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WHO/VSQ/97.02 ORIGINAL: INGLES DISTR.

: GENERAL

Gua de la OMS sobre los requisitos de las prticas adecuadas de fabricacin (PAF)
Segunda parte: Validacin
Redactado por: Gillian Chaloner-Larsson, Ph.D, GCL Bioconsult, Ottawa Roger Anderson, Ph.D, Director de Operaciones de Calidad, Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts Anik Egan, BSc, GCL Bioconsult, Ottawa Con la colaboracin de: Manoel Antonio da Fonseca Costa Filho, M.Sc., Consultor en Garanta de la Calidad, Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brasil Dr. Jorge F. Gmez Herrera, Director de Garanta de la Calidad, Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Secretara de Salud, Mxico

PROGRAMA MUNDIAL DE VACUNAS E IMMUNIZACIN

SUMINISTRO Y CALIDAD DE LAS VACUNAS


RED MUNDIAL DE CAPACITACIN

Organizacin Mundial de la Salud Ginebra 1998

La Red Mundial de Capacitacin fue concebida para el personal de los servicios nacionales de control y para ciertos fabricantes de vacunas que cumplen determinados criterios para su incorporacin. El presente documento se elabor para los participantes de la Red Mundial de Capacitacin, especialmente los que tienen que ver con programas de estudios y prcticas adecuadas de fabricacin. Los programas de estudios y el material didctico para la Red Mundial de Capacitacin han sido revisados por cuadros de expertos convocados por la OMS y formados por expertos que tienen reputacin internacional por su capacidad en un campo determinado. Suministro y Calidad de las Vacunas agradece en especial a las personas que examinaron el presente documento y que formaron parte del cuadro de expertos para el examen: Dr. Ian Sykes, Servicio de Asesoramiento Farmacutico, Haastrecht, Pases Bajos; Dr. Chung K. Lee, Instituto Salk, Swiftwater, Pensilvania, EE.UU.; y la Sra. Carolyn Woodruff, de la Direccin de Productos Teraputicos, Melbourne, Victoria, Australia. La Red Mundial de Capacitacin se financia en parte con fondos donados por el Banco Mundial. La unidad de Suministro y Calidad de las Vacunas, del Programa Mundial de Vacunas e Inmunizacin, da las gracias a los siguientes donantes, cuyo apoyo financiero hizo posible la produccin del presente documento: Banco Mundial, AID, JICA, la Fundacin Rockefeller y los gobiernos de Australia, China, Repblica de Corea, Dinamarca, Irlanda, Japn, Noruega, Pases ajos, Reino Unido de Gran Bretaa e Irlanda del Norte, y Suecia.

Cdigo de pedido: WHO/VSQ/97.02 Impreso en agosto de 1998 Versin inglesa impreso en enero de 1998

Para obtener informacin relacionada con este documento pueden dirigirse a : Programa Mundial de Vacunas e Inmunizacin Organizacin Mundial de la Salud Programa Mundial de Vacunas e Inmunizacin CH-1211 Ginebra 27, Suiza Telefax: +41 22 791 4192/93 Correo electrnico: cvi@who.ch Este documento puede obtenerse a travs de Internet en la siguiente direccin: http://www.who.ch/gpv-documents Organizacin Mundial de la Salud 1998

El presente documento no es una publicacin oficial de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Aunque la Organizacin se reserva todos los derechos, el documento se puede resear, resumir, reproducir o traducir libremente, en parte o en su totalidad, pero no para la venta u otro uso relacionado con fines comerciales. Las opiniones expresadas en los documentos por autores cuyo nombre se menciona son de la responsabilidad exclusiva de stos.

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

ndice
Abreviaturas .......................................................................................................... v 1. Introduccin y finalidad de la presente gua ................................................... 1 2. Prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) ........................................................ 2 3. Validacin .......................................................................................................... 3 4. Protocolos .......................................................................................................... 4 5. Plan maestro de validacin ............................................................................... 5 6. Control de los cambios ..................................................................................... 6 7. Sistemas y equipo del establecimiento ............................................................. 7
7.1Certificacin de la instalacin (CI) ................................................................. 7 7.2 Certificacin operativa (CO) .......................................................................... 8 7.3 Certificacin funcional (CF) ........................................................................... 8

8. Formato para el protocolo de certificacin de la instalacin .......................... 9 9. Formato para un protocolo de certificacin operativa ................................. 15 10. Formato para un protocolo de certificacin funcional ............................... 25 11. Sistemas y equipos: ejemplos de protocolos de CI, CO y CF ................... 33
11.1 Sistema: CI, CO y CF del sistema de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (CVAA) ....................................................................... 3 3 11.2 Equipos de gran tamao: CI, CO, y CF del autoclave ......................... 4 3 11.3 Equipo de tamao pequeo: CI y CO del medidor de pH .................... 4 8 11.4 Requisitos ms comunes para otros equipos/sistemas .......................... 5 2

12. Validacin de procesos .................................................................................. 57 13. Formulario del protocolo de validacin del proceso .................................. 59 14. Requerimientos tpicos para el contenido de validaciones de proceso ...... 67 15. Validacin de valoraciones analticas ............................................................ 70
Bioensayos ............................................................................................................... 7 0

16. Formulario de un protocolo de validacin de un ensayo analtico ........... 75 17. Otros tipos de datos de validacin ............................................................... 82
17.1 Validacin concurrente ................................................................................ 8 2 17.2 Validacin retrospectiva .............................................................................. 8 2 17.3 Validaciones a escala de laboratorio y a escala piloto ............................ 8 3

Apndice 1: Documentos necesarios ................................................................. 85 Apndice 2: Lista de protocolos de validacin de tres fabricantes de vacunas 89 Apndice 3: Referencias ...................................................................................... 92 Apndice 4: Glosario ........................................................................................... 96 Apndice 5: Protocolos de validacin proporcionados por un fabricante de vacunas .................................................................................................. 103
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Abreviaturas

CC: FE: FEU: FM: GC: OC: OMS: PAF: PON: SIT:

control de la calidad Farmacopea Europea Farmacopea de los Estados Unidos frmula maestra garanta de la calidad operaciones de calidad Organizacin Mundial de la Salud prcticas adecuadas de fabricacin procedimientos de operacin normalizados Serie de Informes Tcnicos (publicacin de la Organizacin Mundial de la Salud)

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

1. Introduccin y finalidad de la presente gua

La presente gua se ha preparado para ayudar a los fabricantes de vacunas a preparar y realizar los estudios de validacin exigidos por las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Para preparar este documento se consultaron las publicaciones de la OMS sobre PAF, otros reglamentos y guas sobre PAF y muchas publicaciones sobre el concepto y el proceso de la validacin aplicables a la fabricacin de productos farmacuticos. Dichas referencias se enumeran en el apndice 3. La presente gua centra su atencin en los requisitos de validacin fijados por la OMS. Se examinan los tipos y la magnitud de las validaciones exigidas por las PAF, la preparacin de un plan maestro de validacin, formatos para la certificacin de equipos y sistemas, protocolos para la validacin de procesos y valoraciones analticas, y ejemplos de los requisitos caractersticos de diversos estudios de validacin. No se abordan aqu los sistemas de validacin computarizados. Adems de estos ejemplos, los fabricantes que han colaborado en la elaboracin de la gua han facilitado una lista de ttulos de sus documentos de validacin y uno de ellos ha proporcionado varios documentos de este tipo como ejemplo. Dichas listas y ejemplos se presentan con la finalidad de ayudar a los fabricantes a elaborar la amplia gama de documentos de validacin y la informacin sobre el funcionamiento y registro de datos. Estos pueden ser utilizados por los fabricantes como referencia para preparar o modificar sus propios protocolos de validacin. Tambin pueden usarse para evaluar los servicios de CI y de CO ofrecidos por los proveedores de equipos nuevos. La presente gua sobre validacin constituye la segunda de dos partes; la primera parte es una gua sobre los procedimientos de operacin normalizados y frmulas maestras.

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2. Prcticas adecuadas de fabricacin (PAF)


La OMS define las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) como el rea de garanta de la calidad que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin. Las PAF abarcan todos los aspectos del proceso de fabricacin locales, almacenamiento y transporte adecuados; personal calificado y capacitado para la produccin y el control de la calidad; laboratorios apropiados; procedimientos e instrucciones escritas aprobados; registros donde consten todas las etapas de los procedimientos definidos adoptados; posibilidad de seguir un producto en todas sus etapas mediante registros de procesado de lotes y registros de distribucin; y sistemas para el retiro de un producto y la investigacin de quejas. El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboracin del producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto. Por consiguiente, con esto se asegura que el producto no slo cumple con las especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto: la validacin es la parte de las PAF por la cual se logra que los sistemas, los equipos, los procesos y los procedimientos para los ensayos del establecimiento estn bajo control y, por consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad.

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3. Validacin

La validacin se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuar uniformemente en conformidad con los resultados previstos especificados. Los estudios de validacin son aplicables a las pruebas analticas, los equipos, los sistemas y servicios del establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricacin, limpieza, esterilizacin, llenado estril, liofilizacin, etc.). Se har una validacin para el liofilizador como equipo y otra para el proceso de liofilizacin; una para la limpieza del material de vidrio y otra para la limpieza del establecimiento; y una para el proceso de esterilizacin y otra para las pruebas de esterilidad. Es preciso demostrar que cada paso del proceso de fabricacin de un medicamento se efecta segn lo previsto. Los estudios de validacin verifican el sistema en estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las que cabra esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema est bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicacin, habr que efectuar la revalidacin. Los equipos y procesos de importancia crtica se revalidan en forma sistemtica a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo control. La validez de los sistemas, equipos, pruebas o procesos se puede establecer mediante estudios prospectivos, concurrentes o retrospectivos. La validacin prospectiva se basa en datos recopilados de conformidad con un protocolo previamente establecido. ste es el mtodo ms controlado y el mtodo de validacin que se examina en la presente gua.

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4. Protocolos

Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que el de un procedimiento de operacin normalizado (PON). Los PON son las instrucciones detalladas por escrito para efectuar procedimientos que se efectan normalmente en el curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la fabricacin de productos farmacuticos. Por el contrario, un protocolo describe los detalles de un estudio integral planificado para investigar el funcionamiento uniforme de un nuevo sistema/equipo, un nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un nuevo proceso antes de ejecutarlo. Los protocolos incluyen antecedentes importantes, explican el fundamento lgico y el objetivo del estudio, ofrecen una descripcin completa de los procedimientos que habrn de seguirse, fijan los parmetros que habrn de medirse, describen como se analizarn los resultados y facilitan criterios de aceptacin determinados con anterioridad para extraer las conclusiones. Los estudios de validacin, los estudios de estabilidad y los estudios clnicos son ejemplos protocolos escritos para la industria farmacutica. Los protocolos de validacin son importantes para asegurar que se recaben pruebas documentadas a fin de demostrar que un equipo, un sistema, un proceso o un mtodo se desempea uniformemente en conformidad con el nivel especificado.

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5. Plan maestro de validacin

El plan maestro de validacin es un documento que atae al establecimiento en su totalidad y en el que se describe qu equipos, sistemas, mtodos y procedimientos habrn de validarse y cundo lo sern. En el documento deber especificarse la forma de presentacin necesaria para cada documento de validacin (certificacin de la instalacin, certificacin operativa y certificacin funcional en el caso de equipos y sistemas; validacin de procesos; validacin de valoracin analtica) e indicar qu tipo de informacin deber reflejarse en cada documento. Algunos equipos slo necesitan la certificacin de la instalacin y operativa, y en diversas pruebas analticas lo nico que se necesita establecer son ciertos parmetros del funcionamiento; esto deber explicarse en el protocolo maestro, junto con algunos principios sobre como determinar cules cualificaciones son necesarias en cada caso, y quin decidir las validaciones que habrn de realizarse. El plan maestro de validacin indicar tambin por qu y cundo se efectuarn las revalidaciones, ya sea despus de hacerse modificaciones o cambios en la ubicacin de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricacin, o cambios en los mtodos de valoracin o equipos utilizados en las pruebas. Si se pone en prctica un nuevo proceso o sistema, puede ser necesaria una certificacin del diseo (CDi). Las pautas a seguir en casos como stos debern incluirse en el plan maestro de validacin. Una certificacin del diseo sera necesaria al planificar y escoger el equipo o los sistemas, para garantizar que los componentes escogidos tendrn la capacidad adecuada para funcionar de acuerdo con la finalidad prevista y satisfarn debidamente las necesidades de las operaciones o funciones de otro equipo u operacin. Por ejemplo: a) un sistema de agua debe producir agua suficiente de determinada calidad para satisfacer los requisitos del establecimiento, incluyendo produccin, control y como fuente de vapor o para abastecer otro sistema productor de agua de mayor calidad; b) un generador de vapor debe producir vapor suficiente de la calidad correcta para satisfacer todas las necesidades de esterilizacin por autoclave y procedimientos de limpieza mediante vapor in situ (VIS) del establecimiento; o c) el equipo escogido para una operacin particular deber tener espacio y acceso suficientes para efectuar debidamente las operaciones de limpieza y mantenimiento. El orden en que cada parte del establecimiento ser validada habr de especificarse en el plan maestro de validacin. Por ejemplo, el sistema de agua se validar antes de validar un equipo que utilice dicho sistema. La CI, la CO y la CF tendrn que realizarse en orden: el plan maestro de validacin indicar como abordar cualquier desviacin de estas cualificaciones, e indicar el intervalo permitido entre cada validacin.

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6. Control de los cambios

Un estudio de certificacin/validacin est diseado para parmetros definidos y mide resultados especficos. Cualesquiera modificaciones hechas a equipos, sistemas, procesos o procedimientos pueden cambiar los parmetros o afectar los resultados previstos. Por consiguiente, todo cambio que se haga despus de haber efectuado la validacin inicial deber controlarse. El control de los cambios debe ser un proceso formal que se cia a un procedimiento determinado con anterioridad en un documento de garanta de la calidad (por ejemplo, un PON de GC o el plan maestro de validacin). El procedimiento de control de los cambios incluir la planificacin y la presentacin de una propuesta de cambio en la que se indique la justificacin de ste y se calculen sus repercusiones sobre la funcin, la operacin y el funcionamiento. La propuesta ser preparada por el departamento que solicite el cambio y examinada y aprobada por los departamentos de GC, la gerencia y otros departamentos segn corresponda. Se indicarn los efectos del cambio sobre el sistema/proceso especfico correspondiente, as como las consecuencias ms amplias para otros sistemas y procesos del establecimiento. Dependiendo de la importancia del cambio, puede ser necesaria la revalidacin del sistema/proceso o de otros sistemas. No se harn cambios en ningn equipo, sistema, prueba o proceso aprobado y validado sin antes obtener el examen y la aprobacin oficiales mediante el procedimiento de control de los cambios.

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7. Sistemas y equipo del establecimiento

Los protocolos de validacin para equipos y sistemas se dividen normalmente en tres segmentos: certificacin de la instalacin, certificacin operativa y certificacin funcional, que se abrevian respectivamente CI, CO y CF. En el caso de los sistemas y equipos, la certificacin funcional a menudo es sinnimo de validacin. Dependiendo de la funcin y la operacin de ciertos equipos, slo se requieren CI/CO. En el caso de equipos cuya operacin correcta es un indicador suficiente de su funcionamiento y que se monitorean o calibran regularmente (por ejemplo, medidores de pH, incubadoras, centrfugas, congeladores), se efectan las cualificaciones de la instalacin y operativa. Sistemas tales como los de abastecimiento de aire, agua, vapor y los equipos importantes que desempean procesos de apoyo cruciales, como la esterilizacin (en autoclave o en horno), la despirogenacin (horno o tnel) o la liofilizacin, requieren cualificaciones de la instalacin, operativa y funcional. Se enumeran a continuacin las categoras tpicas de sistemas y equipos que requieren certificacin funcional
Sistemas Aire (CVAA) Aire comprimido Vapor puro Vapor crudo Agua purificada API Vaco central Equipo Autoclave Despirogenacin, horno o tnel Liofilizador Centrfuga de flujo continuo

En cada protocolo de CI, CO y CF se explica el procedimiento exacto que hay que seguir, la informacin que debe registrarse, un conjunto de criterios de aceptacin y una lista de los materiales, el equipo y los documentos necesarios para efectuar la validacin.

7.1 Certificacin de la instalacin (CI)


Este documento deber escribirse en relacin con el equipo y los sistemas de importancia crucial en el procesado que se usen dentro del establecimiento, por ejemplo, sistema de CVAA, autoclave o medidor de pH. En el protocolo de CI se consignar toda la informacin de identificacin, la ubicacin, los requisitos de servicios bsicos y cualesquiera caractersticas de seguridad del equipo.

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En el protocolo de CI que se prepara para cada equipo o sistema se detallan el nombre, la descripcin, los nmeros de modelo e identificacin, la ubicacin, los requisitos de servicios bsicos, las conexiones y toda medida de seguridad del sistema/equipo que sea preciso documentar. Se debe verificar que el producto cumpla con las especificaciones de compra y que se tenga fcil acceso a todos los planos, manuales, lista de repuestos, direccin del vendedor y nmero telefnico de contacto, as como otra documentacin pertinente.

7.2 Certificacin operativa (CO)


Este documento describe la informacin necesaria para aportar pruebas de que todos los componentes de un sistema o de un equipo funcionan segn lo especificado. Esto exige someter a prueba todos los controles de operacin normal, todos los puntos de alarma, todos los interruptores y dispositivos visualizadores, controles interactivos y cualquier otra indicacin de operaciones y funciones. El documento de CO incluir una lista de PON (o referencias a instrucciones especficas del manual) sobre operacin, mantenimiento y calibracin; informacin sobre la capacitacin de los operarios; e instrucciones sobre cualquier prueba esttica o dinmica para comprobar que el equipo opera segn lo previsto bajo condiciones normales. Se deben definir las especificaciones y los criterios de aceptacin para todas las operaciones. El documento de CO incluir informacin sobre la calibracin del equipo o el sistema, actividades anteriores a la operacin, operaciones ordinarias y sus criterios de aceptacin.

7.3 Certificacin funcional (CF)


Esta parte de la validacin de sistemas y equipos se efecta despus de haber finalizado, examinado y aprobado las certificaciones de la instalacin y operativa. En el documento de CF se describe el procedimiento o procedimientos necesarios para demostrar que un sistema o un equipo puede funcionar uniformemente y cumplir las especificaciones exigidas bajo la operacin ordinaria y, cuando corresponda, en las peores situaciones posibles. El protocolo de CF debe incluir una descripcin de los procedimientos preliminares necesarios, las pruebas detalladas del funcionamiento que deben efectuarse, y los criterios de aceptacin de cada prueba. Tambin exige que otro equipo de apoyo utilizado durante la certificacin se haya validado (por ej., el sistema de vapor tendr que validarse antes de poder validar el autoclave).

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8. Formato para el protocolo de certificacin de la instalacin


En el siguiente formato se describen los requisitos de una certificacin de la instalacin para equipo y sistemas de equipo. Este formulario proporciona la informacin necesaria para redactar un PON titulado como efectuar una certificacin de la instalacin.
Nombre del establecimiento Protocolo de validacin No Ttulo Certificacin de la instalacin pg. _ de

Protocolo redactado por Aprobacin departamental por Aprobacin de GC por Fecha Fecha

Objetivo: Asegurar que el sistema/equipo instalado cumpla las especificaciones de compra y la informacin escrita proporcionada por el fabricante, y reunir informacin documental de que el equipo cumple las especificaciones.

Alcance Deber efectuarse en el momento de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin.

Responsabilidad La persona que supervise la instalacin efectuar la certificacin y registrar los datos. El ingeniero encargado verificar los registros y redactar el informe. El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la CI.

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Protocolo de validacin Ttulo Sistema/equipo a

Certificacin de la instalacin Nombre del establecimiento Cdigo No

pg. _ de

Descripcin del sistema/equipo que se instala: Descripcin general de la funcin y los componentes principales.

Lista de los componentes principales 1 2 3 4 5 6 Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No

Descripcin de cualquier servicio bsico de apoyo (caeras, conexiones, suministro de agua). 1 2 3 4 Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin de la instalacin Nombre del establecimiento

pg. _ de

Procedimiento Prepare una lista de comprobacin de todos los componentes y partes, incluidas las partes de repuesto segn la orden de compra y las especificaciones del fabricante. Registre la informacin de cada una de las partes, componentes, equipo auxiliar, instalaciones de apoyo, etc., y comprela con las especificaciones del fabricante. Registre cualquier desviacin observada en el sistema/equipo. Prepare un informe de desviaciones en el que se incluya la justificacin de la aceptacin y el impacto sobre la funcin. Prepare un informe de certificacin de la instalacin: ste deber incluir la fecha en que comenz el estudio, fecha en que termin, observaciones, problemas observados, integridad de la informacin reunida, resumen del informe de desviaciones, resultados de cualquier prueba efectuada, datos de muestra, si se considera adecuado, ubicacin de los datos originales, otra informacin pertinente al estudio, y conclusiones sobre la validez de la instalacin. El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin de la instalacin Nombre del establecimiento Nombre

pg. _ de

Lista de comprobacin para el componente No Funcin del componente:

Cdigo N o

R e q u e r id o / e n c a rg ad o 1 2 3 4 5 6 7 M o d e lo / N o d e s e r ie E s pe ci fic aci o nes M a nua l/folleto P lanos A la mbr es/c ab le C or rie nt e, fusi bles P O N d e o pe ra ci n P O N de m ante ni m iento P O N de c a lib rac i n(o d el m a nual) C on tr oles de e ntrad a/ sa lida R e qu is itos am b ie ntales E q ui p o o i ns trum e ntos de prue ba S er vic io s b sic os y G ene rales Li st a d e re p ues tos , n m ero de pa rte s y p ro vee do r O tr a i nfo rm a cin

E fe c tiv o

D e s v i a c io n e s

8 9 10

11

12

13
(2 -0 1 )

Efectuado por: Desviaciones: Verificado por:

Fecha

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de desviaciones : Desviaciones:

Certificacin de la instalacin Nombre del establecimiento

pg. _ de

Justificacin de la aceptacin:

Impacto sobre la operacin:

Informe redactado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin de la instalacin Nombre del establecimiento

pg. _ de

Informe de certificacin de la instalacin Resultados:

Conclusiones

Informe redactado por: Aprobacin de GC por:

Fecha Fecha

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9. Formato para un protocolo de certificacin operativa

En el siguiente formato se esbozan los requisitos de una certificacin operativa de equipos y sistemas de equipos. Se proporciona en este formulario la informacin necesaria para redactar un PON titulado como efectuar una certificacin operativa.
Nombre del establecimiento Protocolo de validacin No Ttulo Certificacin operativa pg. _ de

Protocolo redactado por Aprobacin departamental por Aprobacin de GC por Fecha Fecha

Objetivo Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la informacin y datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo previsto.

Alcance Habr de efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambios de ubicacin, y despus de haber efectuado la certificacin la certificacin de la instalacin.

Responsabilidad La persona encargada de operar el sistema/equipo efectuar la certificacin y registrar los datos. El supervisor vigilar el estudio, verificar que los registros estn completos, redactar el informe de desviaciones y el informe de certificacin operativa. El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de CO.

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Protocolo de validacin Ttulo Materiales, equipo, documentos

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Lista de equipo de calibracin requerido (grfico 1) Materiales o suministros necesarios para efectuar la certificacin operativa 1 2 3 4 5 6 Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No Cdigo No

Los PON y las hojas de datos de las operaciones normales del sistema sometido a prueba (grfico 2). Registros de capacitacin en los que se compruebe que los operarios han sido capacitados (grfico 2). Manuales del equipo (grfico 2).

Procedimiento Someta a prueba y registre los datos de calibracin del aparato y los instrumentos de calibracin (grfico 1). Someta a prueba y registre la condicin operativa de los puntos de control y las alarmas (grfico 3). Someta a prueba y registre los datos de salida (grfico 4). Enumere los requisitos de calibracin del sistema sometido a prueba y los registros de la calibracin del sistema (grfico 5). Mida y registre los resultados de una prueba especfica del sistema en situaciones normales y en las peores condiciones posibles, cuando sea apropiado (grfico 6). Registre cualquier desviacin de los procedimientos efectuados. Prepare un informe de desviaciones que incluya la justificacin de la aceptacin y el impacto sobre la operacin.

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Protocolo de validacin Ttulo Procedimiento (continuacin)

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Prepare un informe de certificacin operativa: ste deber incluir la fecha de inicio del estudio; fecha de finalizacin; observaciones; problemas encontrados; integridad de la informacin reunida; resumen de los informes de desviacin; resultados de las pruebas de control/alarma; datos de muestra, si es adecuado; ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente para el estudio; y las conclusiones sobre la validez de las operaciones del equipo/sistema. El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.

