Seminario 12 Final

AO
DE LA INTEGRACIN NACIONAL Y RECONOCIMIENTO DE NUESTRA DIVERSIDAD
UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS DECANA DE AMERICA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA
TRABAJO MONOGRAFICO
SEMINARIO N 12: ANTIBIOTICOTERAPIA EN OBSTETRICIA
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA GENERAL Y ESPECIALIZADA CDIGO DE CURSO: O01226 DOCENTE RESPONSABLE DEL CURSO: DR. TEODORO JULIO OSCANOA ESPINOZA DOCENTE DE SEMINARIO: JORGE MATEO RAMREZ ALUMNAS: SAAVEDRA CUICAPUZA, RUTH ESTHER SAENZ HUAMAN, EDITH MARIA SEVILLANO ROQUE, MARYCRUZ SOLLER GONZALES, JUDIT SUAQUITA MAMANI, MITSUE JENNER
2013
TRABAJO MONOGRAFICO
INDICE
INDICE .............................................................................................................................. 1 INTRODUCCION .............................................................................................................. 2 INFECCIONES BACTERIANAS MAS COMUNES DURANTE EL EMBARAZO, PARTO Y PUERPERIO Y GRUPOS BACTERIANOS INVOLUCRADOS ............................................. 3 FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS .................................... 9 FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICO MACROLIDOS, AMINOGLICOSIDOS, TETRACICLINA Y CLINDAMICINA ................................................................................ 14 FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICOS QUINOLONAS, NITROIMIDAZOLES ........ 27 FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICOS A USARSE EN EL TRATAMIENTO DE LA TBC DURANTE LA GESTACION ............................................................................................. 27 Precauciones ............................................................................................................ 35 RESUMEN DEL ARTCULO............................................................................................... 43 BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................ 44
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INTRODUCCION
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INFECCIONES BACTERIANAS MAS COMUNES DURANTE EL EMBARAZO, PARTO Y PUERPERIO Y GRUPOS BACTERIANOS INVOLUCRADOS
Las infecciones del tracto genital inferior son frecuentes en pacientes en todos los grupos de edad, pero afectan principalmente a pacientes en edad reproductiva. Estas infecciones pueden ser de transmisin sexual o genitales endgenas. En el embarazo estas infecciones afectan la unidad feto-placentaria, llevando a complicaciones como parto pretrmino, ruptura prematura de membranas y recin nacido de bajo peso, e incluso maternas, como corioamnionitis e infeccin puerperal. INFECCIONES EN EL EMBARAZO: 1. Vaginosis bacteriana Es el desorden del tracto genital inferior ms comn en mujeres en edad reproductiva y la mayor causa prevalente de flujo vaginal y mal olor. La vaginosis bacteriana (VB) es una alteracin de la flora vaginal, en la cual se aumentan los anaerobios y grmenes como Gardnerella vaginalis, Mobiluncus s.p. y micoplasmas, entre otros, y se disminuyen los lactobacilos. No se conoce adecuadamente por qu se produce, pero no se ha demostrado que sea una infeccin de transmisin sexual. DIAGNSTICO: Presencia de secrecin vaginal homognea y adherente a las paredes PH mayor a 4,5, prueba de liberacin de aminas (con KOH) positiva Presencia de clulas guas o claves en el examen al microscopio en fresco o con tincin de Gram. Prueba de tamizaje rpido podra ser la medicin del pH vaginal: pH < 4,5 tiene un valor predictivo negativo La vaginosis bacteriana se asocia con resultados adversos, ginecolgicos y obsttricos, tales como infecciones del tracto genital superior, enfermedad plvica inflamatoria, endometritis, parto pretrmino y recin nacido de bajo peso. En las mujeres embarazadas con vaginosis bacteriana se presenta un aumento de las citocinas proinflamatorias en el crvix. La vaginosis bacteriana se asocia con el doble de riesgo de parto pretrmino y el riesgo es mayor cuando la VB se manifiesta antes de la semana 16 de gestacin.Esto puede indicar un periodo crtico durante la Pgina | 3
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gestacin temprana, cuando los organismos relacionados con la infeccin pueden alcanzar el tracto genital superior y producir un trabajo de parto pretrmino espontneo, en una etapa posterior de la gestacin. La presencia de VB antes de la semana 20 de gestacin tambin es un factor de riesgo independiente para parto de nios con bajo peso al nacer, parto pretrmino de nios con muy bajo peso al nacer, parto pretrmino indicado mdicamente y corioamnionitis clnica. Las mujeres con VB a quienes se les realiza cesrea corren un riesgo 5,8 veces mayor de presentar endometritis posparto que las pacientes con flora vaginal normal. El riesgo de presentar infecciones de vas urinarias tambin se incrementa en las mujeres gestantes con VB. TRATAMIENTO El tratamiento no reduce el parto pretrmino antes de la semana 37, ni la ruptura prematura pretrmino de membranas. Sin embargo, el tratamiento antes de la semana 20 de gestacin puede disminuir el parto pretrmino. El tratamiento con antibiticos orales o vaginales (metronidazol vulos o clindamicina crema vaginal) es aceptado en mujeres con bajo riesgo de resultados obsttricos adversos. La clindamicina en crema intravaginal no se recomienda en la segunda mitad del embarazo, debido a que con su uso se han observado eventos adversos (como infecciones neonatales y nios de bajo peso). 2. Trichomomas Vaginalis Es un protozoario flagelado, unicelular, anaerobio. La infeccin por este microorganismo es la infeccin de transmisin sexual curable ms frecuente del mundo. Puede ser asintomtica hasta producir una vaginitis muy severa; el cuadro clsico se caracteriza por flujo vaginal abundante de color gris a verdoso, ftido, acompaado de prurito, eritema y edema de vulva y vagina. Se observan lesiones en vagina y crvix, en forma de petequias o hemorragias puntiformes, o un aspecto denominado crvix en fresa. Se asocia con riesgo aumentado de resultados adversos del embarazo, como parto pretrmino y disminucin del peso promedio al nacimiento. Tambin se ha encontrado relacin con RPM en embarazo a trmino y con RPM en embarazo pretrmino. DIAGNOSTICO: Determinar con un frotis en fresco del flujo, en el cual se observa el protozoario flagelado, mvil. Pgina | 4
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El pH vaginal es mayor de 4,5 y la prueba de aminas es positiva. TRATAMIENTO: Metronidazol por va oral; 2 g, en dosis nica, o 500 mg dos veces diarias durante 5 das, que producen concentraciones adecuadas no slo en la vagina sino tambin en la uretra y la vejiga. En el primer trimestre del embarazo una alternativa puede ser el clotrimazol; no obstante, las infecciones pueden recurrir y la cura microbiolgica es rara. Se recomienda tratamiento al compaero sexual. 3. Candida La vulvovaginitis por Candida es una infeccin que produce un flujo blanco-amarillento grumoso, acompaado de prurito y eritema de vagina y vulva. No es de transmisin sexual. Los estrgenos aumentan la propiedad de la Candida de adherirse a los tejidos, favoreciendo la infeccin, por lo cual el embarazo y el uso de anticonceptivos orales con dosis altas de estrgenos la estimulan. Puede causar corioamnionitis aun en presencia de membranas fetales intactas, tambin se presenta la infeccin congnita neonatal por Candida, que puede estar asociada con candidiasis vaginal sintomtica, ruptura prolongada de membranas y cuerpos extraos como cerclaje y dispositivo intrauterino. La infeccin congnita invasiva por Candida en el feto puede resultar en prematuridad y muerte; la gravedad de la infeccin depende principalmente de la edad gestacional. DIAGNOSTICO: Frotis en fresco o con tincin de Gram, donde se observan las levaduras y los pseudomicelios, se halla un pH normal y el test de aminas es negativo. TRATAMIENTO: Los medicamentos de eleccin son los nitroimidazoles. El ms usado es el clotrimazol, por va vaginal, 100 mg diarios durante 7 a 10 das. Tambin se puede usar butoconazol, isoconazol o miconazol. Los triazoles orales como el fluconazol deben ser considerados como segunda lnea de tratamiento, debido a que con dosis altas (> 400 mg/da) se han reportado casos de malformaciones fetales.
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4. Chlamydia Trachomatis Es una bacteria intracelular obligada que produce una infeccin de transmisin sexual. En la mujer, los serotipos de C. trachomatis D, E, F, G, H, I, J y K invaden el epitelio columnar del endocrvix, causando un flujo que vara de transparente a purulento, y una cervicitis erosiva sangrante. La infeccin por Chlamydia trachomatis (CT) durante el embarazo se asocia con aumento del riesgo de parto pretrmino y de ruptura prematura pretrmino de membranas, tambin puede ser responsable de la presencia de restriccin del crecimiento intrauterino, de corioamnionitis y de endometritis posparto tarda. La transmisin al neonato es vertical, a partir de la colonizacin cervical, durante el paso por el canal del parto. El riesgo de colonizacin del RNes del 20 al 50 por ciento; de estos nios, la mitad presentan conjuntivitis y un 20 por ciento neumona. TRATAMIENTO: El tratamiento en el embarazo disminuye la frecuencia de pretrmino y bajo peso al nacer. El tratamiento recomendado en la gestacin es eritromicina oral, cada 6 horas durante 7 das, o azitromicina 1 g va oral, Hay estudios que demuestran la eficacia de la amoxacilina oral, tres veces diarias durante 7 das. 5. Neisseria gonorrhoeae Es un diplococo Gram negativo, aerobio, extracelular, que produce una enfermedad de transmisin sexual. Afecta las mucosas, incluyendo la uretra, el endocrvix. En la mujer la infeccin generalmente se presenta como una cervicitis mucopurulenta, con secrecin amarilla a verdosa, de mal olor. Cuando la infeccin ocurre antes de la semana 12 de gestacin, momento en el cual la cavidad corioamnitica no ha sellado la cavidad uterina, esta bacteria puede ascender y producir endometritis, salpingitis y aborto. Despus de la semana 16 produce corioamnionitis, causa importante de parto pretrmino y ruptura prematura de membranas. La infeccin gonocccica tambin se asocia con infeccin posparto.
