Sntese de cidos graxos e colesterol

cidos Graxos: Sntese vs. Degradao

Sntese Intermedirios
Ligados em SH nas Protenas (protena carreadora de Acil-ACP) Citosol Componentes de Peptdeos nicos NADP / NADPH
+

Degradao
Ligado em CoASH

Stio Enzimas Redox Coenzimes

Mitocndria Polipeptdeos Separados

+

NAD / NADH

Biossntese de cido graxos

Ocorre no citoplasma Comea com acetil CoA
Problema:
Maioria do acetil CoA produzido na mitocndria Acetil CoA incapaz de atravessar a membrana da mitocndria

Citosol

Mitocndria
cidos graxos
Piruvato Desidrogenase
Beta Oxidao

Glicose cidos graxos

Piruvato

Piruvato

Acetil CoA

ATP-Citrato Liase

Acetil CoA Amino cidos

Citrato
Oxaloacetato

Citrato

Oxaloacetato

Membrana mitocondrial

cidos graxos- Biossntese: Formao de Malonil CoA

Acetil CoA Carboxilase Malonil CoA

CH3COSCoA + ATP + HCO3-

-O CCH COSCoA 2 2
+ ADP + Pi + H+

Reao irreversvel Regulao da atividade de acetil CoA carboxilase : por palmitoil CoA por citrato Malonil CoA inibe a carnitina acil transferase I Bloqueia a beta oxidao

Sntese de palmitato

cido graxo sintase Complexo multi-enzimtico Quatro passos do processo (repetido) Cadeia elongado com duas unidades de carbono (acetato) Uso de acetil-CoA and NADPH Processo continua at palmitato (C16 )

Iniciao da sntese de cido graxo: Ligao de malonil e acetil CoA no complexo ACP (acyl carrier complex)

Grupo malonil

Malonil CoA-ACP transacetilase

H-S-

ACP

cido graxo

Grupo Acetil

Acetil CoA-ACP transacetilase

H-S-

KS

Cadeia ser construda com parte do complexo da sintase Chamado de KS

(cetoacil-ACP sintase)

sintase

CONDENSAO

KS

ACP

KS

ACP

REDUO

KS

ACP

KS

ACP

DESIDRATAO

KS

ACP

KS

ACP

REDUO

KS

ACP

KS

ACP

Portanto: Grupo acetato adicionado no comeo. Ento necessrio 1 malonato para extender a cadeia por 2 carbonos.

3C = Malonato 2C = Acetato 1C = CO2 2C 3C 2C 2C 2C 3C 2C 2C 2C

3C

FAS
1C

FAS
1C

FAS
1C

A cadeia de cido graxo ento translocado para KS. Outro grupo malonil adicionado para o grupo do ACP.

KS

ACP KS ACP

acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 7 H+ 7 acetil CoA + 7 CO2 + 7 ATP 8 acetil CoA + 14 NADPH + 7 ATP

palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA 7 malonil CoA + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+ palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Resumo do metabolismo de lipdeos

Fosforilao oxidativa

Regulao do metabolismo de cidos graxos

ACC regulao
Acetil CoA Malonil CoA

Com uma dieta alta de carboidrato, o que voc esperaria: alta ou baixa atividade de ACC? Em estados de fome, o que voc esperaria: alta ou baixa atividade de ACC? Exerccio? Alta dieta de gordura?

Colesterol

Funes de colesterol
1. Composto essencial da membrana de vertebrados. 2. Precursor de hormnios esterides e sais biliares. 3. Precursor de vitamina D. 4. No essencial para dieta humana como os tecidos so capazes de sintetizar colesterol

Biossintese de colesterol
Localizao da via A sintese de colesterol localizada no citossol, comeando com acetil-CoA. 1. A maioria das clulas capaz de sintetizar colesterol, com as mais ativas sendo os hepatcitos. Resumo dos quatros passos 1. Condensao de 3 unidades de acetato para mevalonato 2. Converso de mevalonato em isopreno ativado 3. Polimerizao de seis unidades de isopreno (30 carbonos) para formar esqualeno 4. Ciclizao do esqualeno para gerar o ncleo esteride.

Os quatros passos da sntese de colesterol

Sntese de colesterol.
Passo 1: Sntese de mevalonato

HMG-CoA sintetase

HMG-CoA Redutase

HMG-CoA redutase 1. 2. 3. Protena integral do reticulo endoplasmtico cataliza uma reao irreversvel a sua atividade fica regulada

Passo 2:
Mevalonato para isoprenos ativados

Passo 3: condensao de trs isoprenos ativados para formao de farnesil pirofosfato.

Reduo de 2 farnesil pirofosfatos para formar uma molcula de esqualeno

Passo 4: Reduo e ciclicao de esqualeno para colesterol.

Estrutura do colesterol

Na bicamada lipdica, o grupo hidroxila orientado para a fase aquosa. Para transporte em lipoprotenas e estocagem, o grupo hidroxila esterificado a uma molcula de cidos graxos para aumentar a sua hidrofobicidade.

