ACTUALIZACIN

Tuberculosis pulmonar
J.F. Medina Gallardo, C. Calero Acua, F.J. lvarez Gutirrez y A. Romero Falcn
Unidad Mdico-Quirrgica de Enfermedades Respiratorias (UMQUER). Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. Espaa.

PUNTOSCLAVE Epidemiologa. En el ltimo informe de la OMS se estimaba que en el ao 2007 se haban producido en el mundo 9,27 millones de nuevos casos (139 por 100.000 habitantes) de los que el 44% o 4,1 millones (61 por 100.000 habitantes) tenan baciloscopias positivas). Habra medio milln de casos de multirresistencia, de manejo complicado y peor pronstico. En Espaa la incidencia se estima entre 25 y 30 casos por 100.000 habitantes. Diagnstico. Hay que distinguir el diagnstico de la infeccin, cuya demostracin se basa en la prueba de la tuberculina, descrita por Mantoux, usndose en la actualidad tambin la determinacin de interfern gamma (IF) en sangre o suero. En la infeccin no hay sntomas en el paciente y se podr beneficiar en algunos casos del tratamiento quimioprofilctico que evite la aparicin de la enfermedad. En el caso de enfermedad, el diagnstico de certeza lo constituye el cultivo, con una demostracin de MT en la muestra analizada, generalmente esputo. Manifestaciones clnicas. Pueden ser muy diversas y similares a otras enfermedades, por lo que es necesario un alto nivel de sospecha que se establece en la historia clnica. Tratamiento farmacolgico. La pauta 2RHZE-4RH es la ms comn y consigue al menos un 95% de curaciones. El uso de medicamentos en combinaciones fijas es recomendable para evitar tratamientos inadecuados y la aparicin de resistencias. En general, tras 3 semanas de tratamiento, si este es eficaz, se consigue una reduccin del 99% en los bacilos existentes y casi se anula la contagiosidad del enfermo.

Concepto y etiopatogenia
La tuberculosis (TB) es una enfermedad producida por una micobacteria, Mycobacterium tuberculosis (MT), que puede afectar a cualquier tejido del organismo, tanto a seres humanos como a otros mamferos, y es probablemente una de las enfermedades ms antiguas de la Humanidad. Actualmente tiene una incidencia mundial estimada de 9,27 millones de nuevos casos anuales, de los que el 44% son bacilferos, los ms contagiosos1. En Espaa, a pesar de ser una enfermedad de declaracin obligatoria, su incidencia no es conocida, aunque se estiman de 25 a 30 casos por 100.000 habitantes, siendo una de las tasas ms elevadas de la Unin Europea y de los pases desarrollados. En casi todos los casos la infeccin tuberculosa se adquiere por la inhalacin de los bacilos tuberculosos contenidos en pequeas partculas aergenas (1-5 de tamao) capaces de alcanzar el alvolo. Para considerar a un paciente contagioso, ste debe padecer TB pulmonar y aerosolizar partculas que contengan bacilos en su interior. Se admite que de cada 20 contactos infectados, dos de ellos tendrn TB y uno de ellos ser bacilfero. Una vez que las secreciones se expelen, se evapora el contenido acuoso permaneciendo un pequeo residuo slido (el ncleo goticular). En estos se encuentran los bacilos, que pueden mantenerse y transportarse por el aire durante un largo periodo de tiempo. Los bacilos situados en estos ncleos son los ms peligrosos, ya que las grandes partculas no permanecen aerosolizadas y al contacto con la va area superior son eliminadas por el moco. Los microorganismos depositados en la piel o las mucosas sanas no invaden los tejidos y, por tanto, no son infectantes. La infectividad depender de: 1. Severidad y frecuencia de la tos. 2. Carcter y volumen de las secreciones. 3. Nmero de bacilos de la fuente de infeccin (las baciloscopias positivas son ms infectantes). 4. Uso de quimioterapia (tras 2-3 semanas de tratamiento hay una reduccin de bacilos del 99%.) Adems de stos existen otros factores que influyen como son los ambientales (ventilacin de la habitacin, uso de mas-

carillas, etc.) y de las condiciones de la exposicin (cercana, tiempo). Tambin existe la va de contagio digestiva (ms propia de M. bovis y M. avium-intracelulare), urogenital, cutnea y trasplacentaria. Tras la infeccin aparece una respuesta inmune a las 2-10 semanas, mediadas por clulas y que se revela por la prueba de la tuberculina. Los macrfagos primero y los linfocitos T despus detienen, en la mayora de los casos, la multiplicaMedicine. 2010;10(67):4587-96 4587

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cin de los bacilos, aunque en un pequeo nmero de infectados (aproximadamente un 5%), esta inmunidad ser insuficiente para impedir el desarrollo de la enfermedad y se producir la llamada TB primaria (desarrollo de una reaccin exudativa temprana compuesta por edema, congestin capilar e infiltrado de polimorfonucleares [PMN]). Los PMN, incapaces de destruir el bacilo son reemplazados por clulas fagocticas mononucleares. Los macrfagos ingieren los bacilos deteniendo en ocasiones la infeccin o si resultan incapaces evolucionan a enfermedad.

