Bioqumica

Estructural y Metablica
TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos. Biosntesis de los aminocidos no esenciales. Aminocidos como precursores de otras aminas biolgicas. Sntesis y degradacin del grupo hemo. Sntesis de novo de los nucle<dos de purina. Glutamina-amido transferasas. Sntesis de AMP y GMP. Enzimas mul<funcionales. Ruta de recuperacin de nucle<dos de purina y patologas asociadas. Sntesis de novo de nucle<dos de pirimidinas. Recuperacin de pirimidinas. Degradacin de purinas y gota. El metabolismo de nucle<dos como diana de frmacos an<bi<cos, an<tumorales y an<virales.

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Biosntesis de aminocidos no esenciales

PRECURSOR
Piruvato -Cetoglutarato Glu Glu OAA Asp Phe 3-fosfoglicerato Met + Ser Ser HCO3 + NH4+ (Asp + Orn)

RUTA
Transaminasa Transaminasa Gln sintetasa (4 pasos) transaminasa Asn sintetasa Phe hidroxilasa (3 pasos) (3 pasos) Serhidroxime<ltransferasa
Gly sintasa

AMINOCIDO
Ala Glu Gln Pro Asp Asn Tyr Ser Cys Gly Gly Arg)

Arg-succinato liasa
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Biosntesis de aminocidos no esenciales

Glucosa

Glicina Serina
Me<onina

HCO3 + NH4+

Asparragina
Glu Glutamina

3-Fosfoglicerato Piruvato OAA Ace<lCoA

Cistena

Aspartato

Alanina

Ciclo de Krebs

Citrato Isocitrato Alfa- cetoglutarato

Glutamina Glutamato
Glutamato semialdehido

Fenilalanina

Tirosina
Javier Len Serrano

Prolina

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de cistena: Adomet como donadora de tomos de azufre

COO H3N+ CH CH2 CH2 S+
CH2

COO H3N+ CH CH2 CH2 S+

CH2

Met
ATP PP+Pi

CH3
OH OH

OH OH

S-Adenosil me<onina (AdoMet)

COO H3N+ CH CH2 CH2 S COO H3N+ CH CH2 NH4
+

S-Adenosil homocistena Adenosil homocistena hidrolasa

COO H3N+ CH CH2 CH2 SH

COO H3 N+ CH CH2OH

Serina

-Cista<onina H O 2 Cista&onina liasa (PLP)

COO O C CH2 CH3
Alfa cetobu<rato

Cista&onina sintasa (PLP)

COO

H3N+ CH CH2 SH

Homocis<nuria

Homocistena

Cistena
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Enfermedades del metabolismo de aminocidos

Enfermedad Fenilcetonuria Albinismo Alcaptonuria Orina en jarabe de arce Homocis<nuria Acidemia me<lmalnica Hartnup Hiperamonemia <po I

Incidencia (por 105 nac.) 8 3 0,4 0.4 1 0.5 7 0.5

Enzima defec<va Phe hidroxilasa. Tirosinasa. Homogen[sico oxigenasa. Complejo deshidrogenasa de - cetocidos ramicados. Cista<onina sintasa. Me<lmalonil-CoA mutasa. Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe. Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea).

Efectos Retraso mental. No pigmentacin. Orina oscura. Retraso mental, convulsiones, muerte temprana. Retraso mental. Retraso mental, convulsiones, muerte temprana. Fotosensibilidad, ataxia, seudo- pelagra. Letargia, convulsiones, muerte prematura.

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

La his<dina es precursora de histamina

COO CH2 CH NH3+ CO2 N CH2 CH2 NH3+ NH

His

NH

PLP

Histamina

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

La <rosina es precursora de catecolaminas

Tirosina

O2

Cofactor de otras dos enzimas importantes que ya hemos visto.