RPM, parto 500 mg va dosis nica. 500 mg va
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El riesgo que tiene el neonato de adquirir la infeccin al pasar por el canal del parto infectado es del 30 al 50 por ciento. En el RNocurre principalmente oftalmia neonatorum. TRATAMIENTO: Para la infeccin genital no complicada en el embarazo es ceftriaxona, 125 mg IM en dosis nica, o cefixime 400 mg va oral, en dosis nica. En casos de infeccin gonocccica diseminada se recomienda ceftriaxona 1 g IVcada 24 horas hasta curar la infeccin. 6. Micoplasmas genitales: Son bacterias que carecen de pared celular rgida. La presencia de micoplasmas en la vagina y el crvix es un hallazgo frecuente. Pueden ser asintomticos, o presentarse con cuadros clnicos de cervicitis, uretritis y en abscesos de Bartholin. En mujeres gestantes, se han hallado prevalencias de 10 por ciento para M. hominis y de 26 por ciento para Ureaplasma spp. Algunos casos de infeccin por ureaplasmas y M. hominis son relacionados con aborto espontneo habitual. Tienen un riesgo potencial de producir corioamnionitis y deciduitis, lo cual se relaciona con parto pretrmino, ruptura prematura de membranas y recin nacidos de bajo peso. La colonizacin del neonato ocurre durante el paso por el canal del parto infectado, o in tero, por la contaminacin del lquido amnitico. Tambin causan neumona neonatal. TRATAMIENTO: El tratamiento recomendado durante la gestacin es la eritromicina, 500 mg va oral, cada 6 horas durante 14 das. Tambin se recomienda azitromicina, 1 g va oral, dosis nica. 7. Estreptococo del grupo B El estreptococo del grupo B (SGB), o Streptococcus agalactie, es un coco gram positivo que se caracteriza por ser hemoltico. Este microorganismo coloniza la vagina y el crvix sin producir enfermedad en la mujer, pero es un patgeno importante para el neonato.
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La transmisin del SGBal neonato puede ocurrir en forma ascendente transvaginal, por va hematgena transplacentaria, o durante el paso por el canal del parto.
TRATAMIENTO: En mujeres gestantes deben realizar un tamizaje para estreptococo del grupo B, entre las semanas 35 a 37 de gestacin. Las pacientes con cultivos positivos requieren tratamiento antibitico intraparto. El antibitico de eleccin es la penicilina cristalina, con una dosis inicial de 5 millones IV.
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FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS

Los antibiticos betalactmicos, que actan inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia ms numerosa de antimicrobianos y la ms utilizada en la prctica clnica. La presencia de un anillo betalactmico define qumicamente a esta familia de antibiticos, de la que se han originado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas . Se trata de compuestos de accin bactericida lenta, relativamente independiente de la concentracin plasmtica, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen teraputico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por la incorporacin de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos gram negativos; pero la progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su uso emprico y su eficacia en determinadas situaciones. FARMACOLOGIA DE LOS AGENTES BETALACTAMICOS Caractersticas farmacocinticas Tras la administracin intravenosa se alcanzan con rapidez concentraciones plasmticas elevadas, pero la semivida de eliminacin de la mayora de los betalactmicos (con funcin renal normal) es baja, por lo que en general deben administrarse varias veces al da. Los betalactmicos con semividas de eliminacin ms prolongadas son el ertapenem (4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su administracin se consiguen concentraciones teraputicas durante 24 h. Las sustancias nativas se absorben poco o nada por va digestiva (el cido clorhdrico las degrada), mientras que la absorcin de algunos derivados sintticos y semisintticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor. La presencia de alimento retrasa y disminuye la absorcin, que se produce a la altura de la primera porcin duodenal. La unin a protenas es muy variable (del 15 a prcticamente el 100%), y slo la fraccin libre es activa. Los betalactmicos tienen una distribucin corporal amplia, con concentraciones sricas y tisulares adecuadas en la mayora de los tejidos, incluidos la bilis y el lquido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien ni en el sistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Al tratarse de sustancias poco lipoflicas, su penetracin intracelular es escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasmticas. Por tanto, son antibiticos poco tiles en el tratamiento de las infecciones intracelulares. Pgina | 9
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Caractersticas farmacodinmicas Los betalactmicos son antibiticos de actividad bactericida lenta, relativamente independiente de la concentracin plasmtica alcanzada, siempre que sta exceda la concentracin inhibitoria mnima (CIM) del agente causal, o sea, la concentracin mnima de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano. Para la mayora de los microorganismos sensibles, el betalactmico se comporta como bactericida porque la concentracin bactericida mnima (CBM), o la concentracin mnima de antimicrobiano que elimina el 99,9% de los microorganismos viables, es igual o ligeramente superior a la CIM. En las denominadas cepas tolerantes (definidas como aqullas con CBM igual o mayor a 32 veces la CIM) el betalactmico se comporta como bacteriosttico. Por otro lado, la seleccin de mutantes resistentes durante el tratamiento antibitico es mucho mayor cuando la concentracin del antibitico es superior a la CIM pero inferior a la CBM. El EPA se define como el tiempo que dura la inhibicin del crecimiento bacteriano tras una exposicin limitada a un determinado antimicrobiano, una vez que las concentraciones del antibitico descienden por debajo de la CIM. Esta caracterstica, propia de los antibiticos con accin preferentemente dependiente del tiempo, junto con la corta semivida de eliminacin de la mayora de los betalactmicos, condiciona su posologa, lo que hace que se precise su administracin varias veces al da para conseguir un T mayor que la CIM ptima. Dado que los betalactmicos ejercen su accin mientras el microorganismo est en fase de crecimiento, su actividad bactericida es menor en el tratamiento de abscesos, en los que gran parte de los microorganismos pueden estar en fase quiescente. En infecciones con gran inculo bacteriano, especialmente las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo clsico es la neumona nosocomial gramnegativa), el efecto de los betalactmicos puede ser inferior11 y adems es ms fcil la seleccin de mutantes resistentes. MECANISMO DE ACCION Los antibiticos betalactmicos son agentes bactericidas que producen su efecto principalmente a travs de 2 mecanismos: inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana e induccin de la autlisis bacteriana. La pared bacteriana es una estructura que envuelve las bacterias de todos los gneros, excepto los micoplasmas; se sita por fuera de la membrana citoplsmica y est compuesta principalmente por una protena llamada peptidoglucano. En las Pgina | 10
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bacterias gram positivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa protena. Las bacterias gram negativas tienen una pared ms fina y compleja que consta de una membrana externa formada por lpidos y protenas, y de una capa interna delgada de peptidoglucano. Las bacterias cido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos gram positivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica en lpidos El esqueleto del peptidoglucano est constituido por largas cadenas de glcidos, formadas por la repeticin de molculas de cido N-acetilmurmico y N-acetilglucosamina. A su vez, el cido murmico fija cadenas de tetrapptidos que se unen entre s y forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a travs de la membrana citoplsmica al espacio que hay entre sta y la pared celular (espacio periplsmico), donde se van ensamblando hasta formar la estructura previamente descrita . La ltima fase de la sntesis de la pared bacteriana consiste en la formacin de los tetrapptidos a partir de los pentapptidos (mediante la prdida de uno de los aminocidos terminales), para lo que se necesita la accin de unas enzimas que se localizan en ese espacio periplsmico, llamadas de forma genrica transpeptidasas. El anillo betalactmico presenta una similitud estructural con la regin del pentapptido al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir as la formacin de la pared celular . Es por eso que estas enzimas se llaman tambin PBP (penicillin binding proteinprotena ligada a la penicilina). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio y muere debido a cambios en la presin onctica. Por tanto, para que acten los betalactmicos, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicacin, ya que ste es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los betalactmicos presentan actividad reducida en situaciones clnicas en las que hay gran parte de la poblacin bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos. Los betalactmicos tambin actan activando una autolisina bacteriana endgena que destruye el peptidoglucano. Las cepas que carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a los betalactmicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalactmico, pero no se destruyen completamente
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INDICACIONES DE ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS las indicaciones clnicas de los distintos betalactmicos, junto con el espectro antimicrobiano, siempre que sean el tratamiento de eleccin o una opcin teraputica de primera lnea, as como las dosis habituales en sujetos adultos con funcin renal normal.
Infecciones de piel y partes blandas Infecciones de las vas respiratorias Endocarditis bacteriana Infecciones del sistema nervioso central Infeccin intraabdominal Infeccin urinaria Infeccin osteoarticular Sepsis de origen no filiado, etc.
REACCIONES ADVERSAS BETALACTAMICOS
MEDICAMENTOSAS
DE
LOS
ANTIBIOTICOS
Los efectos adversos son poco frecuentes y generalmente de poca importancia clnica, ya que estos frmacos actan sobre sustratos enzimticos no presentes en las clulas eucariotas del hombre o de los animales, por lo que generan poca toxicidad directa. Tienen cierta accin irritativa sobre el lugar
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de administracin y pueden causar gastritis si se administran por va digestiva, dolor con la inyeccin intramuscular Otro efecto secundario habitual es la disbacteriosis, consistente en la colonizacin y superinfeccin por parte de bacterias endgenas resistentes u hongos, que se puede manifestar en forma de trastornos digestivos (diarrea, flatulencia) o vaginales (candidiasis vaginal). Los trastornos disbacteriticos estn en relacin directa con la amplitud del espectro antibitico. La penicilina es el frmaco que ms frecuentemente causa fenmenos de alergia, y este antecedente est presente en hasta el 10% de los sujetos hospitalizados Reacciones mediadas por la inmunoglobulina E (IgE), que suelen ser inmediatas, pero que hasta en el 5% de los casos se pueden presentar entre una y 72 h tras la administracin del frmaco .Este tipo de reaccin alrgica se puede manifestar como urticaria, rubor brusco intenso o prurito (y no otros tipos de lesiones cutneas), angioedema, edema larngeo, hipotensin, arritmia cardaca o cualquier combinacin de los anteriores. La posibilidad de presentar este tipo de reaccin alrgica es la que se detecta mediante las pruebas de sensibilidad cutnea, que determinan la presencia de anticuerpos anti-IgE.
