TIROIDE

La ghiandola tiroidea secerne 3 ormoni principali: la tiroxina 90% (T4),la triiodotironina 10% (T3) e la calcitonina. La T4 e la T3 hanno un'importanza fondamentale per la crescita e uno sviluppo normali, oltre che per il metabolismo energetico. La calcitonian coinvolta nel controllo del calcio plasmatico. L'unit funzionale della tiroide il follicolo, ogni follicolo costituito da un singolo strato di cellule epiteliali disposte intorno ad una cavit, il lume, contenente una densa sostanza colloidale al cui interno si trova la tireoglobulina. Questa una proteina di grandi dimensioni e ogni molecola di tireoglobulina contiene 115 residui tirosinici. Viene sintetizzata, glicosilata e poi secreta nel lume, dove avviene la iodurazione dei residui tirosinici. I follicoli sono avvolti da una densa rete di capillari e il flusso ematico della ghiandola molto maggiore rispetto a quello di altri tessuti. Le fasi di sintesi, accumulo e secrezione degli ormoni sono: captazione dello ione ioduro plasmatico da parte delle cellule follicolari. E' un processo che richiede energia poich funziona contro gradiente, per mezzo di due trasportatori: simporto Na/I (NIS); e la pendrina (PDS) un trasportatore I/Cl. Ossidazione dello ione ioduro e iodurazione dei residui tirosinici della tireoglobulina, catalizzate dalla tireoperossidasi, situato sulla superficie interna della cellula all'interfaccia con il colloide. La reazione richiede la presenza di perossido di idrogeno. La iodurazione avvine dopo che la tirosina stat incorporata nella tireoglobulina. I residui sono iodurati prima in posizione 3, monoiodotirosina (MIT), e poi, in alcune molecole, in posizione 5, diiodotirosina (DIT). Una volta incorporate nella tireoglobulina vengono accoppiate: una MIT con una DIT per avere T3; due DIT per avere T4. Secrezione dell'ormone tiroideo. Le molecole di tireoglobulina sono internalizzate dalle cellule follicolari per endocitosi, che si fondono poi con i lisosomi e gli enzimi proteolitici agiscono sulla tireoglobulina rilasciando T3 e T4 che vengono secrete nel plasma. L'eccedenza di MIT e DIT metabolizzata nella cellula, dove lo iodio viene rimosso per via enzimatica e riutilizzato. Effetti sullorganismo: Sviluppo e differenziamento del SNC Aumento del metabolismo nella sua totalit S1molazione della crescita nel bambino L'ormone di rilascio della tireotropina (TRH), rilasciato dall'ipotalamo in risposta a vari stimoli, induce il rilascio dell'ormone stimolante la tiroide (TSH, tireotropina) dall'ipofisi anteriore. Nell'ipofisi il recettore TRH accoppiato a una proteina Gq che attiva la fosfolipasi C e genera IP3 e DAG dal PIP2 (fosfatidilinositolo bifosfato). TRH modula il movimento, la cognizione, l'umore e il sonno. Il TSH agisce sui recettori di membrana delle cellule follicolari della tiroide attraverso un meccanismo che coinvolge il cAMP e la fosfatidilinositol-3-chinasi. Esso controlla tutti gli aspetti della sintesi dell'ormone tiroideo. La produzione di TSH viene anche regolata da un feedback negativo degli ormoni tiroideii sull'ipofisi anteriore, con maggiore effetto di T3 rispetto a T4. Anche la somatostatina riduce il rilascio basale di TSH. L'altro fattore che influenza la funzione della tiroide la concentrazoione plasmatica di ione ioduro. La TSH viene escreta con un ritmo circadiano, con un picco notturno. ANORMALITA' Ipotiroidismo: causata da una diminuita attivit della tiroide, nei casi pi gravi causa anche mixedema. Patologia di origine immunologica e le sue manifestazioni comprendono metabolismo ridotto, eloquio rallentato, voce profonda e dura, letargia, bradicardia, sensibilit al freddo e confusione mentale. I pazienti sviluppano anche un caratteristico ispessimento della pelle (causato da depositi sottocutanei di glicosaminoglicani) da cui deriva il nome di mixedema. La tiroidite di Hashimoto, una malattia autoimmune cronica nella quale si sviluppa un'attivit immunologica contro la tireoglobulina o alcuni altri componenti del tessuto tiroideo, pu portare a ipotiroidismo e mixedema. La terapia dei tumori tiroidei con iodio radioattivo un'altra causa. La ridotta funzionalit della tiroide durante lo sviluppo, causata da assenza congenita o dallo sviluppo incompleto della tiroide, causa cretinismo, che caratterizzato da ritardo della crescita e ridotto sviluppo mentale. Si ha un rallentamento psicomotorio. Pu essere anche da causa iatrogena.sali litio

