IESTP DANIEL A.

CARRION

PROF. QF ALBERTO CANELO BLAS.

CEFALOSPORINAS
Es un conjunto de antibiticos de estructura betalactmica, bactericidas, con actividad sobre gram + y -, obtenidos a partir de cultivos del hongo Cephalosporium acremonium que produce inicialmente el antibitico natural Cefalosporina C y cuya modificacin de sus dos cadenas laterales da origen a cuatro generaciones de antibiticos. Son muy eficaces y poco txicos, pero su eleccin y criterios de usos deben ser muy cuidadosos para prevenir el desarrollo de futuras resistencias a los mismos. ESTRUCTURA QUMICA Y CLASIFICACIN La cefalosporina C, extrada del medio de cultivo, se somete a hidrlisis obtenindose el ncleo activo de las cefalosporinas, el cido 7aminocefalospornico (7-ACA) o ncleo cefem a partir del cual se obtienen cuatro generaciones de derivados semisintticos.

de la membrana celular bacteriana. Estos receptores o protenas fijadoras de penicilina (PBP) son enzimas fundamentales en la sntesis del peptidoglicano de la pared celular. RESISTENCIA BACTERIANA La actividad antibacteriana de las cefalosporinas depende de su: Capacidad para penetrar en la pared celular bacteriana, Capacidad para resistir la inactivacin de enzimas bacterianas denominados betalactamasas (Cefalosporinasas) y, Capacidad para unirse e inactivar las PBP. La resistencia bacteriana puede darse en cada uno de estos mecanismos e incluso aparecer de una forma sinrgica en varios de ellos, siendo el ms importante la produccin de betalactamasas. Estos enzimas estn presentes tanto en bacterias gram (+) como gram (-), hidrolizan el enlace amido-cclico del anillo betalactmico y lo hacen inactivo. Las cefalosporinas de tercera generacin son las ms resistentes a la hidrlisis por betalactamasas. FARMACOCINETICA: Se destaca el aumento de la biodisponibilidad oral de las cefalosporinas esterificadas con los alimentos. El efecto se debe a que los alimentos inhiben las estearasas intraluminales, lo que reduce la tasa de hidrlisis en el estmago. Sin embargo en pacientes peditricos, la absorcin oral de cefpodoxima-proxetil no se modifica por la ingesta. La insuficiencia renal prolonga la semivida de todos los preparados, por lo que es necesario ajustar la dosis en funcin del aclaramiento de creatinina, a excepcin de ceftriaxona por su doble eliminacin biliar y renal. Respecto a la penetracin tisular, en general las cefalosporinas parenterales de tercera generacin penetran en cantidades suficientes en LCR para ser tiles en el tratamiento de meningitis, sobre todo moxalactan, cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima; suelen hallarse en concentraciones elevadas en lquido sinovial, pericrdico y bilis, y pasan en cantidades apreciables la barrera placentaria. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIN: Son muy activas contra la mayora de cocos gram + aerobios (excepto enterococo), incluyendo Staphylococcus aureus meticilinosensibles, productor o no productor de betalactamasa (especialmente cefalotina). Los gram sensibles incluyen cepas de gonococos, Klebsiella, E. Coli, P. Mirabilis, pero, de modo general, son ineficaces contra la mayora de bacilos gram negativos. Ninguna cefalosporina de primera generacin alcanza concentraciones en LCR suficientes para tratar la meningitis (no atraviesan la BHE). Posologa. Cefalotina, Cefapirina: 500 mg - 2 gr c/ 4 - 6 h IM o IV Cefradina, Cefalexina: oral, 250 - 500 mg c/ 6 h Cefadroxil: 500 mg - 1 gr c/ 12 - 24 h Cefazolina: 2 ventajas: menos dolorosa, mayores concentraciones sricas. -infecciones moderadas: 500 mg - 1 gr IM o IV c/ 8 h. -infecciones severas: hasta 6 gr diarios, usualmente no ms de 4 gr IV. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Tienen similar espectro que las C1G pero menor actividad frente a estafilococo meticilinosensible. Sin embargo son ms activas frente a algunos bacilos gram como enterobacterias, Haemophyllus influenzae. Cefoxitin, cefotetan y cefmetazol presentan gran efectividad frente a anaerobios, incluyendo Bacteroides fragilis. La cefuroxima parenteral es la nica cefalosporina de segunda generacin que penetra en el LCR lo suficiente como para resultar efectiva en la meningitis (por neumococos, meningococos, H. influenzae y Staphylococcus aureus). CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Tienen mayor eficacia contra bacterias gram -, especialmente enterobacterias, incluyendo cepas productoras de betalactamasa, pero menor actividad contra cocos gram +, especialmente estafilococo.