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FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICO MACROLIDOS, AMINOGLICOSIDOS, TETRACICLINA Y CLINDAMICINA

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas. Afectan a la subunidad 30s ribosomal Aminoglucsidos Tetraciclinas
Afectan a la subunidad 50S ribosomal Macrlidos Clindamicina
1. Antibioticos macrlidos Grupo de antibiticos que comparten estructura qumica, espectro antimicrobiano, farmacocintica y toxicidad. El prototipo de este grupo es la ERITROMICINA. Mecanismo de accin Inhiben la sntesis de protenas de las bacterias por unirse al sitio P de la subunidad 50S: bloquean el proceso de translocacin del peptidil-ARNt. Especto de los macrlidos Bacteriostticos, aunque pueden ser bactericidas. Espectro muy parecido al de la penicilina G. Son sensibles muchos cocos grampositivos, algunos bacilos grampositivos y anaerobios. Son resistentes los bacilos gramnegativos. Pgina | 14
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No son activos frente a estafilococos resistentes a meticilina ni enterococos y poco activos frente a neumococos resistentes a penicilina. Tambin muy activos frente a Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Clamydias, Campylobacter, B. pertusis, C. diphteriae, Rickettsia, Coxiella, Neisseria. Es el frmaco de eleccin en las infecciones causadas por Gram + en pacientes alrgicos a la penicilina. Los macrlidos tienen efecto postantibitico (tiempo variable). Resistencias La resistencia bacteriana es de fcil aparicin y transmisible por plsmidos Menor permeabilidad de la pared celular (resistencia intrnseca de enterobacterias) Bomba de membrana bacteriana que expulsa los macrlidos al exterior. Esterasas que hidrolizan los macrlidos. Metilasas constitutivas o inducibles que modifican la diana ribosmica y disminuyen la unin del frmaco. Mutacin cromosmica que altera el sitio de fijacin de los macrlidos en la subunidad 50S. En muchos casos resistencias cruzadas entre los diferentes macrlidos, lincosaminas y estreptogrminas. Eritromicina Ha sido de referencia durante 40 aos. Bacteriosttico o bactericida. Activa frente a gram + e intracelulares. Acido lbil: biodisponibilidad baja (25%). Seguro, pero frecuentemente aparece intolerancia digestiva. Muy ocasionalmente hepatitis colestsica. Interacciones frecuentes por inhibicin de CYP3A4. Nuevos macrlidos Las limitaciones de la eritromicina, la aparicin de nuevas enfermedades por patgenos como la Legionella y nuevas enfermedades oportunistas, han actuado como estmulos para la investigacin en nuevos macrlidos. Se caracterizan por: Mejores caractersticas farmacocinticas, mayor biodisponibilidad oral, t1/2 ms larga, menor potencial de interacciones medicamentosas, baja toxicidad y en algunos casos, mayor espectro de accin. Pgina | 15
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Caractersticas de los nuevos macrlidos Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina Mejorar la absorcin oral (ms estables en medio cido) Prolongar la vida media: aumenta el intervalo entredosis Disminuir los efectos adversos (gastrointestinales) Reducir las interacciones medicamentosas. Nuevos macrlidos De anillo de 14 tomos Eritromicina, Roxitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Fluritromicina De anillo de 15 tomos Azitromicina De 16 tomos Midecamicina, Josamicina, Espiramicina Reacciones adversas de los macrlidos Escasa toxicidad: entre los antibiticos ms seguros. Trastornos digestivos: dolor abdominal, nuseas, vmitos, dispepsia, diarrea (estimula la motilidad gastrointestinal actuando en receptores de motilina) Elevacin de transaminasas, colestasis intraheptica (estolato) Reacciones alrgicas: erupciones cutneas. Sordera reversible, vrtigos, acfenos. Tromboflebitis por va IV Prolongacin del intervalo QT Sobreinfecciones Interacciones de los macrlidos Inhibicin CYP3A4: aumenta la toxicidad de cisaprida, terfenadina, astemizol, estatinas, ciclosporina, teofilina, carbamazepina, digoxina.
Indicaciones de los macrlidos Pgina | 16
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Son de primera eleccin: - Neumona por Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae - Neumona adquirida en la comunidad, bronquitis aguda, exacerbacin aguda de bronquitis crnica, sinusitis, faringitis, otitis media e infecciones de la piel y anejos cutneos. - Tosferina y difteria - Gastroenteritis por Campylobacter jejuni - Erradicacin del Helycobacter pylori (claritromicina) - Micobacterias no tuberculosas (claritromicina, azitromicina) Son de segunda eleccin: - Alternativa a penicilinas, especialmente en pacientes alrgicos - Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Clamydias. Posologia de los macrlidos Eritromicina 500 mg/6 h Claritromicina 250-500 mg/12 h Libercin retardada: 1000 mg/24 h (con comidas) Azitromicina 500 mg/da 3 das 500 mg da 1 seguido de 250 mg los das 2 a 5 No se debe tomar con las comidas En casos graves administrar por va IV 2. Aminoglicosidos Los aminoglucsidos (AG), conocidos hace ms de medio siglo, continan siendo drogas de eleccin en infecciones de bacilos aerobios gramnegativos y endocarditis bacteriana. Fueron dados a conocer en clnica desde 1944, con la introduccin del uso de la estreptomicina. En la actualidad, el desarrollo farmacolgico ha ampliado Pgina | 17
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notablemente la variada disponibilidad de esta familia de antimicrobianos y ofrece alternativas importantes de su uso. A pesar de sus indeseables efectos txicos sobre odo y rin, su exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales como: rpido efecto bactericida dosisdependiente, sinergismo con los betalactmicos, baja resistencia y bajo costo. Hay varios tipos de aminoglucsidos, ellos son: Por fermentacin: estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina y tobramicina. Semisintticos: amikacina, dibekacina, netilmicina, sisomicina y isepamina. ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIN Su accin bacteriana principal est dirigida sobre grmenes gramnegativos con muy poca accin sobre anaerobios y limitada sobre los grampositivos. Constituyen molculas hidroflicas formadas por 2 o ms azcares, unidos a un ncleo hexosa, que suele estar en posicin central, mediante enlaces glucosdicos. A travs de la difusin, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmtico. Posteriormente y a travs de un mecanismo activo oxigenodependiente, penetran la membrana interna citoplasmtica y provocan en sta, alteraciones de su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la sntesis bacteriana. Su sitio intracelular de accin es la subunidad ribosmica 30s, que provoca error de lectura del RNA-mensajero con produccin de una protena anmala, la cual unido a las alternativas funcionales de la membrana, (induce fuga de sodio, potasio y otros componentes esenciales) producen la muerte bacteriana. RESISTENCIA BACTERIANA A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen grmenes patgenos capaces de resistir a su actividad antimicrobiana. Su resistencia natural por falla de penetracin de la membrana citoplasmtica, se le atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del transporte de oxgeno requerido para esta etapa. Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutacin cromosmica (resistencia adquirida) en grmenes tales como la Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa, etc. Pgina | 18
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Con mayor importancia en la prctica clnica se presenta la resistencia adquirida extracromosmica provocada por enzimas bacterianas capaces de fosforilar, adenilar o acetilar grupos hidrxilos o aminos especficos. Esta resistencia es mediada por plsmidos y factores de transferencia de resistencia, los cuales codifican un gran nmero de enzimas. Los Enterococos y Estafilococos meticilln resistentes son ejemplos clsicos de esta resistencia. A pesar de la gran utilidad lograda con la asociacin de betalactmicos contra esta accin de resistencia, actualmente comienzan a observarse cepas de enterococos capaces de adquirir plsmidos con codificacin para betalactamasas. EFECTOS SECUNDARIOS La unin de los AG a los fosfolpidos de membrana con las consecuentes modificaciones crticas de las propiedades de sta (fusin y/o agregacin liposomal), constituye el paso esencial en la nefrotoxicidad de esta familia de policationes orgnicos. OTOTOXICIDAD Aunque ha habido un gran avance en los estudios moleculares, farmacolgicos y farmacocinticos, un nmero importante de casos con prdida de la audicin se reportan cada ao. Los efectos ototxicos de los AG se observan con una frecuencia del 25 % aproximadamente y su accin txica se observa fundamentalmente en tratamientos prolongados, ya que su vida media es 5 veces mayor en los lquidos ticos que en el plasma. La accin ototxica ocurre tanto sobre las clulas vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensin temprana del frmaco puede permitir la recuperacin antes del dao irreversible de las clulas vellosas. Aunque todos los AG son capaces de provocar estas alteraciones, existe una toxicidad preferencial: la vestibular es ms vista durante el uso de estreptomicina y gentamicina; la kanamicina, amikacina y neomicina afectan principalmente la funcin auditiva, la tobramicina, ambas. Su mecanismo fisiopatognico an no ha quedado totalmente dilucidado. Estudios genticos en humanos han demostrado que la hipersensibilidad a los AG es conferida por variaciones genticas mitocondriales. Otros autores, en investigaciones en animales, han demostrado la participacin de los niveles hsticos de glutation en la toxicidad de la gentamicina, al alertar su uso en pacientes crticos. Pgina | 19
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NEFROTOXICIDAD Desde 1983 se demostr que la toxicidad renal era el resultado de su cmulo y retencin en las clulas del tbulo proximal renal. Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante su uso, deterioro leve de la funcin renal, casi siempre reversible, y existen factores de riesgo que condicionan el desarrollo de sta: dosis inadecuada, tratamiento prolongado, deplecin de sodio, deplecin de volumen, uso de furosemida, etc. El mecanismo fundamental de nefrotoxicidad de los AG est relacionado con su concentracin en el tbulo proximal y su capacidad de interactuar y disrumpir en el metabolismo de los fosfolpidos aninicos, que provocan cambios en las propiedades de la membrana, condicionada por el alto potencial que poseen para inhibir la actividad de la fosfolipasa mitocondrial. El cido poliasprtico, un pptido polianinico, protege contra esta toxicidad, al formar complejos con los AG e inhibir su interaccin sobre los elementos intracelulares. Otro estudios in vitro han demostrado que la gentamicina induce disminucin del FG por contraccin de las clulas mesangiales, modulado por la sntesis y liberacin del xido ntrico.16 La actividad urinaria de enzimas tubulares se considera un parmetro de utilidad para determinar la dimensin de este efecto txico. OTROS EFECTOS INDESEABLES Parlisis neuromuscular. Todos los AG son capaces de provocarla, ya que parte del mecanismo de accin de estos frmacos a nivel de la unin neuromuscular, es calciodependiente, e inhiben la liberacin de la acetilcolina. Por ello, deben ser utilizados con precaucin en el botulismo, miastenia gravis, etc., y durante la administracin de anestesia u otros agentes bloqueantes musculares. Su potencial alergnico es pobre, por lo que la anafilaxia y erupciones son manifestaciones inusuales. VAS DE ADMINISTRACIN Y DOSIS Por su casi nula absorcin digestiva, limitada a la neomicina, la administracin parenteral constituye la va de eleccin de los AG. Durante aos, los AG han sido administrados en dosis fraccionadas con monitoreo srico. Sin embargo, en la actualidad, cada da se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis simple: reduccin de la dosis, monitoreo y costos; menos incidencia de efectos txicos e igual efectividad que con dosis tradicional. Todo ello se justifica, ya que a pesar de que la vida media de los AG es de 2 a 3 horas, su cintica bacteriana dosisdependiente y su prolongado efecto Pgina | 20
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posantibitico (PAE) contra grmenes gramnegativos y positivos, garantizan picos sricos mximos con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia posexposicin al frmaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y la droga. La utilidad de la dosis nica ha sido igualmente demostrada en pacientes neutropnicos febriles, a pesar de que los niveles de tolerancia de estos casos se encuentran netamente disminuidos (cuadro 1).