Diferencia entre infeccin y enfermedad tuberculosa

La infeccin tuberculosa es el resultado del contacto de MT con un determinado individuo, dando lugar en su organismo a una respuesta inmune tipo hipersensibilidad celular retardada. Este estado de sensibilizacin se diagnostica mediante la prueba de la tuberculina (PT). Las personas slo infectadas no presentan sntomas, signos ni hallazgos radiolgicos que sugieran enfermedad activa. Un 10-15% de estos individuos tienen riesgo de desarrollar enfermedad a lo largo de su vida, denominndose a esta situacin infeccin tuberculosa latente. Tambin se puede usar la determinacin de interfern gamma (IF) en sangre o suero que se libera por los linfocitos tras estimularlos con antgenos especficos de MT. La descripcin de la PT, as como sus indicaciones quedan reflejadas en otro artculo de esta seccin. La enfermedad tuberculosa se caracteriza por la presencia de sntomas, signos y hallazgos radiolgicos que sugieren enfermedad activa y que dependern de la localizacin de la enfermedad.

Manifestaciones clnicas
Los sntomas iniciales de la TB pulmonar son insidiosos y poco expresivos en la mayor parte de los casos, no pudindose diferenciar de otras entidades nosolgicas, lo que provoca importantes retrasos en el diagnstico y el tratamiento. La demora media del diagnstico de TB es de unos tres meses en nuestro pas, considerndose aceptable para el diagnstico de la TB pulmonar un tiempo no superior a 3 semanas. El retraso en el diagnstico provoca un aumento de la morbilidad y las secuelas, as como un aumento de la posibilidad de contagio a otras personas. Se pueden distinguir sntomas generales y especficos por rganos. De los sistmicos los ms frecuentes son la fiebre, la prdida de apetito y de peso, la astenia, la sudoracin nocturna profusa y el malestar general. Segn la localizacin de la enfermedad tendremos: En la TB pulmonar no hay correlacin entre la extensin de la enfermedad y la magnitud de los sntomas. Un pequeo porcentaje de los pacientes no presenta ningn sntoma. La primoinfeccin suele ser subclnica o producir sntomas inespecficos. De los sntomas propiamente pulmonares, el ms importante y frecuente es la tos, que puede ser seca o
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productiva, con expectoracin mucosa, purulenta y en ocasiones hemoptoica. Es importante recordar que la conta giosidad est muy relacionada con este sntoma. La disnea se presenta en la enfermedad muy extendida y rara vez en la TB miliar. Una forma especial de inicio es la neumona tuberculosa, que puede presentarse como un cuadro similar al de la neumona bacteriana, incluso en las radiografas (Rx). En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con inmunodepresin grave predominan los sntomas sistmicos y en el resto es similar a la poblacin general. En la TB pleural los sntomas pueden ser los de una pleuritis aguda con fiebre alta y dolor torcico de caractersticas pleurticas o bien, ms frecuentemente, que se presente como una pleuritis crnica con dolor, febrcula, tos seca, deterioro del estado general, prdida de peso, astenia y disnea progresiva. Esta forma de presentacin es ms comn en jvenes y puede aparecer en ausencia de enfermedad parenquimatosa visible y a veces meses o aos despus de la infeccin. En la TB ganglionar aparece una tumefaccin indolora bien delimitada, de localizacin predominantemente cervical y supraclavicular (escrfula). Con la progresin de la enfermedad pueden presentarse signos inflamatorios y trayectos fistulosos con drenaje de material caseoso. Debe sospecharse infeccin por el VIH u otras inmunodepresiones. De la TB genitourinaria los sntomas ms frecuentes son la polaquiuria, la disuria, la hematuria y el dolor, acompaados de piuria con cultivo negativo. La TB genital en las mujeres puede causar dolor plvico y alteraciones menstruales. En los varones puede producir orquitis y prostatitis. La afectacin sea de la TB ms frecuente incluye la columna, la cadera y la rodilla, y el sntoma ms frecuente es el dolor. La tumefaccin es propia de las articulaciones perifricas. La TB del sistema nervioso central tiene como manifestacin ms frecuente la meningitis tuberculosa, que cursa con anorexia, malestar general, cefalea, descenso del nivel de conciencia, rigidez de la nuca y vmitos. La afectacin del parnquima cerebral (tuberculoma) se manifiesta con convulsiones y signos focales. En el caso de la TB larngea, se aprecian cambios de la voz y/o afona y a veces odinofagia y suele estar asociada a TB pulmonar. Por ltimo, la afectacin diseminada, miliar, puede darse en cualquier paciente, aunque ocurre con mayor frecuencia en aquellos con infeccin por el VIH. Se produce por una diseminacin hematgena y se presenta con prdida de peso, anorexia, fiebre, sudacin nocturna y mal estado general. Puede presentarse como fiebre de origen desconocido, pudiendo ser difcil de visualizar el patrn radiogrfico. En inmunodeprimidos es frecuente la TB de localizacin extrapulmonar (60%). En pacientes con sospecha de TB la exploracin fsica debe ser sistemtica. Se deben explorar adenopatas en territorios accesibles y lesiones cutneas sugestivas de TB tales como el eritema nodoso. Se deben buscar signos caractersticos de localizaciones extrapulmonares (semiologa de derra me pleural, apreciarse la existencia de adenopatas, eritema

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nudoso, fstulas cervicales, submaxilares, de ano, afectacin osteomuscular, disfona, hematuria, etc.).

