Revista Cubana de Medicina General Integral versin On-line ISSN 1561-3038 Rev. Cubana Med. Gen Integr v.

18 n.4 Ciudad de La Habana jul.-ago. 2002 Trabajos de Revisin Actualizacin sobre la enfermedad de Alzheimer Juan de J. Llibre Rodrguez1 y Milagros Guerra Hernndez2 Resumen La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta aproximadamente el 8 % de la poblacin mayor de 65 aos y el 30 % de la poblacin mayor de 80 aos, en los pases con una alta expectativa de vida como el nuestro, con un elevado costo econmico, social y fundamentalmente humano. Existe una necesidad urgente de investigaciones dirigidas a estimar la prevalencia e incidencia de la enfermedad, conocer sus factores de riesgo, as como cuantificar el impacto en la familia y en la sociedad, lo que permitira trazar estrategias dirigidas a esta poblacin y su familia. La mayor influencia en el diagnstico temprano, la atencin mdica a los pacientes y su familia y su repercusin directa en la calidad de vida, depender de la preparacin y actualizacin del equipo de atencin primaria de salud. Es por ello que en la presente revisin se abordan los aspectos relacionados con la epidemiologa y los factores de riesgo, el diagnstico y las estrategias actuales de tratamiento de este creciente problema de salud. DeCS: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER/diagnstico; ENFERMEDAD DE ALZHEIMER/epidemiologa; ENFERMEDAD DE ALZHEIMER/terapia; FACTORES DE RIESGO; FAMILIA; CALIDAD DE VIDA; ATENCION PRIMARIA DE SALUD. Dimensin Epidemiolgica Si bien el envejecimiento no constituye, en modo alguno, un problema de salud sino un logro alcanzado por la humanidad, en el cual mucho ha tenido que ver el desarrollo cientfico tcnico logrado, no es menos cierto que con este comienzan a proliferar, de manera creciente, un grupo de enfermedades crnicas y degenerativas, as como limitaciones conexas a este, que disminuyen en los ancianos la percepcin de su salud.1,2 En ese grupo de enfermedades crnicas se encuentran las demencias, dolencias de elevada frecuencia en el adulto mayor que constituyen un problema, no solo por su magnitud, sino por su repercusin a nivel individual, familiar y social. Cuba, en el momento actual, es el cuarto pas ms envejecido de Amrica Latina, y debe convertirse en el segundo para el ao 2025. El 14,3 % de su poblacin supera los 60 aos de vida, lo que representa 1 600 000 personas, y aumentar a un 25 % en el ao 2020, por lo que se pronostica que 1 de cada 4 cubanos tendr 60 aos o ms y que 400 000 personas superarn los 80 aos. 3,4

De forma clara y sencilla podra definirse el trmino demencia como un sndrome de declinacin progresiva de las funciones mentales (memoria, orientacin, razonamiento, juicio), provocado por diversos tipos de lesiones orgnicas del cerebro, con suficiente gravedad como para que afecte el normal desenvolvimiento del paciente en la sociedad o en la familia.5 La demencia senil o enfermedad de Alzheimer es reconocida en la actualidad como un problema creciente en el orden mdico, psiquitrico, neurolgico, epidemiolgico, sociolgico y econmico, particularmente en los pases con una alta expectativa de vida, en los cuales las personas por encima de 60 aos, representan, al menos, el 10 % de la poblacin total.6 Se calcula a nivel mundial que esta enfermedad afecta entre 18 y 22 millones de personas, y esta cifra llegar a 34 millones de personas en el ao 2025, fecha para la cual la poblacin mayor de 65 aos se duplicar de 390 millones a 800.6,7 En ms del 90 % de los casos la enfermedad de Alzheimer (EA)se desarrolla despus de los 65 aos, con una prevalencia que se duplica cada dcada sucesiva de la vida, desde un 10 % entre los 60-70 aos a un 40 % en grupos de 80 o ms aos.7 Dentro de todos los cuadros demenciales, la EA comprende ms del 50 % de los casos, seguida en orden de frecuencia por la demencia vascular con un 20 a 30 %, sin excluir la asociacin de ambos procesos: la llamada demencia mixta y el resto de las demencias.7-12 Los estudios epidemiolgicos realizados en los municipios Marianao, Lisa y Bauta, muestran una prevalencia de sndrome demencial entre 8,2 y 11,2 por 100 ancianos, correspondiendo a la EA un 5,5 %, a la demencia vascular el 1,93 %, a la demencia de etiologa mixta un 0,51 % y la relacionada con otras etiologas un 0,64 %.3 Se estima que aproximadamente 100 000 personas en nuestro pas padecen la EA o una demencia relacionada, e igualmente, en estudios realizados en Cuba se ha demostrado que por cada enfermo existen 2 familiares afectados. El 90 % de los cuidadores pertenecen al sexo femenino, que es generalmente la esposa, hija u otro familiar cercano, y que en muchas ocasiones interrumpe su trabajo por el cuidado. El grado de estrs o sobrecarga en los cuidadores es elevado, y se encuentra una afectacin psquica en el 50 % de estos.11 Por todo ello, la necesidad de trazar polticas y estrategias dirigidas a los enfermos, la poblacin en riesgo y la familia, constituye una preocupacin a nivel mundial. La lista de factores de riesgo relacionados con esta enfermedad es extensa, y muchos de ellos han sido rechazados en investigaciones rigurosas. Entre estos se citan la edad avanzada, el sexo femenino, la historia familiar de demencia o sndrome de Down, los antecedentes de trauma craneal, la enfermedad tiroidea, la depresin, as como tambin el bajo nivel de educacin. Ms recientemente se ha sealado como un importante factor de riesgo, la presencia del genotipo para la apolipoprotena E y, especficamente, el alelo-4, tanto en la forma familiar de comienzo tardo, como en los casos espordicos.12-17

