formacin de uniones gap79 . Una organizacin similar podra existir en los astrocitos brosos de sustancia blanca, aunque esto aun no ha sido demostrado10 .

Caracterizacin molecular, protena cida brilar glial y otros marcadores astrocitarios

Las propiedades estructurales del citoesqueleto de astrocitos son mantenidas gracias a la red de lamentos intermedios (g. 2), de la cual el componente fundamental es la protena cida brilar glial (GFAP). Adems de las propiedades estructurales, se ha propuesto que la red de lamentos intermedios tiene otras asociadas a transduccin de se nales biomecnicas y moleculares11 . La GFAP, inducida en da no cerebral y degeneracin del sistema nervioso central (SNC) y cuya expresin aumenta con la edad, es el marcador clsico para la identicacin inmunohistoqumica de astrocitos. Se aisl por primera vez en placas de pacientes con esclerosis mltiple, constituidas por axones desmielinizados y astrocitos brosos12,13 .

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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3 limitada. 3) Finalmente, la expresin de GFAP no es exclusiva de astrocitos protoplsmicos y brosos; dentro del SNC, la GFAP es tambin expresada por gla de Mller en retina, gla de Bergmann en el cerebelo, tanicitos en la base del tercer ventrculo o pituicitos en la neurohipsis, entre otros, as como por las NSC en cerebro embrionario y adulto29 . Fuera del SNC, expresan GFAP las clulas de Schwann no mielinizantes de sistema nervioso perifrico y una poblacin de gla entrica que se extiende por los plexos neurales de sistema nervioso entrico. La gla entrica rodea los cuerpos celulares y axones del sistema nervioso entrico y contacta con vasos sanguneos y clulas epiteliales. Adems, algunos estudios parecen indicar que llevan a cabo funciones equivalentes a las de los astrocitos en el SNC30,31 . Tambin expresan GFAP las clulas estrelladas mesenquimales de muchos rganos, como hgado, ri nn, pncreas, pulmn y testculos32 . Debido a estas limitaciones, para la identicacin de astrocitos han sido utilizados otros marcadores, como la glutamina sintetasa33,34 , o la S10035 . En este sentido, el anlisis del transcriptoma ha permitido la identicacin de marcadores moleculares caractersticos de astrocitos36,37 . Algunos de estos son el gen Aldh1L1, que mostr un patrn de expresin en astrocitos ms amplio que la GFAP, o las vas fagocticas Draper/Megf10 y Merk/integrinalpha(v)beta5, que sugieren que los astrocitos son verdaderos fagocitos5 . La va Draper/Megf10 se ha identicado previamente en astrocitos de Drosophila, donde media el pruning de axones durante la metamorfosis38 , y en clulas de Schwann, que median la eliminacin de axones en la unin neuromuscular durante el desarrollo39 . Estos hallazgos sugieren que los astrocitos pueden mediar la eliminacin de sinapsis durante el desarrollo en mamferos. Otros genes especcos del transcriptoma son ApoE, ApoJ, MFGE8 y cistatina. Aunque la funcin de estos aun no es bien conocida, parece que los 3 primeros participan en la secrecin de partculas lipoproteicas por los astrocitos y que actan probablemente como opsoninas que facilitan la fagocitosis5 .

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular

Figura 2 Imagen de microscopia electrnica donde se muestra un astrocito (A) donde sobresalen las siguientes caractersticas: el citoplasma es ms claro y con algunos ribosomas. El ncleo de estas clulas presenta cromatina densa. Son clulas ricas en lamentos intermedios (a, echa), constituidos entre otras por una protena especca, GFAP (del ingls glial brillary acidic protein) (detalle a). Barras A = 2 micras; a = 0,5 micras.

La GFAP tiene 8 isoformas, que se forman por splicing alternativo, cada una de las cuales se expresa en subgrupos especcos de astrocitos y conere propiedades estructurales diferentes a la red de lamentos intermedios. La isoforma ms abundante, la GFAP, fue la primera en ser identicada14 . Ms tarde se describieron las isoformas (la nica que no se ha identicado en seres humanos, solo en rata)15 , 16 , /17,18 , 19 y 135, 164 y exon620 . De las isoformas humanas, probablemente la ms interesante es la GFAP. Una subpoblacin especca de astrocitos situada en la SVZ y en la zona subpial de los ventrculos expresa GFAP17 (g. 3). La localizacin subventricular de estos astrocitos sugiere que se trata de clulas madre neurales (NSC, del ingls neural stem cells) en el cerebro humano adulto2123 . Durante el desarrollo embrionario temprano, en las semanas 13-15 de gestacin, GFAP se expresa en la gla radial de la zona ventricular, paralelamente a GFAP. A partir de la semana 17, GFAP se expresa tambin en SVZ, lo que contina hasta el nacimiento24 . La GFAP se expresa tambin en seres humanos en el hipocampo, zona subventricular25 (g. 3), adems de en zonas de la mdula espinal ricas en astrocitos, incluido el canal ependimario26 . Adems, se ha visto expresin de GFAP en diferentes tipos de gliosis. Curiosamente, GFAP y vimentina coexisten en tejido normal y gliosis, pero no en gliomas27 . Aunque la deteccin inmunohistoqumica es el mtodo clsico utilizado para la identicacin de astrocitos, el uso de este marcador tambin tiene algunas limitaciones10 . 1) La GFAP es expresada por la mayora de los astrocitos reactivos, que responden a lesiones en el SNC, pero no siempre es inmunohistoqumicamente detectable en astrocitos de tejido sano o lejanos al lugar de la lesin. Adems, la expresin de GFAP es variable y est regulada por un gran nmero de molculas de se nalizacin intra e intercelular28 . 2) La GFAP no est presente en todo el citoplasma, solo en las ramicaciones principales; por tanto, la estimacin del tama no y del grado de ramicacin de los astrocitos mediante inmunohistoqumica de GFAP es

Fisiologa de los astrocitos

Aunque no generan potenciales de accin, los astrocitos son clulas excitables con propiedades de comunicacin: se activan por se nales internas o externas, y envan mensajes especcos a las clulas vecinas en lo que se conoce como proceso de gliotransmisin6 . Los astrocitos presentan aumentos transitorios de la concentracin de calcio intracelular [Ca2+ ]i . Estas oleadas de calcio son las responsables de la comunicacin astrocito-astrocito y astrocito-neurona, y ocurren 1) como oscilaciones intrnsecas resultantes de la liberacin de calcio de almacenes intracelulares (excitacin espontnea),o 2) inducidas por transmisores liberados por las neuronas. En este ltimo caso, las neuronas liberan sustancias como ATP o glutamato, que activan receptores acoplados a protenas G que conducen a un aumento de IP3 y este, a su vez, media la liberacin de calcio desde el retculo endoplasmtico40 . Sorprendentemente, Schummers et al.41 encontraron que estas oleadas de calcio no se propagan in vivo a otros astrocitos, lo que sugiere que los astrocitos responden como clulas individuales y con patrones nicos de respuesta, de forma anloga a como lo hacen