Tyr Hiroxilasa (Tetrahidrobiopterina)

Melaninas
L-DOPA (L-3,4-dihidroxi- Fenilalanina)

Adrenalina
Feniletanolamina N-me&ltransferasa (S-Adenosil me&onina)

DOPA Descarboxilasa Dopamina Hidroxilasa

Dopamina
Javier Len Serrano

Nor-adrenalina

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

La Arg y Gly son precursoras de crea<na Arg + Glicina

CH3
OOC CH + 2 N C NH3

+NH

Crea<na Fosfo-crea<na Crea<nina

CH3
OOC CH 2 N C NH P

O O O

+NH

La serina es precursora de colina y etanolamina

COO | H2N CH | CH2 OH

HO CH2 CH2 N(CH3)+ HO CH2 CH2 NH2

Javier Len Serrano

Colina Etanolamina

Ser

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

La lisina es precursora de carni<na

Lys unida a protena Lys CH2 CH2 CH2 CH2 NH3+

Ascorbato

CH3
OOC CH 2 CH CH2 N

CH3 CH3

OH

L-Carni<na

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

La arginina es precursora del oxido ntrico

COO H3N+ CH CH2 CH2 CH2 N H2N C NH2+ H2N 2 NADPH 2 O2 2 NADP+ 2 H2O

COO H3N+ CH CH2 CH2 CH2 N C O

NO sintasa

+ NO

Arginina

Citrulina

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Funciones de los nucle<dos:

Monmeros de cidos nucleicos. Metabolismo energ<co: ATP. Precursores de coenzimas: NAD+, NADP+, FAD, coenzimaA, tetrahidrobiopterina. Sealizadores: ADP, cAMP, cGMP, GTP. Intermediarios ac<vados: UDP-glucornico, UDP-glucosa, UDP-galactosa, CDP-colina, CDP-etanolaminia. Efectores alostricos: ATP, ADP, AMP.

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

ANILLO DE LAS PURINAS

BASE: Ribosa ADENINA HIPOXANTINA GUANINA NUCLESIDO: ADENOSINA INOSINA GUANOSINA

ANILLO DE LAS PIRIMIDINAS

BASE: Ribosa CITOSINA URACILO TIMINA NUCLESIDO: CITIDINA URIDINA TIMIDINA Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Biosntesis de nucle<dos de purinas y pirimidinas

1. No hay reservas de nucle<dos (slo 1% disponible) y la absorcin intes<nal de bases es mnima (un 5% de lo presente en la dieta) se han de sinte<zar segn se necesiten para sinte<zar ADN y ARN. 2. Hay rutas de biosntesis de novo y de recuperacin. Las de biosntesis de novo son rutas idn<cas en todos los seres vivos. 3. Hay polipp<dos mul<enzim<cos en estas rutas en eucariotas. 4. Las rutas de biosntesis son bastante diferentes para los nucle<dos de purina y primidinas, pero hay molculas comunes en la biosntesis de : PRPP y Gln (como dador de N).

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de novo de nucle<dos de purina: origen de los tomos del anillo

Amino del Aspartato N C Formil-THF

CO3H C C C N C N H

Glicina

Formil-THF

Amida de la Glutamina

Los nuclesidos de purina NO se forman mediante la unin de la base (adenina o guanina) a la ribosa, sino que se sinte<za primero un mononucle<do (IMP) a par<r de PRPP y otros precursores: Gly, formil-THF, Asp, Gln y CO2. A par<r de IMP se sinte<zan AMP y GMP.
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Ribosa-5-P PRPP
O

RUTA DE SNTESIS DE NOVO DE PURINAS

H N N

N N

Ribosa-5-P

IMP AMP
RUTA DE RECUPERACIN DE PURINAS

DNA, RNA ATP, etc.

GMP Guanina Hipoxan<na

Adenina Xan<na
RUTA DE DEGRADACIN

rico
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

El PRPP es molcula clave en el metabolismo de nucle<dos

P OCH2 H H OH OH H H OH

Ruta de las Pentosas-fosfato

Ribosa 5-P

Adenosina-P-P-P PRPP sintetasa = R5P pirofosfoquinasa AMP

H H O P OH P

P OCH2

5-fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP)

OH

NUCLESIDOS DE PURINAS (IMP)

Javier Len Serrano

NUCLESIDOS DE PIRIMIDINAS (UMP)

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de nucle<dos de purina (1)

P OCH2
H H OH P P OH

Glutamina Glu + PPi Glutamina PRPP amido Transferasa + Glicina +ATP GAR Sintetasa N10Formil-THF THF