EMBARAZO Se sugiere ser usados con precaucin por el riesgo de ototoxicidad fetal y toxicidad otorrenal en la madre. Su uso es permitido en la lactancia. Cirrosis heptica e hiperbilirrubinemia. La incidencia de nefrotoxicidad de los AG es ms alta en cirrticos que en la poblacin en general, por lo que se recomienda evitar su uso. Igualmente se reconoce que la colestasis extraheptica con altos niveles de bilirrubina constituye un factor predisponente a la nefrotoxicidad de los AG.
3. TETRACICLINA Las tetraciclinas son un gran grupo de frmacos con estructura qumica bsica, actividad antimicrobiana y propiedades farmacolgicas comunes. Los microorganismos resistentes a este grupo muestran resistencia cruzada amplia a todas las tetraciclinas. A pesar de que pueden establecerse diferencias especficas (origen, estructura qumica) sus caractersticas generales, como mecanismo de accin, espectro, y otras, permite describirlas como un solo grupo. MECANISMO DE ACCION Pgina | 21
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Las tetraciclinas inhiben la sntesis de protenas y son bacteriostticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas.2 Actan a nivel del ribosoma bacteriano, pero para que las mismas tengan acceso a ste es necesario su difusin pasiva por la membrana celular exterior a travs de los poros hidrfilos, en el caso de la doxiciclina y la minociclina, que son ms lipoflicas, pasan directamente por la doble capa de lpidos, pero en todos los casos se requiere de un segundo proceso dependiente de energa que transporta activamente todas las tetraciclinas a travs de la membrana citoplasmtica interna. Una vez en el interior de la clula bacteriana inhiben la sntesis de protenas y se ligan a la subunidad 30S de los ribosomas, impiden el acceso del aminoacil RNAt al sitio aceptor del complejo RNAmribosoma, y esto tiene como consecuencia la no adicin de aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento. FARMACOLOGA Generalmente todas las tetraciclinas se absorben en el tracto gastrointestinal, fundamentalmente a nivel del estmago e intestino delgado superior, la absorcin es menos completa a nivel del tracto intestinal inferior. La absorcin aumenta en ayunas y se deteriora si se administra con leche u otros productos lcteos, geles de hidrxido del aluminio y magnesio, quelantes con cationes divalentes de calcio e hierro, preparados de huevos y bicarbonato de sodio, posiblemente en relacin con el pH gstrico. La clortetraciclina se absorbe menos (30 %); la absorcin de tetraciclina, oxitetraciclina y democlociclina es intermedia (60-80 %), y es ms elevada la de doxiciclina y minociclina (95 % o ms). Una dosis oral de 250 mg de clorhidrato de tetraciclina proporciona valores sricos de 3 mg/mL y sin embargo dosis de 100 mg de doxiciclina alcanzan concentraciones en sangre de 2 mg/mL. Se distribuyen ampliamente en los tejidos, se metabolizan en el hgado y se concentran en la bilis. Se excretan principalmente a travs de esta ltima y por la orina. Excepto la doxiciclina, todas se acumulan en la insuficiencia renal y son antianablicas a dosis altas. La doxiciclina no requiere ajustarse en la insuficiencia renal; las otras tetraciclinas deben evitarse o administrarse a dosis menores. En el lquido cefalorraqudeo (LCR) sus concentraciones son bajas e inadecuadas por lo que las hacen intiles para el tratamiento en general de todas las sepsis del sistema nervioso central. TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS Debemos sealar que no existe base cientfica alguna que sustente que la administracin concomitante de vitaminas incremente la tolerancia a las tetraciclinas. Pgina | 22
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Alergia: raramente hay reacciones de hipersensibilidad con fiebres o exantemas. Gastrointestinales: son frecuentes y pueden estar dadas por diarreas, nuseas y anorexia. stas pueden disminuir al reducir la dosis, pero en ocasiones es necesario suspender el frmaco. Luego de unos das de tratamiento oral la flora intestinal se altera con formas resistentes, esto puede traer aparejado trastornos funcionales, prurito anal e incluso enterocolitis con shock y muerte. Toxicidad sobre tejidos calcificados: en nios, hasta la edad de 8 aos se recomienda no usarlas, ya que en un elevado tanto por ciento se ha observado hipoplasia del esmalte de los dientes, as como coloracin amarillogriscea de los mismos, sobre todo de la denticin no permanente, estos efectos tienen relacin directa con las dosis del antibitico empleadas. A nivel seo, se produce un trastorno del crecimiento esqueltico. No se recomienda el uso de las tetraciclinas durante el embarazo, ya que durante los primeros segundo y tercer trimestre es cuando puede ocurrir el mayor dao a dientes y huesos del feto. Toxicidad heptica: infiltracin lipdica difusa del hgado; es ms comn en las embarazadas, en presencia de dao heptico previo, est en relacin directa con dosis mayores de 3 g EV. Toxicidad renal: casi siempre ocurre en relacin con una disfuncin renal previa o con medicamentos pasados de su fecha de vencimiento. Las ms comunes son: hiperazoemia, acidosis tubular renal, agravamiento de una insuficiencia renal establecida (disminuye la funcin renal, se reduce la excrecin de la droga y alcanza niveles txicos), hiperfosfatemia, etc. Las tetraciclinas pueden aumentar el nitrgeno ureico sanguneo cuando se administran diurticos. OTROS EFECTOS ADVERSOS La candidiasis vaginal es una complicacin comn del tratamiento de las tetraciclinas. Estos antibiticos, especficamente la democlociclina, pueden causar fotosensibilizacin, en especial en personas de tez clara. La administracin endovenosa de estos productos pueden originar tromboflebitis y su administracin por va intramuscular, inflamaciones vestibulares (vrtigos, mareos, nuseas, vmitos). La democlociclina inhibe la hormona antidiurtica. INDICACIONES CLNICAS Muy efectivas en enfermedades como la brucelosis, los varios tipos de tifus, psitacosis, tularemia, uretritis gonoccica o no, fiebre Q, chancroide,
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infecciones producidas por Chlamydia trachomatis, periodontitis, clera y fiebre maculosa.5 En situaciones dadas, su uso profilctico ha sido propuesto. El ms notorio es el de la enfermedad pulmomar obstructiva crnica, con varios regmenes teraputicos diferentes. Tambin en la ciruga enteral su uso ha sido probado, aunque con una casustica pobre. La doxiciclina en dosis nica, sola o asociada, brind una buena respuesta. En las ricketsiosis - los varios tifus, fiebre Q, fiebre maculosa en dosis de 2 a 4 g diarios, en forma fraccionada, lleva a una pronta mejora. El tratamiento debe mantenerse entre 7 y 10 das. Las clamidiasis son muy agradecidas de la teraputica con la tetraciclina. Quizs ste sea el grupo de grmenes ms susceptibles. En el linfogranuloma venreo el tratamiento debe mantenerse por 3 4 semanas, a dosis de 2 g diarios, en la psitacosis basta con 2 semanas de tratamiento. En el tracoma, la doxiciclina fue eficaz a dosis de 3 a 4 mg/kg diarios durante 4 das. La conjuntivitis producida por estos grmenes necesita de 3 semanas de tratamiento tpico. En el caso de Micoplasma pneumoniae, la dosis que se propone es de 2 a 3 g diarios durante 7 a 10 das.6-8 Para los bacilos gramnegativos, como la brucelosis, se recomienda 2 g diarios durante 3 a 6 semanas, asociada o no a la estreptomicina. En la tularemia, aunque el tratamiento de eleccin es la estreptomicina, se pueden utilizar las tetraciclinas por 2 a 3 semanas.9 Para el vibrin colrico la tetraciclina fue efectiva para reducir el volumen fecal, acortar la debacle hemodinmica y disminuir las necesidades hidroelectrolticas.10,11 Es de sealar que es posible el uso de estos antibiticos en la enfermedad de Whipple en crisis, en el acn y para la diarrea del viajero.12-14 De manera prctica podemos resumir sus indicaciones de la siguiente forma; de eleccin: tularemia, brucelosis, clera, ricketsiosis, actinomicosis, acn, enfermedades producidas por Chlamydia spp. y enfermedades producidas por Micoplasma spp. No de eleccin, pero usualmente efectivas: neumonas por neumococos (cuando hay alergia a las penicilinas), enfermedades producidas por estreptococos, listeriosis, bronquitis crnica y bronquiectasias. Infectivas: estafolococcias, meningitis, endocarditis, pericarditis, osteomielitis, artritis sptica, tuberculosis, leptospirosis y empiema. Pgina | 24
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Sepsis por grmenes gramnegativos distintos a: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Clostridium welchii y Shigella spp. Dado el espacio para este artculo vamos a particularizar en solo una de ellas, la doxiciclina. 4. CLINDAMICINA En un espectro antibacteriano y un mecanismo de accin superponible a los macrlidos, aun cuando difieren en su estructura qumica. La clindamicina mejora las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de la lincomicina (mejor absorcin oral). Mecanismo de accin Interfiere la unin de peptidil-ARNt al sitio A de la subunidad 50S: inhibe la sntesis de protenas. Resistencias Por enzimas inactivantes, aunque es poco frecuente. Por metilasas constitutivas que alteran el lugar del receptor (subunidad 50S). Esta resistencia es cruzada con los macrlidos. Farmacocinetica Buena absorcin oral, buena penetracin tisular excepto en LCR, vida media plasmtica 2.5 h (cada 6-8 h), metabolismo heptico a metabolitos activos: hay que reducir dosis en insuficiencia heptica. Solo 10% se elimina inalterado por la orina: no es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal. Toxicidad Pueden producir reacciones txicas importantes. Aparato digestivo: 1. Sintomatologa benigna e inespecfica: nuseas, vmitos, diarrea moderada (Incidencia 2-20%). 2. Colitis pseudomembranosa. Probable causa: produccin de exotoxina por parte del Clostridium difficile clindamicinaresistente. Tratamiento de la colitis: retirar el antibitico y administrar metronidazol o vancomicina oral (20% recurrencia). Aparece en un 0.01-10% de los tratamientos y es ms grave en mujeres de edad avanzada. Puede aparecer hasta 4-6 semanas despus de finalizar el tratamiento. Otras: reacciones alrgicas (10% erupcin cutnea) y hematolgicas, bloqueo neuromuscular IV: irritacin local, hipotensin en infusin rpida.