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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T. Guillamn-Vivancos et al

Figura 3 La GFAP (en la imagen en verde) y la GFAP- (en la imagen en rojo) son isoformas de la protena GFAP. La isoforma se expresa en todos los astrocitos, es el marcador clsico para su identicacin por tcnicas de inmunohistoqumica (B, c2) y la isoforma solo se expresa en poblaciones de astrocitos, las que estn estrechamente ligadas a nichos neurognicos como es la SVZ (A, c1). En la imagen se muestran imgenes de microscopia confocal donde se observan las 2 isoformas en la SVZ humana, donde en C y c1 podemos ver la colocalizacin de la GFAP- y (asteriscos), y en c2 solo la expresin de GFAP- (echas). Barras A-C: 75 micras; c1 y c2: 25 micras.

las neuronas. Como consecuencia del aumento de [Ca2+ ]i los astrocitos liberan gliotransmisores al espacio extracelular, que inducen corrientes mediadas por receptor en neuronas y son conducidos tambin a los astrocitos vecinos. Esta se nalizacin mediada por calcio sugiere que los astrocitos tienen un papel activo en el control de la transmisin sinptica, lo que se discutir ms adelante.

Funciones
Desarrollo del sistema nervioso y plasticidad sinptica
Los astrocitos desempe nan un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso. Los axones en crecimiento son guiados hacia sus targets mediante molculas gua derivadas de astrocitos, como tenascina C y proteoglicanos42 .Tambin se ha sugerido el papel de los astrocitos en el pruning sinptico, mediante las vas fagocticas Draper/Megf10 y Merk/integrinalpha(v)beta55 y la liberacin de se nales que inducen la expresin de la protena C1q, iniciadora de la va clsica del complemento43 . Adems, la alteracin de las uniones gap entre astrocitos por prdida de las conexinas 43 y 30 causa desmielinizacin44 . Los astrocitos tambin participan activamente en la sinaptognesis, no solo durante el desarrollo sino tambin tras lesin del SNC. En un estudio con clulas ganglionares de retina, Pfrieger y Barres observaron que, en ausencia de gla, estas neuronas presentaban poca actividad sinp-

tica, mientras que con astrocitos la actividad sinptica era 100 veces mayor. Curiosamente, en cocultivo con otros tipos celulares, como oligoendrocitos, la actividad sinptica de las clulas ganglionares de retina no aumentaba45 . Este incremento de actividad sinptica mediado por astrocitos se debe precisamente al aumento del nmero de sinapsis, que es 7 veces mayor en clulas ganglionares de retina cultivadas con astrocitos que en ausencia de astrocitos46 . Este aumento del nmero de sinapsis es mediado por unas protenas asociadas a la matriz, llamadas trombospondinas47,48 . Las trombospondinas son una familia de 5 protenas homlogas, al menos 4 de las cuales expresan los astrocitos durante el desarrollo y tras da no cerebral, que inducen sinaptognesis. Las trombospondinas son capaces de inducir la formacin de sinapsis ultraestructuralmente normales, tanto a nivel presinptico (clustering de sinapsinas) como postsinptico (PSD-95)5 . Sin embargo, estas sinapsis son silentes y necesitan que los astrocitos secreten otra protena, todava no identicada, que induce respuesta postsinptica a glutamato (AMPA)48 . Adems, el colesterol formando complejos con lipoprotenas con ApoE tambin aumenta la funcin presinptica, segn Mauch et al.49 . La secrecin de trombospondinas por astrocitos inmaduros est mediada por ATP y otros neurotransmisores50 , lo que sugiere que la actividad neuronal puede a su vez controlar la capacidad sinaptognica de los astrocitos. Paradjicamente, el gen de la trombospondina es uno de los pocos que estn mucho ms expresados en seres humanos que en el resto de primates, lo que sugiere que contribuyen a la gran plasticidad cerebral caracterstica de los humanos51 . Debido a esto y a su papel en la eliminacin de sinapsis, se ha propuesto

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular tambin que los astrocitos participan en la construccin de nuevos circuitos y en la reconstruccin de los mismos tras lesin.

Control de la funcin sinptica

Existen evidencias de que los astrocitos participan directamente en la transmisin sinptica a travs de la liberacin de molculas sinpticamente activas: los gliotransmisores. Estas molculas son liberadas por los astrocitos en respuesta a la actividad sinptica neuronal, que produce excitacin de los astrocitos con oleadas de [Ca2+ ]i , y producen a su vez excitabilidad neuronal. Las evidencias que prueban el impacto de los astrocitos sobre la actividad sinptica son cada vez ms numerosas. Por ejemplo, Kang et al. muestran cmo los astrocitos median la potenciacin de la transmisin sinptica inhibitoria en rodajas de hipocampo52 . Fellin et al. proporcionan la primera evidencia de que los astrocitos inducen sincrona neuronal mediada por glutamato53 y Shigetomi et al. demuestran que 2 formas de excitabilidad astroctica por calcio tienen efectos distintos sobre receptores NMDA de piramidales de CA154 . Uno de los gliotransmisores ms estudiados es el glutamato. La liberacin de glutamato por parte de la subpoblacin de astrocitos NG2-positivos, clulas precursoras de oligodendrocitos, ha sido ya demostrada55 , aunque la va por la que lo hacen es objeto de controversia. Se ha propuesto que los astrocitos liberan glutamato mediante vesculas, sin embargo, algunos autores son escpticos. Barres propone 2 razones por las que la liberacin por vesculas es improbable5 : 1) a diferencia de las neuronas, los astrocitos tienen altas concentraciones de la enzima glutamina sintetasa, que cataliza la degradacin de glutamato a glutamina, siendo los niveles de glutamato en astrocitos relativamente bajos y difciles de detectar por tcnicas inmunolgicas; y 2) adems, in vivo los astrocitos no expresan ninguno de los componentes que intervienen en la liberacin vesicular de neurotransmisores en neuronas. No se han encontrado en astrocitos ni SNAP25 ni las protenas vesiculares sinpticas sinaptotagmina I y sinaptosina, ni tampoco la glucoprotena 2 de vesculas sinpticas5658 . Aunque los astrocitos en principio no son capaces de liberacin vesicular, s tienen microvesculas semejantes a las vesculas sinpticas o synaptic-likemicrovesicles (SLMV)59 . Algunos estudios han demostrado que estas clulas secretan los gliotransmisores por medio de exocitosis lisosomal6062 . Los lisosomas secretores estn especialmente presentes en clulas inmunitarias y en gla. En astrocitos, los lisosomas secretores liberan ATP y el bloqueo de esta liberacin de ATP bloquea la propagacin de las oleadas de calcio entre astrocitos vecinos5 . Adems, in vivo, se ha visto que los astrocitos regulan la transmisin sinptica y la plasticidad por medio de la liberacin de ATP63 . Otra sustancia liberada por los astrocitos que acta como gliotransmisor es la D-serina, un coagonista, junto con el glutamato, del receptor NMDA64,65 . Aunque la serin-racemasa es expresada tambin por las neuronas, solo los astrocitos son capaces de sintetizar serina, por lo que los niveles de D-serina en la sinapsis dependen de la cantidad de serina que los astrocitos producen7 . Otra enzima expresada fundamentalmente por astrocitos es la