Hasta el momento los estudios epidemiolgicos reportan asociacin entre el tratamiento con estatinas, la reduccin de niveles de colesterol y la disminucin del riesgo de EA.17-23 En otros estudios se encontr que las personas con factores de riesgo cardiovascular, en particular hipertensin arterial y diabetes mellitus, tenan un riesgo mayor de padecerla.21 Gentica y enfermedad de Alzheimer Se conoce que la EA reconoce en un 20 a 40 % de los casos agregacin familiar, ms an, se ha postulado que se trata una enfermedad compleja que resulta de la interaccin de factores genticos y ambientales. Hasta el momento se han reportado 5 cromosomas implicados en su patogenia: 1, 12, 14,19 y 21. La primera mutacin se describi en el gen de la protena precursora de amiloide en el cromosoma 21 (los pacientes con sndrome de Down de ms de 40 aos desarrollan cambios similares que los enfermos de EA).19 Una mutacin en el cromosoma 14, y especficamente en el gen de la presenilina 1 (ps-1), se caracteriza por el comienzo de los sntomas alrededor de los 54 aos con una duracin promedio de 6-7 aos.20 A nivel del cromosoma 1, el gen de la preselinina 2 (ps-2) codifica una protena STM2 del citoplasma de las neuronas, cuyos enfermos comienzan alrededor de los 53 aos con una duracin promedio de 11 aos.19 Se han reportado alteraciones en el cromosoma 12, as como tambin, la ms frecuente de todas, en el cromosoma 19, donde se encuentra el gen de la apolipoprotena E (Apo E), implicado tanto en las formas familiares de comienzo tardo, como en el Alzheimer espordico.20 La apolipoprotena E es una protena plasmtica implicada en el transporte del colesterol y otros lpidos en los diferentes tejidos. Es sintetizada primariamente por el hgado y el cerebro, y constituye la principal apolipoprotena expresada en el tejido cerebral, preferentemente en la gla. La isoforma ms frecuente (constituye el 78 % de los alelos presentes en poblacin caucasiana) es la E3. La E4 es menos frecuente (15 % de alelos en poblacin caucasiana), y la isoforma menos frecuente es la E2 (7 %). El hallazgo del grupo de investigadores de Duke (USA), fue que tanto los enfermos con una EA familiar de comienzo tardo como en los casos espordicos, 19 presentaban una frecuencia del alelo E4 mucho ms elevada (entre el 35-45 %) que en los controles tomados de la poblacin normal (entre 10-15 %). El riesgo relativo de EA es de 8 veces en los homocigticos, y entre 2,2 y 4,4 para los individuos heterocigticos.22 Es vlido sealar que las causas de las demencias son mltiples y variadas y se citan ms de 60 (tabla 1).

