Curs 3 23 octombrie PSIHONEUROFIZIOLOGIE Aminoacizii excitatori (glutamatul i aspartatul) Glutamatul Este un transmitor excitator major de la nivelul creierului.

Aproape toate celulele cerebrale au receptori care i rspund. Exist patru tipuri de receptori pentru glutamat; ei rspund i controleaz canalele cationice cu conductan mare, care sunt permeabile la Ca 2+, Na+ i K-. n cazul depolarizrii cu 20-30 V, din aceste canale ies ioni de Mg 2+ i ali ioni, permind intrarea n celul a Na + i Ca2+. Aceste canale funcioneaz eficient numai n prezena glicinei. Cnd concentraia de glicin este redus, abilitatea glutamatului de a deschide canalele respective este redus. Majoritatea neuronilor care secret glutamat se gsesc la nivelul cortexului cerebral i n hipocamp. Cantitatea excesiv de glutamat este toxic pentru neuroni, prin influxul mare de Ca2+ intracelular. Neurotoxicitatea glutamatului se realizeaz n dou faze, sub influena acumulrii sale la nivel extracelular. Hipoxia, hipoglicemia, ischemia (lipsa aportului de snge), convulsiile prelungite i traumatismele cerebrale determin creterea glutamatului extra-neuronal. Aceste situaii provoac ntr-o prim faz umflarea i distensia neuronilor, nsoite de creterea influxului de Na +, urmat n a doua faz de intrarea i acumularea excesiv de Ca 2+. Alterrile membranare i mitocondriale produse de acumularea de Na + i Ca2+ provoac fenomene de depolarizare prelungit i dereglri metabolice multiple intracelulare, ca urmare a activitii enzimelor dependente de Ca2+, de tipul fosfolipazei A. Excesul de radicali liberi i de derivai ai acidului arahidonic rezultai produce o excito-toxicitate care este ireversibil la nivelul principalelor ultrastructuri neuronale. Aminoacizii inhibitori Glicina (glicolul) Este un transmitor mai puin comun, utilizat de neuronii mduvei spinrii, care inhib muchii antagoniti. Distribuia cerebro-spinal a glicinei este mai limitat dect a altor aminoacizi inhibitori. Cele mai mari concentraii de glicin se gsesc n trunchiul cerebral, n cerebel i n coarnele anterioare ale mduvei spinrii. Aciunea hiperpolarizant postsinaptic se realizeaz prin intermediul unui receptor cuplat la canalul de Cl-. Aciunea canalului respectiv produs de glicin provoac, la fel ca n cazul receptorului gama-aminobutiric (prescurtat GABA), creterea permeabilitii pentru ionul de Cl-. GABA Este un transmitor foarte important; are aciune inhibitoare major la nivel cerebral, cerebelos i medular. Acioneaz n circa 40% din sinapsele SNC. La nivel cerebral exist trei tipuri de receptori pentru

GABA: , i . Subunitatea are cea mai mare afinitate pentru acest neurotransmitor. De reinut: activitatea de inhibiie se face ntotdeauna prin intermediul ionului de ClPeptidele Se mpart n dou categorii: opioide i ne-opioide. Peptidele opioide Au fost puse n eviden datorit efectului lor analgezic. Prezena n creierul mamiferelor a receptorilor farmacologici prevzui cu capacitatea de a recunoate drogurile morfinice a sugerat posibilitatea existenei unor substane endogene cu afinitate specific pentru acetia. Puterea i specificitatea aciunii morfinei a sugerat existena unei interaciuni cu un receptor sinaptic cerebral specific: receptorul opiat (care a fost pus n eviden i izolat n jurul anului 1970). Distribuia general a acestor receptori cerebrali a putut fi cartat i, cum era de ateptat, ea a fost superpozabil cu zonele regionale specifice aciunii morfinei. S-a constatat c poate fi o potrivire perfect ntre receptorii endogeni i morfin. S-a sugerat astfel c exist neurotransmitori endogeni similari cu morfina, care acioneaz la nivelul acestor receptori. Plecnd de la aceast ipotez, s-a identificat n omogenatele de esut nervos dou peptide morfino-mimetice, care au fost denumite enkefaline. Ulterior, dup civa ani (n jurul anului 1976), au fost descoperite endorfinele cerebrale . Apoi, n 1979, s-a izolat din hipofiz i din esutul nervos de porc o a treia grup de peptide opioide, denumite dimorfine . Descoperirea acestor trei tipuri (categorii) de peptide opioide a fost urmat de stabilirea structurilor chimice, a biosintezei i a distribuiei proprietilor biologice ale acestora. Enkefalinele Prin afinitatea lor specific pentru receptorii opiacei, endorfinele seamn cu morfina, dar efectul lor analgezic a fost greu de determinat deoarece ele sunt scindate rapid (degradate) de ctre unele enzime, dup injectarea lor intra-cranian. S-a demonstrat apoi c exist o legtur strns ntre distribuia terminalelor enkefalinice i modularea impulsurilor nociceptive (care transmit durerea). Enkefalina este stocat n terminalul presinaptic, astfel nct, n condiii corespunztoare, ea este eliberat n sinaps, unde acioneaz asupra receptorilor opiacei post-sinaptici. Aceasta este baza analgeziei naturale. n anumite condiii, sistemul poate deveni supra-activ. Exist i diferene individuale n susceptibilitatea la durere, explicate prin densitatea acestor ci opiate. Acupunctura poate stimula sistemul opioid endogen, iar naloxona (antagonist al neurotransmitorilor) poate inhiba analgezia intern indus prin hipnoz. n plus, opiaceele endogene pot explica i efectul placebo. S-a sugerat c sistemul endogen opiat joac un rol important n funcionarea normal a cilor de recompensare din creier. Extranevraxial, enkefalinele au fost detectate la nivelul tubului digestiv, al

ganglionilor simpatici, al suprarenalei i n retin.