Sntese de steres de colesterol

Exportao do Cholesterol sintetizado no figado

Converso do colesterol para cidos biliares seguido de Secreo para lmen intestinal (com funo de emulsificar lipdeos ingeridos com a dieta.) Esterificao de colesterol, empacotamento em lipoprotenas e exportao para sangue.

Fontes de colesterol
Dieta sntese de novo Colesterol sintetizado em tecidos extra-hepticos

Estoque do colesterol heptico

Secreo de HDL e VLDL

Cholesterol livre no fluido biliar

Converso para sais e cidos biliares

Digesto de lipdeos
Boca No ocorre

60 - 150 g/dia

Triacilgliceris (TG) mais que 90% Fosfolipdeos (PL) Glicolipdeos (GL) Colesterol (C) steres de colesterol (CE) Vitaminas lipossolveis (ADEK)

1 a 2 g de colesterol e 7 a 22 g de lecitina so secretados no lmem do intestino delgado como constituintes da bile.

Estmago
Vescula biliar

No adulto um vestgio de lipases resistentes ao pH cido hidrolisa triacilgliceris em pequenssima qtde. No estmago dos recm nascidos, graas ao pH neutro, ocorre digesto de lipdeos.

Armazenamento e secreo da bile. Secreo de dois tipos suco pancretico .

Intestino delgado

Pncreas

Reabsoro de sais biliares.

Solubilizao, a hidrlise de cidos graxos livres, monoacilgliceris, do colesterol da dieta (30-40%)vitaminas lipossolveis e c. graxos essenciais. Captao de lipdeos, ressntese de triacilgliceris e steres de colesterol, formao do quilomcron . Pores de fosfolipdeos e glicolipdeos no digeridos

Fgado
H3C H3C H3C

H3C

HO
CH3 CH3 H3C

CH3 CH3

H3C 12

3 ,7 , 12 trihidrocoprostanol OH
O2 2 CoASH NADPH Propionil CoA H3C H3C

Colesterol HO
Colesterol 7 hidroxilase
Etapa reguladora retroinibida por sais biliares que retornam do intestino pela circulao entero heptica

HO

Citocromo P 450 O2 NADPH Vitamina C H3C H3C H3C 7

12 -hidroxilase NADPH

O2 CH3 CH3

Formao do Colil e desoxicoli-CoA

no retculo endoplasmtico, peroxissomo e mitocndria

HO
H3C

SCoA C O

Colil CoA HO OH

HO OH 7 -colesterol

O2 2 CoASH NADPH Propionil CoA

H3C H3C

SCoA C O

Sais biliares

H3C

HO

Quenodesoxi Colil CoA OH

Fgado
Quenodesoxi Colil CoA
H3C H3C H3C

Sais biliares derivados do quenodesoxicolil -CoA H C

3

SCoA C O
Glicina
+

CoASH
H3C

H3C

C O

HO
O

OH

HO

OH
+

NH3 CH2 C O

c. quenodesoxiclico c. biliar primrio

NH3 CH2 CH2 SO3 Taurina

H3C H3C

CoASH

H3C

C O

NH CH2 C O

CoASH
H3C H3C H3C

HO

OH

c. glicoquenodesoxiclico c. biliar primrio C O NH CH2 CH2 SO3 cido litoclico 3 c. biliar secundrio H C 3
H3C HC

HO

OH

c. tauroquenodesoxiclico c. biliar primrio

C O

HO

Intestino

Classes of Lipoprotenas

Colesterol mau versus colesterol bom

Regulao da produo de colesterol

Inibidores da HMG-CoA Reductase

Doenas relacionadas a acmulo de colesterol e lipdeos

Hipercolesterolemia familiar Defeito genetico atrapalha a incorporao de LDL em clulas, resultando em acumulao de colesterol no sangue.
Homozigotos: 680 mg/dL (aterosclerosis na infncia ) Heterozigotos: 300 mg/dL (ateroclerosis no adulto) Nvel normal: 175 mg/dL

Tratado com inibidores de biossntese de colesterol..

Hiperlipidemia tipo 1 Concentraes elevadas de quilomcrons. Devido defeitos do reconhecimento quilomcrons e clula alvo ou defeitos na lipoprotena lipase Simtomas:
Triacilglicerol no plasma> 1000 mg/dL Xantomas eruptivo e pancreatite

Colesterol como precursor de hormnios esteroides

Produtos naturais derivados de isopreno ativado

Glicose
Glicerol fosfato desidrogenase

Glicose-6fosfato

NADH

NAD

Dihidroxiacetona fosfato

Existem duas rotas diferentes para a produo de glicerol fosfato

Glicerol fosfato
ADP

Piruvato Acetil-CoA (n)MalonilCoA Palmitoil-CoA Colesterol Fosfolipdeos Esfingolipdeos Triacilgliceris steres de colesterol
Glicerol quinase

ATP

Uma segunda rota (no fgado)

DIETA

Outros c graxos c graxos e colesterol

Glicerol

Fgado: stio primrio da sntese de cido graxo, triacilglicerol e colesterol