P OCH2
H H H

NH2 H

Ribosa 5-P

OH

OH

OH

PRPP
H2C O C NH2

5-fosfo--ribosilamina
H2C O C N C H O NH H H OH

ADP+Pi

P OCH2
H H

NH H H OH

P OCH2
H H

GAR Transformilasa Glu + ADP + Pi

(5-fosforibosil)

OH

OH

Glicinamida Ribonucle<do (GAR)

Glutamina + ATP

Formil Glicinamida Ribonucle<do (FGAR) N C P

2HN

NH H2C HN C P NH C H O

FGAR amidotransferasa FGAM Ciclasa ATP ADP+ Pi

5-Amino Imidazol Ribonucle<do (AIR) Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de nucle<dos de purina (2)

N 5-AminoImidazol Ribonucle<do (AIR) H2N P N

HCO3

ATP

OOC

N N

AIR Carboxilasa

H2N

SAICAR Sintetasa

4-Carboxi-5-aminoimidazol Ribonucle<do (CAIR)

COO | O CH2 C | HC HN | COO H2N

Asp + ATP
ADP+Pi O H2N C

N N R

SAICAR Liasa Fumarato N10Formil-THF

N N R

H2N

N-Succinilo-5-Aminoimidazol 4-Carboxamida Ribonucle<do (SAICAR) O H2N C THF

5-Aminoimidazol-4-Carboxamida Ribonucle<do (AICAR)

AICAR Transformilasa
H

N N
IMP Sintasa H2O

P OCH2
H H H H

O = C HN | P H

OH

OH

N-Formilaminoimidazol 4-carboxamida Ribonucle<do (FAICAR)

Javier Len Serrano

Inosina Monofosfato, Inosinato (IMP)

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Resumen de la biosntesis de novo de nuclesidos de purina

Gln Gly + ATP Formil-THF Gln + ATP PRPP Glu + PPi ADP + Pi THF Glu + ADP +Pi ADP + Pi ADP + Pi ADP + Pi Fumarato THF

Grupo Amino del Aspartato

HCO3
N C C Glicina

ATP ATP + HCO3 Asp + ATP C N H Formil-THF Formil-THF

C
C

Formil-THF

Amida de la Glutamina

NAD+ Gln + ATP

IMP

H2O

Asp + GTP

XMP

Adenilosuccinato
Fumarato

GMP

AMP

AMP

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de purinas: enzimas mul<funcionales (1)

P OCH2
H H OH H H O PP

P OCH2 Glutamina Glu + PPi

H H OH H

NH2 H

OH

PRPP

Glutamina PRPP amido Transferasa + Glicina +ATP GAR Sintetasa

NH H O PP

OH

5-fosfo--ribosilamina

Enzima mul<funcional
NH2 H2C O C

NH H2C O C C H O NH H H P

P OCH2
H H OH

P OCH2 N10FormilTHF THF

H H OH

OH

OH

Glicinamida Ribonucle<do (GAR)

GAR Transformilasa

Glutamina + ATP

Formil GlicinAmida Ribonucle<do (FGAR)

Glu + ADP
H2C HN C NH P NH C H O

FGAR amidotransferasa
N

AIR ciclasa = FGAM Ciclasa

H2N P

ATP ADP+ Pi Formil-GlicinAMidina Ribonucle<do (FGAM)

Javier Len Serrano

5-AminoImidazol Ribonucle<do (AIR)

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de purinas: enzimas mul<funcionales (2)

N N

CO2 + ATP CAIR Sintetasa

OOC

N N

H2N
P

H2N
P

5-AminoImidazol Ribonucle<do (AIR)

COO | CH2 | HC HN | COO O C

4-Carboxi-5-aminoimidazol Ribonucle<do (CAIR) SAICAR Sintetasa

N N

Asp, ATP
O

SAICAR Liasa Fumarato

H2N

N N

H2N
P

H2N

N-Succinilo-5-aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucle<do (SAICAR)

O H2N C N N

N10Formil-THF

5 aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucle<do (AICAR)

O H N N N N

THF

AICAR Transformilasa

O = C HN | H P

IMP Sintasa

P OCH2 H H H H

N-Formilaminoimidazol 4-Carboxamida Ribonucle<do (FAICAR)