Preparacin

Grfico 1:

Calibracin del aparato y los instrumentos. Mtodo de calibracin Fecha de calibracin

Aparato/instrumentos

Efectuado por: Desviaciones:

Fecha

Verificado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Preparacin

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Grfico 2:

comprobacin de documentos. Ubicacin de archivo Fecha de aprobacin de GC/CC

Ttulo y No de PON

Registros de capacitacin Cursos sobre PON No Nombre del empleado Fecha

Marca y modelo del equipo

Hay manual S [ ] S [ ] S [ ] N [ ] N [ ] N [ ]

Efectuado por: Desviaciones:

Fecha

Verificado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Resultados

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Grfico 3:

Puntos de control y alarmas Resultados Fecha

Punto de control/alarma

Efectuado por: Desviaciones:

Fecha

Verificado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Resultados

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Grfico 4:

Datos de salida Resultados Fecha

Datos de salida

Efectuado por: Desviaciones:

Fecha

Verificado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Resultados

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Grfico 5:

Calibracin del equipo/sistema Resultados Fecha

PON de calibracin (ttulo abreviado y No)

Efectuado por: Desviaciones:

Fecha

Verificado por:

Fecha

WHO/VSQ/97.02

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Protocolo de validacin Ttulo Grfico 6:

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Desafo especfico del equipo o sistema:

Prueba en condiciones normales:

Prueba en las peores condiciones posibles: (por ej., reinicio despus de corte de luz, tiempo de recuperacin de la temperatura, desequilibrio de la centrfuga)

Efectuado por: Desviaciones:

Fecha

Verificado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Informe de desviaciones Desviacin:

Justificacin de la aceptacin:

Impacto sobre la operacin:

Redactado por:

Fecha

WHO/VSQ/97.02

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de la certificacin operativa

Certificacin operativa Nombre del establecimiento

pg. _ de

Resultados:

Conclusiones:

Redactado por: Aprobacin de GC por:

Fecha Fecha

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10. Formato para un protocolo de certificacin funcional

El siguiente formato incluye los requisitos de una certificacin funcional para equipos y sistemas de equipos. Este formulario da la informacin necesaria para redactar un PON titulado Cmo efectuar una certificacin funcional.
Nombre del establecimiento Protocolo de validacin No Ttulo Certificacin funcional pg. _ de

Protocolo redactado por Aprobacin departamental por Aprobacin de GC por Fecha Fecha

Objetivo Determinar que los sistemas/equipos operen segn lo previsto haciendo funcionar repetidamente el sistema segn los calendarios previstos y registrando toda la informacin y los datos pertinentes. Los resultados habrn de demostrar que la operatividad cumple regularmente las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en condiciones normales como, cuando sea necesario, en las peores condiciones posibles.

Alcance Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado las certificaciones de la instalacin y operativa. Deber efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin y para la revalidacin a intervalos adecuados. Cada pieza de equipo habr de validarse antes de que pase a formar parte de otro equipo/ sistema durante la validacin de este ltimo (por ej., el sistema de agua antes que el generador de vapor; el generador de vapor antes que el autoclave).

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Protocolo de validacin Ttulo Responsabilidad

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

La persona encargada de operar el sistema o equipo realizar la certificacin y registrar los datos. El supervisor supervisar el estudio, comprobar que los registros estn completos y redactar el informe de desviaciones y el informe de certificacin funcional. El departamento de garanta de calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la certificacin funcional.

Materiales, equipos, documentos Los PON para las operaciones normales del equipo o sistema sometido a prueba (incluidos los formularios para el registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios). Adjntense copias. Lista de PON:

Los PON especficos para pruebas de funcionamiento (con inclusin de formularios para el registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios, clculos y anlisis estadsticos que hay que efectuar, y las especificaciones y los criterios de aceptacin determinados con anterioridad). Adjntense copias. Lista de PON:

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Protocolo de validacin Ttulo Procedimiento

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

Equipos: ejecute el procedimiento normal tres veces por cada uso (configuracin o carga) y registre los datos necesarios y cualquier desviacin del procedimiento. Sistemas: Pnganse a funcionar por 20 das laborables consecutivos, registrando los datos necesarios y cualquier desviacin del procedimiento. Prepare el resumen de datos (grfico 1).

Evaluacin Adjunte todos los formularios de registro de datos debidamente completados y firmados. Complete el resumen de datos (grfico 1) Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos requeridos (grfico 2). Compare los datos con los criterios de aceptacin (grfico 3). Prepare el Informe de desviaciones, e incluya la justificacin de la aceptacin y las repercusiones sobre el funcionamiento. Prepare un Informe de certificacin funcional: este incluir lo siguiente: fecha de inicio del estudio; fecha de finalizacin; observaciones efectuadas; problemas encontrados; integridad de la informacin reunida; resumen del Informe de desviaciones; resultados de las pruebas; indicar si los resultados cumplen con los criterios de aceptacin; ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente al estudio; y conclusiones sobre la validez del equipo/ sistema. El informe de certificacin funcional se presentar a GC para su examen y aprobacin.

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

Cuadro 1: Resumen de datos (deber prepararse para el procedimiento sometido a prueba)

Efectuado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

Cuadro 2: Clculos y anlisis estadsticos

Efectuado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

Cuadro 3: comparacin de los criterios de aceptacin con los resultados de la prueba de funcionamiento Criterios Resultados Aprobado/rechazado

Efectuado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de desviaciones

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

Desviacin:

Justificacin de la aceptacin:

Impacto sobre la operacin, funcin o proceso:

Redactado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de certificacin funcional Resultados

Certificacin funcional Nombre del establecimiento

pg. _ de

Conclusiones

Redactado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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11. Sistemas y equipos: ejemplos de protocolos de CI, CO y CF


11.1 Sistema: CI, CO y CF del sistema de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (CVAA)
CI DEL SISTEMA CVAA
Objetivo Demostrar que el sistema de CVAA instalado en el edificio _____, constituido por ______ unidades de manejo de aire modelo No , cumple con las especificaciones de compra y la literatura del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones. Alcance Deber efectuarse en la instalacin, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier componente del sistema CVAA. Responsabilidad El ingeniero del establecimiento se encargar de redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI. GC se encargar de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones. Sistema/equipos Unidades de manejo de aire a) Descripcin: Para cada unidad de manejo de aire (UMA) instalada, describir las unidades y preparar una lista de las mismas; los datos sobre los cuartos y la calidad del aire que suministran se introducirn en una matriz del cuarto con CVAA:

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CI del sistema CVAA (Continuacin) Cuarto No 1 No 3 Nombre del cuarto UMA No Clase Superficie (pies2) Altura Presin esttica (pulgadas en manmetro de agua) Temperatura ( 2 C) Humedad relativa (%) Extraccin, proceso (pies cbicos por minuto) Extraccin, presin (pies cbicos por minuto) Flujo del aire suministrado (pies cbicos por minuto) Velocidad media en el cuarto Cambios del aire (aire acondicionado/ humedad relativa 20%) Cuarto No 2 Cuarto

b)

Los componentes tpicos de cada UMA son: 1) ventilador de suministro 2) prefiltro 3) serpentn de recalentamiento 4) serpentn de enfriamiento 5) filtros HEPA en los difusores.

c)

Describa cualquier servicio de apoyo necesario: electricidad, agua, tomas de aire, etc.

Procedimiento Para cada UMA, anote en la lista de comprobacin preparada las especificaciones mecnicas y elctricas detalladas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI) correspondientes a cada componente que figure en el formulario de CI. La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin as como cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin. Informes La persona encargada verifica que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC.

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CO DEL SISTEMA CVAA


Objetivo Determinar que el sistema CVAA modelo No opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo previsto. Alcance Deber efectuarse despus de haber finalizado y aprobado la CI. a) b) c) Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier componente del sistema CVAA. Revalidacin anual Si hay un problema de contaminacin

Responsabilidad El ingeniero del establecimiento se encarga de redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO. GC se encarga de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las conclusiones. Materiales, equipos y documentos a) b) c) Ejemplos de equipos de calibracin necesarios: sondas de humedad, sondas de temperatura, sondas de presin esttica. Lista de los materiales necesarios para efectuar cualquiera de las funciones de la operacin. Ejemplos de los PON que se necesitarn. PON PON PON PON d) e) No No No No : Operacin y mantenimiento de las unidades de manejo de aire : Calibracin de la sonda de temperatura : Calibracin de la sonda de humedad : Calibracin de la sonda de presin esttica

Registros de capacitacin del personal que opera y mantiene los aparatos de manejo de aire. Manuales para los componentes de los sistemas.

Procedimiento Instrumentos indispensables para la calibracin: sensores para diferenciales de presin esttica, sensores de temperatura, sensores de humedad, sensores de presin para los filtros HEPA y los prefiltros. Los puntos de control que generalmente se comprueban son: encendido/apagado y modulacin, y comprobacin del reinicio o reencendido de todos los ventiladores de suministro, reflectores, interruptores del flujo de aire, calentadores elctricos, secuencia de corriente de emergencia, vlvulas solenoides, control de la temperatura. Los puntos de alarma que generalmente se verifican son: alarma de temperatura alta/baja, apagado del detector de humo y alarma, control y alarma del flujo de aire, y alarma de humedad alta/baja.

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CO del sistema CVAA (continuacin) La CO de todo el sistema debe someter a prueba la operacin de los aparatos de manejo de aire midiendo todos los productos del sistema integrado. Si el sistema est controlado por computadora, las pruebas incluirn el control mediante computadora y el control manual. Toda la informacin y datos recopilados se registrarn en los grficos del CO. Informes La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

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CF DEL SISTEMA CVAA


Objetivo Determinar que el sistema CVAA modelo No funciona segn lo previsto hacindolo funcionar tal como se construy, en reposo y en estado operativa durante 20 das laborables consecutivos cada vez, monitoreando y registrando toda la informacin y los datos pertinentes. Los resultados deben demostrar que el funcionamiento cumple uniformemente las especificaciones determinadas con anterioridad en condiciones normales y, si es adecuado, en las peores condiciones posibles. Alcance Habr de efectuarse despus de finalizar y aprobar la CO. Todo equipo o sistema que forme parte del sistema CVAA debe estar totalmente validado antes de comenzar la validacin del sistema CVAA. a) b) c) Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier componente del sistema CVAA. Revalidacin anual. Si se produce un problema de contaminacin.

Responsabilidad El ingeniero del establecimiento tiene a su cargo redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CF, verificar los datos y redactar el informe de la CF. GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones, as como de programar las revalidaciones. Materiales, equipos y documentos Los materiales necesarios son todos los que normalmente se utilizan para someter a prueba la calidad del aire en cuanto a recuento de partculas y recuento microbiano, las operaciones manuales o programas por computadora que controlan la temperatura, humedad, flujo de aire, constitucin del aire, etc., en el establecimiento. Antes de usar los siguientes materiales es preciso contar con la calibracin documentada correspondiente: Micromanmetro o medidor de presin diferencial Anemmetro trmico Anemmetro de tipo Vane Micro-ohmmetro con campana de flujo de aire Contador de partculas Colector microbiolgico de muestra de aire y placas con medio de cultivo Tablas para registrar tiempo, temperatura y presin. Los PON para cada mtodo de prueba, para la operacin y las calibraciones del equipo utilizado, los datos que habrn de registrarse y los criterios de aceptacin deben estar preparados y aprobados antes de comenzar la certificacin funcional.

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CF del sistema CVAA (continuacin) Documentos de referencia: IES: Divisin de Control de la Contaminacin. Prctica recomendada. 006.2 Prueba para reas limpias. IES: Divisin de Control de la Contaminacin. Prctica recomendada. 023.1 Microorganismos en reas limpias. OMS: Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. SIT 823 Anexo 1, 1992. Procedimiento En esta tercera parte de la validacin del sistema CVAA, se efectan pruebas para comprobar que la calidad del aire cumple las especificaciones en cuanto a partculas, temperatura, humedad, recuento microbiano, niveles de iluminacin, etc., segn las especificaciones y la clasificacin de cada cuarto. La CF se efecta en el establecimiento en tres etapas distintas: Tal como est construido (sin equipo ni personal) En reposo (equipado pero sin operaciones ni personal) Operativa (con personal, equipos operando) La siguiente lista de pruebas (excepto por los recuentos microbianos) para la validacin de la calidad del aire se ha resumido del documento del Instituto de Ciencias del Ambiente titulado Contamination Control Division Recommended Practice 006.2 Testing Cleanrooms. En dicho documento tambin se describen los mtodos para cada prueba. Los mtodos para el recuento microbiano se describen en el documento del Instituto de Ciencias del Ambiente titulado Contamination Control Division Recommended Practice 023.1 Microorganisms in Cleanrooms. Los recuentos microbianos se efectan en las etapas en reposo y operativa de la validacin del funcionamiento. Los requisitos para el recuento de partculas y microbios suspendidos en el aire en los cuartos limpios se han extrado de las pautas sobre PAF de la OMS, descritas en el SIT No 823. Todos los datos habrn de registrarse en formularios para el registro de datos preparados para los PON correspondientes a cada prueba efectuada. Una certificacin funcional exitosa requiere resultados consistentes dentro de las especificaciones durante 20 das laborables consecutivos para cada una de las tres etapas (tal como est construido, en reposo, operativa). Informes La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

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CF del sistema CVAA (continuacin) Cuadro de las clasificaciones de limpieza del aire, segn el SIT No 823 de la OMS (39) Grado Mximo nmero de partculas permitidas por m3 0,5-5 m > 5 m Mximo nmero de microorganismos viables permitidos por m3

A rea de trabajo con flujo laminar B C D

3 500 3 500 350 000 3 500 000

Ninguna Ninguna 2 000 20 000

menos de 1 5 100 500

Para obtener aire que posea las caractersticas exigidas, deben emplearse los mtodos indicados por las autoridades del pas respectivo. Debe mencionarse que: Los sistemas de flujo laminar deben suministrar una velocidad de aire homognea de aproximadamente 0,30 m/s para flujo vertical y de aproximadamente 0,45 m/s para flujo horizontal, pero la velocidad precisa del aire depender del tipo de equipo empleado. Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el nmero de recambios de aire debe ser generalmente ms alto que 20 por hora en un cuarto con un buen patrn de flujo de aire y filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air) adecuados. Valores bajos de contaminantes son confiables solamente cuando se recoge un elevado nmero de muestras de aire. La orientacin dada con respecto al nmero mximo de partculas permitido corresponde, aproximadamente, al Patrn Federal de los Estados Unidos 209E (1992) como sigue: Clase 100 (grados A y B), Clase 10 000 (grado C) y Clase 100 000 (grado D).

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CF del sistema CVAA (continuacin) Cuadro de clasificaciones de aire propuestas y lmites microbianos para el aire y las superficies, segn la PDA letter (23)* Propuesta de PAF de la UE: partculas totales Grado A En reposo En operacin

Nmero mximo permitido de partculas/m3 igual o mayor que 0,5 m A B (a) C (a) D (a) 3.500 3.500 350.000 3.500.000 5 m 2.000 20.000 0,5 m 3.500 350.000 3.500.000 5 m -

2.000 20.000 -

(a)

A fin de alcanzar los grados B, C y D de aire, el nmero de recambios de aire generalmente deben ser mayor de 20 por hora en un cuarto con buenas caractersticas de flujo de aire y filtros adecuados: HEPA para los grados A, B y C. Se deben fijar lmites adecuados de alerta y de intervencin para una operacin determinada.

(b)

Propuesta de la FEU: partculas totales (Revisin en curso - marzo/abril de 1995, pg. 443) Clases de limpieza del aire con respecto a las partculas suspendidas* Nombre de la clase SI M3.5 M4.5 M5.5 M6.5 Tamao de las partculas igual o mayor que 0,5 m La norma en EE.UU. 100 1.000 10.000 100.000 (m3) 3.530 35.300 353.000 3.530.000 (ft3) 100 2.000** 20.000 ** 100.000

* **

Adaptado del US Federal Standard 209E, 11 de septiembre de 1992. Probable error: debera decir 1.000 y 10.000 (?)

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CF del sistema CVAA (continuacin) Microorganismos viables: propuesto en la FEU captulo <1116> Clase Aire, ufc Superficies, Placas de Guantes, ufc Barbijos, por m3 ufc por asentamiento por placa de botas y placa de ufc por 4 contacto batas, ufc contacto horas por placa FEU (90 mm) de (24-30 cm2) contacto Norma en EE.UU. 100 10.000 100.000 3 20 100 3 5 (piso: 10) 3 20 5 10 -

FEU M3.5 M5.5 M6.5

Microorganismos viables: revisin propuesta al anexo 1, directiva de la UE sobre PAF Clase Aire, ufc por m3 Superficies, ufc por placa de contacto (24-30 cm2) Placas de asentamiento ufc por 4 horas (90 mm) Guantes, ufc por placa de contacto Barbijos, botas y batas, ufc por placa de contacto -

A B C D

<1 10 100 200

<1 5 25 50

<1 5 50 100

<1 5 -

* Fuente: Regulatory and Industry News, PDA Letter, enero de 1996.

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CF del sistema CVAA (continuacin)

Cuadro de pruebas recomendadas segn el tipo de cuarto limpio (IES) (17) Seccin Pruebas Flujo de aire unidireccional Flujo de aire queno es unidireccional Flujo de aire mixto

6.1

Volumen y uniformidad del flujo de aire Velocidad y uniformidad del flujo de aire

1, 2, 3

1, 2, 3

1, 2, 3

1, 2, 3

OPT

OPT

6.2 6.3

Escape del filtro Recuento de partculas

1, 2 1, 2, 3

1, 2 1, 2, 3

1, 2 1, 2, 3

6.4

Presurizacin

1, 2, 3

1, 2, 3

1, 2, 3

6.5

Paralelismo

1, 2

N.C.

OPT (slo 1 y 2)

6.6 6.7 6.8 6.9

Integridad Recuperacin Polvo residual Nivel de iluminacin

1, 2 N.C. 1, 2, 3 1, OPT (2, 3)

1, 2 1, 2 1, 2, 3 1, OPT (2, 3)

1, 2 1, 2 1, 2, 3 1, OPT (2, 3)

6.10 6.11-6.13

Nivel de ruido Uniformidad de temperatura Uniformidad de humedad

1, 2, 3 1, 2, 3 OPT OPT

1, 2, 3 1, 2, 3 OPT OPT

1, 2, 3 1, 2, 3 OPT OPT

6.14

Vibraciones

Es facultativo el orden en que se efecten las pruebas, pero algunas secuencias dan resultados ptimos. N.C.: no corresponde en esta situacin 1: Prueba idnea para la fase tal como est construido 2: La prueba es idnea para la fase de reposo 3: La prueba es idnea para la fase operativa OPT: La prueba es optativa, dependiendo de los requisitos del proceso.

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11.2 Equipos de gran tamao: CI, CO, y CF del autoclave

CI DEL AUTOCLAVE
Objetivo Demostrar que el autoclave modelo No , fabricado por , y los accesorios instalados en el edificio , cuarto , cumple con las especificaciones de compra y la documentacin del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones. Alcance Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier componente de importancia crucial del autoclave. Responsabilidad El supervisor del departamento donde est ubicado el autoclave se encargar de redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI. GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones. Sistemas/equipos Hacer una breve descripcin del autoclave, indicando el nombre y el nmero del fabricante y del modelo, la ubicacin, qu tipo de materiales se esterilizarn, cualesquiera accesorios que lo acompaen (por ej., carritos), y describir brevemente cmo funciona el autoclave. Lista de componentes Los autoclaves suelen incluir los siguientes componentes principales: Cmara del autoclave, deflectores, aislamiento de anaqueles, armazn, puertas, sellos de las puertas, detectores y sondas de temperatura (RTDs), registro de grfico de temperatura, vlvulas de seguridad, bomba de vaco, motor de la puerta lateral, carrito de esterilizacin, transmisores y medidores de presin, control mediante microcomputadora, sensor del nivel alto de agua en la cmara. Procedimiento Con respecto a cada componente enumerado en el formulario de CI, antense en los espacios en blanco de las listas de comprobacin preparadas los pormenores de las especificaciones mecnicas y elctricas, planos, etc. (punto por punto, segn se indica en el formulario de CI). La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio en blanco para anotar la informacin ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin. Informe La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

CO DEL AUTOCLAVE
Objetivo Determinar que el autoclave modelo No , instalado en el edificio , cuarto , opera segn las especificaciones, determinar la distribucin de calor/vapor en la cubierta y la cmara vaca, y registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo previsto. Alcance a) b) Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier componente de importancia crucial del autoclave. Si se produce un problema de contaminacin.

Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado la CI. Responsabilidad El supervisor del departamento donde se encuentra instalado el autoclave se encargar de redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CF, verificar los datos y redactar el informe de la CF. GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones. Equipos y documentos Ejemplos de los instrumentos de calibracin que se requieren: Pares trmicos, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de temperatura, cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo. (Se debe hacer referencia a los mtodos de certificacin.) PON No : Operacin, mantenimiento y calibracin del autoclave.

Registros de capacitacin del personal que opera y da mantenimiento al autoclave. Los instrumentos de calibracin habrn de certificarse antes de usarlos para calibrar el autoclave. Procedimiento: Las partes de importancia crucial que generalmente se calibran en un autoclave son las siguientes: sensores de temperatura, sensores de presin, medidores de presin, interruptores de presin, transmisores de presin y transmisores de entrada/salida.

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CO del autoclave (continuacin) De manera caracterstica, estos son los puntos de alarma que hay que comprobar en el autoclave: temperaturas por debajo o por encima de la requerida, evacuacin muy prolongada, esterilizacin muy prolongada, falla del sistema de vaco, puerta abierta, imposibilidad de leer la temperatura, la presin o ambas, imposibilidad de leer la carga, presin en la cmara con la puerta sin sellar, inundacin de la cmara, vaco insuficiente para efectuar la prueba de escape, batera descargada. Proceda a someter a prueba las funciones del autoclave. Las pruebas de CO ms comunes son las siguientes (para cada prueba se necesitan los PON especficos aprobados, y determinar con anterioridad la ubicacin exacta de las termocuplas): integridad del sello de la cmara vibracin de ventiladores impelentes y motores mecanismos de interrupcin de la corriente al abrir las puertas prueba de escape de la presin prueba de extraccin completa del aire residual (DART) tres estudios de distribucin del calor: (se traza un mapa de la distribucin de calor en la cmara vaca) tres estudios de mapeo en la cubierta: (demuestra el calentamiento uniforme de la cubierta) determinacin de la ubicacin de cualquier punto fro para los estudios de CO Informes La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

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CF DEL AUTOCLAVE
Objetivo Determinar que el autoclave modelo No , instalado en el edificio , cuarto , funciona segn lo previsto mediante la operacin repetida del equipo segn los cronogramas previstos y registrando toda la informacin y los datos pertinentes con respecto a los estudios de distribucin de temperatura y las configuraciones de las cargas que se sometern a prueba, incluida la prueba de desafo. Los resultados debern demostrar que la operatividad cumple regularmente las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en las condiciones normales como, si corresponde, en las peores condiciones posibles. Alcance Deber efectuarse despus de realizar y aprobar la CO. a) b) c) d) Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier componente crucial del autoclave. Para revalidacin. Para cada configuracin adicional de la carga. Si se produce un problema de contaminacin.

Responsabilidad El supervisor del departamento donde est instalado el autoclave se encargar de redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO. GC tiene a su cargo aprobar el protocolo, examinar y aprobar los datos y las conclusiones y programar las revalidaciones. Materiales, equipos y documentos Los materiales que se necesitan son todos los artculos que normalmente se esterilizan en el autoclave para usarlos en el proceso de produccin: material de vidrio, prendas de vestir, frascos o botellas de lquidos, tuberas, jeringas, tubos, filtros, material de envoltura, recipientes, etc. Todos los artculos debern envolverse o introducirse en el envase que se usa durante el proceso de tratamiento con autoclave. Registro de grficos de tiempo, temperatura y presin. Diagramas de la ubicacin de las termocuplas para cada prueba. Los PON para cada mtodo de prueba, los datos que debern registrarse y los criterios de aceptacin habrn de prepararse y aprobarse antes de comenzar la validacin funcional. Los instrumentos de calibracin que se necesitan son los siguientes: termocuplas, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de temperatura, cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo.