Figura 4 La acuaporina 4 (AQP4) es una protena que regula el transporte de agua y que se expresa en astrocitos, desempe nando un papel muy importante en la neuroinamacin. Inmunohistoqumica contra AQ4, astrocito en zona adyacente a la zona de penumbra isqumica. Barra = 30 micras.

piruvatocarboxilasa, que proporciona el esqueleto de 4 carbonos necesario para la sntesis de novo de glutamato y GABA neuronales66 , lo que sugiere que la velocidad a la que los astrocitos liberan este precursor determina la velocidad a la que las neuronas disparan. Adems, los astrocitos liberan factores de crecimiento y citoquinas que ejercen efectos ms potentes y prolongados sobre la sinapsis. Por ejemplo, el TNF induce la insercin de receptores AMPA en la membrana presinptica67 , aunque aun no se conoce con exactitud si este factor es producido por microgla o por astrocitos. Otras sustancias secretadas por astrocitos que pueden estar implicadas en la funcin sinptica son los cidos grasos poliinsaturados y esteroides como el estradiol, la progesterona y otros intermediarios y metabolitos que son neuroactivos, y tienen especial anidad por receptores GABAA 68 . Todas estas evidencias han dado lugar a la hiptesis de la sinapsis tripartita, segn la cual los astrocitos tienen un papel directo e interactivo en la actividad sinptica y son indispensables para el correcto procesamiento de la informacin en los circuitos cerebrales6971 . Ms all de la liberacin de gliotransmisores, los astrocitos participan en la correcta actividad sinptica mediante el mantenimiento de la homeostasis del uido intersticial sinptico. Los astrocitos envuleven la sinapsis y mantienen los niveles adecuados de pH, iones, neurotransmisores y uido72 . As, por ejemplo, los procesos astrocitarios son ricos en acuaporina 4 (g. 4), para el transporte de agua y en transportadores para la captacin de K+ Los astrocitos presentan tambin en su membrana transportadores Na+ /H+ , distintos tipos de transportadores de bicarbonato, transportadores de cido monocarboxlico y la protn ATPasa de tipo vacuolar73 , todos ellos implicados en la regulacin del pH.

Regulacin del ujo sanguneo

Los astrocitos regulan tambin el ujo sanguneo que llega al sistema nervioso, acoplando los cambios en la microcirculacin cerebral con la actividad neuronal74 . De hecho,

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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T. Guillamn-Vivancos et al muestran que la presencia de pptido intestinal vasoactivo es esencial para lo contrario: la comunicacin neurona-glia en los ritmos circadianos89 .

6 las oleadas de calcio en astrocitos se correlacionan con aumentos de la microcirculacin vascular y hay evidencias de que las se nales neuronales inducen oleadas de calcio en los astrocitos que liberan mediadores como prostaglandina E, xido ntrico o cido araquidnico, que tienen efectos vasodilatadores o vasoconstrictores7578 . Los astrocitos ejercen esta funcin gracias a que tienen 2 dominios: un pie vascular (g. 1) y un pie neuronal. A esta ntima unin entre neuronas, astrocitos y vasos sanguneos se le denomina unin neurovascular (g. 1). A travs de estos contactos los astrocitos ajustan el ujo vascular a la actividad sinptica, como demuestran estudios recientes de corteza visual, donde se han detectado mediante fMRI cambios en la microcirculacin mediada por astrocitos como respuesta a estmulos visuales41,79 . La homeostasis de la unin neurovascular es fundamental para la funcin cognitiva y su alteracin podra estar relacionada con alteraciones cognitivas como la enfermedad de Alzheimer80 .

Metabolismo lipdico y secrecin de lipoprotenas

El cerebro es el rgano del cuerpo humano ms rico en colesterol. Los niveles de colesterol estn estrechamente regulados entre neuronas y gla, y alteraciones en el metabolismo de lpidos, especialmente del colesterol, estn estrechamente relacionadas con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de NiemannPick tipo C9092 . Las lipoprotenas y el colesterol en SNC no proceden de sangre perifrica, sino que son sintetizados por la gla, fundamentalmente por los astrocitos. La ApoE es la principal apo del SNC y las lipoprotenas con ApoE glial suministran a las neuronas colesterol y otras molculas por medio de receptores de la familia LDL93 . Estos receptores actan no solo internalizando las lipoprotenas, sino tambin como transductores de se nales ante la unin de sus ligandos. As, las lipoprotenas con ApoE estimulan el crecimiento axonal en SNC94 , y el colesterol unido a lipoprotenas con ApoE participa en la sinaptognesis49 Tambin se ha visto que la ApoE media el efecto neuroprotector de los estrgenos en la isquemia global en un modelo de ratn95 . Adems, la ApoE tiene efectos antiinamatorios96 y de proteccin frente a la apoptosis97,98 . En denitiva, los lpidos producidos por la gla, y ms concretamente por los astrocitos, median funciones esenciales y su alteracin podra afectar a la homeostasis del SNC. De hecho, se han descrito alteraciones en la biosntesis de colesterol cerebral y reduccin de la secrecin de lipoprotenas que contienen ApoE en la enfermedad de Huntington, tanto en seres humanos como en modelos animales99,100 . Tambin la relacin entre la enfermedad de Alzheimer y la ApoE ha sido ampliamente estudiada, ya que la herencia del alelo 4 de la Apo E es un factor de riesgo para padecer la enfermedad101,102 y est relacionado con una menos efectiva eliminacin de A103 .

Energa y metabolismo de sistema nervioso central

Los astrocitos contribuyen al correcto metabolismo del SNC. Gracias a los procesos en contacto con los vasos sanguneos, los astrocitos captan glucosa de la circulacin y proporcionan a las neuronas metabolitos energticos10 . De hecho, los astrocitos constituyen la principal reserva de grnulos de glucgeno en el SNC y estos grnulos son ms abundantes en zonas de alta densidad sinptica81 . Adems, hay evidencias de que los niveles de glucgeno en astrocitos estn modulados por glutamato82 y que los metabolitos de glucosa se transmiten a astrocitos vecinos por las uniones gap en un proceso mediado tambin por glutamato83 .