OH OH

Javier Len Serrano

Inosina Monofosfato, Inosinato (IMP)

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de AMP y GMP a par<r de IMP

O H N N N N

O HN O

IMP DH
N

P OCH2
NAD+ + H2O
H H H H

Adenosil succinato Sintasa Aspartato

OOC CH 2 CH COO

NADH + H+

+ GTP

GDP + Pi

OH OH H N

NH N N N

P
Xan<lato (XMP) GMP Sintetasa = XMP-Gln amido transferasa Glutamina + ATP

Inosina 5 monofosfato (IMP)

Adenilo- Succinato

Glutamato + AMP + PPi

O HN H2N

Fumarato
NH 2

Adenilosuccinato liasa

N
[ATP + ADP + AMP] > > [GTP + GDP + GMP]

N N

P OCH2
H H H H

P OCH2
H H H H

OH OH

OH OH

Guanosina monofosfato, GMP

Adenosina monofosfato, AMP

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Regulacin de la sntesis de nucle<dos de purina: inhibicin por producto = retroinhibicin y ac<vacin por PRPP
Ribosa-5-fosfato

PRPP sintetasa

5-Fosforribosil-1-pirofosfato
Gln-PRPP amidotransferasa

5-Fosforribosilamina

IMP Dehidrogenasa XMP

IMP

Adenil- succinato. Sintetasa

Adenilosuccinato

GMP GDP Amidotransferasa (inac<va)

AM ADP

PRPP IMP, GMP, AMP

Javier Len Serrano

Amidotransferasa (ac<va)

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Interconversin de nucle<dos de purina

O H N N N N

P OCH2 Desaminacin reductora

H H H H

OH OH

GMP reductasa
IMPDH
NADP+

IMP GTP

AMP-desaminasa AdSucc sintasa

+
NH4+ H2O

NH4+ NADPH

XMP ATP GMP GDP

Adenosilosuccinato AMP ADP

GTP
O H N H2N N N N N

ATP

NH 2

N N

N
Ribosa - 5- P P P

Ribosa - 5- P P P

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Rutas de recuperacin o salvamento de purinas

Hipoxan<na

Guanina P OCH2
O H O P-P

Adenina

Hipoxan&na-Guanina Fosforribosil Transferasa (HGPRT)

Sndrome de Lesch-Nyhan

H OH

H OH

Adenosina fosforribosil Transferasa (APRT)

5-fosforribosil 1-pirofosfato

P OCH2
H

H OH

H OH H

P OCH2
H

H OH

H OH H

P OCH2
H

H OH

H OH H

Inosina Monofosfato

(IMP)

Guanosina Monofosfato

(GMP)

Adenosina monofosfato

(AMP)

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sndrome de Lesch-Nyhan

Descubierto por Lesch y Nyhan en 1964, gen aislado en 1985. Diversas mutaciones en el gen HGPRT, en el cromosoma X ASIGNATURA DE GENTICA. 1/350.000 nacidos: - Retraso mental. - Automu<lacin. - Hiperuricemia Disfuncin renal grave.

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de novo de nucle<dos de pirimidina: origen de los tomos del anillo

Glutamina N C HCO3 C N C C
6

Aspartato

Se sinte<za primero una base (orotato) y luego se le une la ribosa para dar un nuclesido monofosfato (OMP). Glutamina + CO2 + 2ATP Carbamilfosfato Orotato OMP UMP CTP

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Rutas de recuperacin o salvamento de pirimidinas

Citosina Uracilo
Pirimidina Nuclesido fosoforilasa Ribosa-1-fosfato Pi

Timina
Ribosa-1-fosfato Pi

Ci<dina Uridina
Uridina- ci&dina quinasa ATP ADP ADP

Desoxi <midina
ATP ADP Deoxi&midina quinasa

CMP

UMP
Javier Len Serrano

dTMP

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Interconversin entre nucle<dos monofosfato y difosfato Adenilato quinasa

ATP + AMP ATP + NMP

ADP+ ADP ADP + NDP

ATP + dNMP

(especcas para la base, inespeccas para el azcar)

Nuclesido monofosfato quinasas (AMP quinasa, GMP quinasa, etc)