Diagnstico microbiolgico
El diagnstico microbiolgico de la enfermedad tuberculosa se establece en tres etapas sucesivas: 1.Demostracin de bacilos cido-alcohol resistentes (BAAR) mediante tinciones especficas, en general auramina (ms rpida) y Ziehl-Neelsen (estndar). 2. El aislamiento de MT en el cultivo puro y la posterior identificacin de la especie. 3. En determinados casos, el estudio de sensibilidad in vitro a frmacos antituberculosos. En relacin con las micobacterias hay que tener en cuenta que requieren tinciones especficas para su identificacin y que son de crecimiento lento, por lo que los cultivos en medios slidos deben incubarse durante 8 semanas. Cuando se sospecha una TB pulmonar basndose en la clnica y en la radiologa es imprescindible tomar muestras respiratorias adecuadas para obtener el diagnstico microbiolgico. La muestra ms fcil, accesible y rentable es el esputo. Deben recogerse, siempre que sea posible, muestras de esputo antes de iniciar el tratamiento. La recogida debe hacerse segn procedimientos estandarizados que garanticen la idoneidad de las mismas. Dado que la liberacin de bacilos no es continua se recomienda la obtencin de tres muestras seriadas en das sucesivos. En pacientes que no pueden expectorar est indicada la obtencin de esputo inducido, y en caso de no poder obtener una muestra vlida de esputo est indicada la realizacin de broncoscopia con muestras de broncoaspirado, lavado broncoalveolar y biopsias bronquiales y transbronquiales. Si hay adenopatas accesibles se debe obtener material por aspiracin para la tincin y el cultivo de micobacterias y remitir la biopsia para su estudio histolgico y bacteriolgico. En caso de derrame pleural asociado se debe enviar una muestra de lquido pleural y biopsias pleurales para su examen directo y cultivo, adems del estudio analtico. Tincin y examen microscpico La baciloscopia mediante la tcnica de Ziehl-Neelsen contina siendo la base del diagnstico y seguimiento de la TB por ser una tcnica sencilla, rpida, reproducible y de muy bajo coste, permitiendo adems detectar a los enfermos ms contagiosos. No obstante, tambin hay estudios que muestran superioridad en el microscopio de fluorescencia5. La demostracin de BAAR en un examen microscpico slo proporciona un dato diagnstico de presuncin, ya que la cido-alcohol resistencia no es especfica de MT. La no observacin de BAAR tampoco descarta el diagnstico. Es un procedimiento con alta especificidad (superior al 95%) pero menor sensibilidad que puede incrementarse mediante la concentracin de la muestra. Cultivo e identificacin de micobacterias Junto a la baciloscopia el cultivo es la otra tcnica bsica para el diagnstico de TB. Tiene, adems, la importante ventaja de ser ms sensible que la baciloscopia y el inconveniente de la larga espera necesaria para obtener el resultado (superior a 2-4 semanas, incluso con los mtodos ms rpidos)6. Adems de esto:
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Pruebas complementarias
Dentro de los datos analticos hay que destacar moderada anemia, hipoproteinemia y aumento de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) hasta 50-60 mm. En el hemograma es ms frecuente una leucocitosis leve, con linfocitosis, aunque ocasionalmente pueden aparecer leucopenia o una reaccin leucemoide. En la forma aguda puede haber neutrofilia. La anemia es frecuente en casos de enfermedad diseminada o evolucin prolongada. En el estudio bioqumico se puede apreciar hiponatremia e hipocloremia en casos graves y diseminados por secrecin por parte del tejido pulmonar de una sustancia similar a la hormona antidiurtica. En los nios puede encontrarse un discreto aumento de las transaminasas. A pesar de ser muy sensibles para el diagnstico de los enfermos de TB tampoco las tcnicas de imagen muestran un patrn patognomnico. En la primoinfeccin se suele encontrar infiltrados alveolares, con o sin adenopatas hiliares, o bien afectacin ganglionar sin imgenes parenquimatosas. Tambin son posibles las radiografas normales, las consolidaciones, la cavitacin (rara), el derrame (en jvenes) o las atelectasias. En la TB postprimaria, la afectacin parenquimatosa es constante, y se localiza en el segmento apical y posterior de los lbulos superiores y apical del inferior. Tambin se encuentran los tuberculomas. La cavitacin es frecuente (50%), as como la diseminacin broncgena y el derrame pleural2. La imagen radiogrfica puede ser indistinguible de la de una neumona bacteriana. La miliar se manifiesta como ndulos finos de 2-3 mm que pueden persistir incluso despus de haberse curado la enfermedad. En la tomografa axial computarizada (TAC) tampoco existen imgenes patognomnicas, aunque son sugestivas las cavitaciones, anomalas parenquimatosas, ndulos centrolobulares y el denominado rbol en brotes3.

Prueba de la tuberculina
La realizacin de la prueba de la tuberculina (descrita en otro apartado de esta seccin) en los casos de sospecha de enfermedad tuberculosa tiene inters para conocer la existencia de contacto previo con MT. Su negatividad no excluye la enfermedad tuberculosa y su positividad no equivale a la enfermedad tuberculosa, de hecho en un metaanlisis reciente el 77% de los pacientes con TB tenan una PT positiva4. En los nios una PT positiva puede ser de gran ayuda en el diagnstico de la TB ya que, en un contexto clnico adecuado, una PT positiva hace muy probable la presencia de enfermedad tuberculosa. En grupos de alto riesgo de padecer TB (infectados por el VIH, silicticos, pacientes con enfermedades o frmacos inmunosupresores, etc.) la PT positiva tiene tambin un valor predictivo positivo alto (alta probabilidad de que un sujeto con Mantoux positivo padezca una TB activa).