Barrera hematoenceflica
La barrera hematoenceflica est constituida por clulas endoteliales que forman uniones estrechas rodeadas por lmina basal, pericitos perivasculares y los terminales de los astrocitos. La funcin de los astrocitos en la barrera hematoenceflica (BHE) no se conoce bien, pero hay evidencias de que inducen propiedades de barrera en las clulas endoteliales mediante la liberacin de factores como TGF, GDNF, bFGF y angiopoetina 184 , e inuyendo sobre la polaridad de la BHE85 .

Neurognesis adulta
Una de las funciones ms recientemente descritas de los astrocitos es la de capacidad neurognica en el cerebro adulto. Las NSC estn presentes en los mamferos no solo durante el desarrollo, sino tambin en el cerebro adulto, en la SVZ, en la pared de los ventrculos laterales. Estas clulas generan nuevas neuronas104106 , que migran a travs de la corriente migratoria rostral (RMS, del ingls rostral migratory stream) hasta el bulbo olfatorio (BO), donde se diferencian a interneuronas granulares y periglomerulares107,108 . Las clulas madre de la SVZ, tambin llamadas clulas B, expresan GFAP, y tienen morfologa y ultraestructura de astrocitos21 (gs. 2 y 5). Los precursores neurales migran hasta el BO en cadenas rodeadas por procesos astrocitarios y utilizando como andamiaje la red de vasos sanguneos que delimita la RMS. Recientemente se ha demostrado que los astrocitos orquestan la formacin y la reorganizacin estructural de este

Regulacin de ritmos circadianos

Tanto en Drosophila como en mamferos, hay cambios morfolgicos y bioqumicos circadianos en clulas gliales86 . Por ejemplo, en el ncleo supraquiasmtico (SCN)-marcapasos interno- de hmster, hay cambios rtmicos en los niveles de GFAP y en la morfologa de los astrocitos87 . Los astrocitos se comunican con las neuronas, va adenosina, y estn implicados en la homeostasis del sue no y en los efectos cognitivos resultantes de la deprivacin del sue no. De hecho, la inhibicin de la gliotransmisin previene el dcit cognitivo asociado a la deprivacin del sue no88 . No hay modelos animales en mamferos que demuestren que los astrocitos regulan directamente la funcin de las neuronas marcapasos del SCN, sin embargo, estudios con cultivos de astrocitos

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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7 hipertroa tanto del cuerpo celular como de los procesos astrocitarios. Esto se produce dentro del propio dominio del astrocito y no hay solapamiento con astrocitos vecinos, y hay poca o ninguna proliferacin. Este grado de astrogliosis reactiva es reversible y se da en traumatismos leves y no penetrantes, en caso de activacin difusa de inmunidad innata y en reas distantes del lugar de una lesin focal. 2) Astrogliosis reactiva severa difusa. En caso de lesiones focales graves, infecciones o reas con neurodegeneracin crnica, la sobreexpresin de GFAP y la hipertroa de cuerpo celular y procesos son ms pronunciadas. Adems, hay solapamiento de astrocitos y aumento de su proliferacin. Estos cambios pueden conducir a una reorganizacin tisular duradera. 3) Astrogliosis reactiva severa con formacin de cicatriz glial compacta. En este caso, adems de los cambios anteriores, se forma la cicatriz glial, que inhibe la regeneracin axonal y la migracin celular112 , pero tambin protege frente a la llegada de clulas inamatorias y agentes infecciosos113115 . Los desencadenantes son lesiones graves del SNC, penetrantes y/o contuas, infecciones invasivas y abscesos, neurodegeneracin crnica e incluso infecciones sistmicas. La cicatriz glial supone reorganizacin tisular y cambios estructurales persistentes, que permanecen incluso cuando ha desaparecido el desencadenante. Aunque durante mucho tiempo se ha considerado solo la inhibicin de la regeneracin axonal, lo cierto es que los astrocitos reactivos ejercen tambin funciones beneciosas. Por ejemplo, protegen a las clulas del SNC captando glutamato potencialmente excitotxico116,117 , liberando glutatin para contrarrestar el estrs oxidativo118120 , degradando pptido -amiloide121 o facilitando la reparacin de la BHE113 . Adems, como ya se ha mencionado, limitan la difusin de clulas inamatorias y agentes infecciosos113115 .

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular

Figura 5 En la zona subventricular de mamferos se ha descrito que los astrocitos son las clulas madre; por lo general se encuentran en la vecindad de clulas migradoras (echas) y en ocasiones contactan con la cavidad ventricular por un cilio primario. Barra = 2 micras.

andamiaje vascular mediante la expresin del factor de crecimiento del endotelio vascular109 . En cuanto al cerebro humano, los astrocitos de la SVZ se comportan como NSC in vitro, pero su signicado funcional in vivo permanece sin resolver. Inicialmente se describi que existan clulas madre en la SVZ23 , pero no se encontraron evidencias de cadenas migradoras en humanos adultos22 . Un estudio posterior encontr evidencias de RMS, y por tanto de migracin, en el cerebro humano adulto110 . Ms recientemente, Sanai et al. han proporcionado evidencias de que existen neurognesis posnatal y migracin en seres humanos hasta los 18 meses de edad, pero que se ven reducidas en ni nos mayores y es mnima en adultos111 . Sorprendentemente, en esta corta ventana temporal, la migracin se produce no solo a BO sino tambin a corteza prefrontal.

Modelos experimentales en la investigacin de la funcin de los astrocitos

Los ratones transgnicos y knockout han proporcionado valiosa informacin acerca de los efectos de las alteraciones en los astrocitos. La delecin de GFAP no produjo ninguna patologa especca en ratones en ausencia de lesin, aunque s ciertas anormalidades en respuesta a lesiones122 . La expresin de GFAP humana en ratones provoca en astrocitos la formacin de bras de Rosenthal, caractersticas de la enfermedad de Alexander123 . La delecin de GFAP y vimentina result en una patologa ms marcada tras la aplicacin del modelode lesin en cortex entorrinal, si bien se observ un mejor potencial regenerador, restaurndose el nmero de sinapsis entre los das 4 y 14124 . En otro modelo animal, en el que se bloque la proliferacin de astrocitos, y por consiguiente la formacin de la cicatriz glial, se observ: inltrado leucocitario, neurodegeneracin y sobrecrecimiento de neuritas tras lesin mecnica profunda en prosencfalo113 ; errores en la reparacin de la BHE, degeneracin tisular, inltrado leucocitario, desmielinizacin profunda, muerte de neuronas y oligodendrocitos y dcits motores pronunciados tras lesin de mdula espinal114 ; y alteracin de