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Indicaciones clindamicina Infecciones intra-abdominales y/o plvicas polimicrobianas por anaerobios. Osteomielitis o artritis por Staph. aureus. Alternativa a penicilina, C. perfringens Tratamiento del acn por va tpica DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN: Oral e IM Adultos: La dosis recomendada de CLINDAMICINA depende del tipo de infeccin a combatir y la susceptibilidad del microorganismo. La dosis diaria recomendada es de 600 a 1200 mg/da, divididos en 2 a 4 tomas. Las dosis de 1200 a 2700 mg/6 horas, resultan adecuadas para infecciones ms severas. No se recomienda aplicar ms de 600 mg por va I.M. Nios: La dosis ponderal promedio de CLINDAMICINA es de 20 a 40 mg/kg/da, divida en 3 4 tomas diarias en nios con peso mayor de 10 kg. Tambin se puede calcular la dosis en funcin de la superficie corporal, calculando 350 a 450 mg/m2/da. En neonatos se recomienda 15 a 20 mg/kg/da en 3 4 dosis. Embarazo: Categora de riesgo B: CLINDAMICINA no est contraindicada en el embarazo, dado que no existe evidencia de malformaciones o alteraciones en el desarrollo del producto. Sin embargo, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que clindamicina no debe ser utilizada durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Lactancia: Clindamicina se excreta en la leche materna con el consiguiente riesgo para el lactante. La decisin de suspender o no el tratamiento durante la lactancia se tomar en funcin de la importancia del medicamento para la madre.
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FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICOS QUINOLONAS, NITROIMIDAZOLES Farmacologa de quinolonas:

Las quinolonas son derivados sintticos obtenidos a partir de la cloroquina. Su origen se remonta al ao 1962 cuando se hacan ensayos de nuevos antimalaricos, siendo el cido nalidixico un producto intermedio y primera quinolona sintetizada, utilizndolo para el tratamiento de las infecciones urinarias. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran nmero de quinolonas, buscando incrementar su actividad y espectro de accin y reducir sus efectos adversos. As en los aos 70 aparecieron las fluoroquinolonas que son quinolonas con un tomo de flor, la primera en aparecer fue la norfloxacina (1978) con mayor potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: enoxacina(1979),ofloxacina(1981),ciprofloxacina(1987),pefloxacina,fleroxacina (1983),lomefloxacina(1985),temafloxacina(1992),levofloxacina y esparfloxacina(1997),trovafloxacina y grepafloxacina (1998),gatifloxacina y moxifloxacina(1999).estos compuestos gozan de mayor eficacia teraputica y capacidad de actuacin sistmica. Adems posee un espectro ms amplio, una rpida y notable actividad bactericida y a diferencia de las antiguas quinolonas, son menos susceptibles a la resistencia. Algunas de ellas fueron retiradas despus de haber sido aprobadas. Lomefloxacina y esparfloxacina(efectos fototoxicos),gatifloxacina(hipoglucemia).temafloxacina(anamia
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FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBIOTICOS A USARSE EN EL TRATAMIENTO DE LA TBC DURANTE LA GESTACION

Para una mujer embarazada y su criatura, la tuberculosis (TB) no tratada constituye un riesgo mayor que el propio tratamiento. Las mujeres embarazadas deben comenzar a tratarse cuando su probabilidad de tener tuberculosis sea de moderada a elevada. Los bebs que nacen de mujeres con tuberculosis no tratada pueden pesar menos que los que nacen de mujeres que no tienen tuberculosis y, en ocasiones inusuales, pueden nacer con tuberculosis. Si bien los medicamentos que se utilizan en el tratamiento inicial de la tuberculosis atraviesan la placenta, no parecen causar efectos dainos en el feto. La prueba cutnea de la tuberculina es considerada vlida y segura para su aplicacin durante todo el embarazo. La prueba de sangre para detectar la tuberculosis tambin es segura durante el embarazo, pero no ha sido evaluada como mtodo para diagnosticar la infeccin por M. tuberculosis en Pgina | 28
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mujeres embarazadas. Es necesario realizar otras pruebas para determinar si una persona tiene la enfermedad de tuberculosis. El tratamiento estndar contra la infeccin de tuberculosis latente en las mujeres embarazadas consiste en la administracin de isoniacida ya sea todos los das o dos veces a la semana, durante 9 meses. Las mujeres que toman isoniacida tambin deben tomar suplementos de piridoxina (vitamina B6). El esquema de 12 dosis de isoniacida y rifapentina no se recomienda para mujeres embarazadas o mujeres que planean quedarlo en los siguientes 3 meses. Las mujeres embarazadas deben comenzar a recibir tratamiento tan pronto como se crea que estn enfermas de tuberculosis. El esquema de tratamiento de preferencia consiste en isoniacida, rifampina y etambutol todos los das durante 2 meses, seguido de isoniacida y rifampina diariamente o dos veces a la semana durante 7 meses (para un total de 9 meses de tratamiento). No debe administrarse estreptomicina, porque se ha demostrado que tiene efectos nocivos en el feto. En la mayora de los casos, no se recomienda la pirazinamida porque se desconocen los efectos que pueda producir en el feto. La tuberculosis en la embarazada se transmite e infecta de la misma manera que en la poblacin no embarazada, siendo la forma ms comn la transmisin de persona a persona mediante las gotitas de Pfluger en pacientes portadores de una TBC pulmonar o larngea, a travs de la tos o estornudo En Estados Unidos se recomienda el uso preventivo con isoniazida ante parto para las pacientes menores de 35 aos que tengan una radiografa de trax limpia con a) reaccin de tuberculina mayor a15 mm sin tratamiento previo b) mayor a 10 mm si proviene de una zona endmica de tuberculosis c) mayor a 5 mm si es VIH positivo o contacto reciente. El manejo de la tuberculosis pulmonar activa es similar a la paciente no embarazada. En general el tratamiento se realiza con un rgimen de mltiples drogas, por un perodo que va de 6 a 9 meses, con isoniazida, rifampicina pirazinamida y etambutol. Estas son las drogas consideradas de primera lnea Isoniazida: diario o 2-3 x semana, 6-9 meses5 mg/kg/da (hasta un mximo de 300 mg/da). Rifampicina: diario o 2-3 x semana, 2-4 meses600 mg/da va oral o endovenoso una vez al da. (Mximo 600 mg/da). Etambutol: diario o 2-3 x semana, 2 meses15 mg/kg/da. Alternativamente, puede utilizarse un tratamiento de 50 mg/kg/da dos veces por semana o 25-30 mg/kg/da tres veces por semana.
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Pirazinamida: diario o 3 x semana, 2 meses15-30 mg/kg (hasta un mximo de 2 g) una vez al da. Isoniazida: Cruza la placenta, obtenindose niveles sanguneos similares tanto en la madre como en el feto. Estudios en animales no han mostrado un aumento significativo de retardo en el crecimiento fetal ni mayor incidencia de malformaciones. Puede tener un efecto desmielinizante en el feto, lo cual puede ser bloqueado mediante la administracin conjunta de piridoxina (Vitamina B6) 50 mg/da. El principal efecto adverso de esta droga es la hepatitis, por lo cual se recomienda un seguimiento con pruebas hepticas durante el tratamiento Rifampicina: Diversos estudios tanto en animales como en mujeres embarazadas (incluyendo gestantes del primer trimestre) no han mostrado aumento en la incidencia de anomalas fetales, aunque un estudio mostr una incidencia de 4,4% de malformaciones en ratas, mayor a lo encontrado en otras publicaciones Etambutol: Cruza la placenta. Existen algunos reportes de teratogenicidad en animales expuestos. Un estudio mostr una incidencia de 2,2% de malformaciones fetales en madres que recibieron el medicamento durante la gestacin (la mitad de las gestanteslo recibi en el primer trimestre) Pirazinamida: Existe controversia en su uso, ya que hay estudios contradictorios en el potencial efectoteratognico de esta droga, sin embargo, la mayora de los autores recomienda su uso para tratar la tuberculosis durante la gestacin. Otras drogas utilizadas en forma menos frecuente incluyen el cido paraaminosalicilico, Ethionamida,cycloserina. Estas drogas son efectivas en el tratamiento de la tuberculosis, pero no deben ser usadas en la paciente embarazada por sus efectos colaterales en el feto.Estreptomicina, kanamicina, amikacina y capreomicina no se recomiendan en el embarazo por su potencial efecto ototxico en el feto. Otra droga utilizada en el tratamiento antituberculoso es la etionamida, el cual ha mostrado efectos teratognicos en el sistema nervioso central, sistema esqueltico y retardo en el crecimiento en ratas estudiadas. A pesar de los potenciales efectos en el feto de algunas drogas antituberculosas, se ha visto que el tratamiento durante el embarazo es capaz de reducir el impacto perinatal de la enfermedad, tanto en la madre como en el neonato. Las drogas antituberculosas de primera lnea llegan al lactante a travs de la leche materna en proporcin variable, pero pueden ser administradas a la madre en forma segura, sin efectos deletreos para el recin nacido. Pgina | 30
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La TB sin tratamiento representa un mayor riesgo para la mujer embarazada y para el feto, de lo que supone el tratamiento de la enfermedad A excepcin de la Estreptomicina, que debe evitarse durante el embarazo por su potencial ototoxicidad para el feto, riesgo de sordera, lesin vestibular y malformaciones de las orejas. No existe contraindicacin absoluta durante el embarazo para los dems medicamentos antituberculosos de primera lnea: Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol. Por lo que durante la gestacin se puede utilizar el mismo esquema de la TBC. Algunos autores preconizan usar isoniazida, rifampicina y etambutol .Esto es debido a cierta controversia en el uso de pirazinamida. Otros plantean un tratamiento idntico al de la mujer no gestante (isoniazida, rifampicina y pirazinamida) basados en experiencias sin efectos adversos con esta droga. Si no se usara la pirazinamida el tratamiento debera extenderese a nueve meses. Se debe ser cuidadoso con el uso de isoniazida ya que se ha descrito una mayor incidencia de hepatitis txica por dicho frmaco en embarazadas y sobre todo en el perido puerperal. Otro efecto adverso que se puede verificar con la isoniazida es la neuropata perifrica. Se administrar piridoxina50 mg/da para prevenir neurotoxicidad no slo en la madre sino tambin en el feto. Si una embarazada presenta una prueba de tuberculina positiva, pero no tiene sntomas y la radiografa del trax es normal, debe tomar el frmaco isoniacida por va oral, ya que habitualmente es el nico tratamiento que se necesita para curar la enfermedad. Sin embargo, para empezar dicho tratamiento suele esperarse hasta el ltimo trimestre de embarazo o hasta despus del parto, porque el riesgo de lesin heptica por este frmaco en la mujer es ms alto durante el embarazo. Si una mujer embarazada tiene sntomas de tuberculosis, se le administran los antibiticos isoniacida, pirazinamida y rifampina. Si se sospecha de una variedad de tuberculosis resistente, pueden administrarse otros frmacos adicionales. Aparentemente, todos estos frmacos no daan al feto. La madre infectada es aislada de su beb hasta que deja de ser contagiosa. El beb recibe isoniacida como medida preventiva. El recin nacido tambin puede ser vacunado con la vacuna BCG. sta no necesariamente previene la enfermedad pero, en general, reduce su gravedad. Tratamiento de la tuberculosis en embarazo y lactancia. Se recomienda un rgimen de 9 meses suplementado los dos primeros meses con etambutol en los casos de enfermedad activa clnica, radiolgica y bacteriolgicamente. Pgina | 31
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Se indica profilaxis con isoniacida durante 9 meses si: PPD positivo y cultivo de esputo negativo. VIH positivo y contacto reciente con algn caso infeccioso. Datos radiolgicos de tuberculosis previa. En las restantes situaciones debe posponerse la profilaxis hasta despus del parto. Como norma general, ni piracinamida ni estreptomicina deben ser utilizadas durante el embarazo. ISONIAZIDA La isoniazida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis y debido a su eficacia y bajo coste se la considera como un frmaco de primera eleccin. La isoniazida es ms eficaz y menos txica que otros frmacos antituberculosos incluyendo el cido p-aminosalcilico, la capreomicina, cicloserina, etionamida y kanamicina. La isoniacida posee una marcada actividad bactericida frente a los microorganismos en rpida divisin. Acta especficamente sobre el complejo M. tuberculosis y algunas micobacterias no tuberculosas. Carece de actividad sobre otras bacterias, hongos y virus. La accin primaria de la isoniacida es la inhibicin de la biosntesis de los cidos miclicos, que son componentes lipdicos especficos de la membrana de las micobacterias. Penetra con facilidad en la clula y por ello acta sobre los bacilos intracelulares. El pH del medio no altera la accin farmacoteraputica de la isoniacida y por ello posee la capacidad de actuar sobre granulomas caseificantes y cavernas tuberculosas.