Tabla 1. Clasificacin etiolgica de las demencias

Demencia: diagnstico etiolgico Enfermedad de Alzheimer, enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick (atrofia lobar) y demencia frontotemporal.Otras: corea de Huntington, hidrocefalia normotensa (PC) enfermedad de Parkinson, parlisis supranuclear progresiva, esclerosis mltiple, enfermedad de Schilder, epilepsia mioclnica progresiva, esclerosis lateral amiotrfica, enfermedad de Wilson. Demencia multiinfarto, por infarto nico, encefalopata subcortical de Binswanger, estado lacunar, CADASIL, hipoxia-isquemia, Vasculitis (PC) angeitis primaria del SNC, lupus eritematoso, periarteritis nudosa, otras. o los temporales, sndromes

1. Degenerativas

2. Vasculares

Tumores frontales 3. Tumorales meningiomas y (PC) paraneoplsicos.

Localizada: hematoma subdural crnico (PC). Difusa: encefalopata traumtica crnica (punch drunk syndrome). 4. Traumticas progresiva Sfilis: parlisis general progresiva (PC). Virus lentos: panencefalitis esclerosante subaguda. Panencefalopata multifocal progresiva. Prion: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Virus HTLV-III: sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Meningitis por Cryptococcus.

5. Infecciosas

6. Nutricionales Pelagra. (PC) Dficit de vitamina B12. 7. Endocrino Enfermedad de Cushing, hipertiroidismo, metablicas hipotiroidismo, hipercalcemia e hipoglicemia. (PC) 8. Txica (PC) Alcohol, otras.

Nota: PC potencialmente curables. Diagnstico de las demencias y la enfermedad de Alzheimer Una autoridad en este tema como Katzman asegura que con el examen clnico solamente, puede obtenerse una certeza de alrededor del 80 % en el diagnstico causal de la demencia; y que con el uso de la tomografa axial computadorizada, la radiografa de trax, las pruebas de funcin tiroidea, la

dosificacin de vitamina B12, la serologa y el electroencefalograma (EEG), esta precisin puede elevarse solo al 90 %.5 La secuencia diagnstica comprende la evaluacin clnica, la evaluacin neuropsicolgica, la evaluacin familiar, as como tambin los exmenes complementarios. La evaluacin clnica incluye un interrogatorio al paciente y sus familiares, as como un examen fsico con especial nfasis en el examen neurolgico. El ms importante propsito de la evaluacin clnica es descartar una causa reversible, o potencialmente curable (PC) de demencia (tabla 1). El examen neurolgico har nfasis en la exploracin del estado mental, el examen de los pares craneales, la motilidad, la sensibilidad, la reflectividad y la marcha del paciente. El examen psiquitrico estar dirigido a la bsqueda de sntomas conductuales o no cognitivos y al diagnstico diferencial entre la demencia, el estado confusional agudo y la depresin. La evaluacin neuropsicolgica, por su parte, comprende una rigurosa batera de estudios que debe ser indicada con juicio clnico y de acuerdo con el estadio o severidad de la demencia. Mencionaremos solo las de ms frecuente realizacin en nuestro medio:

Exploracin bsica: mini examen del estado mental de Folstein.26 Exploracin general y especfica: escala de deterioro global para evaluar la alteracin cognoscitiva edad-dependiente (GDS), de Reisberg y otros, 27 la escala clnica de demencia (CDR) ,28 el estado mental geritrico de Copeland, 29 la escala isqumica de Hachinski, 30 la repeticin de 10 palabras (CERAD) y el ADAS cognitivo (Alzheimers disease assessment scale). Cualquiera que sea el criterio utilizado, el diagnstico de demencia requiere la presencia de 3 elementos:

a) Deterioro progresivo en al menos 2 dominios de la funcin cognoscitiva, incluyendo la memoria. b) El trastorno interfiere de forma relevante con el funcionamiento social y familiar de la persona. c) Ausencia de una explicacin alternativa para este trastorno, por ejemplo, depresin. El diagnstico de la EA se realiza basndose en los Criterios de la Sociedad Psiquitrica Americana (DSM-IV),31as como los criterios generados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos, de la Comunicacin y de Accidentes Vasculares Cerebrales (NINCDS), y por la Asociacin para la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Conexos (ADRDA)32 (tabla 2).