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1. El cultivo y aislamiento de MT asegura el diagnstico de certeza si se acompaa de tcnicas de identificacin. 2. La negativizacin de los cultivos es indicadora de curacin. Bsicamente, existen 2 tipos de cultivos: en medio slido y en medio lquido. El ms barato es el medio slido, sobre todo los preparados a base de huevo (Lwenstein-Jensen). Sin embargo, debido a las ventajas de una menor demora en obtener los resultados (2-4 semanas frente a 3-8), la mayor sensibilidad y la posibilidad de automatizacin, poco a poco se han ido generalizando los medios lquidos, cuyo inconveniente es que tienen mayores tasas de contaminacin (el 8-10% frente al 3-5%). Para los hemocultivos de las micobacterias son necesarias tcnicas especiales que estaran indicadas en pacientes muy inmunodeprimidos. Finalmente hay que resaltar que tampoco la sensibilidad del cultivo es del 100%, pues en ocasiones hay baciloscopias positivas de MT no viables, y la especificidad, aunque muy alta, no alcanza el 100%, ya que existe en ocasiones una contaminacin en las muestras. Es muy importante realizar la identificacin de la especie, ya que es la que confirma el diagnstico de TB al permitir diferenciar el complejo MT del resto. La identificacin puede efectuarse por tcnicas bioqumicas, cromatografa y sondas gnicas. Nuevas tcnicas de diagnstico: amplificacin gnica del ADN o ARN Se basan en tcnicas de amplificacin del cido nucleico especfico de MT. Se puede realizar sobre muestras de esputo o lavados bronquiales y permiten establecer diagnsticos rpidos. La sensibilidad y especificidad cuando la tincin de Ziehl-Neelsen es positiva son cercanas al 100%. En muestras con tincin negativa la sensibilidad oscila alrededor del 50%. Se pueden encontrar entre un 1 y un 5% de falsos posi tivos7-9. Detecciones de antgenos o anticuerpos Por ahora no puede ser recomendado, ya que estos test muestran sensibilidades del 1-60% con una especificidad del 50 al 90%, alcanzndose una mxima sensibilidad con mnima especificidad y viceversa10. Histologa El hallazgo tpico de la TB es el granuloma necrosante o caseificante con clulas de Langhans. En las formas extrapulmonares es el modo habitual para obtener el diagnstico, aunque otras enfermedades pueden producir lesiones parecidas, por lo que el diagnstico exclusivamente histolgico slo se interpreta como probable. Siempre hay que remitir las muestras para el cultivo. Laboratorio La elevacin de la enzima adenosindesaminasa (ADA) que se libera a partir de los linfocitos activados contribuye al diagnstico de la TB pleural, peritoneal, pericrdica y menngea. Cifras por encima de 45 U/l en pleuritis y ascitis y por encima de 8-10 U/l en la meninge y el pericardio tienen una
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elevada sensibilidad y especificidad para la TB, pero tambin pueden observarse en otras enfermedades, por lo que se deben interpretar con precaucin, en especial en los pases con baja prevalencia de TB. Parece ms til la isoenzima ADA211. La determinacin de IFN- en suero, pleura o lavado broncoalveolar tambin se ha estudiado como marcador de TB.

Tratamiento de la tuberculosis
Quimioprofilaxis
Se dan dos situaciones, una en la que se instaura el tratamiento para evitar que un contacto en riesgo llegue a infectarse, la quimioprofilaxis primaria, en la que se tratan personas con Mantoux negativo. El segundo supuesto es tratar a personas ya infectadas (PT positiva) para evitar que enfermen. Los supuestos en los que el beneficio de los tratamientos supera a los efectos adversos de los mismos (indicaciones)12,13, as como las pautas actuales se reflejan en las tablas 1 y 2. En estos tratamientos tan prolongados, la adherencia a los mismos resulta determinante para que sea efectiva.

Tratamiento de la enfermedad
Tratamiento estndar
Las bases del tratamiento se definen ya en la dcada de los 50 y se establecen una serie de condiciones que an siguen vigentes14-17. Necesidad de asociar varios frmacos para prevenir la aparicin de resistencias. Toda monoterapia real o encubierta nos conducir al fracaso y a la seleccin de resistencias. En pacientes con TB cavitaria se estima que presentan una poblacin bacilar en torno a 108 organismos por cada caverna. Durante su divisin, MT puede mutar espontneamente y al azar de una forma sensible a un frmaco a otra resistente a dicho frmaco. Esta tasa de mutacin es predecible y variable para los distintos frmacos disponibles. Aproximadamente es de 10-5 para etambutol (E), 10-6 para isoniacida (H) y estreptomicina (S) y 10-8 para rifampicina (R). La probabilidad de que un nico organismo mute y se haga resistente simultneamente a dos frmacos es el producto de sus probabilidades individuales de mutacin. Tratamiento prolongado para evitar la recidiva, fracaso de menos de 6 meses con los frmacos actuales. En funcin de las distintas velocidades de crecimiento de las poblaciones bacilares coexistentes, se reconocen cuatro tipos de poblaciones bacilares18. Poblaciones metablicamente activas y en crecimiento continuo. Representan a la mayora de los bacilos. Estn situados en el interior de las paredes de cavernas y aparecen en la expectoracin. Son de localizacin extracelular y motivan los

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TABLA 1

Indicaciones de la quimioprofilaxis (tratamiento de la infeccin tuberculosa)