FARMACOLOGIA Aunque la isonizida no parece inhibir la monoaminoxidasa mitocondrial, algunos pacientes pueden experimentar sofocos, cefaleas y palpitaciones despus de comer alimentos ricos en tiramina, lo que parece indicar una cierta actividad frente a la monoxidasa plasmtica. Sin embargo, la isoniazida no posee ninguna actividad antidepresiva. Mecanismo de accin: la isoniazida inhibe una serie de enzimas que las micobacterias necesitan para sintetizar el cido miclico impidiendo la formacin de la pared bacteriana. Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto de su accin. La isonizida inhibe la monoaminooxidasa del plasma, pero no la MAO mitocondrial. Tambin acta sobre la monoaminooxidasa y diamino oxidasa bacteriana, interfiendo con el metabolismo de la tiramina y de la histamina. La isoniazida es bactericida o bacteriosttica dependiendo de la concentracin del frmaco en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. La isonizida es bactericida frente a microorganismos en fase Pgina | 32
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de divisin rpida como los que se encuentran extracelularmente en las lesiones cavitarias y bacteriosttico frente a los que se encuentran en fase de divisin lenta como los que se encuentran en los macrfagos. Frente a estos, la rifampina o la pirazinamida son ms efectivos. Farmacocintica: la isoniazida se administra sobre todo por va oral, pero tambin puede ser administrada por va intramuscular. Despus de una administracin oral, la isoniazida se absorbe rpidamente, Se distribuye ampliamente en todos los lquidos y tejidos, incluso cefalorraqudeos, pleural y asctico y el tejido caseoso, alcanzando los mximos niveles sricos 1-2 horas despus. Los alimentos reducen tanto la rapidez como la cuanta de la absorcin. La isoniazida se distribuye muy bien en todos los rganos y tejidos, y penetra a travs de la meninges inflamadas alcanzando niveles terapeticos en el lquido cefalorraqudeo. Tambin cruza la placenta y se distribuye en la leche materna. En el hgado, la isoniazida es metabolizada por acetilacin, ocasionando metabolitos inactivos. La semi-vida de eliminacin es de 1-4 horas, dependiendo de que el paciente sea un acetilador rpido o lento. Sin embargo, la semi-vida no afecta la eficacia del frmaco cuando se administra en forma de una dosis nica al da. Aproximadamente el 75% del frmaco se excreta en la orina en forma de isoniazida sin alterar y de metabolitos, mientras que el resto se elimina en la heces, saliva y esputo. Tambin atraviesa la placenta. Su unin a protenas es muy baja. El metabolismo se realiza a nivel heptico; principalmente por acetilacin a metabolitos inactivos, algunos de los cuales pueden ser hepatotxicos; la velocidad de acetilacin est determinada genticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por un dficit relativo de N-acetiltransferasa heptica. La isoniacida no acetilada se puede conjugar parcialmente. Vida media: acetiladores rpidos: de 0,5 a 1,6 h. Acetiladores lentos: de 2 a 5 h. En casos de disfuncin heptica o insuficiencia renal severa puede prolongarse. Tiempo hasta la concentracin mxima: de 1 a 2 h (oral: isoniacida libre); sin embargo, de 4 a 6 h despus de la administracin oral las concentraciones varan, en dependencia de que el paciente sea un acetilador rpido o lento. Eliminacin renal: 70 % aproximadamente se excreta en 24 h, la mayora como metabolitos inactivos; de esta cantidad, 93 % de la isoniacida excretada en la orina puede aparecer en forma acetilada en los acetiladores rpidos y 63 % en los acetiladores lentos; 7 % de la isoniacida excretada en la orina puede aparecer en forma libre o conjugada en los acetiladores rpidos y 37 % en los acetiladores lentos. Tambin se excreta en la leche materna. Se excretan pequeas cantidades en la saliva, el esputo y las heces fecales. En dilisis: se eliminan cantidades significativas de isoniacida de la sangre mediante hemodilisis y dilisis peritoneal. CONTRAINDICACIONES
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Se han observado aumentos transitorios de las transaminasas durante el tratamiento con isoniazida y en raras ocasiones se han comunicado casos de hiperbilirrubinuria, ictericia y hepatitis. Por lo tanto la isoniazida est contraindicada en pacientes con enfermedad heptica aguda y deber administrarse con precaucin a pacientes con alguna enfermedad heptica crnica (alcoholismo, cirrosis o hepatitis crnica). Los pacientes de ms de 50 aos de edad son ms propensos a desarrollar hepatitis, y el riesgo de padecer esta reaccin adversa es cuatro veces mayor los pacientes que consumen alcohol diariamente. La isoniazida debe ser usada con precaucin en los pacientes con insuficiencia renal dado que la eliminacin del frmaco puede prolongarse aumentando la posibilidad de reacciones adversas. La isoniazida puede ocasionar neuropata perifrica debido a una intolerancia a este frmaco sustancia. Los pacientes con diabetes melitus, malnutricin o alcoholismo estn ms predispuestos a experimentar esta complicacin. La isoniazida tambin empeora cualquier neuropata perifrica prexistente, especialmente en pacientes infectados por el HIV. Se recomienda administrar un suplemento de piridoxina para evitar o aliviar esta complicacin, recomendacin especialmente importante en el caso de pacientes epilpticos. La isoniazida est clasificada dentro de la categora C de riesgo en el embarazo. Aunque el frmaco atraviesa fcilmente la barrera placentaria, no se ha observado nunca teratogenia a pesar de haber sido utilizada extensamente durante los 4 primeros meses del embarazo. Algunos informes sugieren que las hepatitis en las mujeres embarazadas podran ser ms frecuentes durante el tratamiento con isoniazida, por lo que se recomienda realizar pruebas hepticas con cierta frecuencia. A pesar de que la isoniazida se excreta en la leche materna, la Academia Americana de Pedriatria considera compatible la lactancia con su administracin a la madre, recomendando una vigilancia sobre el lactante por si aparecieran sntomas de neuritis o de hepatitis RAMS El efecto secundario ms importante de la isoniazida es la hepatitis que ocurre en aproximadamente el 2.1% de los pacientes. Los pacientes de ms de 35 aos son ms suceptibles que los pacientes ms jvenes, observndose un dao heptico progresivo a partir de los 50 aos. Los pacientes deben ser advertidos para que comuniquen inmediatamente cualquier sntoma (fatiga, prdida de apetito, ictericia, nuseas o vmitos, etc) que sugieran una hepatitis, en cuyo caso se debe discontinuar el tratamiento. Algunos clnicos han sugerido que se debe discontinuar el tratamiento con isoniazida si las transaminanas aumentan ms del 300% sobre su valor normal, incluso sin evidencia clnica de hepatitis. Se recomienda monitorizar la funcin heptica durante todo el tratamiento con isoniazida. Pgina | 34
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Otros efectos adversos incluyen dolor epigstrico, xerostoma, pelagra, hiperglucemia, acidosis metablica, retencin urinaria y ginecomastia en los varones. Tambin se han descrito sntomas parecidos a los del lupus sistmico y artralgias. Suelen ser frecuentes las neuropatas perifricas caracterizadas por parestesias en las manos y los pies. Hasta un 44% de los pacientes desarrollan esta sintomatologa cuando las dosis de isoniazida se sitan entre 16 y 24 mg/kg/dia. Esta reaccin adversa es ms frecuente en los alcohlicos, los diabticos y los enfermos desnutridos. Por este motivo se recomienda la administracin de un suplemento de piridoxina con objeto de reducir el riesgo de neurotoxicidad. Con una frecuencia mucho menor se ha presentado casos de neuritis ptica y de encefalopata txica. Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo (diarrea, dolor abdominal, nauseas y vmitos) se observan slo cuando la isoniazida se administra por oral. Algunas reacciones adversas hematolgicas poco frecuentes son agranulocitosis, hemlisis con anemia, anemia sideroblstica, anemia aplstica, pancitopenia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas poco frecuentes son rash maculopapular o acneiforme, dermatitis exfoliativa y nefritis intersticial Su actividad es especfica frente a las micobacterias tuberculosas, carece de accin contra otros microorganismos. Se comporta como altamente bactericida contra los bacilos en fase de crecimiento rpido tanto extracelular como intracelular; sin embargo, es bacteriosttica contra los bacilos en estado de reposo. La isoniacida afecta numerosas funciones biolgicas del bacilo, pero su accin primaria es inhibir la sntesis de los cidos miclicos, que son componentes lipdicos especficos e importantes de las membranas de las micobacterias. La desestructuracin de la membrana implica la incapacidad del bacilo para crecer y dividirse, as como la prdida de viabilidad. El tiempo de contacto de la isoniacida con el bacilo es importante, ya que si es pequeo, el bacilo recupera la capacidad de sintetizar cido miclico, pero si dura varias horas, la inhibicin se hace irreversible Precauciones Monitorear al nio por posible toxicidad; riesgo de convulsiones y neuropatas; se recomienda piridoxina profilctica a la madre y al nio. DH: emplear con cautela, monitorear la funcin heptica regularmente y en particular en los 2 primeros meses de tratamiento. En los casos de neuropata o deficiencia de piridoxina incluidos los alcohlicos, diabticos, malnutridos y uremia, se debe realizar chequeo hematolgico porque pueden aparecer reacciones hematolgicas y deben suministrarse profilcticamente 6 mg de piridoxina por da para evitar las reacciones neurolgicas indeseables, as como casi todas las reacciones de disfuncin del sistema nervioso que puedan aparecer durante el tratamiento. Los pacientes Pgina | 35