Ipertiroidismo: si verifica un eccesso di attivit degli ormoni tiroidei che determina un tasso metabolico pi alto, un aumento di temperatura della pelle, sudorazione e una marcata sensibilit al caldo. Si riscontrano nervosismo, tremore, tachicardia, sensibilit al caldo e aumento dell'appetito associato a perdita di peso. Si ha un aumento dell'eccitabilit. Sono noti parecchi tipi di ipertiroidismo, ma soltanto due sono quelli comuni: il gozzo tossico diffuso (malattia di Graves) e il gozzo nodulare tossico. Il gozzo tossico diffuso una malattia autoimmune organo-specifica causata di immunoglobuline capaci di stimolare la tiroide, dirette contro il recettore delle TSH. Possono anche essere coinvolte mutazioni attive costitutive del recettore TRH. I pazienti presentano la protrusione dei bulbi oculari. Si ritiene sia causata dalla presenza di proteine simili al TSH nei tessuti dell'orbita; si verifica anche un aumento della sensibilit alle catecolamine. Il gozzo tossico nodulare dovuto a neoplasie benigne o adenomi e pu svilupparsi in pazienti che sono affetti da lungo tempo da gozzo semplice.

EFFETTI Metabolismo: gli ormoni tiroidei inducono un aumento generalizzato del metabolismo dei carboidrati, grassi e proteine e regolano tali processi in molti tessuti; in questa azione T3 3-5 volte pi efficace di T4. Sebbene controllino direttamente l'attivit di alcuni degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei carboidrati, la maggior parte di questi effetti prodotta in associazione con altri ormoni, come insulina, glucagone, glucocorticoidi e catecolamine. Si verifica un aumento nel consumo di ossigeno e nella produzione di calore che si manifesta come aumento del metabolismo basale. Ci riflette l'azione di tali ormoni su tessuti come cuore, rene, fegato e muscoli, ma non su altri come gonadi, cervello e milza. Crescita e sviluppo: in parte grazie all'azione diretta sulle cellule, in parte indirettamente influenzando la produzione dell'ormone della crescita e potenziandone gli effetti sui tessuti bersaglio. Sono importanti per una risposta normale al paratormone e alla calcitonina e per lo sviluppo del sistema osseo; sono anche particolarmente necessari per i normali sviluppo e maturazione del SNC. MECCANISMO DI AZIONE I recettori degli ormoni tiroidei fanno parte della famiglia di recettori nucleari, funzionano come fattori di trascrizione attivati da ormoni e quindi agiscono come modulatori dell'espressione genica. Si legano a corte ripetute sequenze di DNA chiamate T3 response elements (TREs). Il recettore tiroideo modula la trascrizione genica anche senza essere legato a T3. In generale, per, il recettore da solo reprime la trascrizione, mentre il complesso T3-recettore attiva la trascrizione. Nei mammiferi i recettori per gli ormoni tiroidei sono codificati da 2 geni (cerb A e cerb A: recettore e ). Il trascritto primario di ciascun gene pu subire splicing alternativo generando cos molte isoforme dei recettori tiroidei. La distribuzione dei vari recettori tiroidei varia nei diversi tessuti e durante lo sviluppo. T4 pu essere considerato un pro-ormone, poich dopo l'ingresso nella cellula viene prima convertito a T3, il quale, a sua volta, si lega con elevata affinit a un componente della famiglia dei recettori tiroidei. Alcuni soggetti soffrono della sindrome da resistenza agli ormoni. Hanno mutazioni del gene recettoriale che impedisce all'ormone di avere il suo effetto. Dal punto di vista clinico sono ipotiroidei. Tuttavia hanno il gozzo, alte concentrazioni seriche di T3 e T4 e concentrazioni normali o elevate di TSH. Pi della met dei bambini con questa sindrome soffre di attention-deficit hyperactivity disorder (ruolo della tiroide nello sviluppo del SNC?). La sindrome ha una componente genetica ed trasmessa come tratto dominante. TERAPIA Ipotiroidismo: non esistono farmaci in grado di