QP primaria (expuestos sin infeccin, PT negativa) Nios menores de 5 aos (D) Pacientes con infeccin por el VIH y otros inmunodeprimidos, incluyendo TNF- (D) QP secundaria o tratamiento de infeccin tuberculosa (positivos para la tuberculina) (A) Indicaciones prioritarias: Pacientes con infeccin por el VIH Conversores tuberculnicos recientes (2 aos) Silicosis Imgenes fibrticas residuales no tratadas Paciente en lista de espera de trasplante Utilizacin de infliximab u otros anticuerpos monoclonales anti-TNF- Indicaciones de valoracin individual: Toxicomanas, diabticos, neoplasias Inmunodeprimidos, desnutricin Insuficiencia renal crnica Riesgo profesional o social (docentes, guarderias, reclusos, etc.) Inmigrantes de bajo nivel econmico
QT: quimioprofilaxis; PT: prueba de la tuberculina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Grmenes en fase de multiplicacin espordica. Constituye una poblacin localizada fundamentalmente en el caseum y presentan ocasionales periodos metablicos que slo duran horas. Los frmacos slo son capaces de ejercer su accin durante estos cortos periodos metablicos que pueden no tener lugar durante todo el tratamiento. El frmaco de eleccin para eliminar esta poblacin es la R dada la rapidez del comienzo de su accin esterilizante (15-20 minutos). Poblacin persistente o totalmente durmiente. Esta poblacin carece de actividad metablica, motivo por el que los frmacos no son eficaces y es probable que en este grupo tengan un papel fundamental los mecanismos de defensa individuales. Podran ser las responsables de las recadas en los pacientes con inmunodeficiencia importante. Mala cumplimentacin o abandono del tratamiento que favorece la aparicin de resistencias. Los frmacos para el tratamiento de la TB se clasifican en dos grupos en funcin de su eficacia, potencia y efectos txicos: Frmacos de primera lnea. Indicados para el tratamiento de casos iniciales (tabla 3). 1. Bactericidas: H, R, Z y S. 2. Bacteriostticos: E. Frmacos de segunda lnea. Son menos activos y con ms efectos secundarios. Se usan para las formas de TB resistentes a los de primera lnea o en situaciones clnicas especiales y deben ser manejados por mdicos expertos. Las dosis y principales efectos secundarios se adjuntan en la tabla 4. Tratamiento recomendado En casos iniciales el tratamiento recomendado en Espaa es el de 6 meses, con 4 frmacos de primera lnea durante los 2 primeros meses (H, R, Z y E) y 2 frmacos (H y R) durante los 4 meses restantes (2HRZE/4HR). La evidencia de este tratamiento es A. La indicacin de aadir E a todos los pacientes se ha establecido para cubrir la posibilidad de la resistencia primaria a H, por lo que en caso de sensibilidad demostrada a H puede omitirse en la primera fase. Esta pauta de tratamiento de seis meses tiene un alto poder bactericida y esterilizante y presenta un escaso nmero de recidivas (inferior al 1-2%). Se entiende por caso inicial el paciente que nunca ha sido tratado (caso nuevo) o el que ha recibido tratamiento previo, pero durante menos de un mes. En la silicotuberculosis se recomienda alargar la pauta hasta 9 meses y en la TB del sistema nervioso central hasta 12 meses (nivel de evidencia D); en este ltimo caso se deben aadir 20-40 mg de corticoides en la fase inicial (evidencia A). Se debe tomar la medicacin en una nica dosis por la maana y en ayunas, y no ingerir nada hasta pasada media hora, ya que la absorcin se modifica de forma importante. En la actualidad disponemos de preparados comerciales que combinan dosis fijas de los frmacos de primera lnea con los 4 frmacos (RIMSTR), con solo 3 sin E (RIMCURE, RIFATER) y de continuacin con RH (RIMACTAZID, RIFINAH, TISOBRIF) y que facilitan el cumplimiento del tratamiento al reducir el nmero de pastillas a
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TABLA 2

Pauta de quimioprofilaxis y tratamiento de la infeccin tuberculosa

Indicacin QPP QPS o ITT (A) Frmaco H H R R+H Fibrticos y pacientes con infeccin por el VIH (B) Resistencia a H H R Duracin 2,5 meses 6 meses 4 meses 3 meses 9-12 meses 4 meses

H: isoniacida; QPP: quimioprofilaxis primaria; QPS: quimioprofilaxis secundaria; R: rifampicina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

fracasos del tratamiento y la aparicin de resistencias si no son homogneamente eliminados. El frmaco ms eficaz en esta poblacin es la H por su accin bactericida. Se valora por el porcentaje de negativizacin de los cultivos al final del segundo mes de tratamiento. Grmenes en fase de inhibicin cida. Poblacin menos numerosa que la anterior. Su crecimiento es inhibido por el medio cido en el interior de las clulas o por la baja oxigenacin del medio en el que se encuentran. No tienen actividad metablica, motivo por el cual es difcil su eliminacin. Constituyen, junto a la poblacin bacilar en fase de multiplicacin espordica, la denominada flora bacilar persistente, la cual es la principal fuente de recadas bacteriolgicas en el tratamiento de la TB. El frmaco ms activo en este grupo es la piracinamida (Z), cuya actividad se incrementa con la acidificacin del medio en el que acta. A la capacidad de los frmacos de poder eliminar esta poblacin y la de multiplicacin espordica se le denomina actividad esterilizante y puede cuantificarse por el nmero de recadas que aparecen despus del tratamiento.