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CF del autoclave (continuacin) Procedimiento En esta tercera parte de la validacin del autoclave, se efectan pruebas para comprobar la penetracin del calor/vapor en cada carga, y la destruccin de un inculo bacteriano de desafo en cada carga. Los instrumentos de medicin habrn de calibrarse antes y despus de cada estudio de validacin para asegurarse de que cumplan las especificaciones para cada ciclo. Las pruebas que habrn de realizarse son las siguientes: a) distribucin del calor en la cmara cargada (demuestra la penetracin del calor/vapor en cada material y para cada tamao de carga, mediante la insercin de pares termoelctricos en cada carga) desafo biolgico (muestra que la reduccin del indicador biolgico est dentro de los lmites especificados; para ello, en cada carga se insertan tiras de esporas).

b)

Durante la validacin y durante la operacin normal es importante conseguir la penetracin adecuada del vapor en las cargas secas. En relacin con cada prueba de distribucin del calor, penetracin y desafo, el PON deber efectuarse a satisfaccin tres veces consecutivas a efecto de demostrar que el autoclave cumple uniformemente los criterios de aceptacin. Con respecto a las diferentes configuraciones de la carga y ciclos, las pruebas se efectuarn tres veces para cada uno usando las peores condiciones posibles (carga mxima o masa mxima). Por ejemplo, el autoclave tiene cuatro configuraciones diferentes de la carga (A, B, C y D) y utiliza tres ciclos diferentes de esterilizacin (1, 2 y 3). Si para la carga A se necesita el ciclo 1, para la carga B los ciclos 2 y 3, y para las cargas C y D el ciclo tres, tendremos los siguientes requisitos para las pruebas de validacin adecuadas: 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 estudios estudios estudios estudios estudios estudios estudios estudios estudios estudios de penetracin del calor para la carga A en el ciclo 1 de penetracin del calor para la carga B en el ciclo 2 de penetracin del calor para la carga B en el ciclo 3 de penetracin del calor para la carga C en el ciclo 3 de penetracin del calor para la carga D en el ciclo 3 de desafo para la carga A en el ciclo 1 de desafo para la carga B en el ciclo 2 de desafo para la carga B en el ciclo 3 de desafo para la carga C en el ciclo 3 de desafo para la carga D en el ciclo 3

Esto hace un total de 30 tandas con xito para la validacin funcional con instrumentos calibrados antes y despus de cada ciclo. Informes La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de la certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

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11.3 Equipo de tamao pequeo: CI y CO del medidor de pH


CI DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo Demostrar que el medidor de pH fabricado por , modelo No , y los accesorios instalados en ____, satisfacen las especificaciones de compra y la documentacin del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones. Alcance Para la instalacin inicial, modificacin, remplazo o cambio de ubicacin del medidor de pH Responsabilidad Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar y realizar la CI. Establecer que GC es responsable de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones. Descripcin del equipo (El siguiente es un ejemplo de descripcin de un medidor de pH.) El medidor de pH modelo Z, fabricado por la empresa X, ubicado en el cuarto de purificacin (cuarto No 00), proporciona mediciones rpidas y exactas del pH para preparar soluciones amortiguadoras y ajustar el pH de las muestras de fabricacin durante el proceso. Ser utilizado entre un pH de 3,5 y 7 para medicin directa. El aparato cuenta con una pantalla de cristal lquido (LCD) que presenta simultneamente el modo, los resultados y la temperatura, un teclado sellado con retroalimentacin tctil y auditiva, y un conector para usarse con la impresora modelo P, de la empresa Y, u otros dispositivos perifricos en serie. El aparato medidor de pH incluye el medidor, un electrodo modelo E con cuerpo de epoxi, una sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC) modelo A, y la impresora. Los valores relativos de exactitud del aparato son 0,005 para el pH; 1,0 C para la temperatura; y 0,2 mV o 0,05% de la lectura (el valor que sea mayor) para los milivoltios y los milivoltios relativos. El medidor de pH debe cumplir con las normas nacionales de electricidad. Lista de los componentes principales 1) 2) 3) 4) Medidor de pH modelo Z, de la empresa X Impresora modelo P, de la empresa Y Electrodo de combinacin, modelo E Sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC), modelo R

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CI del medidor de pH (continuacin) Lista de comprobacin para cada componente Las listas de comprobacin dependen de las especificaciones de cada componente. La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin y cualquier desviacin observada durante la comprobacin de instalacin. Procedimiento Antense en la lista de comprobacin preparada los detalles de las especificaciones mecnicas y elctricas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI) en relacin con el medidor de pH. La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de instalacin. Informes La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

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CO DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo Determinar que el medidor de pH modelo No opera segn las especificaciones, y registrar toda la informacin y los datos pertinentes a fin de demostrar que funciona segn lo previsto. Alcance Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin del medidor de pH. Responsabilidad Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar el protocolo y efectuar la CI. Establecer que GC se encargar de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las conclusiones. Materiales, equipo, documentos: Soluciones amortiguadoras estndar, con pH de 4, 7 y 10. Tubos de ensayo PON No : Operacin, mantenimiento y calibracin del medidor de pH modelo Z.

Procedimiento: Operacin: Seguir el PON de operacin normal (o el manual) Los controles del medidor de pH que suelen comprobarse son los siguientes: - funciones del teclado: apagado/encendido; modo; calibracin; cronmetro; valores fijados (fecha, hora). - funciones de impresin: modo; intervalo - parmetros del men inicial: listo; interrumpir; alarma; apagado automtico; pendiente; - resolucin; reiniciar - exactitud de la impresora - exactitud del electrodo. (Nota: los controles que habrn de someterse a prueba en la realidad dependen del modelo especfico del medidor de pH.) Registrar los datos en el grfico de la CO. Calibracin Siguiendo el PON para la calibracin (o el manual) Calibrar el electrodo de pH Calibrar la sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC).

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Procedimiento (continuacin) Registrar los datos en el grfico de la CO. La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de desviacin y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y aprobacin.

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11.4 Requisitos ms comunes para otros equipos/sistemas


Todos los equipos requerirn una certificacin de la instalacin basada en el uso previsto y en las especificaciones definidas en el manual del vendedor. El registro de la informacin correspondiente al equipo mismo y su comparacin con las especificaciones de la orden de compra y los criterios de diseo constituye la base de la certificacin de la instalacin de todos los equipos y sistemas. La informacin que habr de verificarse se resume en el formulario de CI que aparece en pginas anteriores. En la certificacin operativa se verifica que los controles y alarmas funcionen segn lo especificado, lo cual depende tambin del uso y las especificaciones del equipo. Los manuales y los PON correspondientes facilitan la informacin sobre como efectuar estas pruebas y evaluaciones. Todas las CO tendrn en comn una lista de los instrumentos de calibracin que habrn de usarse y los mtodos aplicados para someter a prueba o certificar estos dispositivos calibradores. Todo instrumento calibrador deber cumplir con una norma nacional, por ejemplo, en los Estados Unidos las normas del NIST (National Institute of Standard and Technology). Se presenta a continuacin un ejemplo de los requisitos caractersticos para otro sistema.

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Agua para inyeccin a) CI de un sistema de agua para inyeccin (WFI)

Estos son los componentes habituales que debern enumerarse y comprobarse 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) b) tanque de almacenamiento filtro de ventilacin conductmetro sumideros vlvulas (por ej., vlvulas de muestreo) indicador de temperatura intercambiador de calor manmetros bombas evaporador serpentines (por ej., de precalentamiento, condensador, hervidor) CO de un sistema de agua para inyeccin

Los instrumentos calibradores ms comunes seran los siguientes: Sensores de presin, sondas de temperatura, sensores de flujo, medidor de conductividad, aparato para obtencin de muestras microbianas, estuche de prueba LAL (Limulus Amoebocyte Lysate) para medicin de endotoxinas. (Se deben proporcionar referencias de los mtodos de certificacin de estos instrumentos calibradores.) La lista de documentos de referencia incluira: PON No Operacin y mantenimiento del sistema de agua para inyeccin

PON y criterios de aceptacin para todas las pruebas analticas efectuadas en el sistema de agua para inyeccin. Registros de capacitacin del personal que opera y da mantenimiento al sistema de agua para inyeccin. Los puntos de control que generalmente deben comprobarse con respecto a la operatividad del sistema integrado seran: lmparas indicadoras de encendido/apagado, modos, ciclos, anulacin manual, lecturas de salida de todas las funciones, secuencia de corriente en caso de emergencia, control de temperatura, control de presin, control de volumen, control de flujo. En general, los puntos de alarma que se comprobara seran: Alarma de temperatura alta/baja, alarma de volumen alto/bajo.

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c)

CF de un sistema de inyeccin de agua

En la CF se utilizarn los mismos instrumentos de calibracin mencionados anteriormente en relacin con la CO. Se necesitarn los PON aprobados para cada mtodo de prueba, para la operacin y calibracin de los instrumentos de prueba, para la operacin de los componentes del sistema de agua de inyeccin que se someten a prueba, los PON para pruebas analticas, y para cualquier prueba de provocacin especfica del sistema. En esta parte de la certificacin funcional de la validacin del sistema de agua para inyeccin, se llevan a cabo pruebas para demostrar que la calidad del agua cumple con las especificaciones correspondientes en cuanto a pruebas qumicas, recuentos microbianos, temperatura, presin, tasa de flujo, volumen y contenido de endotoxinas.

La aprobacin inicial de la certificacin funcional exige la obtencin de resultados uniformes acordes con las especificaciones durante 20 das laborables consecutivos. Por otra parte, la aprobacin definitiva de la certificacin funcional requiere la obtencin de resultados uniformes acordes con las especificaciones por un ao, durante el cual se habrn efectuado satisfactoriamente todos los procedimientos de mantenimiento ordinario. Se presentan a continuacin varios ejemplos de los parmetros caractersticos que deben medirse en varios tipos de equipos durante la CO.

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Equipo con control de temperatura Por ejemplo, incubadoras, refrigeradores, congeladores, cmaras frigorficas, cuartos de congelacin, cuartos de incubacin y baos de temperatura. La CO establecer: la uniformidad de la temperatura dentro de la cmara, el tiempo de equilibramiento despus de fijar una nueva temperatura o de un desafo de la temperatura (por ej., dejar abierta por cierto tiempo la puerta del congelador), ajustes de temperatura alta/baja, que todas las alarmas suenen exactamente en los puntos de temperatura fijados; y que la temperatura se monitoree durante un tiempo razonable y permanezca dentro de los lmites especificados. Si el equipo incluye un cronmetro, habr que someterlo a prueba para comprobar que opera y controla el equipo segn lo previsto. Centrfugas En todas las centrfugas, la CO debe establecer que stas cumplen los requisitos en relacin con lo siguiente: revoluciones por minuto (rpm) efectivas a varias velocidades, por comparacin con las lecturas de rpm que da el aparato; alarmas de desequilibrio; cronmetros; tiempos de frenado; y control de la temperatura, segn corresponda. Licuadoras, mezcladoras y homogenizadoras En la CO se debe verificar la uniformidad de las velocidades, as como los controles de tiempo y temperatura, si los hay. Bombas (muestreadores de aire, bombas peristlticas, centrfugas y de vaco, diluidores automticos) En la CO es preciso comprobar las velocidades de flujo, extraccin y caudal, as como la apertura y cierre de las vlvulas, segn corresponda, y los cronmetros, si los hay. Grupo electrgeno (generador) de apoyo En la CO hay que someter a prueba las alarmas, los indicadores de entrada y salida, las conexiones, los dispositivos registradores, el cargador de la batera, la operacin automtica y manual, los cronmetros, as como la respuesta ante un corte de corriente y el tiempo en que comienza a funcionar el grupo electrgeno. Equipo de control de aire La CO de las cabinas de bioseguridad (BSC), las campanas de flujo laminar (LFH), las campanas de extraccin de gases, las estaciones porttiles de aire limpio, etc., deber efectuarse en el momento de la instalacin (certificacin). Estas pruebas de certificacin generalmente las efectan contratistas especializados en las pruebas de las cabinas de bioseguridad. Por lo comn, esta certificacin incluye las siguientes pruebas: perfil de velocidad, deteccin de escapes en los filtros HEPA, puntos de alarma, caractersticas del flujo de aire determinadas mediante humo, intensidad de la luz UV, prdida de electricidad, resistencia del circuito de tierra y pruebas de polaridad, as como recuento de partculas suspendidas en el aire. Cada campana deber recertificarse en forma regular (cada ao, cada seis meses, etc.), as como tambin cuando sea reparada o cambie de ubicacin. (La CF de las cabinas biolgicas instaladas en el rea de produccin formar parte del monitoreo ambiental de los cuartos limpios como unidad.)

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Aparatos de medicin Por ejemplo, medidores de pH, medidores de conductividad, balanzas, etc. Durante la certificacin operativa habr que someter a prueba las funciones de los conmutadores o teclados, pantalla, alarmas, respaldo mediante batera, exactitud, calibracin, rapidez de respuesta y los controles, relojes y registros impresos de temperatura. Aparato para la prueba de integridad de los filtros (para lquidos) Los manmetros que se utilizan para determinar la integridad de los filtros (por ej., en las pruebas de flujo directo o mantenimiento de la presin) despus de un uso crtico tendrn que probarse por comparacin con aparatos medidores de presin certificados. Si se emplea un aparato de medicin con punto de burbujeo, tendrn que evaluarse las funciones, los controles y las mediciones de presin. Fermentador Por lo general, la CO de un fermentador para cultivo celular continuo incluye lo siguiente: prueba de mantenimiento de la esterilidad de la cubierta, esterilizacin in situ (EIS), prueba de distribucin de calor, pruebas de interrupcin de corriente, pruebas de transferencia de datos, pruebas de alarmas, pruebas de condiciones ambientales, pruebas de seguridad del sistema de control; tambin hay que comprobar que funcionen correctamente los siguientes aspectos: la bomba de circulacin controlada por termostato est fijada en la direccin correcta, operacin del circuito de control de agitacin (se estabiliza en un tiempo determinado cuando se fija un nuevo valor), operacin del circuito de control de nivel/espuma, operacin del circuito de control de pH, operacin del circuito de control de aeracin, operacin del circuito de control de retropresin, operacin del circuito de control de oxgeno disuelto, operacin del circuito de control de alimentacin y operacin del circuito de control de temperatura.

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12. Validacin de procesos

Se entiende por proceso una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas en las que intervienen diversas acciones y equipos determinados, que est diseado para producir un resultado definido. Para validar la reproducibilidad y consistencia de un proceso, el proceso definido completo se lleva a cabo utilizando equipos validados, de conformidad con el procedimiento establecido, por lo general tres veces como mnimo. El proceso tendr que satisfacer en forma adecuada y uniforme todos los criterios de aceptacin cada vez para que pueda considerarse un proceso validado. En muchos casos se aplican las denominadas peores condiciones posibles en la validacin, a fin de comprobar que el proceso ser aceptable en condiciones extremas. Hay ocasiones en que las peores condiciones posibles para un determinado sistema slo pueden someterse a prueba realmente con el transcurso del tiempo, por lo que tendrn que evaluarse aplicando un programa riguroso de monitoreo a largo plazo. He aqu algunos ejemplos de procesos que deben validarse en la fabricacin de productos farmacuticos:
Limpieza Desinfeccin Fumigacin Despirogenacin Esterilizacin Llenado estril Fermentacin Produccin a granel Purificacin Llenado, tapado y sellado Liofilizacin

Cada una de estas categoras puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta productora. Por ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del material de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes), limpieza de equipos como la limpieza in situ (LIS) o la limpieza en otros sitios (LOS), limpieza de vestimenta de trabajo, etc. La esterilizacin puede ser la esterilizacin in situ (EIS), esterilizacin del material de vidrio, esterilizacin de filtros, esterilizacin con vapor, esterilizacin con calor seco, etc. Cada proceso a validar debe ser un proceso especfico descrito claramente en la frmula maestra o en un PON. Hay que dar los pormenores de todo el equipo, los parmetros de procesado y las especificaciones en cada etapa. Es preciso describir para cada equipo la identidad, los nmeros de cdigo, la construccin, la capacidad de operacin y los lmites efectivos de operacin. Los parmetros de procesado de

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todas las etapas se describirn con detalles suficientes para permitir la reproducibilidad completa del proceso cada vez que ste se efecta: periodos de tiempo, valores de pH, volmenes, temperaturas, mediciones, especificaciones, mrgenes aceptables, etc. Es imprescindible definir los controles y pruebas, as como sus especificaciones. En cada etapa habr que definir los perfiles de pureza de los procesos de produccin. Para que un proceso pueda considerarse validado, tendr que cumplir uniformemente todas las especificaciones en todas las etapas del procedimiento por lo menos en tres ocasiones consecutivas. Es muy importante que se fijen por adelantado las especificaciones de un proceso sometido a validacin. Tambin es importante que durante el estudio de validacin se cuente con todo el equipo necesario para medir todos los parmetros de procesado crticos cuyas especificaciones se han establecido. Los estudios de validacin de un proceso examinan ste en condiciones normales de operacin, a fin de comprobar que est bajo control. Una vez que el proceso se ha validado, cabe esperar que siga bajo control, siempre y cuando no se produzcan modificaciones. Si se hacen modificaciones del proceso, si surgen problemas, o si se cambian los equipos o los sistemas que intervienen en el proceso, habr que revalidar el proceso. Es frecuente que los estudios de validacin exijan hacer ms mediciones de las que son necesarias para el proceso ordinario. En la validacin se debe comprobar la uniformidad del proceso y, por consiguiente, hay que evaluar la eficiencia y la eficacia de cada etapa para producir el resultado previsto. El formulario siguiente describe los requisitos de un protocolo para la validacin del proceso. (En esencia, este formulario corresponde a un PON titulado cmo redactar un protocolo para la validacin del proceso.)

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13. Formulario del protocolo de validacin del proceso

Nombre del establecimiento Protocolo de validacin No Ttulo Validacin del proceso

pg. _ de

Protocolo redactado por Aprobacin departamental por Aprobacin de GC por Fecha Fecha

Objetivo: Determinar que el proceso funciona uniformemente segn lo previsto, para lo cual el sistema se pone a funcionar de acuerdo con su cronograma y se registran toda la informacin y los datos pertinentes. Los resultados habrn de demostrar que el proceso cumple las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en condiciones normales como, si corresponde, en las peores condiciones posibles.

Alcance Deber efectuarse con ayuda de equipo validado, en la ubicacin especificada y en locales validados. Si el equipo, los sistemas o el establecimiento son modificados o si se cambian los locales donde se lleva a cabo el proceso, o el proceso cambia de lugar, el proceso tendr que ser revalidado despus de efectuar y aprobar las cualificaciones de los sistemas, equipos y establecimiento, segn corresponda.

Responsabilidad Las personas responsables del proceso realizarn la validacin y registrarn la informacin. La persona responsable supervisar el estudio, comprobar que estn completos los registros y redactar el informe. Garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de la validacin del proceso.

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Protocolo de validacin Ttulo Materiales, equipos, documentos

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

La frmula maestra o los PON para las operaciones normales del proceso sometido a prueba (incluidos los formularios para el registro de datos, los formularios de registro de lotes, y los materiales y equipos necesarios). PON: lista de FM

Los PON para las pruebas durante la fabricacin y de control de la calidad efectuadas durante el proceso (pruebas validadas) (con inclusin de los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios). Lista de PON:

Los PON para las pruebas especficas del estudio de validacin que se efecta (pruebas validadas) (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios). Lista de PON:

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Protocolo de validacin Ttulo Procedimiento Funcionamiento

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

Proceso: Ejecutar tres veces el proceso completo de acuerdo con los PON y registrar todos los datos necesarios. Las desviaciones de los procedimientos se registrarn en los formularios para el registro de datos. Pruebas analticas: Efectuar las pruebas ordinarias asociadas con el proceso, en conformidad con el PON. Los resultados de las pruebas tendrn que ser aprobados por CC. Evaluacin Anexar todos los formularios para el registro de datos y los grficos. Efectuar todos los clculos y anlisis estadsticos (determinados con anterioridad) necesarios. Comparar con los criterios de aceptacin. Preparar el informe de desviaciones (incluyendo la justificacin de la aceptacin y la repercusin sobre el proceso.) Preparar un informe de validacin del proceso ste debe incluir para cada ciclo de validacin lo siguiente: fecha de inicio del estudio; fecha de finalizacin; observaciones observaciones efectuadas; problemas encontrados; integridad de la informacin recogida; resumen del informe de desviaciones de las pruebas; y los anlisis estadsticos; concordancia de los resultados con los criterios de aceptacin; ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente al estudio. Se formularn las conclusiones con respecto a la validez del proceso en cada ciclo individual y en los tres Ciclos consecutivos de validacin. Aprobacin Presentar el documento a GC para su examen y aprobacin. El proceso debe cumplir todas las especificaciones en tres ciclos consecutivos.

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Protocolo de validacin Ttulo

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

Lista de los formularios para el registro de datos que se adjuntan

Verificado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Clculos y anlisis estadsticos

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

Efectuado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

Criterios de aceptacin comparados con los resultados de la prueba Criterios Resultados Aprobado/rechazado

Redactado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de desviaciones Desviaciones:

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

Justificacin de la aceptacin:

Impactos sobre el proceso:

Supervisor:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de validacin del proceso Resultados:

Validacin del proceso Nombre del establecimiento

pg. _ de

Conclusiones:

Redactado por: Aprobacin de GC por:

Fecha Fecha

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14. Requerimientos tpicos para el contenido de validaciones de proceso


Es imprescindible que, durante todos los estudios de validacin de un proceso, ste se efecte en el ambiente real en que tendr lugar la produccin. En otras palabras, todas las actividades perifricas normales asociadas con el proceso en cuestin debern llevarse a cabo mientras se efecta la validacin (por ej., el nmero de empleados en el establecimiento, procedimientos de entrada y salida que se aplican, monitoreo ambiental y de personal realizado en las fechas prescritas, sistemas de aire funcionando segn lo hacen para la fabricacin regular, etc.)
Procesos de limpieza, fumigacin y desinfeccin La validacin (o revalidacin) de estos procesos incluye pruebas qumicas y microbiolgicas de muestras obtenidas en momentos y de sitios determinados con anterioridad dentro de un establecimiento, un sistema o un equipo. Para la validacin de ciertos procesos de limpieza, los equipos o las superficies pueden exponerse a un contaminante adecuado (por ej., solucin de protena, una cepa microbiana), luego se efecta el proceso de acuerdo con los procedimientos y las especificaciones aprobados y finalmente se somete a prueba para demostrar la eficacia. La validacin incluye la toma de muestras lquidas e hisopados para demostrar la presencia de productos residuales. Entre las pruebas que suelen efectuarse figuran las siguientes: pruebas de protenas residuales, pruebas de endotoxinas, pruebas microbianas (carga biolgica), pruebas qumicas (incluyendo cloro y cido fosfrico), niveles residuales de agentes limpiadores, pruebas de conductividad y pruebas de pH pertinentes con el proceso de limpieza analizado. Todas las pruebas analticas habrn de validarse a su vez antes de utilizarse en la validacin del proceso. Al validar un proceso de limpieza, fumigacin o desinfeccin, las dos consideraciones principales son qu cantidad del producto activo queda y qu cantidad residual del detergente o agente limpiador queda. Sin embargo, son muchas las pruebas que se pueden efectuar para detectar una gama de posibles contaminantes; entre ellas cabe mencionar las siguientes: presencia de microbios, presencia de excipientes, contaminacin por endotoxinas, contaminacin por partculas, agentes desinfectantes, lubricantes, polvo ambiental, contaminacin relacionada con el equipo y agua de enjuague residual. Se deben tener en cuenta las peores condiciones posibles. Por ejemplo, si el agente limpiador residual no se distribuye uniformemente en la superficie de prueba, habr que escoger con cuidado los puntos de prueba. (Gua de la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin. Primera parte: Procedimientos de operacin normalizados y frmulas maestras incluye informacin sobre los requisitos generales en cuanto al contenido de los PON para procesos de limpieza.)