Astrogliosis reactiva y cicatriz glial

El trmino astrogliosis reactiva hace referencia a una serie de cambios en astrocitos que ocurren a nivel molecular, celular y funcional como respuesta a da nos y enfermedades del SNC de distinto grado. Los cambios que experimentan los astrocitos reactivos varan segn el grado de severidad de la lesin, son regulados por molculas de se nalizacin inter- e intracelular y modican la actividad astrocitaria bien mediante ganancia bien mediante prdida de funciones, lo que puede afectar a las clulas circundantes28 . De acuerdo con esta denicin, la astrogliosis reactiva no es un todo o nada, sino un continuum de progresivos cambios. As, se pueden distinguir 3 grados de severidad10 . 1) Astrogliosis reactiva leve o moderada. En este nivel aumenta la expresin de GFAP por los astrocitos y hay

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8 la BHE con el consiguiente aumento de la inamacin y la infeccin en un modelo de encefalitis autoinmune experimental115 . Un aspecto importante ha sido el estudio del papel de los astrocitos en la excitotoxicidad por glutamato. Se han descrito 3 transportadores de glutamato en rata: los astrogliales GLAST y GLT-1 (tambin llamado EAAT2) y el neuronal EAAC1. La prdida de los transportadores gliales GLAST y GLT-1 en un modelo de rata produjo elevacin de los niveles extracelulares de glutamato, aumento de excitotoxicidad y parlisis progresiva. La prdida del transportador neuronal EAAC1 no elev la concentracin extracelular de glutamato, si bien produjo ciertos cambios conductuales y epilepsia, probablemente debido a que los cambios en el glutamato intrasinptico afectan a la despolarizacin y a la liberacin del neurotransmisor116 . En ratones nulos para GLT-1 homocigotos tambin se observ epilepsia y exacerbacin de da no tras lesin cerebral125 . Esta mayor susceptibilidad al da no cerebral tambin se comprob en un modelo de isquemia en la regin CA1 del hipocampo, en el que los ratones decientes para GLT-1 presentaban niveles ms altos de glutamato126 . En cuanto al transportador GLAST, los ratones GLAST(/) presentan episodios convulsivos ms severos tras la administracin de pentilentetrazol que los ratones GLAST(+/+)127 . En seres humanos, se ha descrito un polimorsmo del transportador glial EAAT2, que est especcamente relacionado con aumento de la concentracin plasmtica de glutamato y con una mayor frecuencia de empeoramiento tras accidente cerebrovascular128 . La alteracin de la comunicacin entre astrocitos a travs de las uniones gap tambin tiene efectos negativos. As, los mutantes nulos heterocigotos para la conexina 43 presentan mayor tama no de zona infartada tras oclusin de la arteria cerebral media que los normales129 . En otro modelo animal, la delecin de las conexinas astrocitarias 43 y 30 produjo un fenotipo desmielinizante y vacuolizacin en la regin CA1 hipocampal44 , pero no alter la susceptibilidad o la severidad de la encefalitis autoinmune experimental aguda130 .

Agradecimientos
Al Prof. Jos Manuel Garca Verdugo, por el apoyo otorgado para realizar las imgenes de microscopia electrnica, as como al Servicio de Microscopia Confocal del CAI, Centro de Microscopa y Citometra de la Universidad Complutense de Madrid.

Bibliografa
1. Allen NJ, Barres BA. Neuroscience: glia - more than just brain glue. Nature. 2009;457:6757. 2. Rossi D, Volterra A. Astrocytic dysfunction: insights on the role in neurodegeneration. Brain Res Bull. 2009;80:22432. 3. Tower DB, Young OM. The activities of butyrylcholinesterase and carbonic anhydrase, the rate of anaerobic glycolysis, and the question of a constant density of glial cells in cerebral cortices of various mammalian species from mouse to whale. J Neurochem. 1973;20:26978. 4. Ogata K, Kosaka T. Structural and quantitative analysis of astrocytes in the mouse hippocampus. Neuroscience. 2002;113:22133. 5. Barres BA. The mystery and magic of glia: a perspective on their roles in health and disease. Neuron. 2008;60:43040. 6. Volterra A, Meldolesi J. Astrocytes, from brain glue to communication elements: the revolution continues. Nat Rev Neurosci. 2005;6:62640. 7. Nedergaard M, Ransom B, Goldman SA. New roles for astrocytes: redening the functional architecture of the brain. Trends Neurosci. 2003;26:52330. 8. Halassa MM, Fellin T, Takano H, Dong JH, Haydon PG. Synaptic islands dened by the territory of a single astrocyte. J Neurosci. 2007;27:64737. 9. Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH. Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains. J Neurosci. 2002;22:18392. 10. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2010;119:735. 11. Middeldorp J, Hol EM. GFAP in health and disease. Prog Neurobiol. 2011;93:42143. 12. Eng LF, Vanderhaeghen JJ, Bignami A, Gerstl B. An acidic protein isolated from brous astrocytes. Brain Res. 1971;28:3514. 13. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial brillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969-2000). Neurochem Res. 2000;25:143951. 14. Reeves SA, Helman LJ, Allison A, Israel MA. Molecular cloning and primary structure of human glial brillary acidic protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:517882. 15. Condorelli DF, Nicoletti VG, Barresi V, Conticello SG, Caruso A, Tendi EA, et al. Structural features of the rat GFAP gene and identication of a novel alternative transcript. J Neurosci Res. 1999;56:21928. 16. Zelenika D, Grima B, Brenner M, Pessac B. A novel glial brillary acidic protein mRNA lacking exon 1. Brain Res Mol Brain Res. 1995;30:2518. 17. Roelofs RF, Fischer DF, Houtman SH, Sluijs JA, Van Haren W, Van Leeuwen FW, et al. Adult human subventricular, subgranular, and subpial zones contain astrocytes with a specialized intermediate lament cytoskeleton. Glia. 2005;52:289300. 18. Nielsen AL, Holm IE, Johansen M, Bonven B, Jrgensen P, Jrgensen AL. A new splice variant of glial brillary acidic protein. GFAP epsilon, interacts with the presenilin proteins. J Biol Chem. 2002;277:2998391. 19. Blechingberg J, Holm IE, Nielsen KB, Jensen TH, Jrgensen AL, Nielsen AL. Identication and characterization of GFAPkappa,

Implicacin de los astrocitos en patologas del sistema nervioso central

Los astrocitos, y especcamente los astrocitos reactivos, desempe nan funciones esenciales para el correcto funcionamiento del SNC. Existen numerosas evidencias de que las alteraciones de la funcin astrocitaria pueden contribuir al desarrollo, e incluso provocar, enfermedades del SNC, especialmente neurodegenerativas. Por un lado, la prdida de funciones de los astrocitos podra tener efectos negativos; por otro, el exceso de reactividad astrocitaria podra causar, de modo anlogo a la inamacin, efectos perjudiciales en el SNC, lo que revisaremos en un nuevo artculo.

Conicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningn conicto de inters.