Tabla 2. Principios para el diagnstico de la EA Enfermedad de Alzheimer probable 1. Demencia establecida por el examen clnico y documentada por el mini examen del estado mental u otras pruebas similares. 2. Evidencia de dficit en dos o ms reas de la cognicin. 3. Deterioro progresivo de la memoria y otras funciones cognoscitivas. 4. No hay trastorno de conciencia. 5. Comienzo entre 40 y 90 aos, ms frecuentemente despus de los 65. 6. Ausencia de enfermedad sistmica y de otras enfermedades cerebrales que pudieran producir los trastornos mencionados. Enfermedad de Alzheimer posible 1. Demencia establecida. 2. Variaciones en el comienzo o en el curso clnico. 3. Presencia de enfermedad sistmica o de otra enfermedad cerebral capaz de producir demencia, pero que no se considere como causa de ella. Enfermedad de Alzheimer definida 1. Presencia, adems del cuadro clnico tpico, de evidencia histopatolgica obtenida por biopsia o autopsia. La sintomatologa de la enfermedad de Alzheimer engloba 2 tipos de manifestaciones: las relacionadas con la esfera cognoscitiva y las relacionadas con la esfera conductual. Los sntomas relacionados con la primera incluyen el deterioro progresivo de la concentracin, la memoria reciente y remota, la orientacin, la praxia (imposibilidad de ejecutar acciones a pesar de funciones motrices y sensoriales intactas), la funcin del lenguaje, la ejecucin psicomotora y los cambios especficos en las actividades de la vida diaria (manejar finanzas, cocinar, aseo personal, vestuario, alimentacin, deambulacin y control esfinteriano). Los sntomas conductuales y psicolgicos incluyen la ideacin paranoide e ilusoria (refieren que les roban objetos, que el lugar donde viven no es su casa, que el que los cuida es un impostor, y la ilusin de abandono o infidelidad), las alucinaciones visuales y auditivas (estas ltimas menos frecuentes), los trastornos de la actividad (fugas, actividad repetitiva sin propsito, la realizacin de actividades inapropiadas como esconder o botar objetos). Es frecuente tambin la agresividad tanto verbal como fsica, los trastornos del sueo nocturno, el llanto (por crisis), la ansiedad y las fobias, las preguntas incesantes sobre el futuro y el terror a ser dejado solo. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Teraputica no farmacolgica La piedra angular en el tratamiento de las demencias y la EA es el lograr la confianza y la participacin de la familia. La familia debe aprender a conocer y prestar un cuidado integral al paciente, evitndole riesgos, atendindole en las actividades de la vida diaria, estimulndole, organizando y adaptando a cada momento y circunstancia la forma de llevar a cabo esta atencin.33-35 La atencin al enfermo en la comunidad reporta beneficios al paciente, a la familia y al sistema de salud. Se entiende que la estancia en el domicilio mejora la calidad de vida del sujeto demente respecto a la institucionalizacin, y reduce de una manera sensible los costos para los servicios pblicos sociales y sanitarios.34 Las recomendaciones al respecto son las siguientes: 1. La atencin debe realizarse sobre el trinomio paciente-familia-cuidador crucial. 2. Debe establecerse un plan longitudinal de cuidados. Este requerir valoraciones peridicas porque muchos de los problemas que se detecten pueden tener soluciones. 3. Se debe prestar especial atencin a la presencia de psicopatologas en los familiares cuidadores, que pueden hacer precisa la intervencin por parte del equipo de salud mental. 4. La atencin debe ser coordinada entre los diferentes profesionales del equipo de atencin primaria y de los servicios sociales. Debe favorecerse la incorporacin del cuidador a los grupos de ayuda mutua con asesora de un especialista. 5. Extremar la sensibilidad en el proceso de atencin al paciente y al cuidador, especialmente en las primeras fases de la enfermedad en las que el paciente puede acudir a la consulta. 6. En fases avanzadas de la enfermedad, el paciente debe incluirse en el programa de atencin domiciliaria. Es muy importante llevar a cabo actividades continuas de monitorizacin, a travs de visitas peridicas ejecutadas sin esperar a que sean solicitadas. Esto transmitir confianza y seguridad a la familia. 7. El apoyo emocional y la informacin a los cuidadores como herramienta teraputica es vital. La informacin veraz sobre el origen de la enfermedad, los problemas que irn apareciendo, su probable evolucin, y sobre la eficacia de las diferentes intervenciones teraputicas disponibles, permitir a los familiares conocer a qu se enfrentan. Teraputica por frmacos y otras medidas El enfoque teraputico racional de la enfermedad de Alzheimer, puede dividirse en: 1. 2. 3. 4. Aumentar la disponibilidad de neurotrasmisores. Accin neuroprotectora. Acciones preventivas. Acciones sobre los mecanismos patognicos.