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deben ser evaluados en intervalos mensuales para buscar sntomas de hepatitis (anorexia, malestar, fatiga, nuseas e ictericia) y vigilar transaminasa glutmicooxalactica srica (SGOT). Se plantea que una elevacin mayor del triple del valor normal justifica la suspensin del frmaco. RIFAMPICINA La rifampicina bloquea la proliferacin de muchas bacterias gram-positivas y gram-negativas, adems posee actividad bactericida para los microorganismos en rpida divisin pero tambin sobre los que se encuentran en fases de divisin intermedia o lenta por lo que tiene capacidad esterilizadora. Su principal mecanismo de accin es sobre la enzima RNA polimerasa de las bacterias. Acta sobre las bacterias intracelulares y extracelulares. Pequeas mutaciones en los microorganismos sensibles pueden dar lugar a cepas resistentes con cierta facilidad. Es un componente esencial de toda pauta teraputica de corta duracin. Accin teratognica en roedores, atraviesa barrera placentaria, no existen estudios bien controlados en humanos.En ltimas sem de gestacin, puede causar hemorragias post-parto en madre y post-natales en hijo (indicado tto. con vit. K). FARMACOLOGIA Mecanismo de accin La rifampina se une a la subunidad beta de la DNA-polimeradasa RNAdependiente, impidiendo que esta enzima se una al DNA, bloqueando la transcripcin del RNA. La rifampina no se une a las polimerasas de las clulas eucariticas de tal manera que la sntesis del RNA humano no es afectada. La rifampina es bacteriosttica o bactericida segn las concentraciones que alcance en su lugar de accin y de la susceptibilidad del microorganismo. La rifampina es eficaz frente a microorganismos en fase de divisin rpida en las lesiones cavitarias y tambin frente a los que se dividen lentamente, como los que se encuentran en las lesiones caseosas y en los macrfagos.Antibitico sistmico, antituberculoso, bactericida. Inhibe la sntesis de ARN bacteriano. Farmacocintica: la rifampina se administra por oral e intravenosa. Despus de la administracin de una dosis oral, la rifampina se absorbe rpidamente, alcanzando los mximos niveles en sangre a las 2-4 horas. Los alimentos afectan tanto la rapidez como la extensin de la absorcin. El frmaco se distribuye muy bien en la mayora de los rganos y tejidos incluyendo los pulmonares, el hgado, el hueso, saliva y los fludos peritoneal y pleural. Atraviesa las meninges inflamadas alcanzando unos niveles en el lquido cefalorraqudeo que son el 10-20% de los presentes en el plasma. Tambin atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna.
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La rifampina se metaboliza en el hgado a desacetil-rifampina, un metabolito que tambin posee actividad antibacteriana. La rifampina experimenta una circulacin enteroheptica con una reabsorcin significativa. Su semi-vida plasmtica es de 3-5 horas pero aumenta cuando se utiliza repetidamente debido a un aumento de su excrecin biliar. En su mayora, la rifampina y su metabolito desacetilado son eliminados en las heces (60%) siendo un 30% aproximadamente eliminado en la orina. Contraindicaciones y advertencias La rifampina se debe utilizar con precaucin en pacientes que padezcan alguna enfermedad heptica o que se encuentren bajo tratamiento con algn frmaco hepatotxico que pueda potenciar los efectos intrnsecos de este antibitico. Se han observado elevaciones de las transaminasas, fostasa alcalina y bilirrubina, as como ictericia durante los tratamientos con rifampina. El consumo regular de alcohol aumenta el riesgo de una hepatitis inducida por rifampina. Se recomienda monitorizar la funcin heptica en todos estos pacientes, discontinuando el tratamiento si se detectaran sntomas de hepatotoxicidad. La rifampina no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida al frmaco o a otras rifamicinas (includa la rifabutina) ya que es posible reacciones de hipersensibilidad cruzada. La rifampicina puede teir los fludos corporales (orina, lagrimas, perspiracin, etc) por lo que se debe advertir a los pacientes sobre este hecho. Se debe advertir igualmente a los portadores de lentillas, que estas pueden quedar permanente coloreadas. La rifampina se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo. Numerosos estudios han llevado a la conclusin de que este antibitico no es teratognico, usndose de forma rutinaria en el tratamiento de la tuberculosis en el embarazo. Se ha asociado el uso de la rifampina en la madre con la enfermedad hemorrgica del feto. La rifampina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en el lactante. La Academia Americana de Pediatra considera la rifampina compatible con la lactancia. La rifampna tiene potentes propiedades inductoras enzimticas, incluyendo la enzima delta-aminocido levulnico sintetasa. Algunos comunicados han asociado la administracin de rifampina a una exacerbacin de la porfiria. REACCIONES ADVERSAS Se han comunicado las siguientes reacciones adversas gastointestinales en el 1-2% de los pacientes tratados con rifampina: dolor epigstrico, nasea/vmito, anorexia, flatulencia, calambres, diarrea, colitis seudomembranosa, pancreatitis y pirosis. Las reacciones dermatolgicas representadas por urticaria ocurren en el 11.5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilizacin se manifiestan con sntomas parecidos a los de la gripe (fiebre, escalofros, cefaleas, fatiga) y Pgina | 37
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son muy frecuentes habindose observado hasta en el 50% de los casos. Este efecto secundario se produce sobre todo con dosis de ms de 600 mg de rifampina administrados una o dos veces a la semana. Otras reacciones adversas que se manifiestan con los regmenes intermitentes con dosis altas incluyen leucopenia, hemlisis con anemia, jadeos, shock, e insuficiencoa renal. Los efectos renales, incluyendo nefritis intersticial, glomerulonefritis y sndrome nefrtico son consideradas reacciones de hipersensibilizacin. Aunque se han comunicado algunos casos de trombocitopenia que se producen sobre todo con los regmenes intermitentes con dosis altas, raras veces se repiten cuando se discontinua el tratamiento con rifampina y se reinicia despus. Se han producido hemorragias cerebrales y fatalidades al proseguir o reanudar un tratamiento con rifampina despues del desarollo de una prpura. Con frecuencia la orina se colorea de rojo-pardo y a veces tambin puede colorearse las lgrimas, la perspiracin, la saliva y las heces. Las lentillas pueden quedar permanentemente coloreadas. Durante el tratamiento se han producido aumentos transitorios de las enzimas hepticas, de la bilirrubina y de la fosfatasa alcalina y, en algunos casos ictericia. Se han sealado algunos casos raros de fatalidad en pacientes con una enfermedad heptica pre-existente o que estuvieron tratados concomitantemente con otro frmaco hepatotxico. Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central consisten en cefaleas, somnolencia, fatiga, mareos, alteraciones del comportaminento y entumecimiento generalizado. Ocasionalmente se han observado miopatas y alteraciones visuales inespecficas. La rifampicina presenta una rpida absorcin por va oral que se reduce considerablemente (hasta un 30%) si se administra junto con la comida. Se distribuye ampliamente en rganos y tejidos y atraviesa la barrera hematoenceflica. La concentracin en el lquido cefalorraqudeo alcanza hasta un 20% de la concentracin plasmtica, pudiendo aumentar en caso de inflamacin menngea. El metabolismo es principalmente heptico, mediante desacetilacin, dando lugar a su metabolito activo. El tiempo de semivida tras administracin oral repetida es de 2 a 3 h, la cual es superior en pacientes con disfuncin heptica. Es un potente inductor enzimtico del complejo P450 (1A2, 2C9, 2C19 y 3A4). La eliminacin principal es por la bilis, y hasta un 30% se elimina por va renal. Las reacciones cutneas pruriginosas con o sin rash asociado se producen hasta en un 6%, son generalmente autolimitadas y pocas veces son reacciones graves de hipersensibilidad. Las reacciones gastrointestinales consisten en nuseas, anorexia y dolor abdominal que en raras ocasiones son severas. Puede causar elevaciones transitorias de la bilirrubina y en combinacin con isoniacida la hepatotoxicidad es ms frecuente. Se ha descrito Pgina | 38
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trombocitopenia y sndrome pseudogripal durante la pauta de tratamiento intermitente. Tpicamente causa una coloracin anaranjada de los fluidos corporales (esputo, orina, lgrimas, etc.) que se debe advertir al paciente. PIRAZINAMIDA Anlogo sinttico de la nicotinamida que slo tiene un efecto bactericida dbil contra M. tuberculosis pero posee una potente actividad esterilizante, especialmente en el medio intracelular relativamente cido de los macrfagos y en las zonas de inflamacin aguda. Resulta sumamente eficaz durante los dos primeros meses de tratamiento mientras persisten los cambios inflamatorios agudos y su uso ha permitido acortar las pautas teraputicas y reducir el riesgo de recadas. FARMACOLOGIA Presenta una rpida absorcin oral y amplia distribucin por los rganos y tejidos as como por el lquido cefalorraqudeo, donde alcanza concentraciones parecidas a las plasmticas. El metabolismo es heptico, mediante los procesos de hidrlisis (produciendo un metabolito activo) e hidroxilacin. El tiempo de semivida es de 9 a 10 h, pudiendo ser superior en pacientes con insuficiencia renal. En las primeras 24 h el 70% del producto se elimina por la orina, en forma de metabolitos o como principio activo inalterado. Acta principalmente sobre los microorganismos de divisin lenta y en medio cido y por tanto sobre los bacilos residentes en los macrfagos. El mecanismo de accin no es del todo conocido, aunque podra consistir en la inhibicin de la sntesis del cido miclico. Se absorbe fcilmente en el tracto gastrointestinal y se distribuye rpidamente por todos los tejidos y humores. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan a las dos horas y la semivida en el plasma es de unas 10 horas. Se metaboliza principalmente en el hgado y se elimina sobre todo por la orina. Empleo en el embarazo Aunque no est demostrada la inocuidad de la pirazinamida durante el embarazo, siempre que sea posible debe usarse la pauta de seis meses a base de isoniazida, rifampicina y pirazinamida. Efectos adversos La pirazinamida suele tolerarse bien: Las reacciones de hipersensibilidad son raras, aunque algunos pacientes aquejan un ligero enrojecimiento de la piel. Durante las primeras fases del tratamiento son frecuentes las elevaciones moderadas de la concentracin srica de transaminasas. Es rara la hepatotoxicidad grave. Por inhibicin de la secrecin tubular renal suele producirse cierto grado de hiperuricemia, que a menudo cursa sin sntomas. A veces aparece una gota Pgina | 39
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que hay que tratar con alopurinol. Suelen aparecen altralgias, particularmente en los hombros, que responden a analgsicos corrientes. Tanto la hiperuricemia como las altralgias pueden reducirse aplicando pautas de administracin intermitente de pirazinamida. El principal efecto adverso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad, que se relaciona con la dosis. Con el uso de dosis habituales (25 mg/kg) la frecuencia de hepatotoxicidad es inferior al 1%. Es tambin causa frecuente de poliartralgias e hiperuricemia asintomtica aunque en raras ocasiones requiere el ajuste de dosis o la suspensin del tratamiento. Otros efectos adversos son las nuseas, anorexia o rash cutneo. ETAMBUTOL El etambutol se considera un frmaco de primera lnea para todas las formas de tuberculosis y es incluido en las fases iniciales de muchas pautas dado que suprime la proliferacin de los bacilos resistentes a isoniacida. Las resistencias al etambutol se desarrollan con mucha lentitud. Su mecanismo de accin radica en la alteracin de la biosntesis de la pared celular de los bacilos. FARMACOLOGIA Medicamento bacteriosttico, denomina etilenodiminodi-1-butanol-dihidroclorido.