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TABLA 3

Frmacos de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis

Dosis Isoniacida 5 mg/kg Hasta 300 Rifampicina 10 mg/kg Hasta 600 Pirazinamida 15-30 mg/kg Hasta 2 g Etambutol 15-20 mg/kg 50 mg/kg 10 mg/kg Hasta 600 50 mg/kg Dosis 15 mg/kg Efectos secundarios Neuritis Hepatitis Hipersensibilidad Hepatitis Reaccin febril Prpura Hiperuricemia Hepatitis Neuritis ptica Acido rico GOT GPT Discriminacin rojo-verde Agudeza visual Estreptomicina 15-20 mg/kg Hasta 1 g 25-30 mg/kg Lesin VIII par Hasta 1 g Hipersensibilidad Funcin vestibular Audiograma Creatinina
GOT: transaminasa glutamicoxalactica; GPT: transaminasa glutamicopirvica.

Interacciones GOT GPT GOT GPT Fenitona

Mecanismo accin Bactericida intra y extracelular

Inhibe Bactericida anticonceptivos todas orales poblaciones Quinidina Esterilizante Bactericida intracelular Esterilizante Bacteriosttico intra y extracelular Bloqueador neuromuscular Bactericida extracelular

es recomendable el tra tamiento directamente observado con pautas intermitentes administrando los frmacos dos o tres veces por semana o el ingreso hospitalario para garantizar el cumplimiento. Se estn realizando estudios con la introduccin del moxifloxacino en lugar de H o bien del E. En ambos casos parece que hay una negativizacin algo mayor a los 2 meses con moxifloxacino (M)20,21. Se considera que las fluorquinolonas son el grupo ms prometedor que se ha incorporado a los esquemas clsicos22. En la tabla 5 se resumen las distintas pautas de tratamiento aconsejadas.

Tratamiento con pautas no estndar

Las pautas no estndar son aquellas que contienen una combinacin de frmacos distinta a la indicada para los tratamientos iniciales y se caracterizan por tener una duracin superior e incluir en la mayora de las ocasiones frmacos de segunda lnea. Deben ser manejadas por mdicos expertos. Se indican en las siguientes situaciones: 1. Intolerancia, toxicidad, interacciones o contraindicacin de algunos de los frmacos de la pauta estndar. 2. Resistencias.

TABLA 4

Frmacos de segunda lnea para el tratamiento de la tuberculosis

Dosis Capreomicina 15-30 mg/kg Hasta 1 g Kanamicina 15-30 mg/kg Hasta 1 g Etionamida 15-30 mg/kg Hasta 1 g PAS 150 mg/kg Hasta 12 g Cicloserina 10-20 mg/kg Lesin VIII par Nefrotoxicidad Lesin VIII par Nefrotxico Trastornos gastrointestinales Hepatotxico Trastornos gastrointestinales Hepatotxico Psicosis Convulsin Rash Moxifloxacino Levofloxacino 400 mg/da 750 mg/da Tenosinoviitis Evitar ingesta de lcteos Funcin vestibular Audiograma BUN Funcin vestibular Audiograma BUN GOT GPT GOT GPT Test psicolgicos Alcohol Bactericida intra y extracelular Bactericida extracelular Bactericida extra e intracelular Bloqueadores neuromusculares Bactericida extracelular Bloqueadores neuromusculares Bactericida extracelular

Tratamiento en situaciones especiales

Hay determinadas situaciones consideradas como especiales. Dentro de estas cabe destacar las siguientes:

BUN: nitrgeno ureico en sangre; GOT: transaminasa glutamicoxalactica; GPT: transaminasa glutamicopirvica.

tomar, adems de prevenir el desarrollo de resistencias al evitar la monoterapia en caso de abandono19,20. La recomen dacin es que se generalice el empleo de las combinaciones fijas. En grupos de poblacin con una alta incidencia de incumplidores (indigentes, alcohlicos, drogodependientes, etc.) o situaciones con abandonos previos (interrupcin del tratamiento por un perodo superior a siete das en la fase de induccin o un mes en la fase de consolidacin del tratamiento)
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Inmunodeficiencias No es necesario modificar los esquemas iniciales de tratamiento ni en pacientes infectados por el VIH ni en otras situaciones de inmunodeficiencia, pero se debe realizar un seguimiento estrecho y valorar cada caso individualmente. Hay varios trabajos que informan del aumento del riesgo para padecer TB en pacientes que estn en tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-). Entre estos frmacos se encuentran el infliximab, etanercept y adalimumab que son utilizados en el tratamiento de enfer-

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TABLA 5

Distintas pautas de tratamiento dependiendo de la sensibilidad del metabolismo a los distintos frmacos
Casos con susceptibilidad a todos los frmacos 2 (H-R-Z-E)/4 (H-R) Casos con resistencia a H o a R, pero no a ambos Resistencia a H 2 (R-E-Fq-Z)/7 (R-E-Fq) Resistencia a R 2 (H-E-Fq-Z)/16 (H-E-Fq) Casos con TB-MDR pero sin resistencia a frmacos de segunda lnea 6a (Cm-Fq-Eth-Cs)/18b (Fq-Eth-Cs) Casos con TB-MDR y resistencia a las Fq o a los inyectables, pero no a los dos: Resistencia a uno de los inyectables  Mismo esquema que en el punto 3, pero cambiando Cm por uno de los inyectables no utilizados Resistencia a todos los inyectables 24 (Fq-Eth-Cs-PAS) Resistencia a las Fq2 6a (Cm-Eth-Cs-PAS)/18b (Eth-Cs-PAS) Casos con TB-MDR y resistencia a las Fq y a todos los inyectables Individualizar siempre el tratamiento siguiendo las bases expuestas en el texto Casos con TB-TDR Individualizar
H: isoniacida; E: etambutol; R: rifampicina; TB: tuberculosis; Z: piracinamida.

Embarazo y lactancia Durante el embarazo no se debe realizar ninguna excepcin en las pautas recomendadas, ya que a pesar de que H y R atraviesan la barrera placentaria, no se han asociado efectos teratgenos. En cambio, la S y el resto de los aminoglucsidos deben evitarse por su potencial toxicidad sobre el feto. En cuanto a Z, hay cierta controversia ya que, aunque la Organizacin Mundial de Salud (OMS) y la Unin Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares (IUATLD) la aconsejan para su uso rutinario en embarazadas, hay pases como por ejemplo EE. UU. y Espaa que no aconsejan su uso generalizado en estos casos, apoyndose en la falta de datos suficientes que determinen su seguridad. En caso de no utilizar Z, la pauta recomendada es 2HRE/7HR. Si se administra H es aconsejable administrar un suplemento de 25 mg/da de piridoxina. Durante la lactancia se pueden emplear todos los frmacos antituberculosos; aunque parte de los mismos pueden pasar a travs de la leche materna la cantidad es insuficiente como para plantear problemas. Dao heptico En estos casos se debe disear una pauta que incluya los dos frmacos de primera lnea que se eliminan selectivamente por el rin (E y S) y que nunca se utilicen medicamentos metabolizados selectivamente por el hgado (Z, Eth y PAS). En general, el tratamiento debe interrumpirse si se elevan las transaminasas ms de 3 veces el rango general o aparecen sntomas de hepatitis23,24 (fig. 1). Enfermedad renal avanzada Deben evitarse o al menos monitorizarse los niveles hemticos de todos los frmacos con potencial accin nefrotxica o que se eliminen por el rin para ajustar las dosis. Estos frmacos son E, S, Kn, Cp y Cs. En pacientes que se encuentran en dilisis el tratamiento hay que administrarlo al finalizar la misma.

medades reumatolgicas. La opinin de los expertos es que si durante dicho tratamiento se desarrolla una TB se debe suspender el anti-TNF-. Se recomienda que el tratamiento sea suspendido al menos hasta que se haya iniciado el tratamiento antituberculoso y las condiciones del paciente hayan mejorado.

Hepatotoxicidad durante el tratamiento con tuberculostticos Clnica y/o aumento de GOT, GPT + de 5 veces y/o fosfatasa alcalina + de 3 veces Retirada de frmacos 1 semana

El problema de las resistencias

La presencia de resistencias empeora de forma notable los resultados del tratamiento, por lo que es importante conocerlas y evitar su aparicin25. Existen dos tipos de resistencias a los frmacos antituberculosos: 1. Resistencia primaria: es aquella que presentan pacientes que nunca han recibido tratamiento antituberculoso. 2. Resistencia secundaria o adquirida: se adquiere por la utilizacin inadecuada de los frmacos antituberculosos, con seleccin de cepas resistentes.
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Normalizacin clnica y analtica Reintroducir el mismo tratamiento y anlisis a la semana Persiste normalidad Seguir tratamiento

Persiste clnica y alteracin analtica

Citolisis Cambiar H y/o Z por E o S 2RES/10RE

Colestasis Cambiar R por E o S 2HEZ/16HE

Persiste clnica 6SECs/18 ECs

Fig. 1. Manejo de los pacientes en tratamiento con tuberculostticos que presentan hepatotoxicidad.

Enfermedades respiratorias (V)

Se pueden estudiar las resistencia por los mtodos clsicos y recientemente por tcnicas genticas ms modernas que identifican y detectan rpidamente mutaciones asociadas a resistencia a H y R26,27. Estas pruebas se pueden realizar a partir de una muestra directa (baciloscopia positiva) o a partir del cultivo positivo en medio lquido. Adems de lo anterior se solicitar un antibiograma convencional para los frmacos tuberculostticos de primera lnea en todos los casos sobre cultivo positivo en medio lquido. En caso de sospecha de multirresistencia o resistencia extrema se debe solicitar antibiograma ampliado para frmacos de segunda lnea. Recientemente se ha presentado unas tcnicas que incluyen, adems de R y H, fluorquinolonas, amicacina, capreomicina y E28. Hablamos de retratamiento cuando usamos pautas no estndar en pacientes que cumplan criterios de fracaso teraputico o tras una recidiva con bacilos resistentes a algn frmaco de primera lnea. El retratamiento se realizar con tres frmacos no administrados con anterioridad a los que se puede aadir uno o ms de los dudosos antes de administrarlos hasta recibir las pruebas de sensibilidad. El retratamiento debe realizarse en centros especializados y por personal especializado, ya que se tienen que utilizar frmacos de segundo nivel, con menor actividad antibacilar y mayor toxicidad29,30. De los frmacos en estudio para el tratamiento de la TB destaca la diarylquinoline de actividad bactericida y escasos efectos secundarios como el ms prometedor, y en algunos ensayos de TB resistente logra acortar la conversin del esputo31-33.