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NRL-452; No. of Pages 11

+Model

ARTICLE IN PRESS
9
38. Awasaki T, Tatsumi R, Takahashi K, Arai K, Nakanishi Y, Ueda R, et al. Essential role of the apoptotic cell engulfment genes draper and ced-6 in programmed axon pruning during Drosophila metamorphosis. Neuron. 2006;50:85567. 39. Bishop DL, Misgeld T, Walsh MK, Gan WB, Lichtman JW. Axon branch removal at developing synapses by axosome shedding. Neuron. 2004;44:65161. 40. Agulhon C, Petravicz J, McMullen AB, Sweger EJ, Minton SK, Taves SR, et al. What is the role of astrocyte calcium in neurophysiology? Neuron. 2008;59:93246. 41. Schummers J, Yu H, Sur M. Tuned responses of astrocytes and their inuence on hemodynamic signals in the visual cortex. Science. 2008;320:163843. 42. Powell EM, Geller HM. Dissection of astrocyte-mediated cues in neuronal guidance and process extension. Glia. 1999;26:7383. 43. Stevens B, Allen NJ, Vazquez LE, Howell GR, Christopherson KS, Nouri N, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131:116478. 44. Lutz SE, Zhao Y, Gulinello M, Lee SC, Raine CS, Brosnan CF. Deletion of astrocyte connexins 43 and 30 leads to a dysmyelinating phenotype and hippocampal CA1 vacuolation. J Neurosci. 2009;29:774352. 45. Pfrieger FW, Barres BA. Synaptic efcacy enhanced by glial cells in vitro. Science. 1997;277:16847. 46. Ullian EM, Sapperstein SK, Christopherson KS, Barres BA. Control of synapse number by glia. Science. 2001;291:65761. 47. Risher WC, Eroglu C. Thrombospondins as key regulators of synaptogenesis in the central nervous system. Matrix Biol. 2012;31:1707. 48. Christopherson KS, Ullian EM, Stokes CC, Mullowney CE, Hell JW, Agah A, et al. Thrombospondins are astrocytesecreted proteins that promote CNS synaptogenesis. Cell. 2005;120:42133. 49. Mauch DH, Ngler K, Schumacher S, Gritz C, Mller EC, Otto A, et al. CNS synaptogenesis promoted by glia-derived cholesterol. Science. 2001;294:13547. 50. Tran MD, Neary JT. Purinergic signaling induces thrombospondin-1 expression in astrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:93216. 51. Boulanger LM, Shatz CJ. Immune signalling in neural development, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci. 2004;5:52131. 52. Kang J, Jiang L, Goldman SA, Nedergaard M. Astrocytemediated potentiation of inhibitory synaptic transmission. Nat Neurosci. 1998;1:68392. 53. Fellin T, Pascual O, Gobbo S, Pozzan T, Haydon PG, Carmignoto G. Neuronal synchrony mediated by astrocytic glutamate through activation of extrasynaptic NMDA receptors. Neuron. 2004;43:72943. 54. Shigetomi E, Bowser DN, Sofroniew MV, Khakh BS. Two forms of astrocyte calcium excitability have distinct effects on NMDA receptor-mediated slow inward currents in pyramidal neurons. J Neurosci. 2008;28:665963. 55. Paukert M, Bergles DE. Synaptic communication between neurons and NG2+ cells. Curr Opin Neurobiol. 2006;16:51521. 56. Zhang Q, Pangrsic T, Kreft M, Krzan M, Li N, Sul JY, et al. Fusionrelated release of glutamate from astrocytes. J Biol Chem. 2004;279:1272433. 57. Zhang Q, Fukuda M, van Bockstaele E, Pascual O, Haydon PG. Synaptotagmin IV regulates glial glutamate release. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:94416. 58. Wilhelm A, Volknandt W, Langer D, Nolte C, Kettenmann H, Zimmermann H. Localization of SNARE proteins and secretory organelle proteins in astrocytes in vitro and in situ. Neurosci Res. 2004;48:24957. 59. Bezzi P, Gundersen V, Galbete JL, Seifert G, Steinhuser C, Pilati E, et al. Astrocytes contain a vesicular compartment

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular

a novel glial brillary acidic protein isoform. Glia. 2007;55:497507. Hol EM, Roelofs RF, Moraal E, Sonnemans MA, Sluijs JA, Proper EA, et al. Neuronal expression of GFAP in patients with Alzheimer pathology and identication of novel GFAP splice forms. Mol Psychiatry. 2003;8:78696. Doetsch F, Caill I, Lim DA, Garca-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell. 1999;97:70316. Sanai N, Tramontin AD, Qui nones-Hinojosa A, Barbaro NM, Gupta N, Kunwar S, et al. Unique astrocyte ribbon in adult human brain contains neural stem cells but lacks chain migration. Nature. 2004;427:7404. Qui nones-Hinojosa A, Sanai N, Soriano-Navarro M, Gonzalez-Perez O, Mirzadeh Z, Gil-Perotin S, et al. Cellular composition and cytoarchitecture of the adult human subventricular zone: a niche of neural stem cells. J Comp Neurol. 2006;494:41534. Middeldorp J, Boer K, Sluijs JA, De Filippis L, Encha-Razavi F, Vescovi AL, et al. GFAPdelta in radial glia and subventricular zone progenitors in the developing human cortex. Development. 2010;137:31321. Van den Berge SA, Middeldorp J, Zhang CE, Curtis MA, Leonard BW, Mastroeni D, et al. Longterm quiescent cells in the aged human subventricular neurogenic system specically express GFAP-delta. Aging Cell. 2010;9:31326. Perng MD, Wen SF, Gibbon T, Middeldorp J, Sluijs J, Hol EM, et al. Glial brillary acidic protein laments can tolerate the incorporation of assembly-compromised GFAP-delta, but with consequences for lament organization and alphaB-crystallin association. Mol Biol Cell. 2008;19:452133. Andreiuolo F, Junier MP, Hol EM, Miquel C, Chimelli L, Leonard N, et al. GFAPdelta immunostaining improves visualization of normal and pathologic astrocytic heterogeneity. Neuropathology. 2009;29:319. Sofroniew MV. Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation. Trends Neurosci. 2009;32:63847. Kriegstein A, Alvarez-Buylla A. The glial nature of embryonic and adult neural stem cells. Annu Rev Neurosci. 2009;32:14984. Bush TG, Savidge TC, Freeman TC, Cox HJ, Campbell EA, Mucke L, et al. Fulminant jejuno-ileitis following ablation of enteric glia in adult transgenic mice. Cell. 1998;93:189201. Ruhl A. Glial cells in the gut. Neurogastroenterol Motil. 2005;17:77790. Zhao L, Burt AD. The diffuse stellate cell system. J Mol Histol. 2007;38:5364. Norenberg MD. Distribution of glutamine synthetase in the rat central nervous system. J Histochem Cytochem. 1979;27:75662. Patel AJ, Weir MD, Hunt A, Tahourdin CS, Thomas DG. Distribution of glutamine synthetase and glial brillary acidic protein and correlation of glutamine synthetase with glutamate decarboxylase in different regions of the rat central nervous system. Brain Res. 1985;331:19. Gonc alves CA, Leite MC, Nardin P. Biological and methodological features of the measurement of S100B, a putative marker of brain injury. Clin Biochem. 2008;41:75563. Lovatt D, Sonnewald U, Waagepetersen HS, Schousboe A, He W, Lin JH, et al. The transcriptome and metabolic gene signature of protoplasmic astrocytes in the adult murine cortex. J Neurosci. 2007;27:1225566. Cahoy JD, Emery B, Kaushal A, Foo LC, Zamanian JL, Christopherson KS, et al. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource for understanding brain development and function. J Neurosci. 2008;28:26478.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28. 29.