El ncleo cefem es una sustancia demasiado hidrfila para atravesar espontneamente membranas biolgicas, incluidas las del epitelio digestivo. No es extrao, por tanto, que la mayora de las cefalosporinas comercializadas hasta ahora solo pudieran utilizarse por va parenteral. CLASIFICACIN DE LAS CEFALOSPORINAS Primera Generacin Cefazolina Cefalexina Cefalotina Cefadroxilo Cefapirina Cefradina Cefaloridina Tercera Generacin Cefotaxima Ceftriaxona Ceftizoxima Cefixima Cefpodoxima Cefetamet Ceftibuten Ceftazidima Moxalactam MECANISMO DE ACCIN De modo general actan inhibiendo la sntesis de la pared celular. Especficamente actan unindose e inactivando receptores especficos Segunda Generacin Cefaclor Cefonicid Cefuroxima Cefamandol Cefoxitina Cefmetazol Cefotetan Cefproxil Cuarta Generacin Cefpiroma Cefepima Cefaclidina Cefquinona

Cefoperazona, ceftazidima, cefsulodina, cefalosporinas antipseudomnicas. CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION

cefpiramida

son

Osteomielitis: Escasa o nula actividad. Celulitis en nios menores de 3 aos: Celulitis necrotizante: C2G + Aminoglucsido + Metronidazol. Ulceras de decbito + sepsis: cefoxitina + aminoglucsido. En nios < 3 meses y en adultos asociar cefalosporina 3 + ampicilina, posibilidad de infeccin por L. Monocytogenes.

Poseen una leve mayor accin contra gram y gram +, pero principalmente, una alta resistencia a la betalactamasa. Su actividad frente a anaerobios es limitada. INDICACIONES de C1G ITR IPTB ITU PQ, especialmente en la ciruga abdominal, torcica y ortopdica. INDICACIONES de C2G ITR ITS: Gonorrea INFECCIONES ANARERBICAS, especialmente si el foco es abdominal o plvico. PQ, especialmente en la ciruga colorrectal y ginecolgica. INDICACIONES de C3G Infecciones nosocomiales o intrahospitalarias. Infecciones del SNC ITS Infecciones por Pseudomona. Infecciones por anaerbicos, pero asociados a clindamicina o metronidazol. Profilaxis quirrgica INDICACIONES de C4G En infecciones severas: ITU complicada Bronconeumona Septicemia RAM Reacciones de hipersensibilidad o alergia. Nefrotoxicidad SNC: encefalopatas. Convulsiones.

INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO: Este grupo de antibiticos han demostrado su eficacia en otitis y sinusitis agudas, faringitis estreptoccica, exacerbaciones agudas de la bronquitis crnica y en la neumona extrahospitalaria tanto en pacientes previamente sanos como en los que presentan riesgo de colonizacin farngea por bacilos gram (-) (ancianos, diabticos, fumadores, alcohlicos o que adolecen de una enfermedad debilitante crnica). Pero, la existencia de otras alternativas y el alto grado de resistencia de algunos patgenos (neumococo) obliga a hacer algunas puntualizaciones. La otitis media aguda es una patologa fundamentalmente de la edad peditrica. Los grmenes involucrados con ms frecuencia son, por este orden: Streptococcus neumoniae, Haemophilus influenzae y Branhamella catarrhalis. Entre el 10-40% de H. influenzae y entre el 70-100% de B. catarrhalis son productoras de betalactamasas (10). A pesar de la prevalencia reciente de patgenos resistentes, revisiones ltimas siguen considerando la amoxicilina como medicamento de eleccin. En recidivas o en regiones con alta incidencia de resistencias mediadas por betalactamasas la alternativa seria amoxicilina - cido clavulnico o trimetropin-sulfametoxazol. El cefaclor ha sido menos eficaz en algunos estudios comparativos y la cefixima tiene la desventaja de su mala actividad contra los neumococos. Es muy dudoso que las nuevas cefalosporinas orales aporten nada nuevo en el tratamiento de la faringoamigdalitis estreptoccica tanto aguda como recurrente, por lo que es recomendable seguir usando derivados de penicilina o macrlidos. El tratamiento de eleccin de la neumona extrahospitalaria en adultos previamente sanos sin factores de riesgo son los macrlidos. En adultos con enfermedad de base que requieran hospitalizacin se prefiere el uso de cefalosporinas de tercera generacin parenterales (cefotaxima o ceftriaxona). La situacin de las nuevas cefalosporinas orales de tercera generacin respecto a Streptococcus neumoniae (agente causal del 25-60% de las neumonas adquiridas en la comunidad) en nuestro medio est todava por definir; podramos hablar de alrededor de un 15% de resistencia global a cefixima y cefpodoxima lo que las situara en inferioridad frente a la propia penicilina, cefuroxima y macrlidos, en principio ni cefixima ni cefpodoxima deberan considerarse alternativas de primera eleccin para tratar las neumonas extrahospitalarias. En las exacerbaciones de la bronquitis crnica, dado el alto nmero de cepas de Haemophillus influenzae productoras de betalactamasas, las cefalosporinas de segunda generacin junto a la amoxicilina - ac. clavulnico son alternativas vlidas.

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO (ITU) ITS: Gonorrea INFECCIONES ANARERBICAS, especialmente si el foco es abdominal o plvico. PQ, especialmente en la ciruga colorrectal y ginecolgica Tanto en infecciones urinarias no complicadas como en pielonefritis o prostatitis aguda, amoxicilina asociada o no a ac. clavulnico, cotrimoxazol y quinolonas, son los frmacos adecuados. Las cefalosporinas de segunda y tercera generacin podran ser una alternativa en caso de grmenes gram (-), documentados, resistentes a los tratamientos convencionales, sobre todo en nios en los que el uso de quinolonas estara contraindicado. PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Los grmenes implicados mas comunes son Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes siendo de eleccin las penicilinas resistentes a betalactamasas (cloxacilina) y macrlidos . Las nuevas cefalosporinas orales de segunda y tercera generacin no aportan nada nuevo frente a estos grmenes respecto a las de primera generacin, aunque cefuroxima-axetil y cepodoxima proxetil tienen una buena actividad.

Son estables frente a la betalactamasa estafiloccica. ITU : Son ATB alternativos en infecciones no complicadas y complicadas del Tracto Urinario, y en prostatitis. ITR: de primera eleccin en neumona nosocomial. Alternativos en exacerbacin de bronquitis crnica, portador de meningococos, sinusitis y otitis media. Escasa o nula actividad en faringitis estreptoccica. PyTB: Son antibiticos alternativos. Uretritis gonoccica; ATB 1E. Meningitis bacteriana: ATB E. Salmonelisis: ATB E.

