ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

23) Frmacos antifngicos

As infeces por fungos so denominadas micoses e, de modo geral podem ser divididas em infeces superficiais (que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as mucosas) e infeces sistmicas (que afetam os tecidos e rgos mais profundos). Muitos dos fungos passveis de causar micoses vivem em associao com o homem como comensais e esto presentes no meio-ambiente. As infeces fngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e candidase. As dermatomicoses so infeces da pele, dos cabelos e das unhas causadas por dermatfitos. As mais comuns so produzidas por microrganismos do gnero Tinea, responsveis por vrios tipos de tinha. Tinea capitis afeta o couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o p e Tinea corporis, o corpo. Na candidase superficial, o microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca (afta) ou da vagina ou pele. As micoses profundas podem envolver orgos internos ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo variado quadro anatomo-patolgico. Os fungos dimrficos esto muito frequentemente associados a esta condio. A maioria dos frmacos antifngicos convencionais atua sobre a membrana plasmtica do fungo, interferindo, em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol. Fig. 01 Alvos celulares dos agentes antifnigicos: Anfotericina A anfotericina um antibitico macroldeo de estrutura complexa, caracterizado por um anel de tomos de carbono com mltiplos membros. A anfotericina B persiste como o agente mais eficaz para infeces fngicas sistmicas. Mecanismo de ao: A anfotericina liga-se s membranas celulares e interfere na permeabilidade e nas funes de transporte. Forma um poro na membrana, criando com a parte central hidroflica da molcula um canal inico transmembrana. Uma das conseqncias disso a perda de ons potssio intracelulares. A anfotericina exerce uma ao seletiva, ligando-se avidamente s membrans de fungos e de alguns protozorios e com menor avidez s clulas de mamferos, no havendo nenhuma ligao s bactrias. A especificidade relativa por fungos pode ser devida maior avidez da droga pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que pelo colesterol, que o principal esterol encontrado na membrana plasmtica de clulas animais. A anfotericina mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras. Quando administrada por via oral, a anfotericina pouco absorvida, razo pela qual s administrada por esta via para infeces fngicas do trato gastrintestinal. Nas infeces sistmicas, complexada com desoxicolato de sdio e administrada na forma de suspeno por injeo intravenosa lenta. Os efeitos adversos associados anfotericina B podem ser divididos em trs grupos: reaes sistmicas imediatas (tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e efeitos hematolgicos (anemia secundria diminuio da produo de eritropoetina pelos rins). A toxidade renal constitui o efeito indesejvel mais comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo grau de reduo da funo renal em mais de 80% dos pacientes aos quais se administra o frmaco. Outros efeitos indesejveis incluem comprometimento da funo heptica, trombocitopenia e reaes anafilticas. Nistatina A nistatina um antibitico macroldeo polinico de estrutura semelhante da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ao. Praticamente no ocorre nenhuma absoro pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu uso limita-se a infeces fngicas da pele e do trato gastrintestinal. Flucitosina A flucitosina um agente antifngico sinttico que, quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra uma gama limitada de infeces fngicas sistmicas, sendo principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras. Quando administrada isoladamente, comum o desenvolvimento de resistncia droga durante o tratamento, razo pela qual costuma ser associada com anfotericina para infeces graves, como a meningite 1

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA criptoccica. Isto se d devido ao fato de ocorrer mutaes na citosina permease ou citosina desaminase do fungo. O frmaco captado seletivamente pelas clulas fngicas atravs de permeases especficas de citosina, que so apenas expressas nas membranas dos fungos. Mecanismo de ao: A flucitosina convertida no antimetablito 5fluorouracil nas cluas dos fungos, mas no em clulas humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a sntese de DNA. Em geral, a flucitosina administrada por infuso intravenosa, mas tambm pode ser usada por via oral. Fig. 02 Ao da flucitosina nos fungos: da varfarina e reduzir potencialmente a eficcia dos contraceptivos orais com baixo teor de strognio. A griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que foram relatadas anormalidades fetais. Azis Os azis constituem um grupo de agentes fungistticos sintticos, com amplo espectro de atividade. Os principais frmacos disponveis incluem fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol e econazol. Mecanismo de ao: Os azis inibem as enzimas P450 fngicas (por exemplo, a esterol desmetilase) responsveis pela sntese do ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das clulas fngicas. A conseqente depleo de ergosterol altera a fluidez da membrana, interferindo na ao das enzimas associadas membrana. O efeito global consiste em inibio da replicao. Outra conseqncia a inibio da transformao das clulas da levedura cndida em hifas, a forma invasida e patognica do parasita (dimorfismo). a) Cetoconazol: O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado por via oral no tratamento das infeces fngicas sistmicas. Mostra-se eficaz contra vrios tipos diferentes de fungos todavia, txico. Ele bem absorvido pelo trato gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol a hepatotoxidade, que rara, mas que pode se tornar fatal. A rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os anticidos diminuem a absoro do cetoconazol e, por conseguinte, reduzem sua concentrao plasmtica. b) Fluconazol: O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por via intravenosa. Atinge altas concentraes no lquido cefalorraquidiano e lquidos oculares, podendo tornar-se o frmaco de primeira escolha na maioria dos tipos de meningite fngica. So tambm alcanadas concentraes fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas. Apesar do seu alto custo, o fluconazol , hoje em dia, o agente antifngico mais amplamente utilizado. Os efeitos indesejveis, que geralmente so leves, incluem nusea, cefalia e dor abdominal. c) Itraconazol: O itraconazol administrado por via oral e, aps absoro, sofre extenso metabolismo heptico. No penetra no lquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejveis consistem em distrbios gastrintstinais, cefalia e tonteiras. Os efeitos indesejveis raros consistem em hepatite, hipocalemia e impotncia. d) Miconazol: O miconazol administrado por via oral para o tratamento das infeces do trato gastrintestinal. Atinge concentraes teraputicas no osso, nas articulaes e no tecido pulmonar, mas no no SNC. Mais comunmente, este frmaco utilizado para uso tpico contra fungos patognicos e oportunistas. 2