5. Tratamiento de los estadios de agitacin y otras manifestaciones psiquitricas. 6. Tratamiento de enfermedades asociadas y sus descompensaciones. Medicamentos para aumentar la acetil colina: las neuronas colinrgicas son el sitio principal de las alteraciones anatomo patolgicas en la EA. Existe una relacin proporcional entre la disminucin del nmero de neuronas colinrgicas y la severidad de los sntomas cognitivos. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa de primera generacin como la fisostigmina y la tacrina, y los de segunda generacin y de uso ms actual, como el donepezil, la rivastigmina y el reminyl, incrementan la concentracin local y la duracin de la acetil colina en la hendidura sinptica. Lo anterior explica que estos medicamentos son, sobre todo, eficaces en las formas ligeras y moderadas de la enfermedad cuando an persiste una cantidad suficiente de neuronas colinrgicas, y son considerados los de ms eficacia teraputica hasta el momento36-39(tabla 3). Tabla 3. Inhibidores de la acetil colinesterasa Frmaco Dosis Frecuencia de Efectos recomendada administracin adversos Toxicidad heptica, 3-4 veces/da sntomas digestivos, vrtigos Dosis nica Sntomas digestivos, vrtigos Sntomas digestivos, vrtigos

Tacrine(Cognex)

80-160 mg

Donezepil(Aricept) 5-10 mg Exelon (Rivastigmina) Galantamina (Reminyl)

4-12 mg

2 veces/da

40-120 mg

Diarreas, 2-3 veces/da calambres, rinitis

Diversos estudios reportan efectos beneficiosos del empleo de los estrgenos en la memoria de las mujeres posmenopusicas. Por otra parte, estudios epidemiolgicos muestran una prevalencia de EA menor en mujeres con terapia hormonal sustitutiva, o que en estas se presenta ms tardamente y con menor severidad. Las acciones de los estrgenos en el cerebro se relacionan con su influencia en la apolipoprotena E, el incremento de la densidad de los botones sinpticos, el incremento del flujo sanguneo cerebral, previenen la muerte neuronal, as como la interaccin con el factor de crecimiento nervioso y accin en el sistema colinrgico. A pesar del probable efecto neuroprotector de los estrgenos, su uso en la EA se ha visto limitado por algunos efectos adversos (carcinoma uterino, feminizacin en hombres, entre otros).36

El fracaso de los sistemas antioxidantes endgenos permite que se formen radicales libres que producen peroxidacin de lpido de membrana, inactivacin de enzimas por oxidacin de grupos sulfidrilos, despolimerizacin de polisacridos y disrupcin de cidos nucleicos. Se ha propuesto que los radicales libres tendran una influencia directa en la EA. La vitamina E, al igual que el Ginkgo Biloba, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la ozonoterapia actuaran oponindose a este proceso por sus efectos antioxidantes y barredor de radicales libres.36, 37 Diversos estudios publicados han aportado mayor credibilidad a la teora de que una dieta saludable a base de frutas, vegetales, granos integrales y rica en antioxidantes, puede ayudar a proteger contra la enfermedad de Alzheimer. La propentofilina incrementa los niveles de adenosina y AMPc, por lo que se ha sealado su utilidad tanto en la EA como en las demencias vasculares. Igualmente estudios relativamente recientes han propuesto tratamientos dirigidos a detener la patologa subyacente, entre ellos, la administracin de factor de crecimiento nervioso (NGF) u otros factores de modificadores de la protelisis, el trasplante neural o la actuacin sobre los genes responsables.3638 Finalmente, modular la produccin y depsito del pptido B-Amiloide, fundament el desarrollo de la vacuna contra la EA desarrollada por la ELAN farmacutica.39 Esta vacuna que prob su efectividad en ratones fue suspendida temporalmente de su ensayo en humanos, pues provoca un cuadro de encefalomielitis no fatal en 11 de los pacientes tratados. La posibilidad de poder contar con una vacuna contra la EA y la difusin que tuvo en los medios de comunicacin, sin dudas, cre ms conciencia pblica de la enfermedad que cualquier otro avance cientfico. De todas formas, de comprobarse en un futuro su utilidad, su mayor beneficio sera en la prevencin. Factores como la edad, la historia familiar, y el genotipo de la apolipoprotena E constituyen factores de riesgo demostrados; y ms an, existen pacientes identificados como grupo con Trastorno de Memoria Asociado a la Edad, en los que el tratamiento temprano podra preservar el nivel de su funcin cognitiva. Tratamiento de las manifestaciones psiquitricas: El uso de los neurolpticos es controvertido. En general se reservan para el control de los pacientes con trastornos severos de conducta, agitacin, agresividad, estados paranoides e insomnio. De ellos los ms utilizados son la respiridona, la clozapina, la olanzapina y la tioridazina. Las dosis deben ser las mnimas efectivas en cada caso. Pueden producir somnolencia, confusin y sntomas extrapiramidales.37 El haloperidol produce menos somnolencia, pero ms efectos extrapiramidales. Los ansiolticos del tipo de las benzodiazepinas son menos efectivos. Pueden ser tiles para tranquilizar momentneamente a un paciente que lo requiera. El propranolol, la carbamazepina y el valproato de sodio han sido utilizados tambin para el control de la agitacin y la conducta agresiva con buenos resultados.