aumentare in maniera specifica la sintesi o il rilascio degli ormoni tiroidei. L'unico trattamento efficace dell'ipotiroidismo, tranne in casi in cui causato da carenza di iodio (che vengono trattati con somministrazione di ioduro), la somministrazione degli ormoni tiroidei stessi come terapia sostitutiva. La tiroxina (levotiroxina sintetitca, Eutirox) e la triiodotironina (liotironina) sono disponibili in commercio e vengono somministrate per via orale. La tiroxina come sale sodico in dosi di 50-100 microgrammi/giorno il farmaco di prima scelta. La liotironina ha un'attivit pi rapida, ma una durata di azione pi breve, e in genere riservata per le emergenze acute. Gli effetti indesiderati possono sopraggiungere con un

overdose e, in aggiunta ai segni e ai sintomi dell'ipertiroidismo, si ha un rischio di angina pectoris grave, aritmie cardiache o anche scompenso cardiaco. Gli effetti di una overdose meno seria sono pi insidiosi dato che portano ad osteoporosi. La Liotrix (T3 e T4) ha caratteristiche simili alla levotiroxina, ma molto costoso. Ipertiroidismo: 1. Iodio/Ioduro: Rimedio piuantico e impiego raro. Lo iodio ingerito viene convertito a ione ioduro. Alte dosi inibiscono il rilascio di ormoni tiroidei Riduce la vascolarizzazione della ghiandola con meccanismo non chiaro (inibizione della iodurazione della tireoglobulina, mediante inibizione della produzione di H 2O2 ??). Soluzione di Lugol= 5% iodio e 10% ioduro di potassio somministrata per os utilizzata per la terapia a breve termine per la preparazione chirurgica di soggetti ipertiroidei (7-10 giorni prima della chirurgia). Gli effetti collaterali sono: Ipersensibilita con angioedema ed emorragie cutanee, febbre, artralgia, ingrossamento linfonodale, bruciore alla gola, ipersalivazione, gonfiore palpebrale, irritazione oculare, gastrica, intestinale, lesioni cutanee acneiformi. Le manifestazioni scompaiono entro pochi giorni dall'interruzione della terapia. 2. Tiolureni:comprendono il Carbimazolo, il Metimazolo e il Propiltiouracile. Diminuiscono il rilascio degli ormoni tiroidei dalla ghiandola e causano una graduale riduzione dei segni e sintomi della tireotossicosi; il metabolismo basale e la frequenza cardiaca ritornano nella norma nell'arco di 3-4 settimane. Sembra che essi inibiscano la iodurazione dei residui tirosinici nella tireoglobulina. Il pi importante effetto collaterale la granulocitopenia che relativamente rara. Le irritazioni cutanee sono pi comuni e si possono avere mal di testa, nausea, ittero e dolore articolare. Il carbimazolo viene rapidamente convertito in metimazolo. Inoltre il propiltiouracile inibisce, a livello dei tessuti periferici, la trasformazione della tiroxina in triiodotironina, biologicamente pi attiva. Inibisce poi la deiodinazione periferica di T4. Farmaco di scelta per la malattia di Graves, utilizzato insieme allo iodio radioattivo per accelerare la guarigione e in preparazione alla chirurgia. Il metimazolo ha emivita pi lunga e quindi basta una sola somministrazione giornaliera, all'altro ne occorrono di pi. Il trattamento parte con una dose di carico 30-40 mg che viene poi ridotta. 3. Iodio radioattivo: di regola viene somministrato lo I131 per os. Emette radiazioni gamma e beta e danneggia selettivamente le cellule della tiroide. Una singola dose sufficiente per alleviare l'ipertiroidismo per 6-12 mesi, in gran parte dei casi. Il trattamento con radioiodio privo di rischi immediati, ben tollerato e produce una remissione completa dell'ipertiroidismo in un'alta percentuale dei pazienti. E' controindicato in gravidanza per possibili danni genetici al feto. E' disponibile in capsule o soluzione. La dose efficace deve essere valutata considerando le dimensioni della ghiandola, la velocit di captazione e di rilascio dello iodio radioattivo.In oltre met dei pazienti una singola somministrazione sufficiente per ottenere successo terapeutico, che si manifesta dopo 2-3 giorni/2-3 settimane. I sintomi scompaiono in 2-3 mesi. Il principale inconveniente rappresentato dall''ipotiroidismo, che insorge anche molti anni dopo la terapia, in un'elevata quota di pazienti trattati ed irreversibile.