do
qumicamente
dextro-
El mecanismo de accin est relacionado a la inhibicin de la incorporacin del acido micolico, esencial para la formacin de la pared bacteriana. No penetra muy bien en LCR aun cuando las meninges estn inflamadas. Tiene baja frecuencia de efectos adversos, siendo el ms peligroso la neuritis ptica, cuyos sntomas son la incapacidad de distinguir colores El etambutol presenta una rpida absorcin por va oral, presentando concentraciones teraputicas en las primeras 2 a 4 h de su administracin. Un 75% del producto se elimina de forma inalterada por la orina en las primeras 24 h. El tiempo de semivida es de unas 2 a 4 h. El principal efecto adverso del etambutol es la neuritis ptica con una disminucin de la agudeza visual o una reducida discriminacin de los colores que puede afectar a uno o los dos ojos. Se trata de un efecto relacionado con dosis diarias superiores a 15 mg/kg. Una pauta intermitente podra reducir la probabilidad de presentar este efecto. Los pacientes que inician una pauta con etambutol deben realizar un test de agudeza visual y de discriminacin de colores que se debe monitorizar mensualmente si el tratamiento presenta una duracin superior a dos meses, a altas dosis o en pacientes con cierto grado de insuficiencia renal. Raramente el etambutol puede producir reacciones cutneas. En los nios, durante los dos primeros meses se pueden administrar dosis de etambutol de 15 a 25 mg/kg al presentar niveles plasmticos inferiores del frmaco. En nios pequeos que no colaboran en la exploracin se pueden realizar potenciales visuales evocados Pgina | 40
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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se ha reportado que el ETAMBUTOL cruza la barrera placentaria. Hay reportes de ocurrencia de anormalidades oftlmicas en infantes nacidos de mujeres con terapia antituberculosa que incluyen al clorhidrato de ETAMBUTOL. El clorhidrato de ETAMBUTOL deber ser utilizado durante el embarazo slo si el beneficio justifica el riesgo potencial al feto. Lactancia: El ETAMBUTOL es excretado en la leche materna. Se deber considerar el uso de ETAMBUTOL slo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el infante. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: An cuando etambutol se ha administrado a mujeres embarazadas, sin que se hayan reportado efectos dainos en el feto, la posibilidad de efectos oculares, sugiere que deba considerarse antes de su uso, la evaluacin de riesgo contra beneficio. De acuerdo a una seria revisin de los antituberculosos disponibles, etambutol e isoniazida son los agentes antituberculosos ms seguros para su uso en el embarazo. Se ha sugerido que la rifampicina puede ser agregada si la enfermedad es severa o extensa de ser posible despus del primer trimestre. Con frecuencia, el embarazo propicia la evolucin de la tuberculosis hacia la forma diseminada, esto desencadena la infeccin fetal a travs de la circulacin placentaria, ocasionndole igualmente un cuadro sistmico que, comnmente, es mortal para el producto de la concepcin. Lo serio de esta situacin, ha hecho que durante casi 20 aos, el Programa de Accin: Tuberculosis, de la Secretara de Salud, trate estos casos con rifampicina, isoniacida, etambutol (posteriormente se agreg pirazinamida), sin que se hayan registrado a la fecha, alteraciones teratolgicas. Bajo la premisa de que los escasos riesgos que puedan representar los frmacos utilizados para el control de la Tb, contra los beneficios proporcionados, se justifica la multiterapia para el adecuado control del padecimiento y la necesidad de evitar la resistencia farmacolgica. Neuritis ptica: Para su prevencin se aconseja realizar siempre una exploracin oftalmolgica previa, de campos visuales, agudeza visual y visin de los colores en los pacientes antes de dar etambutol. Es prudente evitar el empleo de etambutol en personas con problemas visuales de base que puedan hacer difcil distinguir potenciales efectos secundarios. Es un efecto txico dependiente de las dosis, por lo que es fundamental su prevencin con un ajuste correcto de las mismas y realizar controles oftalmolgicos frecuentes en caso de que el tratamiento con este frmaco se prolongue ms de dos meses. Debe evitarse el empleo en casos de Pgina | 41
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insuficiencia renal, y en los pacientes en programa de dilisis 5 mg/kg/da seran suficientes. En los casos de toxicidad ocular por etambutol (trastorno en la percepcin de los colores, disminucin de la agudeza visual) se debe suspender el frmaco. Hepatotoxicidad: La toxicidad heptica es el efecto adverso ms preocupante del tratamiento antituberculoso. Los frmacos potencialmente hepatotxicos son isoniacida, rifampicina, pirazinamida, PAS, tioacetazona y etionamida/protionamida. Una alteracin de las enzimas hepticas puede darse en hasta un 25% de los casos, generalmente leve, transitoria y en los dos primeros meses del tratamiento, aunque puede presentarse en cualquier momento a lo largo de toda la duracin del mismo. La hepatitis txica aparece en un 1-10% de los pacientes y son factores asociados con su presencia la edad del paciente, la desnutricin, la presencia de infeccin por el virus de la hepatitis C, hepatitis B, hepatopata previa, el etilismo activo y la utilizacin simultnea de frmacos potencialmente hepatotxicos, como antirretrovirales etc. Si se encuentran elevaciones de transaminasas por encima de dos veces los valores basales se deben repetir los controles analticos cada 7-14 das hasta objetivar que se normalizan, y a partir de entonces realizar analtica slo en caso de presentar sntomas sugestivos de hepatitis. Se debe modificar el tratamiento en casos de elevaciones de transaminasas mayores de 5 veces su valor normal o en casos de colostasis franca o ictericia (Figura 1), una vez descartadas por ecografa abdominal otras causas de posible obstruccin de la va biliar. En caso de toxicidad heptica grave (transaminasas por encima de 5 veces los valores basales, ictericia y/o elevacin de FA o GGTP 3 veces por encima de los valores basales) se debe suspender todo el tratamiento durante una semana, repetir la analtica y descartar otras causas de dao heptico como hepatitis vricas.
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RESUMEN DEL ARTCULO
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BIBLIOGRAFIA
Dr .ngela CastilloVilela, Medicamentos antituberculosos, Hospital Nacional Guillermo , Almenara setiembre del 2004. Link: http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/rpp/v57n3/pdf/a07.pdf TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS DE LA NTS N 041-MINSA/DGSP-V.01 NORMA TCNICA DE SALUD PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS APROBADA POR R.M. N 383-2006/MINSA, volumen 7. Link: ftp://ftp2.minsa.gob.pe/descargas/dgsp/ESNtuberculosis/normaspublica ciones/VFCapTrat.pdf J. M. Aguado. Tuberculosis, capitulo 7, Hospital 12 de Octubre, Madrid.Link: http://www.seimc.org/documentos/protocolos/clinicos/proto7.htm Jorge Hirriat, Tuberculosis en el embarazo, Revista de ginecologa y obstetricia .Hospital Santiago Oriente, volumen 1, Pag.140-144., 2006. LINK: http://www.revistaobgin.cl/files/pdf/articulosde_revision_140a1440.pdf. http://www.bdigital.unal.edu.co/1563/40/Cap_17.pdf Surez, Cristina; Gudiol, Francesc.Antibiticos betalactmicos .Enferm. Infecc. Microbiol Clin. 2009; 27:116-29. - Vol.27 nm. 02 Antibiticos betalactmicos. Mar Marn y Francesc Gudiol.Enferm. Infecc. Microbiol Clin. 2003 Mabel Valsecia. TERAPUTICA ANTIINFECCIOSA GENERALIDADES. FarmacologaMedicina UNNE. http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/clas2do/16_atb_marco _concp08.pdf
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