esutului

glandular,

la

nivelul

medulo-

Endorfinele Termenul de endorfin deriv din cuvintele endogen i morfin i se utilizeaz pentru a desemna unele peptide cu aciune opioid. Aceste substane au fost relevate o dat cu descoperirea, n creierul vertebratelor, a receptorilor opiacei prezeni la nivelul terminaiilor postsinaptice. Spre deosebire de enkefaline, endorfinele au o localizare mai limitat. n funcie de zona n care se gsesc, endorfinele sunt stocate fie ca atare, fie sub o form acetilat, inactiv. S-a constatat c endorfina ar favoriza eliberarea hormonului antidiuretic, al hormonului de cretere i al prolactinei. n general, endorfinele ajut la meninerea unui comportament normal. Receptorii opiacei au o localizare heterogen, cu concentrare mai mare n ariile legate de perceperea durerii i de comportamentul emoional. Alterarea mecanismului care regleaz endorfinele provoac semne i simptome de boal mintal. Substana antagonist cu nalt specificitate pentru receptorul opiod, naloxona , nu a dus la nici o ameliorare clinic a schizofrenicilor. Injectarea endorfinelor n lichidul cefalo-rahidian afecteaz numeroase procese fiziologice i comportamentale. O anumit endorfin, anume -endorfina, d o marcant stare de rigiditate sau imobilitate numit catatonie. Dimorfinele Reprezint a treia familie de peptide opioide endogene. La nivelul SNC, cele mai mari concentraii de dimorfine se gsesc n hipotalamus i n lobul posterior al hipofizei. Cele trei sisteme opioide (enkefalina, endorfina, dimorfina) nu sunt complet separate, deoarece precursorii lor pot genera peptide diferite, dar i identice, n funcie de structura nervoas sau glandular n care se produc, precum i de rolul pe care l au pe plan funcional. Distribuia cerebro-spinal a peptidelor opioide fiind diferit i dublat de prezena receptorilor opioizi, asigur efecte inhibitorii multiple: inhibarea durerii i a reaciilor somato-vegetative care o nsoesc, precum i a reaciilor provocate de stres. n afara peptidelor opioide, exist i alte peptide neuroactive considerate ca mediatori chimici ai influxului nervos, att la nivel central ct i la nivel periferic. Majoritatea acestora ndeplinesc roluri diferite, fie de neurotransmitori sau co-transmitori, fie de neuromodulatori sau de hormoni locali, n funcie de locul de sintez, eliberare i aciune.
3

De obicei, ntr-un comportament sunt implicate mai multe substane neurochimice de tipul neurotransmitorilor. Unele din aceste substane au rol excitator, altele au rol inhibitor sau modulator asupra activitii neurale. Un principiu de baz este acela c un neuron secret ctre toate terminaiile sale axonale acelai neurotransmitor (legea lui Dale). Acelai neuron poate fi caracterizat prin neurotransmitorul specific. Prezena neurotransmitorilor presupune i prezena receptorilor specifici. n general, neuronii primesc multiple impulsuri pe calea sinapselor, aa nct membranele lor dendritice i somatice pot prezenta receptori pentru fiecare tip de aferen. Datorit acestui fapt, terminalul unui axon elibereaz n spaiul sinaptic un anumit neurotransmitor, care difuzeaz apoi ctre membrana post-sinaptic, unde se combin cu receptorul specific. De asemenea, s-a descoperit i existena unor receptori pe terminalul presinaptic, numii autoceptori, aa nct unii neurotransmitori difuzeaz spre acetia. Efectul lor este de a inhiba eliberarea neurotransmitorului din terminalul presinaptic. Prin urmare, exist un mecanism feed-back negativ, deoarece cu ct se elibereaz mai mult neurotransmitor, cu att eliberarea lui n continuare este diminuat. Neuromodularea Neuromodularea const n modificarea n sens activator sau inhibitor a efectelor neurotransmitorilor la nivel post-sinaptic. Substana neuromodulatoare poate avea origine sinaptic (fiind n acest caz cotransmitoare) sau parasinaptic (n cazul eliberrii sale de ctre celule din afara cii sinaptice). n general, substanele modulatoare sunt lipsite de efecte proprii. Ele influeneaz doar, n mod indirect, teritoriul postsinaptic, modificnd reactivitatea acestuia fa de efectele depolarizante (n cazul excitaiei) sau hiperpolarizante (n cazul inhibiiei) ale neurotransmitorului principal. Modulatorul co-transmitor controleaz aciunea neuro-transmitorului la nivel sinaptic, realiznd un veritabil mecanism parasinaptic. Totui, n funcie de co-localizare, de frecvena de stimulare i de interaciunile sinapsei, unii mediatori chimici pot ndeplini rolul de neuromodulator. De precizat c nu toi neuromodulatorii sunt i co-transmitori. n unele cazuri, efectul retroactiv al neurotransmitorului asupra eliberrii sale, prin intermediul receptorilor presinaptici, exercit proprieti neuromodulatoare. De asemenea, i componentele compartimentului extracelular pot participa la neuromodularea teritoriului sinaptic.