OTRAS Las cefalosporinas parenterales de tercera generacin (cefotaxima, ceftizoxima y ceftriaxona) tienen su mayor indicacin en infecciones graves producidas por grmenes gram (-) sobre todo intrahospitalarias; meningitis por Hemophylus influenzae, Strepcoccus pneumoniae y Neisseria meningitidis; en patologa abdominal grave relacionada con la ciruga asociadas a un anaerobicida y en la cobertura del paciente neutropnico. Ceftriaxona se ha mostrado til en el tratamiento de infecciones graves por diversas especies de Salmonella y en la enfermedad de Lyme. Dosis nica de ceftriaxona, cefotaxima, cefixima y cefpodoxima son eficaces en el tratamiento de la uretritis gonoccica. En tratamientos de larga duracin como la osteomielitis y la prostatitis crnica no existe experiencia con las nuevas cefalosporinas orales, por lo que seran de primera eleccin otros frmacos mejor estudiados, como las modernas quinolonas. No deben utilizarse cefalosporinas de 3 generacin para profilaxis quirurgica; son caras, su actividad contra los estafilococos a menudo es inferior a la de la cefazolina, su espectro frente a bacilos gram(-) incluye microorganismos que pocas veces se encuentran en cirugia electiva y su uso diseminado puede favorecer el desarrollo de resistencias a estos frmacos potencialmente tiles.(11) REACCIONES ADVERSAS Tienen una incidencia baja, en general podemos afirmar que se trata de un grupo de antibiticos con escasa toxicidad. Entre las constatadas son: a) Locales: tromboflebitis (1%) por va IV y dolor en el lugar de la inyeccin IM. b) Gastrointestinales: naseas, vmitos y dolor abdominal (3%) con los preparados orales; diarrea, sobre todo en aquellas con alta eliminacin biliar (ceftriaxona, moxalactan); barro biliar (ceftriaxona) c) Reacciones de hipersensibilidad (2%): prurito, exantema, fiebre, etc. d) Otras excepcionalmente a dosis altas y en presencia de insuficiencia renal: encefalopata y convulsiones; colonizacin y sobreinfecciones por especies de cndida y enterococo. Las cefalosporinas que tienen el radical metiltiotetrazol en posicin C3 (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona, moxalactan y cefotetan) pueden: a) Originar una reaccin tipo disulfiram, si el paciente ingiere alcohol. b) Bloquear la sntesis de protombina y de otros factores dependientes de la vitamina K, con el consiguiente riesgo de hemorragia.

El uso en el medio extrahospitalario debe ser valorado cuidadosamente por el mdico prescriptor, dado su coste y en las pocas ocasiones en las que ofrecen ventajas reales frente a otras alternativas.

ESPECTRO DE ACCION Las cefalosporinas de segunda generacin son activas frente a la mayora de los grmenes gram (+) y gram (-), adquiridos en la comunidad. Su resistencia a betalactamasas es variable, cefaclor es muy sensible mientras que cefuroxima presenta un alto grado de resistencia sobre todo frente a las betalactamasas plasmdicas clsicas producidas por Haemophyllus influenzae y algunas cepas de Enterabacteriaceae. Este grupo no presenta ninguna actividad frente a Pseudomona aeruginosa. Cefprozil, cefoxitina, cefmetazol y cefotetan son activas frente a Bacteroides fragilis. Las cefalosporinas parenterales de tercera generacin tienen un espectro antibacteriano amplio, dada su resistencia a las betalactamasas, siendo eficaces contra la mayor parte de las bacterias entricas gram (- ). Actividad frente a P. aeruginosa slo la tienen algunos compuestos del grupo (ceftazidima). Los nuevos compuestos orales tienen menor actividad sobre bacterias gram (+), nula en muchos casos frente a S. aureus, Streptococcus pneumoniae con resistencia parcial o total a penicilina y Streptococcus alfa-hemolticos, as como frente a anaerobios. Es importante recordar que la actividad frente a organismos gram (+) disminuye cuando aumenta la actividad frente a los patgenos gram (-). En general, las cefalosporinas de segunda y tercera generacin no son eficaces frente a S.aureus meticilin-resistentes, Streptococcus del grupo D (enterococo), Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Clostridium difficile, Xantomonas maltophila y Campilobacter jejuni. INDICACIONES TERAPUTICAS

CONCLUSIONES Se trata de un grupo de antibiticos diverso en espectro y aplicaciones. Muchas de ellas son de primera eleccin en infecciones graves intrahospitalarias. Otras son alternativas interesantes frente a amoxicilina-ac. clavulnico y quinolonas en las exacerbaciones de la bronquitis crnica, en las infecciones urinarias y en la otitis mediaaguda en nios.