30.

31. 32. 33.

34.

35.

36.

37.

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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ARTICLE IN PRESS
T. Guillamn-Vivancos et al
82. Brown AM, Ransom BR. Astrocyte glycogen and brain energy metabolism. Glia. 2007;55:126371. 83. Rouach N, Koulakoff A, Abudara V, Willecke K, Giaume C. Astroglial metabolic networks sustain hippocampal synaptic transmission. Science. 2008;322:15515. 84. Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci. 2006;7:4153. 85. Beck DW, Vinters HV, Hart MN, Cancilla PA. Glial cells inuence polarity of the blood-brain barrier. J Neuropathol Exp Neurol. 1984;43:21924. 86. Jackson FR. Glial cell modulation of circadian rhythms. Glia. 2011;59:134150. 87. Lavialle M, Serviere J. Circadian uctuations in GFAP distribution in the Syrian hamster suprachiasmatic nucleus. Neuroreport. 1993;4:12436. 88. Halassa MM, Florian C, Fellin T, Munoz JR, Lee SY, Abel T, et al. Astrocytic modulation of sleep homeostasis and cognitive consequences of sleep loss. Neuron. 2009;61:2139. 89. Aton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED. Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons. Nat Neurosci. 2005;8:47683. 90. Karten B, Peake KB, Vance JE. Mechanisms and consequences of impaired lipid trafcking in Niemann-Pick type C1-decient mammalian cells. Biochim Biophys Acta. 2009;1791:65970. 91. Wollmer MA. Cholesterol-related genes in Alzheimers disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1801:76273. 92. Vance JE, Hayashi H, Karten B. Cholesterol homeostasis in neurons and glial cells. Semin Cell Dev Biol. 2005;16:193212. 93. Hayashi H. Lipid metabolism and glial lipoproteins in the central nervous system. Biol Pharm Bull. 2011;34:45361. 94. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Glial lipoproteins stimulate axon growth of central nervous system neurons in compartmented cultures. J Biol Chem. 2004;279: 1400915. 95. Horsburgh K, Macrae IM, Carswell H. Estrogen is neuroprotective via an apolipoprotein E-dependent mechanism in a mouse model of global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2002;22:118995. 96. LaDu MJ, Shah JA, Reardon CA, Getz GS, Bu G, Hu J. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors modulate A beta-induced glial neuroinammatory responses. Neurochem Int. 2001;39:42734. 97. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Apolipoprotein E-containing lipoproteins protect neurons from apoptosis via a signaling pathway involving low-density lipoprotein receptorrelated protein-1. J Neurosci. 2007;27:193341. 98. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Protection of neurons from apoptosis by apolipoprotein E-containing lipoproteins does not require lipoprotein uptake and involves activation of phospholipase Cgamma1 and inhibition of calcineurin. J Biol Chem. 2009;284:2960513. 99. Valenza M, Rigamonti D, Goffredo D, Zuccato C, Fenu S, Jamot L, et al. Dysfunction of the cholesterol biosynthetic pathway in Huntingtons disease. J Neurosci. 2005;25:99329. 100. Valenza M, Leoni V, Karasinska JM, Petricca L, Fan J, Carroll J, et al. Cholesterol defect is marked across multiple rodent models of Huntingtons disease and is manifest in astrocytes. J Neurosci. 2010;30:1084450. 101. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, et al. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:197781. 102. Rebeck GW, Reiter JS, Strickland DK, Hyman BT. Apolipoprotein E in sporadic Alzheimers disease: allelic variation and receptor interactions. Neuron. 1993;11:57580.

10
that is competent for regulated exocytosis of glutamate. Nat Neurosci. 2004;7:61320. Zhang Z, Chen G, Zhou W, Song A, Xu T, Luo Q, et al. Regulated ATP release from astrocytes through lysosome exocytosis. Nat Cell Biol. 2007;9:94553. Li D, Ropert N, Koulakoff A, Giaume C, Oheim M. Lysosomes are the major vesicular compartment undergoing Ca2+-regulated exocytosis from cortical astrocytes. J Neurosci. 2008;28:764858. Jaiswal JK, Fix M, Takano T, Nedergaard M, Simon SM. Resolving vesicle fusion from lysis to monitor calcium-triggered lysosomal exocytosis in astrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:141516. Pascual O, Casper KB, Kubera C, Zhang J, Revilla-Sanchez R, Sul JY, et al. Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks. Science. 2005;310:1136. Panatier A, Theodosis DT, Mothet JP, Touquet B, Pollegioni L, Poulain DA, et al. Glia-derived D-serine controls NMDA receptor activity and synaptic memory. Cell. 2006;125: 77584. Mustafa AK, Kim PM, Snyder SH. D-Serine as a putative glial neurotransmitter. Neuron Glia Biol. 2004;1:27581. Hertz L, Peng L, Dienel GH. Energy metabolism in astrocytes: high rate of oxidative metabolism and spatiotemporal dependence on glycolysis/glycogenolysis. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27:21949. Stellwagen D, Malenka RC. Synaptic scaling mediated by glial TNF-alpha. Nature. 2006;440:10549. Garcia-Segura LM, Melcangi RC. Steroids and glial cell function. Glia. 2006;54:48598. Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP, Haydon PG. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci. 1999;22:20815. Halassa MM, Fellin T, Haydon PG. The tripartite synapse: roles for gliotransmission in health and disease. Trends Mol Med. 2007;13:5463. Perea G, Navarrete M, Araque A. Tripartite synapses: astrocytes process and control synaptic information. Trends Neurosci. 2009;32:42131. Simard M, Nedergaard M. The neurobiology of glia in the context of water and ion homeostasis. Neuroscience. 2004;129:87796. Obara M, Szeliga M, Albrecht J. Regulation of pH in the mammalian central nervous system under normal and pathological conditions: facts and hypotheses. Neurochem Int. 2008;52:90519. Koehler RC, Gebremedhin D, Harder DR. Role of astrocytes in cerebrovascular regulation. J Appl Physiol. 2006;100:30717. Gordon GR, Mulligan SJ, MacVicar BA. Astrocyte control of the cerebrovasculature. Glia. 2007;55:121421. Metea MR, Newman EA. Glial cells dilate and constrict blood vessels: a mechanism of neurovascular coupling. J Neurosci. 2006;26:286270. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, et al. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of brain microcirculation. Nat Neurosci. 2003;6:4350. Iadecola C, Nedergaard M. Glial regulation of the cerebral microvasculature. Nat Neurosci. 2007;10:136976. Wolf F, Kirchhoff F. Neuroscience. Imaging astrocyte activity. Science. 2008;320:15979. Takano T, Han X, Deane R, Zlokovic B, Nedergaard M. Two-photon imaging of astrocytic Ca2+ signaling and the microvasculature in experimental mice models of Alzheimers disease. Ann N Y Acad Sci. 2007;1097:4050. Phelps CH. Barbiturate-induced glycogen accumulation in brain. An electron microscopic study. Brain Res. 1972;39:22534.