A vantagem farmacocintica dese agente reside no seu grande volume de distribuio, com excelente penetrao no SNC, olhos e trato urinrio. Os efeitos adversos depende da dose e consistem em supresso da medula ssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, em nusea, vmitos, diarria e disfuno heptica. Griseofulvina A griseofulvina derivada do Penicilinum griseofulvum e inibe a mitose dos fungos atravs de sua ligao tubulina e a uma protena associada aos microtbulos, rompendo, assim, a organizao do fuso mittico. Foi tambm relatado que p frmaco inibe a sntese de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se nas clulas precursoras de queratina e liga-se firmemente queratina nas clulas diferenciadas. A associao prolongada da griseofulvina com a queratina permite o novo crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de infeco por dermatfitos. O frmaco no efetivo contra leveduras e contra fungos dimricos. Como a griseofulvina induz as enzims hepticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Os efeitos indesejveis so relativamente raros, e os mais comuns consistem em distrbios gastrintestinais, embora se tenha relatado a ocorrncia de prurido, discrasias sanguneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de interaes adversas, deve-se evitar a administrao concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina e astemizol. e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol: Esses frmacos so angentes antifngicos azis utilizados apenas para aplicao tpica. O clotrimazol interfere no transporte de aminocidos para o interior do microrgnismo atravs de uma ao sobre a membrana celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de fungos, incluindo microrganismo do gnero Cndida. Terbinafina A terbinafina um composto fungicida ceratinoflico altamente lipoflico, que exibe atividade contra uma ampla variedade de patgenos cutneos. Mecanismo de ao: Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que est envolvida na sntese do ergosterol a partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acmulo de esqualeno no interior da clula txico para o fungo. A terbinafina utilizada no tratamento de infeces fngicas das unhas. Quando administrada por via oral, rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejveis em 10% dos indivduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem distrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefalia e tonteira. Echinocandinas: As enchinocandinas constituem a classe mais nova de agentes antifngicos. Trata-se de grandes peptdeos cclicos ligados a um cido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a micafungina e a anidulafungina so os frmacos aprovados nessa categoria de antifngicos. A caspofungina apenas disponvel numa forma intravenosa. Mecanismo de ao: A caspofungina atua na parede celular do fungo ao inibir a sntese de beta-glucano. Essa inibio resulta em ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina extremamente bem tolerada e a ocorrncia de efeitos colaterais gastrintestinais mnimos e rubor tm sido relatados infrequentemente. Atualmente, a caspofungina s aprovada para terapia de recuperao em pacientes com aspergilose invasiva que no respondem anfotericina B. - agentes imidazlicos (butoconazol, clotrimazol, cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e tioconazol). -terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato, iodo e terbinafina. Os antifngicos imidazlicos, equivalentes entre si, so os frmacos de primeira escolha para o tratamento tpico da maioria das micoses cutneas. Esses compostos so virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de infeces superficiais da pele e mucosas. So muito eficazes, pouco txicos, com baixos nveis de resistncia e pouco custo financeiro. Nas infeces de pele, os agentes imidazlicos devem ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos os demais frmacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais. Nas infeces de couro cabeludo e unhas, imidazlicos tpicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas necessrio tratamento sistmico com griseofulvina ou com os prprios imidazlicos. A candidase vaginal responde bem a uma aplicao diria de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5 dias. A candidase oral pode ser tratda com gel oral de miconazol, em 4 aplicaes dirias, por 10 a 14 dias ou mais. A terbinafina est disponvel para uso tpico ou oral, sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e das unhas, porm possui baixa atividade contra infeces causadas pela cndida albicans. O ciclopirox e a haloprogina so eficazes no tratamento de dermatofitoses e ptiriase versicolor, alm de atingirem tambm a cndida. A nistatina utilizada somente no tratamento de infeces cutneas e mucosas superficiais por cndida.

Tratamento farmacolgico das micoses superficiais: O tratamento da maioria das micoses muco-cutneas superficiais pode ser feito com medicaes tpicas. Apenas em algumas situaes so necessrios frmacos sistmicos. Antifngicos tpicos:

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Referncias Bibliogrficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

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