ADP + dNDP

Nuclesido difosfato (NDP) quinasa NTPD + NDPA

(inespecca para base y azcar)

NDPD + NTPA

ATP

ADP

ATP

ADP

Gln

ADP + Pi

UMP

UMP Quinasa

UDP

NDP Quinasa
Javier Len Serrano

UTP
Glu

CTP

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de deoxiribonucle<dos ADP GDP CDP UDP

P P OCH2
H H OH OH O

NADP+

NADPH

Ribonucle&do reductasa (Nuclesido-5-difosfato.reductasa) BASE

H H H

dADP dGDP dCDP dUDP

BASE
O H H OH H

HOH

P P OCH2
H

NDP

SH

R1

SH

R1

dNDP

Ribonucle&do reductasa
Tiorredoxina

S S

Tiorredoxina

SH SH

Tiorredoxina reductasa NADPH NADP+ + H+ Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Regulacin de la ribonucle<do reductasa

Centro de control de la especicidad (une ATP, dATP, dTTP y dGTP).

Cys Cys
SH SH
OH

Subunidad R1 B1

Centro de control de la ac<vidad (une ATP y dATP).

Tyr
Lehninger Principles of Biochemistry. 4 ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Ed. Omega. 2009.

Fe3+

Subunidad R2

Centro Catal<co: une sustratos (ADP, GDP, CDP. UDP). Par<cipan aminocidos de ambas subunidades.

Resumen de la regulacin de la ac<vidad de la Ribonucle<do Reductasa:

ATP aumenta la ac<vidad del enzima.

B1
SH SH OH

dATP disminuye la ac<vidad. ADP GDP CDP UDP

Sustratos Fe3+

Fe3+

B2
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de <midilato (dTMP) a par<r del dUMP

CH3
P OCH2 P OCH2
H H H H H OH

UDP dUDP

H H OH

H H H

Deoxiuridina Monofosfato dUMP

Timidilato Sintasa

Desoxi<midina Monofosfato dTMP

N
H N

H CH2 N H

N
H N

CH2 N H

CH2

N5,N10-Me<len-THF Glicina Serina hidroxime&l transferasa COO

HC NH3+

DHF (Dihidrofolato)

PLP
5 H CH2 10 N H

NADPH + H+

Dihidrofolato reductasa
NADP+

Serina

CH2OH

THF (Tetrahidrofolato)
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de desoxirribonucle<dos pirimidnicos

CDP dCDP dCTP NDP quinasa Deaminasa dUTP dUTPasa dUMP Timidilato sintasa

dCTP

UDP

RibonucleEdo reductasa

dUDP

dTMP
dTDP

dTTP

RESUMEN: Sntesis de deoxiNTPs CDP UDP GDP ADP

Ribonucle&do reductasa

dCDP dUDP dGDP dADP

Javier Len Serrano

dCTP
dUMP

dTTP

dGTP dATP

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Resumen de la sntesis de novo de nucle<dos de purina

Ribosa 5P
PRPP sintetasa

PRPP
Gln PRPP amidotransferasa

5-fosforribosilamina Adenilsuccinato sintasa AMP Adenilato quinasa ADP NDP quinasa ATP RibonucleEdo reductasa dADP NDP quinasa dGDP IMP IMP DH GMP

Nucle<dos sustrato de DNA y RNA polimerasas.

Guanilato quinasa GDP NDP quinasa GTP

dATP

dGTP

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Resumen de la sntesis de novo de nucle<dos de pirimidina

Carbamil-fosfato CPS II
Gln + ATP + CO3H

Aspartato

Asp Transcarbamilasa N-Carbamil Aspartato UMP Uridilato quinasa NDP quinasa UDP RibonucleEdo reductasa dUDP dUTPasa dUMP Timidilato sintasa dTMP NMP quinasa dTTP Nucle<dos sustrato de DNA y RNA polimerasas.

UTP Ci&dilato sintetasa CTP CTPasa CDP RibonucleEdo reductasa dCDP NDP quinasa dCTP
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

RESUMEN: Reacciones de la PRPP:

Sntesis de novo de nucle<dos de purina. PRPP + glutamina 5-fosfo-ribosilamina + Glu + PPi. Recuperacin de nucle<dos de purinas. PRPP + hipoxan<na (guanina) IMP (GMP) + PPi. PRPP + adenina AMP + PPi. Sntesis de novo de nucle<dos de pirimidina. PRPP + orotato OMP + PPi. Sntesis de NAD+. PRPP + nico<namida Nico<namida mononucle<do + PP.