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Esterilizacin Filtracin estril de soluciones: La validacin de este proceso deber incluir un desafo microbiano que someta a prueba el filtro y al mismo tiempo simule el microorganismo ms pequeo que pueda presentarse durante la produccin. Una vez que se ha validado el proceso de filtracin, es importante comprobar que todos los filtros de repuesto operen al mismo nivel. Esto puede lograrse si se efectan al mismo tiempo las pruebas de integridad y eficiencia de los filtros. Equipos: La validacin de los materiales que se esterilizan en el autoclave o el horno est incluida en la certificacin funcional. La esterilizacin in situ forma parte de la descripcin del proceso de limpieza descrito en prrafos anteriores. Proceso de despirogenacin La validacin o revalidacin de un proceso de despirogenacin (calor seco, cromatografa en columnas, otros) incluira la validacin de los lmites de deteccin y la cuantificacin de la valoracin de endotoxinas, la adicin de endotoxinas conocidas a las muestras, la ejecucin del proceso de despirogenacin segn los procedimientos aprobados y el sometimiento a prueba de muestras en busca de endotoxinas residuales. El proceso en su totalidad habr de someterse a prueba por lo menos tres veces para estar seguro de que destruye adecuadamente las endotoxinas y cumple las especificaciones requeridas (por lo comn, la reduccin del contenido de endotoxinas equivalente a tres unidades logartmicas). Llenado estril El proceso de llenado estril se somete a prueba para ver si mantiene las condiciones aspticas; para tal efecto, el proceso de llenado se efecta usando un medio nutritivo microbiolgico que favorezca fcilmente el crecimiento de bacterias y hongos. El proceso de llenado se ejecuta a escala completa segn la frmula maestra al menos para un tamao de llenado (las peores condiciones posibles en cuanto a un volumen de gran tamao y al nmero de viales). Durante el proceso se monitorea el establecimiento y el sistema y se registran los datos. Los viales llenos se incuban, se observan y se someten a prueba para descartar la contaminacin mediante la prueba de esterilidad validada. Para que el proceso se considere validado deber permanecer estril durante tres ciclos consecutivos. Generalmente, el envase que contiene el medio de cultivo se incuba durante 14 das o ms a una temperatura de aproximadamente 25 a 35 oC. El llenado con medio de cultivo generalmente se efecta dos veces al ao por cada turno y para cada lnea de llenado/cierre, pero esto depender de la frecuencia requerida por el organismo regulador. El tamao de la tanda ser lo bastante grande para detectar niveles bajos de contaminacin (p. ej., para una tasa de contaminacin de 1/1000, se necesitan 3000 viales para alcanzar una confianza del 95%). En el apndice 5 se incluye el protocolo de validacin del llenado de uno de los fabricantes de vacuna que colaboraron en la preparacin de la presente gua. Fermentacin simulada La realizacin a escala industrial de un proceso de fermentacin representativo se efecta con la finalidad de permitir la validacin de las partes del proceso en las que intervienen conexiones, muestreos, adicin de nutrientes, etc. El fermentador se prepara y se pone en marcha en un proceso simulado con medios nutritivos sin inocular. Se deben seguir los procedimientos prescritos por la frmula maestra en todo el proceso de fermentacin. Es preciso lograr tres ciclos consecutivos satisfactorios en cada etapa, a fin de lograr la validacin y demostrar que las manipulaciones efectuadas durante el proceso efectivo de fermentacin estn bajo control.

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Procesos de produccin (fermentacin, produccin a granel, purificacin, llenado, liofilizacin) El proceso completo para cada proceso de lote definido deber ejecutarse segn la frmula maestra aprobada, con inclusin de todas las materias primas, personal, preparativos de los equipos y el establecimiento, pruebas durante la fabricacin y procesado hasta las pruebas finales del lote. Adems, habr que monitorear todos los sistemas del establecimiento (agua, vapor, autoclaves, monitoreo ambiental, etc.) segn el esquema establecido. Es necesario producir tres lotes consecutivos y el establecimiento, los equipos, los sistemas de apoyo, las especificaciones del producto y el proceso que se valida deben ser aprobados en todos los pasos.

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15. Validacin de valoraciones analticas

La validacin de valoraciones (ensayos) analticas es el proceso por el cual se establecen una o varias de las siguientes propiedades del tipo de valoracin correspondiente: exactitud, precisin, linealidad, intervalo, lmite de deteccin, lmites de cuantificacin, especificidad y robustez. Los mtodos fisicoqumicos tienen lmites definidos aceptados para estos parmetros de prueba (36). Los bioensayos tienen resultados mucho ms variables y a menudo utilizan tambin animales y clulas que por s mismos son variables, y pueden tener lmites de aceptacin amplios. La siguiente exposicin se limita a bioensayos.

Bioensayos
Existen tres categoras generales de bioensayos de uso comn en el caso de los productos biolgicos: valoraciones por fijacin, valoraciones a base de clulas y valoraciones en animales. Algunas valoraciones complejas abarcan varias de estas categoras. Las valoraciones por fijacin se basan en el enlace de dos o ms molculas. Los inmunoensayos son un ejemplo de este tipo. Las valoraciones por fijacin se utilizan para monitorear una molcula durante la purificacin y para validar los mtodos de limpieza. En general las valoraciones por fijacin no se consideran aceptables para determinar la potencia, ya que la presencia de una molcula, revelada por su interaccin de enlace, no es necesariamente un indicio de actividad. Las pruebas con clulas son aquellas en que el producto provoca una respuesta cuantificable en determinadas clulas: aglomeracin de clulas, lisis celular, fusin celular o generacin de una sustancia qumica especfica y detectable. Estas pruebas suelen presentar ms variabilidad que las valoraciones por fijacin y se deben efectuar cuidadosamente para lograr resultados consistentes. Las pruebas con clulas a menudo se utilizan para ensayos de potencia. Las valoraciones en animales son ms difciles y exigen el cuidado, mantenimiento y manipulacin de animales. Exigen mucho tiempo y presentan gran variabilidad. La respuesta biolgica de una especie adecuada a un frmaco activo se compara con la respuesta a un producto de referencia o con la respuesta de controles no inoculados como medida de la actividad. Estas valoraciones se utilizan en determinaciones de pirgenos, pruebas de inocuidad y de potencia. A causa de su costo elevado, del gran nmero de animales utilizados, del tiempo que requieren y de su variabilidad, el uso de animales para determinar la potencia suele reservarse para la liberacin del producto final.

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Por lo general, las valoraciones por fijacin presentan una variabilidad (imprecisin) de un 5-20%. Las pruebas con clulas y las realizadas con animales pueden presentar una variabilidad superior al 50%. Dependiendo del uso del ensayo, durante la validacin habr que medir diferentes parmetros. La OMS, varios organismos normativos y las farmacopeas han publicado informacin sobre la validacin de procedimientos analticos (4, 7, 18, 33, 34, 36, 38). La exactitud es el grado de concordancia entre el valor real del frmaco y el valor medido. Para medir la exactitud se efectan estudios de picos de adicin y recuperacin de cantidades conocidas: se agrega una muestra conocida a los excipientes y el valor real del medicamento se compara con el valor determinado mediante la valoracin. La exactitud se expresa como el desvo o el error porcentual entre el valor observado y el valor verdadero (valor experimental / valor real x 100%). En el caso de los productos biolgicos, a menudo no es posible determinar la exactitud porque no se cuenta con patrones puros. Para dichos productos suele efectuarse una comparacin con un producto de referencia que se procesa en paralelo en la misma prueba. La aceptabilidad de los resultados se establece en funcin de las especificaciones del valor de referencia real o de las especificaciones del cociente entre el valor de la muestra y el valor de la referencia. La precisin es el grado de concordancia entre los valores obtenidos en una valoracin. Se expresa como el coeficiente de variacin (CV%). El coeficiente de variacin es el cociente entre la desviacin estndar de los valores del ensayo y la concentracin del analito. Se pueden medir varios tipos de precisin: intra-ensayo (repetibilidad), que es el CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra en una sola tanda de pruebas; inter-ensayo (tambin llamada precisin intermedia), que se expresa como el CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra, controles y reactivos analizados en varias tandas de ensayos realizados en el mismo laboratorio; por ltimo, la reproducibilidad, que es la precisin entre distintos laboratorios, se suele determinar con motivo de estudios en colaboracin y no tiene importancia directa para la validacin de ensayos en una planta productora. La robustez es la capacidad de una prueba de no ser afectada por cambios deliberados en diversos parmetros del mtodo y constituye un indicio de su confiabilidad en las condiciones de ensayo normales. Las variaciones pueden estar en la temperatura o la humedad del cuarto o la incubadora, en los tiempos de incubacin, en el pH (dentro de un pequeo margen) de un reactivo, etc. La exactitud y la precisin u otro parmetro de la valoracin se pueden medir en cada una de esas condiciones para determinar qu variaciones son toleradas en las condiciones de ensayo. Por linealidad se entiende la capacidad de una prueba de generar resultados directamente proporcionales a la concentracin del analito en la muestra. El valor de este parmetro determinar el intervalo de la valoracin analtica. Puede expresarse como la pendiente de la lnea de regresin y su varianza o como el coeficiente de determinacin (R2) y el coeficiente de correlacin (R). El intervalo es una medida de la concentracin ms elevada de analito susceptible de ser medida con exactitud y precisin aceptables. Constituye el lmite superior de la determinacin de linealidad. Si la relacin entre respuesta y concentracin no es lineal, el intervalo puede calcularse mediante una curva de calibracin.

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La selectividad (tambin llamada especificidad) es la capacidad de una valoracin analtica para medir el analito en una muestra en presencia de otros componentes previsibles en el producto. Este parmetro se determina para las pruebas de identidad, pruebas de contenido o potencia y pruebas de pureza, para asegurar que la prueba permite establecer con exactitud la identidad, la potencia o la pureza de un producto. La selectividad (especificidad), de manera anloga a la exactitud, se expresa como el desvo o el error porcentual entre el valor medido y el valor conocido. El lmite de deteccin (LDD) es la cantidad ms baja de analito que puede detectarse, pero no necesariamente cuantificarse como una concentracin o cantidad exacta. El lmite de cuantificacin (LDC) es la cantidad ms baja de analito que puede medirse cuantitativamente en una muestra con exactitud y precisin aceptable. El LDC es un parmetro para las pruebas que miden la presencia de impurezas en un medicamento. El siguiente cuadro est basado en el documento de la OMS sobre validacin de pruebas analticas (38).
Parme tros funcionales importantes para validar difere ntes tipos de p rocedimientos an alticos Parmet ro Identidad Impurez as Cuantificacin Exactitud Precisin Robustez Linealidad e intervalo Selectividad (especificidad) Lmite de deteccin Lmite de cuantificacin
(2-02)

Potencia Lmites + + + + + + + +

Compos icin-

+ + + + + + + + +

+ + + + +

Adems de los parmetros antes mencionados, que son comunes tanto a las pruebas fisicoqumicas como a los bioensayos, se ha sugerido en varias ocasiones (16, 21) que hay otras mediciones igualmente importantes en el caso de los bioensayos, debido a su duracin y complejidad y al almacenamiento prolongado de las muestras, los controles y los patrones biolgicos. Esas medidas son las siguientes: la prueba de principio/final , que determina si los parmetros de las primeras muestras analizadas en una prueba de gran magnitud coinciden con los de las muestras ulteriores (porque se han preparado en un momento diferente en comparacin con los testigos); la estabilidad de congelacin-descongelacin, la cual utiliza muestras y testigos que se han congelado y descongelado repetidamente para determinar posibles efectos del almacenamiento en el congelador sobre los resultados de la prueba; y finalmente la precisin de lote a lote, que mide la precisin de una prueba con diferentes lotes de lneas celulares, de suero o de otros componentes muy variables de la prueba. Esta ltima es una prueba importante de la precisin de las pruebas de potencia.

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Se dan a continuacin algunas recomendaciones para realizar bioensayos (16, 21)

Exactitud En algunas pruebas biolgicas resulta imposible, debido a la carencia de muestras puras. Puede no ser necesaria si la sensibilidad y la especificidad del mtodo son satisfactorias.

Slo para los inmunoensayos: Objetivo: determinar la capacidad del ensayo para medir el valor previsto. Procedimiento: Use como mnimo tres concentraciones detectables conocidas en la solucin del excipiente. Prepare dos muestras de cada concentracin. Someta a prueba las seis muestras por triplicado en una corrida. Compare el valor esperado vs. promedio de valores obtenidos. Calcule el porcentaje de recuperacin = desvo. Precisin a) Intra-ensayo

Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en diversos puntos de la curva de una sola prueba. Procedimiento: Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del intervalo). Someta a prueba 10 replicados de cada dilucin de la muestra. Calcule el promedio y la desviacin estndar para cada punto sobre la curva. Calcule el CV para cada punto sobre la curva. b) Inter-ensayos

Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en varios puntos de la curva entre distintas valoraciones. Procedimiento: Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del intervalo). Someta a prueba por triplicado cada dilucin de la muestra en tres valoraciones diferentes, como sigue: En das distintos. Con lotes distintos de los reactivos del ensayo. Con laborantes distintos. Calcule el promedio y la desviacin estndar de cada punto sobre la curva para cada prueba. Calcule el CV para cada punto sobre la curva entre tandas de ensayos.

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Lmite de deteccin Cuando se trata de un bioensayo, el LDD es la concentracin mnima de una sustancia que genera una respuesta uniforme mayor que el valor de base de la prueba. Las respuestas equivalentes al doble o el triple de la desviacin estndar del valor de base se consideran lmites satisfactorios (4, 16, 21) Ejemplo para un inmunoensayo en que se mida la densidad ptica (DO) de muestras. Objetivo: Determinar el valor de tres desviaciones estndar por encima del valor de base. Procedimiento: Prepare una concentracin estndar del producto en la solucin apropiada. Prepare una solucin blanco sin ninguna muestra (concentracin 0). Realice el inmunoensayo por duplicado al menos tres veces, de conformidad con el PON. Mida los valores de DO de la muestra y el blanco. Calcule la DO promedio de la muestra y del blanco. Calcule la desviacin estndar del blanco. Calcule el LDD mediante la siguiente operacin: (3 x desviacin estndar del blanco) (DO de la muestra/concentracin de la muestra)

Linealidad e intervalo Objetivo: medir el grado de proximidad de las observaciones a una lnea recta. Procedimiento: Determinar el coeficiente de correlacin (R) de las diluciones a lo largo del presunto intervalo de la valoracin. Prepare de seis a ocho diluciones de la muestra dentro del intervalo considerado. Analice cada dilucin por triplicado en tres tandas. Anote los valores previstos, los valores efectivos y los porcentajes de recuperacin de cada tanda. Analice cada conjunto de diluciones como una curva lineal y calcule el R de cada valoracin. Opcin: Calcule la exactitud y la precisin en cada dilucin. El intervalo queda delimitado por las concentraciones superior e inferior con que se hayan obtenido una exactitud y una precisin satisfactorias.

Si el estudio de validacin de una prueba analtica est bien planificado, debe poderse disear el protocolo para considerar muchos de los parmetros en una sola serie de pruebas, por ejemplo: selectividad (especificidad), linealidad, intervalo, exactitud y precisin para una prueba de potencia.

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16. Formulario de un protocolo de validacin de un ensayo analtico


Nombre del establecimiento Protocolo de validacin No Ttulo pg. _ de Validacin de una valoracin analtica

Protocolo redactado por Aprobacin departamental por Aprobacin de GC por Fecha Fecha

Objetivo Demostrar mediante un estudio de laboratorio que las caractersticas funcionales de una prueba la hacen adecuada para la aplicacin analtica prevista. Registrar la informacin y los datos necesarios para establecer las especificaciones de operatividad de la valoracin.

Alcance Debe efectuarse con los ensayos nuevos o con los ensayos actualmente utilizados cuando se hagan cambios del equipo, el procedimiento, las condiciones de laboratorio, el personal tcnico, los reactivos, las materias primas, los materiales de referencia, los patrones, los testigos, etc. Todo el equipo utilizado habr de validarse antes de realizar la validacin de una valoracin analtica.

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Protocolo de validacin Ttulo Responsabilidad

Validacin del ensayo Nombre del establecimiento

pg. _ de

La persona capacitada que tiene a su cargo efectuar la prueba analtica realizar el estudio de validacin y registrar la informacin. El supervisor planificar el estudio, redactar el protocolo, supervisar la operatividad y comprobar la integridad de los registros. GC examinar y aprobar el protocolo antes del estudio de validacin, y examinar y aprobar los datos del informe de validacin.

Materiales, equipos, documentos PON y formularios de registro de datos para la valoracin sometida a prueba. Los materiales y el equipo que se describan en el PON. Remisin a los documentos donde se compruebe que el equipo que va a usarse est validado y calibrado.

Procedimiento Ejecucin Especifique las condiciones para la ejecucin de la prueba, y los anlisis que se harn de los datos recogidos, as como los criterios de aceptacin que debern llenarse. (Se necesitan diferentes tipos de estudios de validacin para diferentes tipos de pruebas analticas.) Evaluacin Adjunte todos los formularios para el registro de datos y los grficos. Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos determinados con anterioridad. Compare los datos con los criterios de aceptacin. Prepare el informe de desviaciones (incluida la justificacin y la repercusin sobre la validez del ensayo.)

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Protocolo de validacin Ttulo Procedimiento (continuacin)

Validacin del ensayo Nombre del establecimiento

pg. _ de

Prepare el informe de validacin de la valoracin analtica. Este documento debe incluir lo siguiente: fecha de inicio del estudio; fecha de finalizacin; observaciones efectuadas; problemas identificados; integridad de la informacin reunida; resumen del informe de desviaciones; resultados de las pruebas y los anlisis estadsticos; si los resultados de cada tanda de la valoracin satisfacen los criterios de aceptacin; si la variacin entre las repeticiones de la valoracin cumplen los criterios especificados; ubicacin de los datos originales; y otra informacin pertinente al estudio. Se formularn conclusiones con respecto a la validez de la valoracin para los resultados individuales y para las repeticiones. Aprobacin Presente el informe de validacin de una valoracin analtica a GC para su evaluacin y aprobacin.

Protocolo de validacin Ttulo Clculos y anlisis estadsticos

Validacin del ensayo Nombre del establecimiento

pg. _ de

Efectuado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo

Validacin del ensayo Nombre del establecimiento

pg. _ de

Criterios de aceptacin vs. los resultados de la prueba

Criterios

Resultados

Aprobado/rechazado

Efectuado por: Verificado por:

Fecha Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de desviaciones Desviaciones:

Validacin del ensayo Nombre del establecimiento

pg. _ de

Justificacin de la aceptacin:

Impacto sobre el proceso:

Redactado por:

Fecha

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Protocolo de validacin Ttulo Informe de validacin del ensayo Resultados:

Validacin del ensayo Nombre del establecimiento

pg. _ de

Conclusiones:

Redactado por: Aprobacin de GC por:

Fecha Fecha

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17. Otros tipos de datos de validacin

17.1 Validacin concurrente


La validacin concurrente est basada en los datos recogidos durante la ejecucin efectiva de un proceso que ya se ha implementado en una planta de produccin. En esta situacin, los datos de validacin se renen durante varios ciclos del proceso continuo y se evalan para determinar si ste es vlido. Se debe redactar un protocolo para definir la informacin que ha de recogerse y evaluarse. Este mtodo puede ser adecuado para los fabricantes que llevan mucho tiempo establecidos y que tienen un proceso de fabricacin bien controlado.

17.2 Validacin retrospectiva


Si un producto se ha venido produciendo por largo tiempo pero no se ha validado de conformidad con un protocolo prospectivo, en algunos casos puede efectuarse una validacin retrospectiva cuando la validacin concurrente no constituye una opcin realista (por ejemplo si existe vacuna a granel almacenada durante varios aos, o si puede contarse con establecimientos empleados en una campaa distinta). Es posible examinar y analizar evaluaciones del producto y de los procesos de fabricacin y de prueba para demostrar la uniformidad e integridad de los procedimientos y procesos. Generalmente esta forma de validacin no se acepta por varios motivos: la falta de protocolos de validacin suele indicar falta de documentacin, y con frecuencia los datos corresponden nicamente a la indicacin de aprobado o rechazado, lo que no permite efectuar anlisis estadsticos basados en datos numricos. Adems, el anlisis retrospectivo slo se puede practicar con un sistema, equipo o proceso que no se haya sometido a ninguna revisin, reparacin o modificacin; por consiguiente, a menos que estos cambios estn bien documentados, no se sabr qu periodos pueden analizarse retrospectivamente. Esto se aplica igualmente a cambios que en su momento pudieron parecer menores, y sobre los efectos de los cuales no pudo hacerse un anlisis especfico por falta de una evaluacin de la GC y de un plan maestro de validacin. En lo que respecta a las pruebas analticas, es posible analizar retrospectivamente los valores de referencia y testigos de muchas pruebas cuando estn bien documentados los nmeros de lote y cualquier cambio que afecte a los parmetros de prueba, los operadores o el equipo. Si se cuenta con datos suficientes, se puede practicar la validacin retrospectiva de una valoracin analtica.

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17.3 Validaciones a escala de laboratorio y a escala piloto


La validacin de ciertos procesos de produccin no siempre puede efectuarse en la planta de produccin. Un ejemplo es la validacin de la eliminacin de impurezas en cada uno de los pasos de purificacin de un proceso. No es aceptable aadir grandes concentraciones de impurezas inadmisibles conocidas (endotoxinas, ADN, protenas indeseables, bacterias y virus contaminantes) al proceso para demostrar la purificacin las elimina o inactiva. Estos estudios de validacin se realizan en laboratorios a una escala ms reducida que procura reproducir el proceso industrial. La escala piloto es una escala intermedia que a veces se usa para determinar la validez de procesos nuevos o modificados, antes de emprender las operaciones a escala industrial. Para que los estudios de validacin a escala de laboratorio y a escala piloto puedan aceptarse como prueba de la validez del proceso a escala industrial, es preciso demostrar que se han hecho clculos a escala menor de todos los parmetros crticos del proceso: tiempos, temperaturas, cantidades, dimensiones de las columnas, velocidades de flujo, presiones, etc.

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Apndice 1: Documentos necesarios

Protocolos de validacin
Se presenta a continuacin una lista completa de equipo, sistemas, procesos y procedimientos que deben validarse. No todos sern necesarios en todos los establecimientos, y su empleo depender del proceso de fabricacin de que se trate.

A. Sistemas de evacuacin de desechos 1. Sistemas de alcantarillado domstico 2. Sistemas de desage de procesos 3. Sistemas de residuos peligrosos 4. Sistemas de eliminacin de residuos slidos 5. Sistemas de emisiones peligrosas B. Sistemas de aeracin (CI/CO/CF) 1. Sistema de calefaccin 2. Sistema de ventilacin 3. Sistema de acondicionamiento del aire 4. Sistemas de filtracin del aire 5. Cmaras de bioseguridad 6. Campanas de flujo laminar 7. Campanas de vapores qumicos C. Sistemas de agua (CI/CO/CF) 1. Agua purificada 2. Agua para inyeccin (API) 3. Fuente de agua potable D. Sistemas de vapor (CI/CO/CF) 1. Vapor de planta (vapor bruto) 2. Vapor limpio E. Sistemas de enfriamiento (CI/CO/CF) 1. Enfriadores 2. Torres de refrigeracin

F. Sistemas de gases (CI/CO/CF) 1. Aire comprimido a. Estril b. No estril c. Aire para instrumentos d. Aire industrial e. Aire purificado (usado para fermentaciones) 2. Sistema de nitrgeno a. Estril b. No estril 3. Otros gases a. Oxgeno b. CO 2 G. Sistema elctrico (CI/CO) 1. Instalacin elctrica ordinaria 2. Energa elctrica de emergencia 3. Energa elctrica de apoyo H. Equipo (CI/CO) 1. Produccin 2. Laboratorio de control de la calidad I. Esterilizacin 1. Esterilizacin con vapor (autoclave) (CI/CO/CF) a. Esterilizador para la preparacin de componentes b. Esterilizador terminal c. Esterilizador de laboratorio 2. Esterilizacin con calor seco/despirogenacin (CI/CO/CF) a. Tneles b. Hornos 3. Proceso de filtracin terminal 4. Esterilizacin con gas (CI/CO/CF) a. Esterilizadores de EtO 5. Radiaciones J. Procesos de limpieza 1. Proceso de limpieza in situ (LIS) a. Asptico b. No asptico 2. Proceso de esterilizacin in situ (EIS) 3. Procesos de limpieza del establecimiento a. Equipos b. reas limpias c. reas aspticas d. Desinfeccin e. Lavado de ropa de trabajo f. Limpieza general del edificio (personal de limpieza)

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K. Equipo para la preparacin de componentes 1. Equipo de lavado de los envases (CI/CO/CF) a. Manual b. Semiautomtico (controladores programables) c. Automtico (controlado por computadora) 2. Equipo para el lavado de los cierres (CI/CO/CF) a. Manual b. Semiautomtico (controladores programables) c. Automtico (controlado por computadora) 3. Procesos de lavado, despirogenacin y esterilizacin L. Preparacin de soluciones aspticas 1. Proceso de fabricacin de soluciones 2. Proceso de filtracin de soluciones M. Llenado estril (asptico o con esterilizacin terminal) 1. Llenado de soluciones a. Manual b. Automtico 2. Liofilizacin 3. Sellado de envases a. Colocacin manual de tapones en los viales b. Colocacin automtica de tapones en los viales c. Sellado de ampollas 4. Colocacin de cubiertas de envases N. Acabado 1. Proceso de etiquetado a. Manual b. Semiautomtico c. Automtico 2. Proceso de embalado O. Proceso de fabricacin 1. Fermentacin a. Fermentacin de la semilla b. Fermentacin c. Separacin de clulas 2. Crecimiento de clulas a. Reactor b. Botella giratoria (frascos roller) 3. Preparacin de tampones a. Pesaje del tampn b. Preparacin del tampn i. Filtracin estril ii Esterilizacin c. Almacenamiento de tampones 4. Purificacin a. Paso 1 de la purificacin b. Pasos 2, 3, etc. de la purificacin c. Paso final de la purificacin 5. Liofilizacin del producto a granel

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P. Operaciones de almacenamiento/depsito (almacenamiento, mantenimiento, distribucin) 1. Entradas/recepcin 2. Depsito 3. Almacenamiento durante la fabricacin 4. Almacenamiento de productos acabados aprobados 5. Salida/distribucin/envo Q. Mtodos analticos 1. Materias primas 2. Productos usados durante la fabricacin 3. Productos intermedios 4. Producto acabado R. Otros 1. Validacin del contratista (fabricacin externa) 2. Validacin del vendedor/auditora del proveedor 3. Animales a. Proceso de cuidado y manejo de animales b. Validacin del proveedor (auditora)

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Apndice 2: Lista de protocolos de validacin de tres fabricantes de vacunas


Los ttulos de los protocolos de validacin que se enumeran en las siguientes pginas han sido facilitados por los colaboradores de este proyecto. Esta lista se reproduce como un apndice a la presente gua para dar ejemplos de la cantidad y diversidad de los protocolos necesarios para la produccin y la puesta a prueba de vacunas. Se presentan en el orden en que fueron proporcionados por el fabricante.

Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts, Jamaica Plain, Massachusetts (MPHBL)
Documentos de validacin y calibracin de los MPHBL relacionados con la vacuna triple DPT
Calibracin de los termocuplas de la lavadora de jaulas Certificacin de la instalacin de autoclaves Certificacin operativa de autoclaves Calibracin de los registradores Partlow IV de una pluma Certificacin de la instalacin del sistema de agua de alimentacin del destilador Certificacin operativa del sistema de agua de alimentacin del destilador Validacin del sistema de agua de alimentacin del destilador Certificacin de la instalacin del destilador Finn-Aqua Certificacin operativa del destilador Finn-Aqua Certificacin de la instalacin del sistema de distribucin de agua para inyeccin (API) Certificacin operativa del sistema de distribucin de API Validacin del destilador Finn-Aqua y del sistema de distribucin de API Validacin del sistema de agua destilada Foxboro: cambio a la utilizacin de agua del circuito de abastecimiento de API Supervisin de la instalacin del sistema Chromalox y del tanque de descongelacin Certificacin operativa de la extensin del circuito de API para la renovacin de vacunas de 1995 Certificacin operativa y funcional del sistema de API fra Certificacin de la instalacin, adicin del segundo tanque de API Certificacin operativa y funcional, adicin del segundo tanque de API Certificacin operativa de los sistemas de CVAA para la renovacin del establecimiento de vacunas en 1995 Certificacin de la instalacin de las cmaras frigorficas clasificadas y sin clasificar Certificacin operativa de todas las cmaras frigorficas Certificacin de la instalacin de incubadores Certificacin operativa de incubadores Certificacin de la instalacin de las cabinas de clase 100 y las campanas de gases Certificacin operativa de las cabinas de clase 100 y de las campanas para gases Certificacin de la instalacin de refrigeradores y congeladores Certificacin operativa de refrigeradores y congeladores Certificacin de la instalacin del sistema de monitoreo ambiental Met-One

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Certificacin de la instalacin del sistema de vapor limpio Certificacin operativa del sistema de vapor limpio Certificacin de la instalacin del sistema de aire comprimido Certificacin operativa del sistema de aire comprimido CI de tablero principal de alarma de Llenado y Distribucin CO del tablero de alarma principal de Llenado y Distribucin Validacin de la limpieza del equipo de llenado Plan maestro de validacin del establecimiento de vacunas CF de cmaras frigorficas sin clasificar, refrigeradores, congeladores e incubadoras CF de las cmaras de bioseguridad y las campanas de flujo laminar CF de los sistemas de CVAA Validacin del proceso de purificacin de toxoides Certificacin funcional del circuito de API caliente para la renovacin del establecimiento de vacunas Certificacin funcional y validacin del proceso de la centrfuga Sorvall (laboratorios de purificacin de toxoides) Calibracin de higrmetros Calibracin de medidores sanitarios Calibracin del muestreador de aire viable RCS (Biotest) Validacin y monitoreo de la preparacin del material de vidrio Plan de validacin de los sistemas computadorizados en los MPHBL CO del gerente de calibraciones Validacin del proceso de transferencia del producto a granel a Llenado Normalizacin anual de la antitoxina diftrica floculante Procedimiento de validacin para la filtracin de los cultivos de difteria Validacin del procedimiento de la prueba de floculacin Validacin del proceso de purificacin con sulfato de amonio Equipo NIST Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos Calibracin trimestral de cmaras frigorficas, incubadoras y baos de agua Calibracin de manmetros Requisitos de las valoraciones de validacin en CC Pruebas de CC del caldo de soya tripticasa para la validacin de llenados de caldo Limpieza y validacin de la limpieza del material de vidrio Normalizacin de termmetros

Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, establecimiento de produccin de vacuna antiamarlica, Brasil Protocolos de validacin relacionados con la produccin de la vacuna antiamarlica (en etapas de revisin)
Protocolos de validacin del aire caliente Protocolo de validacin del tnel de esterilizacin con aire caliente Protocolo de validacin de la campana de flujo laminar Protocolo de validacin de autoclaves Calibracin del medidor de pH Calibracin de balanzas Calibracin de manmetros Calibracin de termocuplas para fines de validacin

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Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Mxico, D.F. Documentacin para la validacin de la vacuna triple DTP (en curso)
Gua de documentos de validacin Plan maestro Plan maestro para cada sistema o proceso Requisitos y normas de PAFa (fundamento lgico de la validacin) Procedimientos de validacin Criterios de aceptacin y especificaciones Procedimientos de prueba Programa de calibracin y mantenimiento preventivo Protocolo CI CO CF

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Apndice 3: Referencias

1)

Agalloco, J., Points to Consider in the Validation of Equipment Cleaning Procedimientos, Volume 46, No. 5, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Sept\Oct 1992, pp. 163-168 Austin P.R., Design and Operation of Pharmaceutical Bio-cleanrooms and Aseptic Areas. Contamination Control Seminars, Michigan, 1994 Australia. Therapeutic Goods Administration, Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods-Medicinal Products, August 1990 Canada, Drugs Directorate Guidelines. Acceptable Methods. Health Protection Branch, Health Canada, 1994 Canada, Drugs Directorate Guidelines. Good Manufacturing Practices (GMP) Guidelines, Consultation Draft Fourth Edition. Health Protection Branch, Health Canada, 1995 Chapman K.G., Fields T.J., Smith B.C., Q.C. ogy, January 1996, pp. 74-79 Pharmaceutical Technol-

2) 3)

4) 5)

6) 7)

Commission of the European Communities. Analytical Validation (July 1989). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Medicinal Products in the European Community, Volume III (addendum July 1990) Commission of the European Communities. Development Pharmaceutics and Process Validation (April 1988). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Medicinal Products in the European Community, Volume III, 1988 Commission of the European Communities. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products. The Rules Governing Medicinal Products in the European Community, Volume IV, Jan 1992

8)

9)

10) Commission of the European Communities. Stability Tests on Active Ingredients and Finished Products (July 1988). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Medicinal Products in the European Community, Volume III, 1988 1 1) DeSain C., Documentation Basics That Support Good Manufacturing Practices. Advanstar Communications, OH, 1993 (se obtiene de Interpharm Press) 12) DeSain C., Master Method Validation Protocols, Documentation Basics, BioPharm, June 1992

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13) Green C., Cleaning Validation Programs: How to Get Started. Volume 1, Number 1, Journal of Validation Technology, Oct/Nov 1994, pp. 46-51 14) Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes, Interpharm, July 1993 15) Guideline for Good Manufacturing Practice in Egypt, Faculty of Pharmacy, Cairo University, Central Administration of Pharmacy, WHO, 1994 16) Institute for Applied Pharmaceutical Sciences. Division of Center of Professional Advancement. Quality Assurance and Control for Biotechnology, Feb. 1994 17) Institute of Environmental Sciences. Testing Cleanrooms, Contamination Control Recommended Practice 006.2, IES-RP-CC006.2, 18) International Organization for Standardization. Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results: ISO 5725-1, ISO 5725-2, ISO 5725-3, ISO 5725-4, ISO 5725-6, Ginebra, 1994 19) Lanese J., A Model Standard Operating Procedure for Validation, The Documentation Department. Vol 1, Number 4, Journal of Validation Technology, August 1995, pp. 60-77 20) Levchuk J.W., Good Validation Practices: FDA Issues. Volume 48, No. 5, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Sept-Oct 1994, pp. 221-223 21) Little Laureen E., Validation of Immunological and Biological Assays. BioPharm, November 1995 pp. 36 - 42 22) Naglak T.J., Keith M.G., Omstead D.R., Validation of Fermentation Processes. BioPharm, July-August 1994, pp28-36 23) PDA Commentary: EU Guide to Good Manufacturing Practice, Annex on the manufacture of Sterile Medicinal Products (Draft 4, III/5805/94, 19 June 1995), PDA Letter, Jan 1996, p 16. 24) Pedersen H.L., Validation of Manufacturing Processes for Drug Substances: An FDA Perspective. Volume 1, Number 4, Journal of Validation Technology, August 1995, pp. 7-11 25) Reeks B.D., The Validation of Steam Sterilisers. Tutorial No. 2, The Parenteral Society, 1990 26) The Gold Sheet, FDAs Inspection Concern for Bulk Pharmaceutical Chemical Firms, Quality Control Reports, The Gold Sheet, FDC Reports Inc., 1995 27) The Use of Process Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the Manufacture of Sterile Products, Technical Monograph No. 4, The Parenteral Society, June 1993 28) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals (Part 211), Food and Drug Administration, DHHS, 21 COR CH.1, 4-1-95 Edition 29) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part 210), Food and Drug Administration, DHHS, 21 COR CH.1, 4-1-95 Edition

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30) US-FDA. Guide to Inspections of High Purity Water Systems. July 1993 31) US-FDA. Guideline on General Principles of Process Validation, Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health, FDA Cat. No-FDAGL-4, May 1987 32) US-FDA. Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. Center for Drugs and Biologics and Office of Regulatory Affairs, June, 1987 33) US-FDA. International Conference on Harmonisation; Guideline on Validation of Analytical Procedimientos: Definitions and Terminology; Availability. DHHS, Federal Register Vol. 60, March 1, 1995, p. 11260 34) US-FDA. Validation of Analytical Procedimientos: Methodology. Extension of: Text on Validation of Analytical Procedimientos, Department of Health and Human Services, FDA, Vol. 61, No. 46, Docket No. 96D-0030, 1996 35) USP. Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments <1116>, In-Process Revision, Pharmacopeial Forum, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Volume 21, Number 2, March-April 1995 36) USP. Validation of Compendial Methods <1225>, General Information, The United States Pharmacopeia 23, 1995 37) Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos biolgicos. Serie de Informes Tcnicos No 822 anexo 1, OMS Ginebra, 1992 38) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. Validacin de los procedimientos analticos empleados en el examen de los materiales farmacuticos. Serie de Informes Tcnicos N o 823 anexo 5, OMS Ginebra, 1992 39) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. Serie de Informes Tcnicos No 823 anexo 1, OMS Ginebra, 1992 Aadido durante la revisin 40) Sharp J., Validation - How Much is Required?. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, May-June, 1995, pp. 111-118

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Direcciones en las que se pueden encargar algunas referencias:


Australia: Therapeutic Goods Administration: GMP Audit and Licensing Section, PO Box 100, Woden, ACT 2606. BioPharm: Advanstar Communications, Marketing Services, 7500 Old Oak Blvd, Cleveland, OH, 44130, EE.UU. Canad: Publishing Division of Canada Communications Group,Ottawa, Canad, K1A 0S9 Commission of the European Communities: Office of Publications of the European Communities, 2 rue Mercier, L-2985, Luxemburgo. Institute for Applied Pharmaceutical Sciences: 144 Tices Lane, East Brunswick New Jersey, 08816, EE.UU. Institute of Environmental Sciences: 940 East Northway Highway, Mount Prospect, Illinois, 60056, EE.UU. International Standards Organization: Ginebra, Suiza Interpharm Group of Companies: 1358 Busch Parkway, Buffalo Grove,Illinois, 60089, EE.UU. Organizacin Mundial de la Salud: Oficina de Publicaciones. OMS, Ginebra, Suiza Parenteral Drug Association (PDA) 7500 Old Georgetown Road, Suite 620, Bethesda, Maryland 20814, EE.UU. Parenteral Society, The: 6 Frankton Gardens, Stratton St Margaret, Swindon, Wiltshire U.S. Code of Federal Regulations (CFR): Superintendant of Documents, US Government Printing Office, Washington DC 20402, EE.UU. United States Pharmacopoeia (USP): US Pharmacopoeial Convention Inc., Order Processing Dept, PO Box 2248, Rockville, Maryland, 20852, EE.UU. US-Food and Drug Administration: Office of Regulatory Affairs, 5600 Fishers Lane, Rockville Maryland, 20857, EE.UU.

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Apndice 4: Glosario

(Los nmeros entre parntesis remiten a las referencias enumeradas en el apndice 3. En la medida de lo posible se han utilizado definiciones de la OMS.) reas crticas (critical areas): reas donde los productos o envases/cierres esterilizados quedan expuestos al medio ambiente (32). calibracin (calibration ): conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro y control, o los valores representados por una medida material, y los correspondientes valores conocidos de un patrn de referencia. Deben establecerse los lmites de aceptacin de los resultados de las mediciones (39). coeficiente de correlacin (co rrelation co efficient [R]): raz cuadrada del coeficiente de determinacin. Mide el grado de proximidad de las observaciones con relacin a una lnea recta. Cuanto ms se acerca el coeficiente a 1, mayor es la relacin lineal (4). coeficiente de determinacin (coefficient of determination [R2 ]): relacin entre la variacin explicada por un modelo ajustado y la variacin total. Cuanto mayor es el coeficiente, mejor es el ajuste. Si el modelo ajustado es lineal, el coeficiente tiene un valor igual al cuadrado del coeficiente de correlacin (4). coeficiente de variacin (coefficient of variation [CV]): porcentaje de variacin de un conjunto de nmeros respecto a la media de stos. El CV se denomina a menudo desviacin estndar relativa (DER) (4). solidez (ruggedness ): es el grado de reproducibilidad de los resultados al analizar las mismas muestras introduciendo modificaciones menores en las condiciones normalizadas de la prueba, como pueden ser distintos valores de la temperatura, la composicin de la fase mvil, la velocidad de flujo o el volumen de inyeccin en la valoracin. En otras palabras, la consistencia son los resultados de la prueba segn las variables operativas y ambientales del mtodo. Tambin incluye conceptos ms generales verificados mediante estudios colaborativos: la insensibilidad de los resultados a los cambios que afectan al equipo, el laboratorio o el analista. Tambin se conoce como robustez (4).

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control de los cambios (change control): proceso formal por el cual los cambios de equipos, sistemas, procedimientos o procesos son propuestos por las personas o los servicios que han de implementarlos. Esas propuestas de cambios son examinadas por representantes de la garanta de la calidad y de otras disciplinas idneas para determinar si tendrn efectos en la validacin o la certificacin. Los examinadores determinarn si hay que validar el sistema o tomar otras medidas para mantenerlo validado (19). criterios de aceptacin (acceptance criteria): criterios especficos que deben cumplir los resultados ya sea del monitoreo de un proceso o de una prueba. Los criterios se definen en un protocolo de validacin o certificacin y deben cumplirse para que el proceso pueda considerarse validado, o el equipo cualificado (19). certificacin (qualification): procedimiento documentado que demuestra que un componente del equipo o el proceso est diseado e instalado adecuadamente y funciona como es debido (19). (Generalmente, el equipo se valida mediante certificacin de la instalacin y operativa; por su parte, los sistemas se validan mediante la certificacin de la instalacin, operativa y funcional. con frecuencia se usan como sinnimos la validacin del proceso y la certificacin funcional). certificacin de la instalacin [CI] (installation qualification [IQ]): verificacin documentada de que, en el momento de la instalacin, el equipo y los sistemas con l relacionados (por ej., sistemas de apoyo o servicios bsicos) cumplen las recomendaciones del fabricante, as como las especificaciones de diseo, las especificaciones del sistema y los cdigos correspondientes (19). certificacin funcional [CF] (performance qualification [PQ]): pruebas documentadas de que una etapa de un proceso, la totalidad de un sistema de proceso integrado o un mtodo analtico funcionan segn lo previsto y generan un material intermedio, producto o resultado que de manera uniforme satisface las especificaciones y los requisitos pertinentes definidos en el protocolo. Es importante fijar criterios de aceptacin claros y especficos para cada parmetro de importancia decisiva (19). certificacin operacional [CO] (operational qualification [OQ]): verificacin documentada de que el equipo o los sistemas formados por distintos equipos funcionan de conformidad con las especificaciones del fabricante y los requisitos del proceso, y de que se han implementado los sistemas de PAF (por ej., capacitacin, calibracin, mantenimiento, etc.) adecuados (19). desviacin estndar (standard deviation [DE] ): raz cuadrada de la varianza (4). especificidad (specificity): 1 ) La especificidad es la capacidad de evaluar inequvocamente el analito en presencia de otros componentes previsibles, entre los que figuran generalmente impurezas, productos de degradacin, matrices, etc. Esta definicin implica lo siguiente: Prueba de identidad: para comprobar la identidad del analito. Pruebas de pureza: para comprobar que todos los procedimientos analticos efectuados permitan establecer con exactitud el contenido de impurezas de un analito; ello incluye las pruebas necesarias para determinar las sustancias afines, los metales pesados, el contenido de disolventes residuales, etc.

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Valoracin (medicin del contenido o la potencia): para obtener un resultado exacto que permita determinar con exactitud el contenido o la potencia del analito en una muestra (33). 2) La especificidad de un mtodo es su capacidad para medir exacta y especficamente el analito en presencia de los componentes previsibles en la matriz de la muestra. Un mtodo puede ser especfico para uno o varios componentes de una mezcla e inespecfico para otros. A menudo la especificidad puede expresarse como el grado de desviacin de los resultados obtenidos con las muestras que contienen impurezas, productos de degradacin, compuestos qumicos afines o ingredientes placebo, respecto de los resultados correspondientes a las muestras sin sustancias aadidas. El desvo puede expresarse como la diferencia entre los resultados de la valoracin de los dos grupos de muestras. La especificidad es una medida del grado de interferencia (o de su ausencia) en el anlisis de mezclas complejas de muestras (4). estabilidad de congelacin/descongelacin ( freeze/thaw stability): comprobacin de la capacidad de una muestra de un determinado frmaco para soportar muchas etapas de congelacin y descongelacin. Una sola muestra del medicamento se congela y descongela muchas veces. Tras cada uno de esos ciclos se extrae una alcuota, hasta disponer de muestras congeladas entre 0 y 5 veces. Todas las alcuotas se someten a valoracin por triplicado y se comparan los valores para determinar la estabilidad del compuesto medicamentoso (21). exactitud (accuracy): expresa el grado de concordancia entre el valor aceptado ya sea como valor verdadero convencional (patrn interno) o como valor de referencia admitido (patrn internacional, por ejemplo un patrn farmacopeico) y el valor obtenido (valor medio) realizando la prueba varias veces. La exactitud constituye un indicio de los errores sistemticos (7). filtro de esterilizacin (para lquidos) (sterilization filter [for liquid] ): filtro que al ser sometido a una prueba de desafo con el microorganismo Pseudomonas diminuta, a una concentracin mnima de 107 grmenes por cm2 de superficie del filtro, da por resultado un efluente estril (32). intervalo (range): margen entre las concentraciones mxima y mnima del analito (incluidas dichas concentraciones) dentro del cual se ha demostrado que al aplicar la tcnica conforme a lo especificado por escrito se obtienen resultados idneos con respecto a precisin, exactitud y linealidad (7). intervalo aceptable demostrado (IAD) ( proven acceptable range [PAR] ): intervalo de una variable operativa dentro del cual se ha demostrado y comprobado que un proceso da uniformemente como resultado un producto aceptable. El IAD debe incluir el intervalo operativo definido y puede sobrepasar sus lmites. Debe ser determinado durante la fase de desarrollo del proceso y demostrado durante la validacin. El IAD puede ampliarse durante el ciclo vital del producto mediante un protocolo de validacin, datos de apoyo y documentacin adecuados (19). intervalo operativo (operating range ): intervalo de una variable operativa, definido por un lmite superior y otro inferior, permitido en el proceso validado (19).

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prueba de principio/final (front-to-back): las alcuotas de una determinada muestra se analizan en diferentes rdenes al realizar la prueba; es decir, se analizan cerca o lejos (en el tiempo) de las muestras control. Los valores obtenidos se comparan para determinar si la manipulacin en rdenes diferentes durante el ensayo influye en la concentracin observada (21). lmite de cuantificacin (LDC) (limit of quantitation [LOQ] ): referido a una tcnica analtica, es la cantidad ms baja de analito presente en una muestra que puede determinarse cuantitativamente con precisin y exactitud adecuadas. El lmite de cuantificacin es un parmetro de las valoraciones cuantitativas para las determinaciones de concentraciones bajas de compuestos presentes en matrices de muestras, y se usa en particular para determinar impurezas o productos de degradacin (33). lmite de deteccin ( LDD) (limit of detection [LOD] ): cantidad mnima de analito presente en una muestra que se puede detectar pero no cuantificar con exactitud. El LDD es sobre todo un parmetro de las pruebas de lmites (7). linealidad (linearity): capacidad de un procedimiento analtico (dentro de un determinado intervalo) para generar resultados directamente proporcionales a la concentracin (cantidad) del analito en la muestra (7, 33). parmetro crtico (critical parameter): variable operativa que determina las condiciones en que se fabrica y debe controlarse un producto para que tenga las caractersticas deseadas o especificadas (19). patrn de referencia (reference standard): cualquier material de identidad y pureza o potencia conocidas. Se considera patrn oficial el obtenido de una fuente oficial, como la FB, la FEU o la OMS. Se puede obtener un patrn interno mediante la caracterizacin de su identidad y pureza o potencia por comparacin con un patrn oficial, o determinando su pureza absoluta mediante otras tcnicas. Dependiendo del uso previsto (cualitativo o cuantitativo) y de la naturaleza de la valoracin, es aceptable un grado mayor o menor de pureza (4). peores condiciones posibles, las (worst case): conjunto de condiciones que abarcan los lmites superior e inferior de procesamiento y las circunstancias -con inclusin de los comprendidos por los procedimientos de operacin normalizados- que conllevan el mximo riesgo de fallo del proceso o el producto en comparacin con las condiciones ideales. Cabe sealar que esas condiciones no determinan necesariamente el fallo del producto o proceso (32). plan de validacin (validation plan): plan documentado (plan de validacin maestro) que describe las normas, la base terica, las estrategias y los mtodos empleados para validar un sitio, proceso o producto. El plan se puede usar a modo de resumen para ejecutivos de una empresa, o bien para dar a conocer un proyecto de validacin a personal de instituciones normativas. El plan debe determinar responsabilidades, as como el equipo y los procesos que requieren certificacin o validacin. Tambin puede incluir el cronograma de un proceso general (19).