60.

61.

62.

63.

64.

65. 66.

67. 68. 69.

70.

71.

72.

73.

74. 75. 76.

77.

78. 79. 80.

81.

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007

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ARTICLE IN PRESS
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118. Chen Y, Vartiainen NE, Ying W, Chan PH, Koistinaho J, Swanson RA. Astrocytes protect neurons from nitric oxide toxicity by a glutathione-dependent mechanism. J Neurochem. 2001;77:160110. 119. Shih AY, Johnson DA, Wong G, Kraft AD, Jiang L, Erb H, et al. Coordinate regulation of glutathione biosynthesis and release by Nrf2-expressing glia potently protects neurons from oxidative stress. J Neurosci. 2003;23:3394406. 120. Vargas MR, Johnson DA, Sirkis DW, Messing A, Johnson JA. Nrf2 activation in astrocytes protects against neurodegeneration in mouse models of familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci. 2008;28:1357481. 121. Koistinaho M, Lin S, Wu X, Esterman M, Koger D, Hanson J, et al. Apolipoprotein E promotes astrocyte colocalization and degradation of deposited amyloid-beta peptides. Nat Med. 2004;10:71926. 122. Pekny M. Astrocytic intermediate laments: lessons from GFAP and vimentin knock-out mice. Prog Brain Res. 2001;132:2330. 123. Eng LF, Lee YL, Kwan H, Brenner M, Messing A. Astrocytes cultured from transgenic mice carrying the added human glial brillary acidic protein gene contain Rosenthal bers. J Neurosci Res. 1998;53:35360. 124. Wilhelmsson U, Li L, Pekna M, Berthold CH, Blom S, Eliasson C, et al. Absence of glial brillary acidic protein and vimentin prevents hypertrophy of astrocytic processes and improves post-traumatic regeneration. J Neurosci. 2004;24:501621. 125. Tanaka K, Watase K, Manabe T, Yamada K, Watanabe M, Takahashi K, et al. Epilepsy and exacerbation of brain injury in mice lacking the glutamate transporter GLT-1. Science. 1997;276:1699702. 126. Mitani A, Tanaka K. Functional changes of glial glutamate transporter GLT-1 during ischemia: an in vivo study in the hippocampal CA1 of normal mice and mutant mice lacking GLT-1. J Neurosci. 2003;23:717682. 127. Watanabe T, Morimoto K, Hirao T, Suwaki H, Watase K, Tanaka K. Amygdala-kindled and pentylenetetrazole-induced seizures in glutamate transporter GLAST-decient mice. Brain Res. 1999;845:926. 128. Mallolas J, Hurtado O, Castellanos M, Blanco M, Sobrino T, Serena J, et al. A polymorphism in the EAAT2 promoter is associated with higher glutamate concentrations and higher frequency of progressing stroke. J Exp Med. 2006;203:7117. 129. Siushansian R, Bechberger JF, Cechetto DF, Hachinski VC, Naus CC. Connexin43 null mutation increases infarct size after stroke. J Comp Neurol. 2001;440:38794. 130. Lutz SE, Raine CS, Brosnan CF. Loss of astrocyte connexins 43 and 30 does not signicantly alter susceptibility or severity of acute experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. J Neuroimmunol. 2012;245:814.

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular

103. Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, Crain BJ, Hulette CM, Joo SH, et al. Increased amyloid beta-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:964953. 104. Lois C, Alvarez-Buylla A. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:20747. 105. Morshead CM, Reynolds BA, Craig CG, McBurney MW, Staines WA, Morassutti D, et al. Neural stem cells in the adult mammalian forebrain: a relatively quiescent subpopulation of subependymal cells. Neuron. 1994;13:107182. 106. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science. 2000;287:14338. 107. Luskin MB. Neuroblasts of the postnatal mammalian forebrain: their phenotype and fate. J Neurobiol. 1998;36:22133. 108. Alvarez-Buylla A, Garcia-Verdugo JM. Neurogenesis in adult subventricular zone. J Neurosci. 2002;22:62934. 109. Bozoyan L, Khlghatyan J, Saghatelyan A. Astrocytes control the development of the migration-promoting vasculature scaffold in the postnatal brain via VEGF signaling. J Neurosci. 2012;32:1687704. 110. Curtis MA, Kam M, Nannmark U, Anderson MF, Axell MZ, Wikkelso C, et al. Human neuroblasts migrate to the olfactory bulb via a lateral ventricular extension. Science. 2007;315:12439. 111. Sanai N, Nguyen T, Ihrie RA, Mirzadeh Z, Tsai HH, Wong M, et al. Corridors of migrating neurons in the human brain and their decline during infancy. Nature. 2011;478:3826. 112. Silver J, Miller JH. Regeneration beyond the glial scar. Nat Rev Neurosci. 2004;5:14656. 113. Bush TG, Puvanachandra N, Horner CH, Polito A, Ostenfeld T, Svendsen CN, et al. Leukocyte inltration, neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablation of scar-forming, reactive astrocytes in adult transgenic mice. Neuron. 1999;23:297308. 114. Faulkner JR, Herrmann JE, Woo MJ, Tansey KE, Doan NB, Sofroniew MV, et al. Reactive astrocytes protect tissue and preserve function after spinal cord injury. J Neurosci. 2004;24:214355. 115. Voskuhl RR, Peterson RS, Song B, Ao Y, Morales LB, Tiwari-Woodruff S, et al. Reactive astrocytes form scar-like perivascular barriers to leukocytes during adaptive immune inammation of the CNS. J Neurosci. 2009;29:1151122. 116. Rothstein JD, Dykes-Hoberg M, Pardo CA, Bristol LA, Jin L, Kuncl RW, et al. Knockout of glutamate transporters reveals a major role for astroglial transport in excitotoxicity and clearance of glutamate. Neuron. 1996;16:67586. 117. Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM. Astrocyte inuences on ischemic neuronal death. Curr Mol Med. 2004;4:193205.

Cmo citar este artculo: Guillamn-Vivancos T, et al. Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2012.12.007