NAD+

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Degradacin de nucle<dos de purina

GMP
Ribosa 5P

AMP
Ribosa5P

5 nucleo&dasa

Pi
OH N N N N H

Pi

Guanosina
Purin nuclesido Fosforilasa = Nucleosidasa

5 nucleo&dasa Adenosina
Adenosina deaminasa

Ribosa
am na de i n a u G inasa

HO

NH4+ Ribosa
H2O2

Inosina
Purin nuclesido Fosforilasa = Nucleosidasa O H N N N

Guanina

Xan<na (forma enol)

O2 H2O2 O N

XanEna oxidasa (Mo)

O2

N O

N N H

Espontneo a pH > 7

N H Hipoxan<na (forma ceto)

URATO

CIDO RICO
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Enfermedades de la degradacin de nucle<dos de purina (1)

1.Gota. 2.Deciencia en adenosina deaminasa. 3.Deciencia en purin-nuclesido fosforilasa.

Exceso de rico Gota

Posibles causas: Deciencia en la HGPRT (enfermedad de Lesch-Nyhan) acmulo PRPP. Deciencia en glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke) Amulo PRPP. Hiperac<vidad de la PRPP sintetasa Acmulo PRPP. > 90% de los casos la gota es idiop<ca.

Enfermedad de Lesch-Nyhan: No hay consumo de PRPP por el enzima inac<vo acmulo de PRPP sobreac<vacin de la Gln-PRPP amidotransferasa exceso sntesis de AMP y GMP exceso de rico disfuncin renal por depsitos de urato clcico.
Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

La gota mejora con el tratamiento con alopurinol

O H N N N N H H N

O N N N H

Hipoxan<na

Alopurinol
OH

XanEna oxidasa
HO

N N

N N H

OH

cido rico

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Enfermedades de la degradacin de nucle<dos de purina (2)

AMP GMP
5 nucleo&dasa
Ribosa 5P Pi 5 nucleo&dasa Pi Adenosina deaminasa

NH4+ H N

O N N N
Ribosa Ribosa

Guanosina
Purin nuclesido Fosforilasa = Nucleosidasa Ribosa

Adenosina Ribosa Inmunodeciencia severa combinada N

Xan&na Oxidasa (Mo)

Inosina

Guanina deaminasa

OH N HO

Purin nuclesido Fosforilasa = Nucleosidasa

Inmunodeciencia de linfocitos T

NH4+

Guanina

N N H Xan<na (forma enol) O2 H2O2 Xan&na Oxidasa (&ene un tomo de Molibdeno).

H N N

N N H

H2O2

O2

Hipoxan<na (forma ceto).

URATO

N O

O N

N N H

Espontneo a pH > 7

CIDO RICO

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Degradacin de nucle<dos de pirimidina Ci<dina Uridina

O O HN N H Uracilo O HN N H Timina NADP+ O CH3

Desoxi<midina

NADP+

CO2 + NH4+ H3N+ CH2 CH2 COO CO2

CO2 + NH4+

-Alanina

-Aminoisobu<rato ORINA Me<lmalonato

H3N+-CH2 CH3 CH2 COO

Ace<l -CoA

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Resmenes
SNTESIS DE LA SNTESIS DE NUCLETIDOS DE PURINAS De novo: PRPP + Gln + Gly + Asp + CO2 + CHO + ATP IMP AMP, GMP. Interconversin: GMP, AMP IMP. Hipoxan<na + PRPP IMP. Recuperacin Guanina + PRPP GMP. Adenina + PRPP AMP. ADP, GDP dADP, dGDP.

SNTESIS DE LA SNTESIS DE NUCLETIDOS DE PIRIMIDINAS De novo: Gln + CO2 + Asp + PRPP + ATP UMP UTP CTP. Recuperacin Nuclesidos de pirimidina + ATP CMP, UMP. Desoxinuclesidos de pirimidina + ATP dCMP, dTMP.