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precisin ( precision): referida a un procedimiento analtico, denota el grado de concordancia (grado de dispersin) entre una serie de mediciones obtenidas a partir de mltiples muestras de una misma muestra homognea en las condiciones prescritas. La precisin se puede considerar a tres niveles: repetibilidad, precisin intermedia y reproducibilidad (vanse estos trminos en el glosario). La precisin debe investigarse utilizando muestras originales homogneas. Sin embargo, si no es posible obtener una muestra homognea, puede investigarse mediante muestras preparadas artificialmente o una solucin de muestra. La precisin de un procedimiento analtico se expresa generalmente como la varianza, la desviacin estndar o el coeficiente de variacin de una serie de mediciones (33). La precisin es un parmetro indicativo de los errores aleatorios (7). precisin lote a lote ( lot-to-lot precision): designa la precisin de determinaciones mltiples de una sola muestra analizada en diversas tandas y usando diferentes lotes de material tales como componentes de la valoracin, animales de experimentacin y tampones de lavado (21). precisin intermedia (intermediate precision): refleja las variaciones que se producen dentro de un laboratorio. Diferentes das, diferentes analistas, distinto equipo, etc. (33). precisin intra-ensayo ( intra-assay precision): as se designa tambin la repetibilidad. (33). procedimiento analtico (analytical procedure): designa la manera de efectuar el anlisis. Debe describir detalladamente los pasos necesarios para efectuar cada prueba analtica. Entre otras cosas, ello debe incluir lo siguiente: la muestra, el patrn de referencia y las preparaciones de los reactivos, el uso de los aparatos, la obtencin de la curva de calibracin, el uso de las frmulas de clculo, etc. (33). procedimiento de prueba (test procedure): operacin total necesaria para analizar una sustancia: preparacin de la muestra, de las sustancias o preparaciones de referencia y de los reactivos, uso de los aparatos, curva de calibracin, frmulas de clculo, nmero de replicaciones y procedimiento operativo para las replicaciones, etc. (7). proceso crtico (critical process): proceso que puede alterar la calidad del producto farmacutico (39). proceso de esterilizacin extrema ( overkill sterilization process): proceso que resulta suficiente para conseguir como mnimo una reduccin de 12 unidades logartmicas en la concentracin de microorganismos, con un valor D mnimo de un minuto (32). programa de validacin (validation program): conjunto organizado de medidas destinadas a asegurar que todo el equipo est cualificado, y los procesos validados, y que esas cualificaciones y validaciones se mantengan de conformidad con las prcticas industriales y los requisitos reglamentarios corrientes (19). protocolo (protocol): plan documentado, que se examina y aprueba antes de ser ejecutado, para someter a prueba un proceso, sistema o pieza de equipo. Una vez finalizada la prueba, el protocolo y los resultados sirven de base para documentar que el proceso funciona segn lo previsto (19).

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repetibilidad (repeatability): refleja la precisin lograda trabajando en las mismas condiciones: el mismo analista, los mismos aparatos, proximidad en el tiempo, reactivos idnticos (7). reproducibilidad (reproducibility): refleja la precisin lograda trabajando en distintas condiciones. Entre esas variables figuran los laboratorios, los reactivos de distintos proveedores, los analistas, el da de la prueba, los aparatos de distintos fabricantes, etc. (7). La reproducibilidad expresa la precisin entre laboratorios (estudios colaborativos, generalmente se aplica a la normalizacin de mtodos) (33). revalidacin (revalidation): verificacin funcional del mtodo tras cambiar el material analizado o el mtodo empleado. Estos cambios no deben afectar a los resultados en comparacin con el mtodo original (4). robustez (robustness): vase solidez. selectividad (selectivity): vase especificidad . sensibilidad (sensitivity): en referencia a las valoraciones fisicoqumicas, capacidad para detectar pequeas diferencias de concentracin (cociente entre la variacin de la respuesta del mtodo y la variacin de la concentracin del analito, esto es, la pendiente de la curva de calibracin analtica). Referido a otro tipo de valoraciones (p. ej., biovaloraciones), el trmino denota la incidencia de positivos verdaderos obtenida al realizar la prueba con animales que presentan con seguridad la enfermedad o la caracterstica de inters (4). Sensibilidad = Positivo verdadero Positivo verdadero + positivo falso x 100

desvo (bias): error entre la media observada al emplear el mtodo analtico y el valor verdadero (valor nominal). El desvo puede ser positivo (resultados relativamente altos) o negativo (resultados relativamente bajos). Si no hay diferencia el desvo es nulo (4). sistema de proceso (process system): equipos, procedimientos y sistemas de apoyo (por ej., CVAA, aire, control ambiental, etc.) reunidos para efectuar un proceso determinado. Entre los segundos se incluyen los procedimientos relacionados con las PAF (p. ej., en materia de capacitacin, calibracin y mantenimiento) que deben ponerse en prctica para atenerse a la reglamentacin (19). superficies crticas (critical surfaces): las que entran en contacto con el producto o los envases/cierres esterilizados (32). control (control): los controles se asemejan en composicin a la sustancia problema y se valoran al mismo tiempo, en las mismas condiciones de prueba y por el mismo mtodo. Los resultados con ellos obtenidos se usan para calcular la media y la desviacin estndar. Los controles sirven para medir la exactitud (4). validacin (validation): demostracin documentada de que un procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente a los resultados previstos (39).

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validacin prospectiva (prospective validation): ejecucin y documentacin de un protocolo de prueba aprobado previamente, cuya finalidad es demostrar que un proceso opera segn lo previsto, antes de autorizar la distribucin del producto fabricado. Se requieren como mnimo tres lotes del producto. Si se fabrican lotes de tamao reducido, cada lote debe contener como mnimo la dcima parte del lote de produccin a escala industrial, o bien 100 000 unidades, debindose elegir el mayor de esos dos valores (19). valor d (d value): tiempo (en minutos) necesario a una temperatura dada para reducir en un 90% el nmero de microorganismos (32). varianza (Var) (variance): medida de la dispersin de un conjunto de valores en torno a su media. La desviacin estndar, es decir, la raz cuadrada de la varianza, se usa tambin como medida de la dispersin (4). veracidad (trueness): as se designa a veces la exactitud (18, 33).

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Apndice 5 Protocolos de validacin proporcionados por un fabricante de vacunas


Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts
1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas 104

2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos para obtener muestras de protenas residuales ..................................................... 1 1 1 3) Archivo maestro para las validaciones de llenados estriles con caldo de soya tripticasa ............................................................................................. 1 1 5

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4) Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad 1 5 2

Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts


1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas
PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 1 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_ LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Procedimiento de operacin normalizado Divisin: Vacunas/Garanta de la calidad Redactado por: _B. Rost y D. Povey Aprobacin de Depto.: Aprobacin de GC: Procedimiento: Rev.: 1 PON: 11GN018

Fecha: 5 de abril 95_ Fecha: Fecha

Sustituye a: _01/20/94 Pg. 1 de 7 _

Vigente desde:

Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_

I.

Objetivo:

El establecimiento productor de vacunas se est renovando para proporcionar aire de calidad clasificada y tener espacio exclusivo a fin de lograr una separacin ms clara de los procesos. El presente plan maestro de validacin tiene como finalidad describir todas las validaciones que habrn de realizarse.

II.

Alcance

El presente plan rige para el establecimiento productor de vacunas de los MPHBL. El plan de validacin se ha concebido para describir las validaciones necesarias en el establecimiento, incluidos los servicios bsicos y el equipo usados en la preparacin de los productos autorizados.

III.

Responsabilidad

Compete al Departamento de Ingeniera coordinar a los contratistas y al personal de ingeniera durante las renovaciones y las certificaciones de la instalacin (CI) y operativa (CO). Al Departamento de Vacunas le cabe la responsabilidad de tomar las muestras y presentarlas a Control de la Calidad, segn se requiera en cada una de las certificaciones funcionales (CF), tal como se describe en cada uno de los PON de validacin correspondientes (vase la seccin VI). Control de la Calidad tiene la responsabilidad de someter a prueba las muestras y notificar datos tanto al Departamento de Vacunas como al de Garanta de Calidad. El especialista garanta de calidad se responsabilizar de coordinar la documentacin y las carpetas validacin. Los departamentos de GC y de Vacunas colaborarn para fijar los criterios aceptacin de los PON correspondientes a cada parte de la validacin. los en de de

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PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 2 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_ III. Responsabilidad (continuacin)

Compete al jefe de Vacunas, al gerente de GC, al subdirector de operaciones de calidad y ya sea al director adjunto o al director examinar y aprobar estas validaciones (documentadas en la portada IPQA-007).

IV.

Equipamiento

El que se requiera en cada validacin.

V.

Procedimiento

Todas las validaciones seguirn las pautas generales del PON No 11GN009, Plan maestro de validacin para los MPHBL). Las certificaciones de la instalacin y operativa seguirn la estructura general descrita en los PON 11GN011 y 11GN012, adems de los aspectos especficos sealados para cada seccin. A. Validaciones de los servicios bsicos: sistema de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (CVAA) Certificacin de la instalacin (CI): El sistema de CVAA se someter a prueba, se ajustar y se equilibrar basndose en el diseo y los requisitos de operacin del establecimiento. Esto ser efectuado por los contratistas (Crown) tal como se seala en el documento No 15 990 de SMMA. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa del sistema de CVAA correr a cargo de una empresa contratada cuyo nombre se determinar en fecha posterior. El sistema se certificar basndose en los siguientes parmetros: a. b. c. d. e. 3. Presiones diferenciales de aire Velocidades de flujo del aire Control de temperatura Humedad relativa Recuentos de partculas viables y no viables suspendidas en el aire

1.

2.

Certificacin funcional (CF): El establecimiento ser monitoreado durante dos semanas en condiciones estticas para demostrar la confiabilidad del sistema. Esta prueba incluir el monitoreo de partculas no viables y una prueba de partculas viables en el aire por sistema de CVAA cada da (los cuartos se rotarn cada da). Cuando estos datos sean aceptables, se efectuarn las mismas pruebas durante dos semanas en condiciones dinmicas. Las diferencias de presin en todo el establecimiento se monitorearn todos los das. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): a. El establecimiento cuenta con un programa de monitoreo ambiental, que incluye el monitoreo mensual de partculas no viables suspendidas en el aire y el monitoreo semanal de partculas viables suspendidas en el aire durante la actividad normal en el rea (10G001). Tambin se llevar a cabo el perfil bacteriolgico anual del rea (PON No D22 de GC). Cada manipulacin abierta se monitorear cada vez en relacin con partculas no viables. La certificacin y el monitoreo de HEPA se efectuar cada seis meses por un contratista externo (11GN003).

4.

b.

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109

110

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PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 3 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_

c.

Las diferencias de presin del aire se monitorearn diariamente para comprobar que el flujo del aire sea el correcto. Los aparatos medidores formarn parte del programa de calibracin de los MPHBL. El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa de mantenimiento trimestral de calibradores y en el registro de monitoreo.

d. B. 1.

Validaciones de servicios bsicos: sistema de agua para inyeccin (API): Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin del sistema de API consistir en la adicin de salidas (grifos) al sistema existente. La certificacin de la instalacin de salidas de API incluir los conductos y los criterios de API basados en las especificaciones de diseo. Certificacin operativa (CO): La CO del sistema de API se basar en el procedimiento actual del Departamento de Ingeniera (PON No 11EN022). Certificacin funcional (CF): Las nuevas salidas se incorporarn a la actual rotacin de pruebas (PON No D2a de GC). En todas las salidas se harn pruebas para microbios, endotoxinas, pH y temperatura de manera rotatoria diariamente durante dos semanas. Las pruebas qumicas se harn cada semana. Las nuevas salidas se sometern a prueba por lo menos tres veces durante este periodo. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Las nuevas salidas se sometern a prueba de conformidad con el PON actual (PON N o D2a de GC). El Departamento de Ingeniera seguir vigilando los procedimientos de mantenimiento preventivo del destilador. La temperatura y conductividad del destilador y los circuitos de distribucin se monitorearn continuamente. Validaciones de los servicios bsicos: sistema de aire comprimido para procesos Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin del sistema de aire comprimido consistir en la adicin de conexiones al sistema existente. La certificacin de la instalacin de las conexiones al aire comprimido incluir los conductos y los criterios de aire a presin elevada basados en las especificaciones de diseo. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa para el sistema de aire comprimido incluir la operacin de las conexiones para confirmar la confiabilidad del sistema, mediante la comparacin de la presin contra el tiempo, y la pureza del suministro. Certificacin funcional (CF): La certificacin funcional incluir el monitoreo de la presin durante dos semanas. El aire se monitorear para comprobar que no contiene aceite ni hidrocarburos detectables. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): El programa de MCA incluye el monitoreo diario de la seguridad del sistema y su operacin mecnica adecuada. Se ha instituido un programa de mantenimiento preventivo con un registro de mantenimiento y monitoreo (PON No 18EN003, 18EN004 y 18 EN005). Validaciones del equipo: cmaras frigorficas no clasificadas Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin de cmaras frigorficas se certificar con respecto a los detalles elctricos, mecnicos y de construccin atendiendo al diseo y a los requisitos de dichas cmaras frigorficas. Certificacin operativa (CO): El operacin de las cmaras frigorficas se certificar en cuanto a los mrgenes operativos elctricos y de temperatura, atendiendo a las especificaciones del proceso. Certificacin funcional (CF): Antes de usar las cmaras frigorficas, se monitorear la temperatura durante dos semanas. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y personal que registre la temperatura interna a diario mediante termmetros certificados.

2. 3.

4.

C. 1.

2.

3.

4.

D. 1.

2.

3.

PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 4 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_

4.

Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): En cada cmara frigorfica habr un grfico de registro continuo, y el personal efectuar el monitoreo diario. El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa trimestral de mantenimiento de calibradores y en un registro de monitoreo. Las cmaras frigorficas se incluirn en el actual programa trimestral de monitoreo de termmetros y cmaras frigorficas. Se aplicar el programa actual de mantenimiento preventivo (18EN001). Validaciones del equipo: cmaras frigorficas clasificadas Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin de las cmaras frigorficas se certificar con respecto a los detalles elctricos, mecnicos y de construccin, atendiendo al diseo y los requisitos de las cmaras. Certificacin operativa (CO): La operacin de las cmaras frigorficas se certificar con respecto a las caractersticas elctricas y de temperatura. Se determinarn los mrgenes operativos basndose en las especificaciones del proceso. Esto correr a cargo de otra empresa contratada cuyo nombre se dar a conocer ms adelante. Certificacin funcional (CF): Antes de usar las cmaras frigorficas, se monitorear la temperatura durante dos semanas. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y el personal registrar la temperatura interna todos los das usando termmetros certificados. Esto incluir asimismo el monitoreo de partculas viables y no viables suspendidas en el aire como parte de la rotacin de cuartos con CVAA (pg. 2). Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): En cada cmara frigorfica habr un grfico de registro continuo y el personal efectuar el monitoreo todos los das. El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa trimestral de mantenimiento de calibradores y en un registro de monitoreo. Las cmaras frigorficas se incluirn en el programa trimestral actual de monitoreo de termmetros y cmaras frigorficas. Se aplicar el programa actual de mantenimiento preventivo (18EN001). Todas las manipulaciones abiertas se monitorearn con respecto a partculas no viables suspendidas en el aire. Validaciones del equipo: incubadoras Certificacin de la instalacin (CI): La certificacin de la instalacin de la incubadora incluir los detalles elctricos, mecnicos y de construccin, basndose en los requisitos de diseo y del proceso. Certificacin operatva (CO): La operacin de la incubadora se certificar con respecto a las caractersticas elctricas y de temperatura; se determinarn los mrgenes operativos basndose en las especificaciones del proceso. Certificacin funcional (CF): La incubadora se monitorear en cuanto a temperatura durante dos semanas antes de usarla. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y el personal monitorear la temperatura interna todos los das usando termmetros certificados. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Cada incubadora tendr un grfico de registro continuo de temperatura y el personal monitorear todos los das la temperatura interna utilizando un termmetro certificado. Se aplicar el actual programa de mantenimiento preventivo (18EN007). La incubadora se incluir en el programa trimestral actual de monitoreo de termmetros e incubadoras certificados. Se llevar un registro de mantenimiento y limpieza del equipo.

E. 1.

2.

3.

4.

F . 1.

2.

3.

4.

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PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 5 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_ G. 1. 2. 3. Validaciones del equipo: cabinas de bioseguridad (GBS) y campanas de clase 100 Certificacin de la instalacin (CI): La certificacin de instalacin de cualquier campana incluir los requisitos elctricos basados en las especificaciones del fabricante. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir la operacin del tomacorrientes elctrico, la luz UV, la alarma y los sistemas de flujo laminar. Certificacin funcional (CF): La certificacin funcional incluir perfiles de la velocidad del aire y pruebas de sellado y de integridad del filtro. Esto correr a cargo de una empresa contratada (11GN003). Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): El programa de MCA incluye un programa de certificacin ejecutado por una empresa contratada (11GN003). Las cabinas se sometern a prueba cada mes para determinar los perfiles de partculas viables en el aire, partculas viables en las superficies y partculas no viables en el aire. Para cada cabina se incluir un registro de mantenimiento, limpieza y uso. Se efectuar una validacin de la limpieza de campaa de la cabina del cuarto de purificacin de toxoides. Toda manipulacin abierta en cualquier cabina se monitorear mediante pruebas de partculas no viables en el aire y partculas viables en las superficies. Validaciones del equipo: centrfuga Sorvall de alta velocidad Certificacin de la instalacin (CI): La certificacin de la instalacin de la centrfuga incluir los requisitos elctricos. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir los requisitos del cronmetro elctrico y temperatura del proceso. Certificacin funcional (CF): La centrfuga se pondr a funcionar como mnimo tres veces y se monitorear en cuanto a tiempo, velocidad y temperatura adecuadas basndose en los requisitos del proceso. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Se contratar con el fabricante un programa de mantenimiento preventivo y calibracin. Se mantendr un registro de mantenimiento, limpieza y uso del equipo. Se efectuar la validacin de la limpieza de campaa de la centrfuga de purificacin de toxoides. Validaciones de equipos: balanza Certificacin funcional (CF): La balanza ser certificada por una empresa contratada en el momento de la instalacin, y posteriormente cada ao (11GN003). Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Todos los das se usar un peso certificado antes de usar cada balanza. Para cada balanza se llevar un registro de mantenimiento, limpieza y uso. Validaciones de equipos: instrumentos

4.

H. 1. 2. 3.

4.

I. 1. 2.

J.

Todos los instrumentos se calibrarn siguiendo un programa regular, de conformidad con el programa de calibracin de GC. K. Validacin del establecimiento y de procesos mediante el uso de un medio de cultivo en un ciclo de produccin. Se llevar a cabo una validacin del proceso de la formulacin final usando caldo de soya tripticasa en el rea de mezclado antes de dar inicio a la produccin en el rea de produccin de vacunas. Los tres primeros lotes de cada componente de la vacuna (toxoides diftrico y tetnico y pertussis a clulas enteras) se sometern a cuarentena y a prueba de conformidad con los PON vigentes. Una vez satisfechos los criterios de aceptacin, se liberarn de la cuarentena para continuar el proceso de fabricacin.

1.

2.

112 112 112

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 6 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_ L. Incidentes y desviaciones

Los incidentes y las desviaciones de cualquier PON vinculado con el presente plan se manejarn de conformidad con el PON N o 01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de la produccin y medidas adoptadas. M. Control de cambios

El control de cambios de cualquier modificacin importante al presente plan se har de acuerdo con el PON No 01QA009, Control de cambios. N. Investigaciones

Cualquier seccin de la presente validacin o de validaciones afines (vase la seccin VI) que no cumpla las especificaciones quedar sujeta a una investigacin de GC (01QA007) y a las medidas correctivas que sean necesarias. O. Capacitacin dentro del establecimiento

Todos el personal del Departamento de Vacunas sern capacitados en los procedimientos del establecimiento. VI. A. Documentacin Cada seccin descrita en el presente documento tendr el correspondiente procedimiento de operacin normalizado y los formularios de trabajo necesarios para documentar la validacin. Es necesario redactar los siguientes PON: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. CF del sistema de CVAA: Vacunas CI/CO de cmaras frigorficas: Ingeniera CI/CO de cmaras frigorficas clasificadas: Ingeniera CF de todas las cmaras frigorficas e incubadoras: Vacunas Monitoreo de los grficos de temperatura de las vacunas, diario y semanal para todo el establecimiento: Vacunas CI/CO de incubadoras: Ingeniera CI/CO de cabinas de bioseguridad y campanas de flujo laminar: Vacunas e Ingeniera Programa de monitoreo de todas las campanas en el establecimiento de vacunas (registro de limpieza, uso y mantenimiento): Vacunas y Garanta de la Calidad CI/CO de centrfugas: Vacunas e Ingeniera CF/monitoreo de centrfugas: Vacunas Mantenimiento preventivo de incubadoras: Ingeniera Monitoreo diario de balanzas en el momento del uso de todas las balanzas del establecimiento ms registro de uso: Vacunas Frecuencia de las calibraciones de los instrumentos: Garanta de la Calidad Procedimientos de mantenimiento preventivo del destilador de API: Ingeniera Validacin de la limpieza de la campana de purificacin de toxoides: Vacunas y Garanta de la Calidad Validacin de la limpieza de la centrfuga para la purificacin de toxoides: Vacunas y Garanta de la Calidad Capacitacin del personal para el nuevo establecimiento: Vacunas Validacin mediante ciclo de produccin con caldo de soya tripticasa: Vacunas y Gestin de la Calidad Monitoreo trimestral de los grficos de temperaturas: Control de la Calidad

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PON: 11GN018 __ Rev.: 1 Pg. 7 de 7 Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_ B. Existen los siguientes PON que tal vez necesiten modificarse. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. C. PON No 01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de la produccin y medidas adoptadas PON No 01QA007, Preparacin de los informes de investigacin de laboratorios biolgicos PON No 01QA009, Control de cambios. PON No 11EEN022 (E-040), Certificacin operativa y certificacin funcional del circuito de distribucin de API caliente. PON No 11GN003, Calibracin de elementos de los laboratorios biolgicos por empresas externas PON No 11GN009, Plan maestro de validacin para los MPHBL ms el formulario de trabajo IPQA-007, Aprobacin de validaciones PON No 11GN010, Gerente de calibraciones: uso, mantenimiento y seguridad PON No 11GN011, Cualificaciones de la instalacin PON No 11GN012, Cualificaciones operativas PON N o 18EN001, Mantenimient o preventivo del aire acondicionado y la refrigeracin PON No 18EN003, Mantenimiento preventivo del compresor de aire Ingersoll-Rand PON No 18EN004 Mantenimiento preventivo del compresor de aire Sullair PON No 18EN005 Mantenimiento preventivo de las secadoras Van-Air PON N o 18EN007 Mantenimient o preventivo: secadora Hull, sistemas no refrigerados PON No D2a, Pruebas de la calidad del agua PON No D22, Programa anual de monitoreo ambiental de microorganismos viables en las unidades de produccin PON No 10G001, Programa mensual de monitoreo ambiental de partculas viables y no viables

Documentos afines 1. 2. 3. Documento No 15990 de SMMA, Pruebas, ajustes y equilibrio Plan de la empresa contratada para la certificacin operacional de campanas La documentacin de los equipos se mantendr en un archivo de historia del equipo, y se ocupar de mantenerlo al da el futuro ingeniero de validacin.

VIII. Secuencia de las revisiones Rev. No Nuevo 1 Vigente desde Modificacin Nuevos documentos: 11G001, 11G002, y 11W001 Tres documentos combinados en un plan maestro de validacin.

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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

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2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos para obtener muestras de protenas residuales
PON: ____ _C-36____ Rev.: A Pg. 1 de 3 Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de productos biolgicos LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Procedimiento de operacin normalizado Divisin: Control de calidad _R. Anderson [firma] [firma] Rev.: Fecha: Fecha: Fecha A 3/95_ 3/3/95_ 3/3/95]_ PON: C-36 ____ 1/94 de 3

Redactado por:

Sustituye a: Pg. 1

Aprobacin de Depto.: Aprobacin de GC:

Vigente desde: _3/3/95_

Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de productos biolgicos

I.

Objetivo

La limpieza del equipo utilizado en la produccin de inmunoglobulinas o vacunas debe validarse para comprobar que elimina eficazmente protenas, endotoxinas, microorganismos y agentes limpiadores. El objetivo ms importante de la limpieza es quiz eliminar toda protena residual del equipo. Un ensayo sensible para detectar la protena residual se describe en el PON QCA28; en el presente PON se explica el mtodo utilizado para obtener muestras de la superficie del equipo para las pruebas de protena.

II.

Alcance

El presente PON puede ser empleado por cualquier departamento de produccin o laboratorio IND que necesite validar un proceso de limpieza in situ (LIS) o limpieza en otro lugar (LOL) que elimina protenas.

III.

Responsabilidades

Cada departamento de produccin, incluidos los de Fraccionamiento de Plasma, Vacunas y Llenado, as como los laboratorios IND, tiene la responsabilidad de seguir el presente PON cuando se efecta la validacin o monitoreo del procedimiento de limpieza. Compete a GC efectuar las valoraciones de las muestras obtenidas mediante hisopo para pruebas de protenas y transmitir los datos al departamento correspondiente.

IV.

Materiales y mtodos

Equipos 1. 2. Los hisopos son de Arnold Daniel Cohen, Co., Bedford, MA (617) 275-2646, nmero de catlogo 36060. Tubos de polipropileno estriles de 11 ml con tapn de rosca.