Summary Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease affecting approximately 8 % of the population over 65 and 30 % of the population over 80 in those countries with a life expectancy at birth as high as ours, with an elevated economic, social and mainly human cost. There is an urgent need to make researches directed to estimate the prevalence and incidence of the disease, to know its risk factors, and to quantify the impact on family and society, which will allow to establish strategies directed to this population and its family. The highest influence on the early diagnosis, the medical attention given to patients and their families and its direct repercussion on the quality of life, will depend on the training and updating of the primary health care team. That's why those aspects connected with the epidemiology and the risk factors, the diagnosis and the current strategies of treatment of this increasing health problem are dealt with in the present review. Subject headings: ALZHEIMER'S DISEASE/diagnosis; ALZHEIMER'S DISEASE/epidemiology; ALZHEIMER'S DISEASE/therapy; RISK FACTORS; FAMILY; QUALITY OF LIFE; PRIMARY HEALTH CARE. Referencias bibliogrficas 1. Frank J. La transicin epidemiolgica en Amrica Latina. Bol Of Sanit Panamer 1991;3(6). 2. Bayarre H, Fernndez A, Trujillo O, Castaeda I, Menndez J. Prevalencia y factores de riesgo de discapacidad en ancianos del municipio Playa. Trabajo para optar por el premio anual del MINSAP. La Habana, 1997. 3. Llibre Rodrguez J, Guerra Hernndez MA, Prez Cruz H, Bayarre Vea H, Samper Noa J. Prevalencia y factores de riesgos de sndrome demencial en adultos mayores del municipio Marianao. Rev Neurol Esp 1999;29(10):912-17. 4. Oficina Nacional de Estadstica. Anuarios demogrficos de Cuba 1999. La Habana, 1999. 5. Akins PT. Does mild cognitive impairment represent early-stage Alzheimer disease? Arch Neurol (Revista electrnica) 2001 (citado 29 jul 2002);58(10):1705-6 (11 pantallas). Disponible en: http://archneur.ama.assn.org/issues/v58n10/full/nlt1001-2.html. 6. Barry R. Alzheimers Disease. In: Comprehensive Review of Geriatric Psychiatric J. Chap. 14. American Association for Geriatric Psychiatry;1996.p.401-58. 7. Llibre Rodrguez J. Epidemiology of dementia and Alzheimers disease. Ann Psych 1999;(7):1-7. 8. Magone CA, Allegri R, Arizaga R, Famulari A. Enfermedad de Alzeheimer. Enfoque Actual. Argentum Editora;1995. 9. Stern Y, Mayeux R, Sann M. Predictors of disease course in patiens with probable Alzheimers disease. Neurology 1987;37:1649-53. 10. Richards M, Folstein M, Albert M. Multicenter study of predictors of disease course in Alzheimers disease. (The "Predictor Study") Alz Dis Asoc Disord 1993;7:22-32.

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