CDP, UDP dCDP, dUDP. dUMP dTMP.

Javier Len Serrano

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TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Sntesis de <midilato (dTMP) como diana an<tumoral y an<bacteriana

CH3

P OCH2
H H OH

P OCH2
H H H H H OH

H H H

Deoxiuridina Monofosfato dUMP

Timidilato Sintasa

Deoxi<midina Monofosfato dTMP

H CH2 CH2 N H

CH2

N5,N10-Me<len-H4F Glicina

DHF (Dihidrofolato) NADPH + H+

N H

Serina hidroxime&l transferasa

PLP

Serina

THF
5 H H CH2 10 N H

Dihidrofolato reductasa NADP+

Sulfamidas

Metotrexato Trimetoprim

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TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Dihidrofolato reductasa como diana an<bacteriana y an<tumoral N

H N
5

NADPH + H+
H CH2
10 N

CH2 N H

NADP*

Dihidrofolato

Dihidrofolato reductasa

COOH
10

Tetrahidrofolato

N H

cido p-aminobenzoico PABA

SO2 N H2 Metotrexato, Ametopterina 4-amino-10-me<lfolato (ANTITUMORAL)

H 2N H N O N H N N H NH
10

N H Sulfanilamida (ANTIBITICO)
O NH C OO H C OO H

Trimetoprim (ANTIBITICO)

Dihidropteroato sintetasa
Glutamato

Pteridina

P- aminobenzoato

Tetrahidrofolato
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Folato

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TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Anlogos de bases como an<metabolitos an<tumorales (1)

N

SH

N N

HGPRT PRPP

6-mercaptopurina ribonucle<do monofosfato

Adenina

6-Mercapto purina

RNA, DNA
O H N O N H H N O N H O

PRPP Amidotransferasa IMP Dehidrogenasa Adenilosuccinato sintasa 5 Fluorouridina 5 difosfato (5F-UDP) Ribonucle&do reductasa 5 uoro 2 desoxiuridina 5 monofosfato (FdUDP)

Uracilo

5- Fluorouracilo

Timidilato Sintasa

Javier Len Serrano

DNA

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TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Anlogos de bases como an<metabolitos an<tumorales (2) Ci<dina Uridina

Uridina quinasa UMP Uracilo PRPP Pirimidina fosforribosil transferasa

Nuclet<dos de primidinas
Desoxi- Timidina Timidina Quinasa dTMP

Desoxi- Ci<dina

UMP
CMP
HOCH2 H OH OH H H

Desoxi Ci&dina qinasa

Ara-CMP Ara-CTP

dCMP

Ara-C (Citosina Arabinsido) DNA polimerasa

Javier Len Serrano

Bioqumica Estructural y Metablica

TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

Agentes an<virales anlogos de bases o nucle<dos

HOCH2 H OH H H

HOCH2 H N3 H H

La DNA polimerasa (transcriptasa inversa) del virus VIH es 100 veces ms sensible al AZT-trifosfato que la DNA polimerasa celular.

Timidina

AZT (3 azido 2 desoxi<midina).

Acicloguanosina = aciclovir (an< Herpes simplex).

Javier Len Serrano

Vribudin (an< Varizela-Zoster).

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TEMA 18. Sntesis de aminocidos, hemo y nucle<dos

BIBLIOGRAFA
Lehninger Principles of Biochemistry. 5 ed. Freeman, 2009. Cap 22. Marks Basic Medical Biochemistry. A clinical approach. 3 ed. LWW., 2008. Caps 39, 41. Feduchi y cols. Bioqumica: conceptos esenciales. Panamericana, 2011. Cap 15. Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. 7 ed. WH. Freeman, 2011. Caps 24, 25. Voet and Voet. Biochemistry. 4 ed. Wiley, 2011. Caps 26, 28. Baynes and Dominiczak. Bioqumica Mdica. 3 ed. Elsevier, 2011. Caps 19, 30. Garre and Grisham. Biochemistry. 4 ed. 2009. Caps 25, 26. Devlin. Textbook of Biochemistry with Clinical correla&ons. 7 ed. Wiley, 2010. Caps 19, 20.

Javier Len Serrano