PON: _ ___ _C-36____ Rev.: A Pg. 2 de 3 Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de productos biolgicos Uso de los hisopos en la validacin o monitoreo de la limpieza. 1. Si la superficie que va a someterse a prueba est hmeda, frtela con el hisopo. Si la superficie est seca, utilice un hisopo humedecido con API. Se debe frotar de manera uniforme y aplicando presin firme una superficie de 100 cm2 (10 cm por lado). Para medir la superficie que hay que frotar puede utilizarse una plantilla de plstico hecha con una transparencia de las que se usan para los retroproyectores. Introduzca el hisopo en un tubo de polipropileno estril de 11 ml con tapn de rosca. No agregue ningn lquido al tubo. Marque el tubo con la identidad de la muestra, los datos y la hora en que se obtuvo el hisopo y envelo a CC junto con un formulario de trabajo en el que enumere cada muestra y que tenga espacio suficiente para anotar los resultados de CC. Si no se cuenta con un formulario especfico, puede utilizarse el formulario IPQC-005 que se adjunta. Incluya tres hisopos sin usar en sendos tubos, para utilizarlos como blancos

2. 3.

4.

Anlisis de CC 1. 2. 3. Agregue a cada tubo 1,5 ml del reactivo solubilizante (SDS al 1,0% en Na3 PO4 50 mN). Mezcle el tubo que contiene el hisopo y el reactivo solubilizante. Deje que el hisopo permanezca en el reactivo durante una hora. Mezcle de nuevo y extraiga el hisopo de la solucin. Exprima el hisopo comprimindolo contra la pared del tubo. Aplicando el mtodo que se describe en el PON A29 de CC, efecte la valoracin del contenido de protena en un volumen de 1 ml. Notifique los resultados de la valoracin utilizando el formulario que se adjunta con las muestras. Especificaciones

4.

V.

El contenido de protenas del hisopo debe estar dentro de las especificaciones fijadas por cada departamento de produccin y por GC. Las especificaciones pueden enunciarse como g de protena/100 cm2 de rea de superficie.

VI.

Registros

Envese el formulario con los datos para su examen. Fotocopie el formulario examinado y adjntelo a los datos obtenidos como resultado de la valoracin de CA; guarde en el cuaderno de BCA en los laboratorios de CC. Enve los resultados examinados al departamento de produccin correspondiente.

VII.

Referencias

Strege, M.A., J.J. Dougherty, W.R. Green y A.L. Lagu (1994) Total Protein Analysis of Swab Samples for the Cleaning Validation of Bioprocess Equipment. BioPharm. Nov 1994 pp. 40-42.

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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

PON: ____ _C-36____ Rev.: A Pg. 3 de 3 Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de productos biolgicos VIII. Secuencia de revisiones: Rev. No Nuevo 1 A 3/3/95 Vigente desde Modificacin Nuevos documentos: 11G001, 11G002, y 11W001 Tres documentos combinados en un plan maestro de validacin. La solucin para la extraccin del hisopo cambi de API a SDS al 1,0% en solucin 50 mN de Na3 PO4 Los limpiadores que no sueltan pelusa se reemplazaron con hisopos acoplados al extremo de un palito.

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LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Departamento de Control de Calidad Formulario de trabajo para la validacin de LIS/LOL

Fecha: 1. Procedencia de los hisopos: 2. Validacin de LIS/LOL para:

Tcnico:

3. Cuadro de identificacin de los hisopos.

(2-03)

Tcnico de CC: Examen de CC:

Fecha: Fecha:

Rev.

_3/95_____ Fecha:

Sustituye a: [3/3/95]

1/94 _

PON

_C-26

IPQC-005 Fecha: [3/3/95]

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma]

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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

3) Archivo maestro para las validaciones de llenados estriles con caldo de soya tripticasa
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Departamento de Control de Calidad ndice del archivo maestro Producto: Lote No: Caldo de soya tripticasa ____TSB Llenado el Llenado el A. B. C. D. E. F. G. ndice Resumen de lotes Informe resumido de validacin: Llenado y Distribucin Informe resumido de validacin: Control de Calidad Registros maestros de fraccionamiento Registros maestros de Llenado y Distribucin Registros maestros de Control de la Calidad I. Pruebas del producto a granel 1. 2. 3. 4. II. Notificacin de la preparacin del producto a granel Certificacin del muestreo del producto a granel Esterilidad Promocin del crecimiento / / / / VAL-G VAL-G N.C.

Liberacin para el llenado 1. 2. Liberacin para documentacin del llenado/tarjeta de notificacin del estado del producto a granel Formulario de liberacin para el llenado

III.

Pruebas finales 1. 2. Esterilidad/inspeccin visual Promocin del crecimiento despus de 14 das

H.

Registros maestros de control 1. 2. Lista de registros maestros de control Cierre del archivo maestro

Rev.

4/93____ Fecha:

Sustituye a: [8/3/93]

1/93_

PON

_B17

IPQC-097 Fecha: [8/5/93]

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma]

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LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Departamento de Control de Calidad Lista de registros del control maestro Producto: TSB_ Lote No: Llenado el Llenado el / / / / VAL-G VAL-G N.C.

Iniciales/fecha de terminacin A. B. Formulario resumido de lotes Resumen de validacin Llenado y Distribucin C. Resumen de validacin Departamento de Control de la Calidad D. E. F. Registros maestros de fraccionamiento Registros maestros de Llenado y Distribucin Registros maestros de Control de la Calidad I. Pruebas del producto a granel 1. Fecha de muestreo 2. Esterilidad 3. Promocin del crecimiento II. III. Liberacin para el llenado Pruebas finales 1. Esterilidad/inspeccin visual ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ _VAL-G _ _______ _VAL-G _ N.C. _______ _______ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________ ___________/___________

2. Promocin del crecimiento despus de 14 das _______

Rev.

_4/93_____ Fecha:

Sustituye a: [8/3/93]

1/93_

PON

_B17

IPQC-096 Fecha: [8/5/93]

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma]

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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Resumen de lotes de TSB

TSB a granel, lote No Ciclo de produccin de fraccionamiento de TSB No Fecha de preparacin de la solucin Volumen total Fecha de esterilizacin

El presente lote se ha preparado de acuerdo con los mtodos aprobados. Los presentes registros de produccin se han examinado y estn completos. Aprobacin del jefe/director de fraccionamiento Fecha:

(Despus de llenar la presente seccin, enve a Control de Calidad.)

Tipo de medio estril/llenado: Lquido/Formulacin Liofilizada Tamao del vial: Fecha de llenado Fecha de llenado Nmero de viales llenados Nmero de viales llenados ml Volumen/vial Volumen/vial ml ml en VALGen VALG-

(marcar con un crculo)

Lote de llenado No Lote de llenado No

VAL-G VAL-G

Viales de TSB entregados a Llenado y Distribucin por Fraccionamiento: el hora (VAL-G) N.C.

Los viales de TSB fueron cerrados el Hora (VALG-)

Viales de TSB entregados a llenado y distribucin por fraccionamiento: el hora (VAL-G) N.C.

Los viales de TSB fueron cerrados el Hora (VALG-)

Nmero de viales de TSB disponibles para incubacin/inspeccin: (VALGNmero de viales de TSB disponibles para incubacin/inspeccin: (VALG) )

PON No B11 de CC Rev.: 12/91

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Pg. 2 de 2 LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Resumen de lotes de TSB

TSB a granel, lote No

VALG-

VALG-

El presente procedimiento se llev a cabo de acuerdo con los protocolos aprobados. El presente lote se ha llenado de acuerdo con los mtodos aprobados. Los registros de llenado se han examinado y estn completos. Aprobacin del jefe/supervisor de Llenado y Distribucin Fecha

(Despus de llenar esta seccin enviar el formulario a Control de la Calidad.)

Nmero total de viales inspeccionados Nmero de viales contaminados ) Nmero total de viales inspeccionados ) Nmero de viales contaminados

(VALG-

) (VALG(VALG(VALG-

) Tasa global de contaminacin (es decir, partes I y II, si corresponde)

Comentarios:

Datos ambientales revisados el

por

vlido/no vlido (encerrar en un crculo)

Prueba de promocin del crecimiento despus de 14 das de incubacin:

aprobado /

rechazado

Todas las pruebas de CC se efectuaron de acuerdo con los PON aprobados y se consideraron satisfactorias. Aprobacin del jefe/supervisor/subdirector de CC Fecha

El procedimiento de validacin es satisfactorio: Comentarios:

S / No

N.C. Aprobacin del director/director adjunto PON No D11 de CC Rev.: 12/91 Fecha

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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

VAL-G:

110494

Pg. _1_ de _2_

RESUMEN DE LA VALIDACIN DEL LLENADO PRODUCTOS LQUIDOS DEPARTAMENTO: LLENADO Razn de la validacin: (marcar con un crculo) anual, problemas ambientales, contaminacin del producto, equipo nuevo, otra. Explicar:

Procedimiento de operacin normalizado utilizado: Fecha de llenado: Lote de validacin No: Lote de medio No: Ubicacin: Tamao de los viales: Volumen por vial: No de viales llenados: Duracin del llenado: No de empleados: PUNTOS DE MONITOREO AMBIENTAL

rea de colocacin de batas

Placas de contacto del personal 1-5 Placas de contacto Rodac A-H Muestreador de hendidura: Contador de partculas: PC Zona de clase 100:

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124 Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

VAL-G:

110494 RESUMEN DEL LLENADO

Pg. _3_ de _3_

Monitoreo de recuento de partculas Volumen de muestreo: 1 pie cbico/minuto Intervalo de muestreo: una muestra cada 5 minutos Duracin del muestreo: 1 minuto Ubicacin del muestreo: 15 cm por encima del vial abierto en la estacin de llenado Criterios de aceptacin: los recuentos individuales deben ser < 100 partculas > 0,5 micrones

Resultados del recuento de partcu las Muestra No Resultados Muestra No Resultados


(2-0 4)

0,5 micrones por p ie cbico 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Conclusin (marc a un crc ulo )

Ap rob ado / Re ch

24 25 26 27 27 0 0 0 0 0

Formulario rellenado por: Verificado por: Fecha: Enviado a GC:

Nota: Enviar a Control de la calidad una vez que se haya rellenado.

TSB No :

153

Lote de llenado No:

VAL-G110494

Pg. _1_ de _2_

RESUMEN DE VALIDACIN DEPARTAMENTO DE GARANTA DE CALIDAD I. Informe de inspeccin visual para contaminacin bacteriana Lote No de viales inspeccionados No de viales con contaminacin bacteriana Identificacin del microorganismo

VAL-G VAL-G Total % de contaminacin N.C. ( de las partes 1 y 2) N.C. (el porcentaje de contaminacin se calcula sobre la base del total; vase la parte 2)

Nivel de intervencin Nivel de alerta Conclusin: aprobado / rechazado II. Muestreador de hendidura a muestreador de aire (M-S8) Tasa de muestreo: Intervalo de muestreo: Total de pies cbicos muestreados: No de UFC/placa: Resultados: Nivel de intervencin: Nivel de alerta: Conclusin: aprobado / rechazado UFC/pie cbico 1 pie cbico/minuto continuo durante todo el llenado

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Lote de llenado No:

VAL-G110494

Pg. _2_ de _2_

III.
Placa A B

Placas de contacto: superficies (Rodac) (Monitoreo de clase 100)


U bicaci n D esmezclador Plataforma inferior cer ca de boquillas de llenado R ueda On Star E squina NW plataforma superior P la taforma de carga de bandejas Plataforma de sellador de calor N ivel de intervenci n Nivel de alerta B acterias Mo hos To tal de U FC Identificacin de especie A/R

C D

H
(2-05)

Formulario rellenado por: Examinado por: Jefe/subdirector Consultar la parte I de VAL-G Aprobado por: N.C.

Fecha: Fecha:

126 126 126

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS PREPARACIN DEL MEDIO DE CULTIVO A GRANEL Caldo de soya tripticasa (TSB) LIBRO DE REGISTRO DE TRABAJO

Producto:

Caldo de soya tripticasa (TSB)

Lote No:

TSB-153

Nmero de control de documento

Vigente desde

Libro preparado por: Preparacin comprobada por: Libro lleno examinado por: Jefe / Subdirector de GC

Fecha Fecha Fecha

Archivo No PRBLKCS1.FRP

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PON DE FRACCIONAMIENTO USADOS PARA LA VALIDACIN DEL LLENADO MEDIANTE CICLOS DE PRODUCCIN CON MEDIOS DE CULTIVO ESTRILES PON No FR-027 05FX001 19FX002 FR-028 Rev. No B D E Nombre Preparacin a granel de TSB Uso de filtros Emflom Preparacin del cartucho del filtro Preparacin del tanque de productoacabado SS Procedimiento de operacin de la secadora Hull Secadora Hull: esterilizacin paraliofilizacin Muestreo de producto a granel Hojas de trabajo en blanco para todo el proceso Especificaciones para la validacin de llenado del liofilizador utilizando TSB Pruebas de integridad de los filtros de ventilacin Pruebas de integridad de los filtros de 0,2m Procedimiento para la limpieza de la secadora Hull Esterilizacin de viales para el muestreo del producto a granel Vigente desde 2/9/89 6/16/94 9/16/94 11/92 Comentarios

FR-052

7/91 _ _N.C 8/91 _ _N.C

FR-053

FR-056 N.C.

D -

4/91 2/19/89

FR-137

5/93

_ _N.C

1FX002

6/23/94

11FX001

9/16/94

FR-041

11/87

_ _N.C

FR-109

11/87

La presente lista de PON fue examinada antes de su uso por: Fecha: (Nombre)

128 128 128

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DEPARTAMENTO DE LLENADO Y DISTRIBUCIN DE PRODUCTOS BIOLGICOS LISTA DE PON PARA LA VALIDACIN G110494 (TSB-153) LQUIDOS Los PON que se enumeran a continuacin se usaron para validar el proceso de llenado asptico 211.28a.001 211.28a.002 2/94 3/94 Uso de batas en las operaciones de llenado asptico Requisitos en cuanto al uso de bata dentro del Departamento de Llenado y Distribucin Notificacin de condiciones sanitarias adversas por el personal de llenado asptico Puesta en funcionamiento de la mquina llenadora Chase-Logeman Puesta en funcionamiento de la mquina colocadora de cpsulas de botellas (I.D. No M-4) Limpieza y puesta en funcionamiento del equipo en el rea de llenado estril (cuarto BC-34) antes de un llenado Aplicacin de silicona a las bandejas de viales Limpieza de las jeringas Dus y de las partes de la mquina llenadora Chase (M-3) Preparacin del rea de llenado sptico (BG-34) para la limpieza ordinaria por los conserjes Limpieza del rea de llenado BG-34 por los conserjes Esterilizacin de los tapones de reborde y hendidos de 13mm y 20 mm para viales Limpieza de los viales usando la mquina lavadora de viales Metromatic Limpieza y aplicacin de silicona a los tapones de 13 mm y 20 mm para viales Despirogenacin de viales usando el horno de calor seco Despatch Puesta en funcionamiento y esterilizacin de las jeringas DUS-50 Instalacin inicial y operacin de la lavadora de viales Metromatic Mtodo para poner en marcha una operacin de llenado asptico

211.28d.001

10/87

211.67b.002

7/91

211.67b.003

6/92

211.67b.004

6/92

211.67b.001 211.67b.006

5/90 6/91

211.67b.007

6/92

211.67b.008 211.94d.002

11/92 5/91

211.94d.004

5/91

211.94d.005

5/93

211.94d.006

4/93

19FL002

10/94

211.100b.004

8/89

211.100b.006

6/92

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129

211.100b.007

5/90

Mtodo de finalizacin y limpieza despus de la operacin de llenado asptico Rotulado de envases de almacenamiento que contienen viales sin etiquetar Alimentacin de viales estriles durante las operaciones de llenado asptico Validacin de las operaciones de llenado asptico Preparacin de los tanques de producto a granel para los llenados aspticos Preparacin y puesta en funcionamiento de la operacin de colocacin de tapones para los productos liofilizados Puesta en funcionamiento del procedimiento de operacin del cargador de bandejas Adtech Puesta en funcionamiento y operacin del contador de partculas HIAC/ROYCO modelo 5250 Operacin del autoclave Getinge (ID No 4) Determinacin del volumen final de los recipientes Ajustes al volumen de llenado Preparacin y esterilizacin del dispositivo alimentador de la tolva de la mquina llenadora Chase Monitoreo microbiano del personal que interviene en las operaciones de llenado estril Monitoreo ambiental y control del rea de llenado BG-34 Inicio de los registros de historial del lote

211.100b.008

10/93

211.100b.010

6/92

11GN006 211.100b.013

6/9/94 6/92

211.100b.014

6/92

211.100b.015

1/91

211.100b.019

4/92

211.100b.020 211.110a.001 211.110b.001 211.113b.001

8/92 4/94 8/93 5/91

211.113b.002

4/89

211.113b.003 211.188.001

12/92 6/93

La presente lista fue examinada antes de su uso por:

Fecha:

130 130 130

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LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DIVISIN DE LLENADO Y DISTRIBUCIN DE PRODUCTOS BIOLGICOS

LLENADO Y ENVASADO REGISTRO DE HISTORIAL DEL LOTE

Producto:

Lote No: Lquido / Liofilizado (marcar con un crculo)

Expedido por: Examinado por

Fecha: Fecha:

Revisado 10/14/92

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LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO SPTICAS: BG-34 PRODUCTOS LQUIDOS Nombre del producto: Lote No: Fecha de llenado:

rea de colocacin de batas

MUESTREADOR STA

1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C Fecha caducidad:____________


Pla c a No U b ic ac i n T ota l de U F C /p la ca

das

No de lote de doble bolsa irradiada:

N o de c o lo n ias (m o ho )

C ri ter ios c u m p lid os (m a rc ar 1 )

AP R O B AD O

ALERTA

IN T E R V E N C I N

D e sm e zc la do r

Pl at af orm a i nfe rio r

Ru ed a O n S ta r t

P lata forma s u p eri o r

P i so p or fue ra de la co rt in a, no r te

P i so p o r fu e ra d e la co rti n a, s u r

(3 0 )

Criterios de aceptacin: monitoreo de superficie no crtica

Nivel de alerta 10 UFC/sitio

Nivel de intervencin tres llenados consecutivos en nivel de alerta 3 UFC en un solo sitio o tres llenados consecutivos en nivel de alerta

crtica (zona sombreada)

1 UFC/sitio

Si se alcanza el nivel de intervencin, llnese inmediatamente el formulario No IPQC-025 Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a CC. Rev. _3/93_____ Sustituye a: 11/90 PON D4 IPQC-020

pg. 1 de 2

132

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO SPTICAS: BG-34 PRODUCTOS LQUIDOS Nombre del producto: Lote No: Fecha de llenado: das.

2) Placa de muestreador con hendidura, incubar a 30-35 C por No de lote de placa STA: Tiempo de exposicin: Fecha de caducidad:

(31)

Criterios de aceptacin: Placa STA Nivel de alerta >0,03 UFC/ft3 UFC/ft3 = Nivel de intervencin >0,1 UFC/ft3 o tres niveles de alerta consecutivos (nmero total de UFC/placa) (tiempo total de exposicin en minutos) UFC/placa = UFC/ ft3 ALERTA / INTERVENCIN

Criterios satisfechos: (encerrar en un crculo) APROBADO /

Si se alcanza el nivel de intervencin llnese inmediatamente el formulario No IPQC-025 Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a GC. Operario: Fecha: Examinado por: Fecha: Fecha:

Ingresado en la computadora de llenado y distribucin por:

Rev.

3/93____ Fecha:

Sustituye a: [4/16/93]

11/90 _

PON

_D4

IPQC-020 Fecha: [4/16/93]

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma] pg. 2 de 2

WHO/VSQ/97.02

133

Placa

Ubicaci n

Total de UFC/placa

No de colonias (moho)

Identidad

Vase el diagrama en la pg. 1

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO ASPTICAS: BG-34 PRODUCTOS LIOFILIZADOS Nombre del producto: Lote No: Fecha de llenado:

rea de colocacin de batas

MUESTREADOR STA

1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C Fecha caducidad:____________ Descripcin de la ubicacin del monitoreo del empleado (vase el diagrama anterior) Total de UFC/placa

das

No de lote de doble bolsa irradiada:

No de colonias (moho)

Criterios cumplidos (marcar 1)

Aprobado Persona No 1, palma Persona No 2, pecho Persona No 3, pecho Persona No 4, pecho Persona No 5, pecho Persona No 6, pecho Criterios de aceptacin: monitoreo de superficie rea no crtica Nivel de alerta 12 UFC/persona Nivel de intervencin

Alerta

Intervencin

crtica (zona sombreada)

2 UFC/persona

tres llenados consecutivos en nivel de alerta o tres niveles de alerta onsecutivos por persona 3 UFC/persona o tres llenados consecutivos a niveles de alerta o tres niveles consecutivos de alerta por persona

Si se alcanza el nivel de intervencin, llnese inmediatamente el formulario No IPQC-025 Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a GC. Operario: Fecha: Examinado por: Fecha: Fecha:

Ingresado en la computadora de llenado y distribucin por:

Rev.

_3/93_____

Sustituye a:

11/90

PON

D4

IPQC-022

pg. 1 de 2

134

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO ASPTICAS: BG-34 PRODUCTOS LIOFILIZADOS Nombre del producto: Lote No: Fecha de llenado:

rea de colocacin de batas

MUESTREADOR STA

Placas Rodac, incubar a 30-35 C por Fecha vencimiento:____________

das No de lote de placa Rodac:

Criterios de aceptacin: monitoreo de superficie rea no crtica

Nivel de alerta 12 UFC/persona

Nivel de intervencin

tres llenados consecutivos en nivel de alerta o tres niveles de alerta onsecutivos por persona crtica (zona sombreada) 2 UFC/persona 3 UFC/persona o tres llenados consecutivos a niveles de alerta o tres niveles consecutivos de alerta por persona Si se alcanza el nivel de intervencin, llnese inmediatamente el formulario N o IPQC-025 Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a GC. Operario: Fecha: Examinado por: Fecha: Fecha: _D4 IPQC-023 Fecha: [4/16/93]

Ingresado en la computadora de llenado y distribucin por: Rev. 3/93____ Fecha: [4/16/93] Sustituye a: 11/90 _ PON

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma]

WHO/VSQ/97.02

135

APNDICE II LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD FORMULARIO DE LIBERACIN DE PLACAS placas de contacto del lote No placas de asentamiento del lote No placas TSA o tiras del lote No se entregaron a se entregaron a se entregaron a

y fueron liberadas para su uso basndose en las siguientes pruebas: Esterilidad Inspeccin visual

Tasa de contaminacin (%) para los lotes especificados anteriormente Placas Rodac Fecha de caducidad Finalidad de uso No de lote de producto de asentamiento TSA

Operario No 1 Operario No 2 Examinado por:

Fecha: Fecha: Fecha:

Rev.

_9/93_____ Fecha:

Sustituye a: [10/12/93]

3/93 _

PON

_D4.F1a

IPQC-024

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma]

Fecha: [10/12/93]

136

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTOS DE CC/GC MONITOREO AMBIENTAL: NIVELES DE ALERTA/INTERVENCIN ALCANZADOS Nombre del producto: Fecha: Duracin del llenado
C ateg ora ambiental S TA /S M A R od ac (s uperfic i es ) crt i c a R o da c ( su pe rfic ie s ) no c r ti c a R od ac (pers o nal) cr ti ca R o da c (pe rs ona l) no c r t i ca
(35)

Lote No:

S itio de mu estreo

N ivel alcanz ado (encerrar en un crculo ) A le rta / Inter v enc i n A le rta / Inter v enc i n A le rta / Inter v enc i n A le rta / Inter v enc i n A le rta / Inter v enc i n 1o . 1o . 1o . 1o . 1o .

Frecu en cia (encerrar en un crculo ) 2o . 2o . 2o . 2o . 2o . 3o . 3o . 3o . 3o . 3o .

Informacin sobre el microorganismo: Cantidad: UFC/placa o das de incubacin a Ubicacin sobre la placa: Identidad: La identidad se confirmar despus: Parte de la base de datos de los MPHBL: S / N S / N NC (no corresponde) si no, explicar UFC/ft3 despus de C.

Formulario rellenado por: Enviar formulario a garanta de la calidad

Fecha: Fecha:

Rev.