TABLA 6

Criterios de ingreso en la enfermedad tuberculosa

Dificultades diagnsticas Complicaciones de la enfermedad (hemoptisis, neumotrax, etc.) Formas graves de tuberculosis: Desnutricin Insuficiencia respiratoria Tuberculosis miliar Descompensacin de las enfermedades concomitantes Yatrogenia o intolerancia grave a los frmacos Deficiente situacin socioeconmica Mala evolucin Tuberculosis resistente

do rico. Debe realizarse siempre en el primer mes de tratamiento. En los controles posteriores debern repetirse el hemograma y el perfil heptico en los meses 2, 4 y 6. Bacteriologa Debe efectuarse baciloscopia y cultivo de esputo a los 2, 4 y 6 meses, siempre que sea posible la obtencin de la muestra. En la pauta de 6 meses, el 80% de los pacientes presentan cultivo negativo al final del segundo mes de tratamiento y prcticamente la totalidad al final del tercer mes. Cuando los cultivos siguen siendo positivos despus de tres meses de tratamiento debe considerarse la posibilidad de un fracaso teraputico o resistencia al tratamiento, debiendo remitir al paciente a un centro de referencia con experiencia en el tratamiento de la TB. Recada. Aparecen dos o ms cultivos positivos consecutivos en un paciente que haba completado el esquema teraputico establecido y dado de alta por curacin. Cuando el paciente ha realizado correctamente el tratamiento no suele haber resistencias y puede reinstaurarse la misma pauta de tratamiento previa con una duracin ms prolongada (9-12 meses). Si el tratamiento fue irregular debe instaurarse un retratamiento con frmacos nuevos hasta tener los resultados del antibiograma. Fracaso teraputico. Cultivos positivos hasta el cuarto mes sin descenso significativo del nmero de colonias o cuando aparecen dos cultivos positivos, tras dos cultivos negativos consecutivos, con nmero creciente de colonias. Radiografa de trax Se realizar a los 2 meses, al finalizar el tratamiento y siempre que se considere necesario, teniendo en cuenta que la mejora radiolgica es mucho ms lenta que la mejora clnica. En la TB extrapulmonar hay que individualizar las tcnicas de imagen segn la localizacin.

Seguimiento
Siempre que sea posible se debe evitar la hospitalizacin de estos pacientes, indicando las medidas adecuadas de aislamiento respiratorio (las indicaciones de hospitalizacin se recogen en la tabla 6). El objetivo del seguimiento del tratamiento es controlar el cumplimiento de este, evaluar su eficacia y detectar lo antes posible los efectos adversos. Estos controles deben incluir: Clnica Se realizar una anamnesis de la mejora clnica y de los potenciales efectos adversos de la medicacin. Se comprobar el correcto cumplimiento del tratamiento y se motivar al paciente para que se mantenga en todo momento. Se puede realizar una prueba de reconocimiento de los frmacos, as como un examen sorpresa de orina para comprobar la coloracin anaranjada caracterstica de R. La reaccin de EidusHamilton permite detectar la presencia de los metabolitos de H en la orina. Se advertir a las mujeres frtiles de la interaccin de R con los anticonceptivos orales. Es importante controlar los cambios de peso con el fin de ajustar las dosis si fuera necesario. El control clnico debe realizarse a las 2-3 semanas para detectar errores y toxicidad precozmente, y luego cada mes hasta finalizar el tratamiento. Analtica Debe incluir hemograma, recuento y frmula de leucocitos, tiempo de tromboplastina parcial, perfil heptico, renal y ci4594 Medicine. 2010;10(67):4587-96

Adherencia al tratamiento
Es clave en el xito del tratamiento. El hecho de que la TB precise todava de un tratamiento que dura tantos meses favorece que determinados individuos lo abandonen. Este fe-

Tuberculosis pulmonar

Interrupcin del tratamiento Interrupcin en fase inicial

S Duracin de la interrupcin

No (2. fase) % de dosis total plani cada en fase de continuacin

< 14 das Continuar el tratamiento si puede realizarse en tres meses, si no reiniciar

> 14 das Empezar desde el principio

< 80% Duracin de la interrupcin

> 80% Tratamiento adicional no necesario (parar?) > 3 meses

< 3 meses Revisar cultivo y antibiograma de los dos meses

Cultivo Parar si lleva 9 meses

Cultivo + Empezar con frmacos

+ Empezar con 4 frmacos desde el principio

Continuar el tratamiento si puede realizarse completo en 6 meses, si no reiniciar

Fig. 2. Actuacin en el caso de una interrupcin del tratamiento tuberculosttico. H: isoniacida; E: etambutol; GOT: transaminasa glutamicoxalactica; GPT: transaminasa glutamicopirvica; R: rifampicina; S: estreptomicina; Z: piracinamida.

nmeno, que ya se observ cuando se introdujeron los modernos frmacos antituberculosos, propici que a partir de 1950 se sentaran las bases de los tratamientos directamente observados (TDO). En caso de interrupcin del tratamiento se puede seguir el algoritmo de actuacin en la figura 2. En un reciente estudio realizado en Espaa34 se concluye que los inmigrantes, las personas que viven solas, los residentes de instituciones confinadas, los pacientes tratados anteriormente, las personas con dificultades de comprensin del tratamiento y los usuarios de drogas por va intravenosa tienen una mala adherencia y deben ser directamente observados. Para reducir las tasas de mortalidad son necesarias medidas de control ms estrictas para los pacientes que viven solos, pacientes con infeccin por el VIH y aquellos con dificultades de comprensin del tratamiento.

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