3/93____

Sustituye a:

11/90

PON

D4

IPQC-025

pg. 1 de 2

WHO/VSQ/97.02

137

PON DE CONTROL DE LA CALIDAD USADOS PARA LA VALIDACIN DEL LLENADO ESTRIL MEDIANTE CICLOS DE PRODUCCIN CON MEDIOS DE CULTIVO ESTRILES TSB-154 PON No Ttulo B2 B2a B5a Vigente desde 3/92 3/14/95 7/91 Comentarios

Prueba de esterilidad usando la inoculacin directa Prueba de esterilidad usando la filtracin con membrana Capacidad de promocin de crecimiento del caldo usado en la prueba de esterilidad aplicando el sistema Steritest o la filtracin directa con membrana Capacidad de fomento del crecimiento del caldo usado en la prueba de esterilidad por medio de la inoculacin directa Uso del documento de resumen del lote y secuencia que debe seguir Pautas para la identificacin microbiana de aislados encontrados en productos biolgicos y en muestras de fabricacin Preparacin de la placa muestreadora hendida de agar de soya tripticasa Creacin del archivo maestro y documentacin Pruebas de control del caldo de tioglicolato y del caldo de soya tripticasa Cuarentena y liberacin de un producto a granel (producto sanguneo/vacuna bacteriana, medio de placebo) Calendario para la limpieza y el monitoreo del cuarto estril (BG9A) Control de la calidad del monitoreo del personal Pruebas de control de la calidad del medio de caldo de soya tripticasa para la validacin de llenados con caldo Pruebas de control de las placas Rodac, las placas de asentamiento y las placas TSA Pruebas de control de sustancias qumicas Pruebas de control de la calidad de los componentes que ingresan Pruebas de los materiales que ingresan: viales, sellos y tapones

B5b

7/91

B11 B12

4/91 7/95

B13 B17 B33

10/12/93 11/02/94 1/13/95

D7

12/05/94

D14

4/21/95

D17 E6

7/21/94 5/19/93

F1a

7/31/95

F2 F7 F10

1/13/95 7/21/94 4/13/94

La presente lista de PON fue examinada antes de su uso por: Fecha: (Nombre) TSB.VAL 11/17/95

138

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

APNDICE I LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD Certificacin del muestreo de un producto hemtico a granel

Control de la Calidad fue notificado el El muestreo del producto a granel se efectu el Lote No Lote de producto a granel No: HAB ISGLIVCMVOTRO MVZIG BPIG

/ /

/ /

por Fraccionamiento por

MVICMV TSBLIVRSV-

(2-06)

Se efecta solamente con globulinas IV.

Tcnico: Examinado por: Los viales para inspeccin visual fueron devueltos a Fraccionamiento el Tcnico

Fecha: Fecha:

por Tcnico de CC

Rev.

7/49____ Fecha:

Sustituye a: [8/1/94]

9/93_

PON

_B10

IPQC-050 Fecha: [8/1/94]

Aprobacin Depto: [Firma]

Aprobacin de CC: [Firma]

WHO/VSQ/97.02

139

APNDICE II LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD PRUEBAS DE ESTERILIDAD: PRODUCTO A GRANEL Inoculacin Directa

Lote de producto No Prueba No:

Tcnico: Agente conservador:

Fecha:

Muestreo Fecha: Por: No

Sembrado Fecha: Por: Incubacin: 14 das a 30-35 C ml

Notificado Fecha: A: por:

Cantidad/muestra:

50 ml de caldo / tubo o 100 ml de caldo / frasco Medio de cultivo: Tioglicolato Fecha de inspeccin: Lote No: 30-35 C Prueba de Inspeccionado por: ml

Resultados: Comprobado por: Criterios de aceptacin: Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO Lote No Comentarios: PASA / NO PASA la prueba de esterilidad del producto a granel

Examinado: PON B2 Rev. 10/91

Fecha:

140

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

APNDICE III LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD PRUEBAS DE ESTERILIDAD: ENVASE FINAL Inoculacin directa

Lote de producto No Prueba No:

Tcnico: Agente conservador:

Fecha:

Muestreo Fecha: Por: No Cantidad/muestra

Sembrado Fecha: Por Incubacin a: 30-35 C por 14 das 20-25 C por 14 das:

Notificado Fecha: A Por:

50 ml de caldo/tubo o 100 ml de caldo Tioglicolato No

50 ml de caldo/frasco o 100 ml de caldo/frasco Tioglicolato/producto de digestin de la casena de soya No:

Inspeccin:

30-35 C Prueba de

ml

Insp. por: insp.

Fecha de

20-25 C prueba de

Insp. por ml

Resultados: Comprobado por: Criterios de aceptacin:

Resultados: Comprobado por:

Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO Lote No Comentarios: PASA / NO PASA la prueba de esterilidad final.

Examinado: PON B2 Rev. 10/91

Fecha:

WHO/VSQ/97.02

141

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS


142

Caldo de Tioglicolato Lote de medio N


o o

Fabricante Lote de peptona N


P r o c ed en cia L o te N o F e ch a d e c ad u cid a d
o

Fecha de vencimiento Lote de Acrodisc N


o

Lote de Steritest N
M ic ro o r g a nis m o e stud i ad o

Fabricante
Vo lu m e n d e in o cu lac i n e n el me d io u fc/ vo l M

F e ch a d e p ru eb a d e id e n tid a d

R ec u e n to s en p la ca

P r o me d io d e r ec u e n to s e n p la ca

B a c illu s s u b t ili s

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

C lo s t ri d i u m s p o ro g e n e s

M ic ro o r ga n is m o e st ud i ad o

Te m p era tu ra d e in cu b ac i n

N o de m ic ro or g a n i sm os in oc u la d o s

C o m p ro b a c i n lo s d a s 3 , 4 y 5

C o m pro b a ci n d a 7

Te s t ig o n e g a tiv o C /N C

Co m e

2 0 -2 5 C B a ci ll us su b ti li s 3 0 -3 5 C 2 0 -2 5 C C lo s tri d iu m s p o ro g e ne s 3 0 -3 5 C

C = crecimiento; NC = no hubo crecimiento Criterios de aceptacin: La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das aparecen indicios de crecimiento en todos los recipientes inoculados con < 100 microorganismos no se observa crecimiento en el testigo negativo las ufc/volumen inoculado son < 100 Inicio de la prueba Lote No: Tcnico: Rev. 4/96 Aprobacin Depto: PASA Fecha: NO PASA la prueba de promocin del crecimiento Examinado por: Sustituye a: 7/91 Fecha: Fecha: PON Fin de la prueba La siguiente PPC se har el B5A, B5C IPQC-387 Fecha:

Aprobacin de CC:

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS


WHO/VSQ/97.02 143

Caldo de soya tripticasa Lote de medio N


o o

Fabricante Lote de peptona N


P r o c ed en cia L o te N o F e ch a d e c ad u cid a d
o

Fecha de vencimiento Lote de Acrodisc N


o

Lote de Steritest N
M ic ro o r g a nis m o e stud i ad o

Fabricante
Vo lu m e n d e in o cu lac i n e n el me d io u fc/ vo l M

F e ch a d e p ru eb a d e id e n tid a d

R ec u e n to s en p la ca

P r o me d io d e r ec u e n to s e n p la ca

B a c illu s s u b t ili s

C a n d id a a lb ic a n s

M ic r o o r g a n is m o e st u d i ad o

Te m p er a tu r a d e in cu b ac i n

N o de m ic r o o r g a n i sm o s in o c u la d o s

C o m p r o b a c i n lo s d a s 3 , 4 y 5

C o m p r o b a ci n d a 7

Te s t ig o n e g a tiv o C /N C

Come n

B a ci ll us su b ti li s C a nd i da a lb i c a ns

2 0 -2 5 C 2 0 -2 5 C

C = crecimiento; NC = no hubo crecimiento Criterios de aceptacin: La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das aparecen indicios de crecimiento en todos los recipientes inoculados con < 100 microorganismos no se observa crecimiento en el testigo negativo las ufc/volumen inoculado son < 100 Inicio de la prueba Lote No: Tcnico: Rev. 4/96 Aprobacin Depto: PASA Fecha: NO PASA la prueba de promocin del crecimiento Examinado por: Sustituye a: 7/91 Fecha: Fecha: PON Fin de la prueba La siguiente PPC se har el B5A, B5C IPQC-388 Fecha:

Aprobacin de CC:

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Prueba de identidad de los microorganismos utilizados en la prueba de promocin del crecimiento Microorganismo usado: Procedencia: Bacillus subtilis/Clostridium sporogenes/Candida albicans Microorganismo cultivado internamente/ microorganismo para comprobacin del crecimiento Fecha de vencimiento:

No de lote: Vial abierto el: No de ufc/0,1 ml Prueba efectuada para identificacin

API 20E / API 50 CHB / API20C / Valoracin de leche indicadora de pH / Tincin de Gram Lote No: Rsultados Identidad de Bacillus subtilis confirmada (vase perfil metablico) Identidad de Candida albicans confirmada (vase perfil metablico) Fecha de caducidad:

S / N

S / N

Identidad de Clostridium sporogenes confirmada mediante las siguientes pruebas: ACIDEZ DIGESTIN PRECIPITADO GAS OLOR OTRA

Tcnico: Examinado por:

Fecha: Fecha:

Rev.

_4/96_____ Fecha:

Sustituye a:

7/91_

PON _B5A,B5C Fecha:

IPQC-389

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

144

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD LIBERACIN DE LA DOCUMENTACIN DE LLENADO

Producto: Lote No:

Fecha de preparacin del producto a granel: El llenado habr de efectuarse a ms tardar: (fecha de preparacin del producto a granel + 9 meses)

SE ADJUNTAN LOS SIGUIENTES DOCUMENTOS: FORMULARIO DE LIBERACIN DEL LLENADO FORMULARIO RESUMIDO DEL LOTE INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL OTROS

CONTENIDO VERIFICADO POR

FECHA

Rev.

11/95 Fecha:

Sustituye a: [11/21/95]

11/94_

PON _

D7

IPQC-059 Fecha: [11/21/95]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

WHO/VSQ/97.02

145

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD FORMULARIO DE LIBERACIN DE LLENADO PARA EL MEDIO TSB

Producto:

Caldo de soya tripticasa

Lote No:

(2-08)

EL TSB-

SE LIBERA PARA LLENADO BASNDOSE EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS ANTERIORES CON EL PRODUCTO A GRANEL

Supervisor de CC

Fecha / / .

Formulario presentado al Departamento de Llenado y Distribucin el

Rev.

_11/95 Fecha:

Sustituye a: [11/21/95]

11/94_

PON

_D7

IPQC-064 Fecha: [11/21/95]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

146

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

P rueba P ro m oc i n de l c re ci m iento E s te rilid ad

Res u ltad o

T cn ico

S ituac i n (Aproba do / Rec h az a do / N.C.)

D e sp us de _ __ das

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DEL VIAL APNDICE I Producto: Lote de TSB No: Validacin de llenado No: No de viales que van a inspeccionarse: Comentarios: CALDO TSB PARA VALIDACIN Fecha de llenado: No de envases: Tamao del vial ml

Incubacin: Temperatura de incubacin: PRIMERA inspeccin Inspeccin FINAL Inspector No 1: (7 das) (14 das) 30-35/20-25 C Fecha: Fecha:

Fecha de inicio:

Finalizada el: Finalizada el: Inspector No 2

/ /

/ /

. .

RESULTADOS DE LA INSPECCIN No total de viales rechazados: Categoras 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Vial contaminado Grietas en el vial Defectos en el vial Falta de cierre del tapn Falta de tapn Volumen de llenado incompleto Partculas a) pelusa/polvo b) Otras c) Otras [ d) Otras [ 8. Otras Examinado por: ] ] tasa de contaminacin: %

Rev.

3/93____ Fecha:

Sustituye a: [5/15/95]

6/92_

PON

_E-6

IPQC-034 Fecha: [5/15/95]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

WHO/VSQ/97.02

147

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DEL VIAL APNDICE II DISTRIBUCIN DE VIALES RECHAZADOS POR CONTENER PARTCULAS

NO DE VIALES RECHAZADOS

NO DE CESTAS Inspeccionado por: 1. 2. 5 viales de la incubacin del crecimiento S 5 viales de la incubacin del crecimiento S a / a / Fecha: Fecha: 20-25 C suministrados a CC para la certificacin de la promocin N 30-35 C suministrados a CC para la certificacin de la promocin N

Examinado por:

Fecha:

Rev.

_3/93_____ Fecha:

Sustituye a: [5/15/93]

6/92_

PON

_E-6

IPQC-035 Fecha: [5/15/93]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

148

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD FORMULARIO DE TRABAJO PARA LA INSPECCIN VISUAL APNDICE IIIA Lote de producto No: No de viales Resultados de la inspeccin Categora de rechazo de viales

(2-09)

Notas a pie de pgina: a: b: c: d. e. f. Examinado por: Partculas blancas/otras Vial roto ______________________ Ausencia de tapn_ Vial vaco_____________________ Tcnico: Tcnico:

Rev.

3/93____ Fecha:

Sustituye a: [5/19/93]

6/92_

PON

_E-6

IPQC-036 Fecha: [5/19/93]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

WHO/VSQ/97.02

149

Caja No

Grietas

Defectos visibles a simple vista

Volumen de llenad o

Partculas: Rechazados pelusa/polvo por presencia de protena

Cierre d e la tapa

Otro

Otro

No de viales por caja

Rechazados totales

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD FORMULARIO DE TRABAJO PARA LA INSPECCIN VISUAL APNDICE IIIB

Lote de producto No:

No de viales Categora de rechazo de viales

(2-10)

Notas a pie de pgina: a: b: c: d. e. f. Partculas blancas/otras Vial roto______________________ Ausencia de tapn _ Vial vaco_____________________

No total de viales rechazados: Reconciliacin de viales cestas de cestas de cestas de cestas de cestas de Muestras extra para CC Rechazados por Llenado y Distribucin Rechazados por Control de la Calidad Otros

viales viales viales viales viales N.C.

Tcnico: Tcnico: Examinado por:

Fecha: Fecha: Fecha: No total de viales

Rev.

_3/93_____ Fecha:

Sustituye a: [5/19/93]

6/92_

PON

_E-6

IPQC-036 Fecha: [5/19/93]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

150

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

Caja No

Grietas

Defectos visibles a simple vista

Volumen de llenad o

Partculas: Rechazados pelusa/polvo por presencia de protena

Cierre d e la tapa

Otro

Otro

No de viales por caja

Rechazados totales

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DE LOS VIALES APNDICE IV

Lote de TSB No: No de viales llenados: Temperatura de incubacin: 20-25 C Fecha de inspeccin: /

Fecha de llenado: No de cajas: 30-35 C

Resultados: Haba algn vial contaminado? S / N , N o de caja ) = %

(si la respuesta es S, indicar la temperatura de incubacin y viales contaminados % de contaminacin = (No de viales contaminados x 100) No total de viales x lote

Tcnico (a): Examinado por:

Fecha: Fecha:

Rev.

3/93____ Fecha:

Sustituye a: [5/19/93]

6/92_

PON

_E-6

IPQC-036 Fecha: [5/19/93]

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

WHO/VSQ/97.02

151

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD INSPECCIN VISUAL: ANLISIS DE TENDENCIAS DE LOS RECHAZOS POR LOTE APNDICE V

Lote de producto No: Categora de rechazo de viales

(2-11)

Notas a pie de pgina: a: b: c: d. e. f. Rev. _3/93_____ Fecha: [5/19/93] Sustituye a: 6/92_ PON _E-6 IPQC-036 Fecha: [5/19/93] Partculas blancas/otras Vial roto______________________ Ausencia de tapn _ Vial vaco_____________________

Aprobacin Depto:

Aprobacin de CC:

152

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

Caja No

Grietas

Defectos eviden tes

Volumen de llenad o

Partculas: pelusa/polvo

Rechazos protena

Defecto de cierre

Otro

Otro

Rechazos totales

No de viales por caja

APNDICE II LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Departamento de Control de Calidad PRUEBA DE IDENTIDAD DE LOS MICROORGANISMOS UTILIZADOS EN LA PRUEBA DE PROMOCIN DEL CRECIMIENTO Microorganismo usado: Procedencia: Bacillus subtilis/Clostridium sporogenes/Candida albicans microorganismo cultivado internamente / microorganismo para comprobacin del crecimiento Fecha de vencimiento:

No de lote: Vial abierto el: No de ufc/0,1 ml Prueba efectuada para identificacin

API 20E / API 50 CHB / API20C / Valoracin de leche indicadora de pH / Tincin de Gram Lote No: Rsultados Identidad de Bacillus subtilis confirmada (vase perfil metablico) Identidad de Candida albicans confirmada (vase perfil metablico) Fecha de caducidad:

S / N

S / N

Identidad de Clostridium sporogenes confirmada mediante las siguientes pruebas: ACIDEZ DIGESTIN PRECIPITADO GAS OLOR OTRA

Tcnico: Examinado por: B: B5B Rev.: 7/91

Fecha: Fecha:

WHO/VSQ/97.02

153

154

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Caldo de Tioglicolato Lote de medio N
o o

Fabricante Lote de peptona N


P r o c ed en cia L o te N o F e ch a d e c ad u cid a d
o

Fecha de vencimiento Lote de Acrodisc N


o

Lote de Steritest N
M ic ro o r g a nis m o e stud i ad o

Fabricante
Vo lu m e n d e in o cu lac i n e n el me d io u fc/ vo l M

F e ch a d e p ru eb a d e id e n tid a d

R ec u e n to s en p la ca

P r o me d io d e r ec u e n to s e n p la ca

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

B a c illu s s u b t ili s

C lo s t ri d i u m s p o ro g e n e s

M ic ro o r ga n is m o e st ud i ad o

Te m p era tu ra d e in cu b ac i n

N o de m ic ro or g a n i sm os in oc u la d o s

C o m p ro b a c i n lo s d a s 3 , 4 y 5

C o m pro b a ci n d a 7

Te s t ig o n e g a tiv o C /N C

Co m e

2 0 -2 5 C B a ci ll us su b ti li s 3 0 -3 5 C 2 0 -2 5 C C lo s tri d iu m s p o ro g e ne s 3 0 -3 5 C

C = crecimiento; NC = no hubo crecimiento Criterios de aceptacin: La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das aparecen indicios de crecimiento en todos los recipientes inoculados con 10 100 microorganismos no se observa crecimiento en el testigo negativo Lote No: Tcnico: PASA Fecha: NO PASA la prueba de promocin del crecimiento Examinado por: Fecha:

WHO/VSQ/97.02 155

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Caldo de Tioglicolato Lote de medio N
o o

Fabricante Lote de peptona N


o

Fecha de vencimiento Lote de Acrodisc N


o

Lote de Steritest N

Fabricante

M ic ro o r g a nis m o e stud i ad o

P r o c ed en cia

L o te N o

F e ch a d e c ad u cid a d

F e ch a d e p ru eb a d e id e n tid a d

R ec u e n to s en p la ca

P r o me d io d e r ec u e n to s e n p la ca

Vo lu m e n d e in o cu lac i n e n el me d io

u fc/ vo l

B a c illu s s u b t ili s

C a n d id a a lb ic a n s

M ic r o o r g a n is m o e st u d i ad o

Te m p er a tu r a d e in cu b ac i n

N o de m ic r o o r g a n i sm o s in o c u la d o s

C o m p r o b a c i n lo s d a s 3 , 4 y 5

C o m p r o b a ci n d a 7

Te s t ig o n e g a tiv o C /N C

Come

B a ci ll us su b ti li s C a nd i da a lb i c a ns

2 0 -2 5 C 2 0 -2 5 C

C = crecimiento; NC = no hubo crecimiento Criterios de aceptacin: La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das aparecen indicios de crecimiento en todos los recipientes inoculados con 10 100 microorganismos no se observa crecimiento en el testigo negativo Lote No: Tcnico: PASA Fecha: NO PASA la prueba de promocin del crecimiento Examinado por: Fecha:

4) Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de Calidad


PON: Procedimiento: E21 Rev.: Nuevo Pg. 1 de 3 Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad _

LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD PBLICA DE MASSACHUSETTS Procedimiento de operacin normalizado Divisin: Garanta de la calidad Rev.: Fecha: Fecha: Fecha Nuevo 2/94 3/15/94 3/15/94 _ _ _ PON: E21

Redactado por: _Roger Anderson Aprobacin de Depto.: Aprobacin de GC:

Sustituye a: _Ninguno Pg. 1 de 3

Vigente desde: 3/15/94

Procedimiento:

Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad_

I.

Objetivo:

Los PON de las valoraciones nuevas, y tambin de las existentes, tienen que venir apoyados por una carpeta de validacin. Los datos de validacin comprueban la integridad de la valoracin.

II.

Alcance

Todas las valoraciones nuevas preparadas en el Departamento de Control de la Calidad habrn de venir acompaadas de una carpeta de validacin. Las carpetas de las valoraciones existentes se confeccionarn a base de los datos reunidos en los archivos de Control de la Calidad. La aprobacin del PON exigir una carpeta de validacin que haya sido aprobada por el jefe de Control de la Calidad del laboratorio o el subdirector.

III.

Responsabilidades

Los analistas de control de la calidad se encargarn de aplicar el presente PON, y los supervisores de control de la calidad sern responsables de velar por el cumplimiento del presente PON y de que este sea actualizado segn proceda.

IV.

Procedimiento

La carpeta de validacin deber responder tantas preguntas de la siguiente lista como sea posible. Estas preguntas son las especificadas por la Farmacopea de los Estados Unidos. A. Precisin: (Criterios intra-ensayo) Es reproducible la valoracin? 1. 2. Cul es el CV (media/DE) x 100, cuando una muestra se somete a valoracin repetidamente? Es el CV 5%?

156

Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte

PON: Procedimiento: IV. B.

E21 Rev.: Nuevo Pg. 2 de 3 Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad _

Procedimiento (continuacin) Exactitud Qu grado de proximidad se da entre los valores obtenidos y los reales? 1. 2. 3. 4. Al utilizar una muestra blanco a la que se ha aadido el compuesto problema, se obtiene el mismo resultado que con el propio compuesto problema? Si se aplican procedimientos de eliminacin de interferencias de la muestra, cul es la recuperacin del compuesto problema? Cul es la menor concentracin aadida susceptible de medicin al emplear la valoracin en cuestin? Los resultados de la nueva valoracin, se correlacionan con los de otro mtodo de valoracin?

C.

Lmite de deteccin: Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible de deteccin?

D.

Lmite de cuantificacin Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible de cuantificacin de manera reproducible?

E.

Selectividad Cun especfica es la valoracin? 1. 2. 3. 4. Permite la valoracin cuantificar el compuesto problema en todas las muestras que habr que analizar? Interfieren en la valoracin otros compuestos de estructura anloga? Interfieren en la valoracin otros componentes de la muestra? Es posible identificar todos los picos del cromatograma, o demostrar que no corresponden al compuesto problema?

F .

Linealidad Son las cantidades medidas proporcionales a la cantidad de compuesto problema presente en la muestra? 1. Al analizar una muestra blanco a la que se hayan aadido varias concentraciones diferentes (seis o ms) de la sustancia problema, se obtiene una respuesta lineal que intercepta el eje de ordenadas en cero? Es el coeficiente de correlacin 0,98? La pendiente de la curva estndar de la sustancia problema, coincide con la de las muestras a las que se han aadido concentraciones conocidas? Es lineal la representacin grfica de la respuesta frente a las concentraciones de la sustancia problema?

2. 3.

WHO/VSQ/97.02

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PON: Procedimiento: IV. G.

E21 Rev.: Nuevo Pg. 3 de 3 Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad _

Procedimiento (continuacin) Intervalo Cul es el intervalo efectivo de la valoracin? Abarca posibles muestras con concentraciones incorrectas del compuesto problema? 1. 2. La linealidad, exactitud y precisin de la valoracin, son aceptables a concentraciones equivalentes al 50% y el 150 % de la concentracin deseada? Se han utilizado por lo menos seis puntos para demostrar la linealidad?

H.

Consistencia de la valoracin (criterios inter-ensayo) 1. 2. 3. Puede la valoracin ser aplicada eficazmente por varios tcnicos, con reactivos de distinta procedencia y en distintos das? Por cunto tiempo se conservan estables los reactivos? Se ha demostrado la reproducibilidad de la valoracin con distintos lotes de productos (seis o ms)? (es decir, monitoreo del mtodo)

I.

Patrones y controles 1. 2. Se ha establecido un patrn? Se ha identificado? Se ha certificado un control y se cuenta con existencias suficientes del mismo?

La carpeta de validacin deber abordar los criterios recin enumerados. El jefe del laboratorio de control de la calidad puede especificar otros criterios.

V.

Registros

La carpeta de validacin completa deber ser examinada y aprobada por el subdirector o el jefe del laboratorio de control de la calidad. La carpeta firmada se archivar en Garanta de la Calidad. La oficina de asuntos normativos incluir la carpeta de validacin y cualquier PON nuevo en las solicitudes de licencia y en las enmiendas. Control de la Calidad anexar copias de la validacin y el PON a los formularios internos de control de cambios.

VI.

Referencia

CzajKowski, T. (1993) Methods Validation Guidelines. En: Chromconnection. Scientific Products. June pp. 12-13.

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Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte