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Medicamentos genricos no Brasil: panorama histrico e legislao

Lorena Ulha Arajo,1 Kemile Toledo de Albuquerque,1 Kelly Cristina Kato,1 Gleiciely Santos Silveira,1 Nira Rezende Maciel ,1 Pollyanna lvaro Spsito,1 Neila Mrcia Silva Barcellos,1 Jacqueline de Souza,1 Mrcia Bueno 2 e Slvia Storpirtis 3
Como citar: Arajo LU, Albuquerque KT, Kato KC, Silveira GS, Maciel NR, Spsito PA, et al. Medicamentos genricos no Brasil: panorama histrico e legislao. Rev Panam Salud Publica. 2010; 28(6):48092.

SINOPSE

A poltica de medicamentos genricos foi implantada no Brasil em 1999 com o objetivo de estimular a concorrncia comercial, melhorar a qualidade dos medicamentos e facilitar o acesso da populao ao tratamento medicamentoso. O processo de implementao dessa poltica permitiu a introduo e a discusso de conceitos nunca antes utilizados para o registro de medicamentos no Brasil: biodisponibilidade, bioequivalncia, equivalncia farmacutica, medicamentos genricos, sistema de classificao biofarmacutica e bioiseno. Este artigo apresenta a definio desses conceitos no contexto das leis brasileiras e oferece uma descrio histrica e cronolgica da implementao da poltica de genricos no Brasil, listando ainda as resolues que atualmente esto em vigor. Os resultados contribuem para a compreenso do processo e facilitam a busca e a identificao de ensaios necessrios para satisfazer os critrios legais. Palavras-chave: Equivalncia farmacutica; disponibilidade biolgica; medicamentos genricos; legislao; Brasil.
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Universidade Federal de Ouro Preto, Escola de Farmcia, Departamento de Farmcia, Ouro Preto, MG, Brasil. Correspondncia: Neila Mrcia Silva Barcellos, neila@ef.ufop.br Libbs Farmacutica Ltda., Assuntos Regulatrios e Farmacovigilncia, Embu das Artes, So Paulo, SP, Brasil. Universidade de So Paulo, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Departamento de Farmcia, So Paulo, SP, Brasil.

No Brasil, o reconhecimento de que a utilizao das denominaes genricas constitui um dos mecanismos de regulao de preos dos medicamentos levou, em 1993, adoo dos medicamentos genricos como poltica do setor de sade e de economia do governo brasileiro (1). A partir de ento, tornou-se obrigatrio o uso da Denominao Comum Brasileira (DCB) para todos os medicamentos e da Nomenclatura Comum do Mercosul (NCM) no caso da importao de produtos e insumos farmacuticos. A partir de 1999, a poltica foi efetivamente implantada, com a entrada em vigor da Lei dos Genricos (2). A regulamentao da Lei dos Genricos por meio de uma Resoluo da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), ainda em 1999, possibilitou, naquele momento, a introduo de conceitos nunca antes empregados para o registro de um medicamento no Brasil (2, 3), como por exemplo a equivalncia farmacutica (comprovada por ensaios in vitro) e a bioequivalncia (comprovada por ensaios in vivo). Desse modo, a Lei dos Genricos estabeleceu um novo padro para o desenvolvimento e o registro de medicamentos no pas. O amplo intervalo entre a primeira legislao sobre a obrigatoriedade da utilizao da denominao genrica e a efetiva implementao da poltica de medicamentos genricos no Brasil (de 1993 a 1999) deveu-se, em parte, existncia, no mercado brasileiro, de inmeros medicamentos similares ao medicamento de referncia, comercializados por diferentes laboratrios. Essas empresas, buscando a manuteno de seus produtos no mercado, s passariam a investir no desenvolvimento de produtos genricos aps o vencimento de seus registros, retardando assim a efetiva implantao dos genricos. Cabe ressaltar que, no perodo compreendido entre os anos de 1976 e 1999, a legislao brasileira permitia s empresas fabricantes definirem elas prprias qual seria o medicamento de referncia para o registro de seus similares. Entretanto, no havia exigncia de comprovao da equivalncia teraputica do similar em relao ao medicamento considerado como referncia (4). Era tambm permitido o registro de formas farmacuticas e dosagens diferentes em relao ao suposto medicamento de referncia, havendo, ainda, casos de formulaes distintas, o que deu origem ao registro de muitas alternativas farmacuticas (medicamentos que diferem do medicamento de referncia em relao a um ou mais dos seguintes itens: base, sal ou ster do frmaco, dosagem, forma farmacutica). Em consequncia, at a publicao de uma lei que regulou os direitos e as obrigaes relativos propriedade industrial (5), foram registradas inmeras especialidades contendo o mesmo frmaco, comercializadas com

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diversos nomes comerciais por diferentes laboratrios (57). Alm disso, aps a publicao da regulamentao tcnica para o registro de medicamentos genricos, tornou-se inconcebvel a existncia de critrios distintos para o registro de medicamentos similares no pas. Isso acelerou o processo de criao da regulamentao tcnica que exige comprovao da equivalncia teraputica entre o medicamento similar e o medicamento de referncia indicado pela ANVISA, tanto para as novas solicitaes de registro (RDC 133/2003), como para os similares j registrados (RDC 134/2003) (8, 9). De fato, a experincia adquirida com o registro dos medicamentos genricos tornou vivel a publicao da RDC 134/2003, segundo a qual os fabricantes de similares so obrigados a cumprir os requisitos de equivalncia farmacutica e de biodisponibilidade relativa, de acordo com um cronograma elaborado considerando-se o conceito de risco sanitrio (cronograma de adequao) (9). Atualmente, existem dois tipos de similares no mercado brasileiro de medicamentos: aqueles cujos registros j esto de acordo com a nova legislao e aqueles que ainda esto no processo de adequao, que ocorre por ocasio da renovao do registro sanitrio. Segundo o referido cronograma, estima-se que at 2014 todos os fabricantes de medicamentos similares j tero atendido aos critrios de adequao (7). Aps esse perodo de adequao, o similar que passar no teste de biodisponibilidade relativa poder ser considerado bioequivalente ao respectivo medicamento de referncia. Entretanto, no ser intercambivel, por questes legais, a menos que a legislao seja alterada futuramente. Segundo a regulamentao tcnica atual, a intercambialidade prevista apenas para o genrico bioequivalente ao medicamento de referncia, exigindo-se, ainda, sua comercializao com o nome genrico de acordo com a DCB ou, na sua falta, com a denominao comum internacional (DCI) (10). Tambm importante destacar que houve um contexto social e poltico favorvel s mudanas causadas pelas regulamentaes tcnicas j mencionadas. Os casos de falsificao de medicamentos no mercado nacional, notadamente em 1998 e 1999, geraram um clamor pela segurana e qualidade de produtos relacionados sade. Nesse cenrio, foi criada a ANVISA, com a misso de proteger e promover a sade da populao (7), sendo que uma de suas primeiras aes foi a publicao da Lei dos Genricos, como parte da Poltica Nacional de Medicamentos, voltada ao estmulo da concorrncia e da variedade de oferta de medicamentos no mercado, melhoria da qualidade de todos os medicamentos, reduo dos preos e, especialmente, facilitao do acesso aos tratamentos teraputicos por parte da populao (2, 7). No Brasil, como na Europa e nos Estados Unidos, a poltica de incentivo ao registro e ao uso de genricos tem-se mostrado eficaz na regulao do preo dos medicamentos, favorecendo o direito de escolha do consumidor. Ao mesmo tempo, fornece uma alternativa aos profissionais de no prescreverem apenas pelos nomes comerciais

impostos por multinacionais farmacuticas (1, 11). No entanto, o acesso aos medicamentos pela populao brasileira ainda um grande desafio. Os laboratrios pblicos tm sua produo de medicamentos direcionada ateno bsica de enfermidades desatendidas ou s doenas tropicais (12, 13). Pelo exposto, aps 10 anos do incio da implantao da poltica de medicamentos genricos no Brasil, este artigo tem por objetivo contribuir para a compreenso dos conceitos de medicamento genrico, equivalncia farmacutica, bioequivalncia ou biodisponibilidade relativa, classificao biofarmacutica e bioiseno, de acordo com as legislaes vigentes. Alm disso, visa ao relato histrico e cronolgico da implantao da poltica de genricos, subsidiado pelo contedo das legislaes pertinentes e de suas atualizaes.

LEVANTAMENTO DAS INFORMAES

Foi realizada uma reviso da legislao brasileira relativa poltica de medicamentos genricos no Brasil, desde a sua implantao em 1999. Inicialmente, foi pesquisado o site da ANVISA (http://www.anvisa. gov.br/e-legis). Adicionalmente, realizou-se uma busca de artigos cientficos que permitissem o embasamento para apresentao e discusso das legislaes citadas. Para tanto, foram examinadas as bases de dados bibliogrficos PubMed (www.ncbi.nlm.nih. gov) e SciELO (www.scielo.org) para o perodo de 1999 a 2010, utilizando os seguintes termos de busca: equivalncia farmacutica, bioequivalncia, biodisponibilidade relativa, legislao brasileira, medicamentos genricos e regulamentao ANVISA. Foram ainda pesquisadas publicaes relativas ao setor sade disponveis na Biblioteca Virtual em Sade (www.bvs. br/php/index.php) e livros texto sobre sade ocupacional, polticas de sade e correlatos.

CONCEITOS
A ANVISA uma agncia reguladora caracterizada pela independncia administrativa, estabilidade de seus dirigentes durante o perodo de mandato e autonomia financeira. As propostas de atos normativos da ANVISA podem ser submetidas a consulta pblica, a critrio da diretoria colegiada, e podem transformar-se em resoluo da diretoria colegiada (RDC), que tem fora de lei. As resolues especficas (REs) so atos normativos publicados aps discusso e aprovao por uma gerncia especfica da ANVISA.

Medicamento genrico
A Lei dos Genricos (lei 9 787 de 10 de fevereiro de 1999) estabelece que o genrico um medicamento similar e intercambivel com um produto de referncia ou inovador. O medicamento inovador o primeiro produto registrado e detentor da patente, sendo normalmente indicado como medicamento referncia, exceto em casos onde no existe disponibilidade no comrcio local. Nesse caso, a ANVISA indica como re-

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ferncia outro produto com eficcia garantida. O genrico normalmente produzido aps expirao ou renncia da proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade, devendo ter sua eficcia, segurana e qualidade comprovadas e sendo designado pela DCB ou, na sua ausncia, pela DCI. Vale ressaltar a possibilidade de produo de genricos ainda durante a proteo patentria por meio do mecanismo chamado de licena compulsria, que permite garantir o fornecimento ao mercado de produtos essenciais em casos extremos, nos quais as empresas detentoras das patentes no consigam suprir o mercado, no fabriquem o produto ou se neguem a licenci-lo (14). Medicamentos genricos devem apresentar o mesmo frmaco, na mesma quantidade e forma farmacutica do medicamento eleito como referncia, ou seja, devem ser caracterizados como um equivalente farmacutico do medicamento de referncia, devendo tambm cumprir os requisitos dos estudos de bioequivalncia (2). O medicamento de referncia , geralmente, o inovador cuja biodisponibilidade foi determinada durante o desenvolvimento do produto e que teve sua eficcia e segurana comprovadas por meio de ensaios clnicos antes da obteno do registro para comercializao (15). Com relao prescrio e dispensao, no mbito do Sistema nico de Sade (SUS) o profissional prescritor dever adotar obrigatoriamente a DCB ou, na sua falta, a DCI. Nos servios privados de sade, a prescrio pode ser realizada sob o nome genrico ou comercial, e o profissional prescritor poder ressaltar, quando necessrio, as restries de intercambialidade. A RDC 135, de 29 de maio de 2003, explicita que a restrio intercambialidade dever ser efetuada para cada item prescrito, devendo ser escrita de prprio punho, sendo proibido o uso de carimbos, etiquetas ou qualquer outra forma automtica de manifestao. O farmacutico pode, a seu critrio ou a pedido do paciente, substituir o medicamento prescrito pelo genrico correspondente, desde que o prescritor no tenha restringido a intercambialidade. Nesses casos, deve indicar a substituio na prescrio, colocar seu carimbo, com nome, nmero de inscrio no Conselho Regional de Farmcia (CRF), datar e assinar. Como em qualquer dispensao de medicamentos, o farmacutico deve orientar o paciente para o consumo racional do medicamento (16).

A RE 310, de 1o de setembro de 2004, que publicou o Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica e perfil de dissoluo, determina que os testes relativos identificao, forma farmacutica especfica e quantificao do teor devem, preferencialmente, ser realizados nos produtos teste e referncia com at 6 meses de fabricao. Ainda nessa resoluo so estabelecidos critrios para o estudo de equivalncia farmacutica para trs grupos de medicamentos: 1) isentos do estudo de bioequivalncia; 2) aqueles em que o estudo de equivalncia farmacutica substitui o estudo de bioequivalncia e 3) aqueles que sero submetidos ao estudo de bioequivalncia (17).

Bioequivalncia ou biodisponibilidade relativa

Como citado anteriormente, a adequao dos medicamentos similares no Brasil dever ocorrer at 2014. Por essa razo, a ANVISA adotou o termo biodisponibilidade relativa, para diferenciar os similares j existentes dos genricos intercambiveis, para os quais o termo bioequivalncia est consagrado e internacionalmente aceito (5). De acordo com a ANVISA, a biodisponibilidade relativa o quociente entre a biodisponibilidade de um medicamento teste e a de um medicamento referncia, utilizando os valores da rea total sob a curva (ASC) da concentrao plasmtica em funo do tempo na comparao. Uma biodisponibilidade relativa igual a 1, ou seja, uma biodisponibilidade de 100%, implica que os dois medicamentos foram absorvidos na mesma extenso, mas no indica a sua completa absoro sistmica. J a biodisponibilidade absoluta de um frmaco administrado por via oral pode ser calculada por comparao entre a ASC aps a administrao oral e a ASC obtida aps a administrao do medicamento, se possvel, pela via intravascular (19). A determinao da bioequivalncia consiste na demonstrao de equivalncia farmacutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacutica, contendo idntica composio qualitativa e quantitativa de princpios ativos e que tenham comparvel biodisponibilidade quando estudados sob um mesmo desenho experimental (2). Os estudos de bioequivalncia so necessrios, por exemplo, nas seguintes situaes: uma proposta de forma farmacutica diferente daquela usada nos testes clnicos; alteraes significativas na produo da formulao; e o teste de nova formulao genrica comparativamente a um produto inovador (20). Cabe ressaltar que a bioequivalncia pode ser considerada como um caso particular de biodisponibilidade relativa, uma vez que corresponde a um dos critrios de registro de medicamentos genricos, que tambm devem cumprir o requisito de equivalncia farmacutica e atender os critrios das Boas Prticas de Fabricao e Controle de Qualidade (BPFC) para produtos farmacuticos como forma de garantir sua equivalncia teraputica e, consequentemente, a intercambialidade com o medicamento de referncia (5). As BPFC,

Equivalncia farmacutica
Segundo a ANVISA, equivalentes farmacuticos so medicamentos que contm o mesmo frmaco, isto , mesmo sal ou ster da mesma molcula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacutica, podendo ou no conter excipientes idnticos. Os equivalentes farmacuticos devem cumprir as especificaes atualizadas da Farmacopia Brasileira e, na ausncia dessas, devem cumprir as especificaes de outros cdigos autorizados pela legislao vigente ou, ainda, outros padres aplicveis de qualidade (17, 18).

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normatizadas pela ANVISA, seguem critrios mundialmente aceitos de boas prticas (Good Manufacture Pratices e Good Laboratory Pratices). No contexto da biodisponibilidade e da bioequivalncia, as formas farmacuticas slidas merecem especial ateno, uma vez que sua dissoluo pode ser afetada significativamente pelas caractersticas inerentes ao prprio frmaco, bem como pela presena de excipientes que favorecem ou dificultam a dissoluo, alm das tcnicas de fabricao empregadas. As formas farmacuticas slidas de uso oral, de liberao imediata ou modificada, so as que, potencialmente, podem apresentar problemas de biodisponibilidade e bioequivalncia (21). Assim, a comparao de perfis de dissoluo til nos casos em que se deseja conhecer o comportamento de dois produtos antes de submetlos a ensaios de biodisponibilidade relativa ou de bioequivalncia, bem como para isentar as dosagens menores desses estudos e para verificar os casos de alteraes ps-registro (22). De acordo com a RE 1 170, de 19 de abril de 2006, o estudo de bioequivalncia deve ter trs etapas: clnica, analtica e estatstica (23). Na etapa clnica, so realizadas a seleo dos voluntrios, a administrao das preparaes farmacuticas em estudo e a coleta das amostras de sangue, as quais sero congeladas at o momento da quantificao. O estudo convencional do tipo aberto, aleatrio e cruzado. O nmero de voluntrios dever ser estatisticamente significativo, no sendo permitida a utilizao de nmero inferior a 12 participantes. Na falta de dados relativos ao coeficiente de variao do frmaco, pode-se optar por utilizar um nmero mnimo de 24 voluntrios. A ANVISA recomenda que os voluntrios tenham idade superior a 18 anos e peso corporal de mais ou menos 15% do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-se em considerao altura e estrutura fsica. Para tal calculado o ndice de massa corporal (IMC), determinado pela diviso da massa do indivduo pelo quadrado de sua altura, onde a massa expressa em quilogramas e a altura em metros. Valores de IMC dentro da faixa de 18,5 a 24,9 so considerados normais e saudveis. Devem-se evitar indivduos fumantes e com histrico de abuso de lcool ou drogas. O intervalo entre os perodos do estudo deve ser de, no mnimo, 7 meiasvidas de eliminao do frmaco e/ou metablito (t1/2). O cronograma de coleta das amostras dever garantir a adequada caracterizao do perfil plasmtico do frmaco ou metablito (concentrao versus tempo), contemplando um tempo igual ou superior a 3 at 5 vezes o valor de t1/2 dos mesmos. No caso de frmacos que apresentam t1/2 superior a 24 horas pode-se utilizar um cronograma de coletas alternativo, de no mnimo 72 horas (22, 23). A etapa analtica aquela em que o frmaco quantificado nas amostras biolgicas. Durante o planejamento da etapa analtica devem ser estabelecidos o analito a ser quantificado, a matriz biolgica utilizada e o mtodo analtico adequado, que deve ser especfico para cada analito, exato e relativamente simples, de modo a minimizar os erros, sendo que o mtodo deve estar devida-

mente validado antes da realizao do estudo (21). A validao consiste na avaliao de parmetros que permitam atestar que o mtodo pode ser utilizado para o fim a que se destina, possibilitando a obteno de resultados precisos, exatos e isentos de interferentes, dentro de uma margem de erro estabelecida (24). A etapa estatstica inicia-se com o clculo do nmero adequado de voluntrios para o frmaco em questo e finaliza com o tratamento a que sero submetidos os dados gerados na etapa analtica (25). No aceita a excluso de mais do que 5% dos voluntrios do estudo ou a ausncia de mais de 10% dos valores das concentraes sanguneas do frmaco provenientes da administrao de cada medicamento por voluntrio. Quanto ao tratamento dos dados, os estudos de bioequivalncia utilizam os parmetros farmacocinticos que derivam diretamente das curvas de concentrao plasmtica do frmaco em funo dos tempos de coletas da matriz biolgica empregada no estudo. So eles: ASC, que fornece uma estimativa direta sobre a quantidade de frmaco absorvida, concentrao plasmtica mxima atingida aps a administrao da dose do medicamento (Cmax) e o tempo necessrio para alcanar Cmax (Tmax) (21). Para que os dois medicamentos sejam considerados bioequivalentes, no deve haver diferenas estatisticamente significativas entre os parmetros ASC e Cmax para os medicamentos comparados, ou seja, diferenas em relao a extenso e velocidade de absoro. Para o clculo estatstico utilizada a anlise de varincia (ANOVA), que visa fundamentalmente verificao de diferenas significativas entre as mdias e avaliao da influncia dos fatores de variabilidade sobre alguma varivel dependente, permitindo que vrios grupos sejam comparados ao mesmo tempo. A ANOVA deve ser realizada na avaliao dos parmetros farmacocinticos ASC0-t e Cmax, calculando-se tambm os intervalos de confiana de 90% (IC90%) para as razes dos parmetros ASC0-t (teste)/ASC0-t (referncia) e Cmax (teste)/Cmax (referncia). Ambos os IC90% devem estar entre 80% e 125% para que o medicamento teste seja considerado bioequivalente ao medicamento de referncia. Limites diferentes para Cmx podero ser aceitos mediante justificativa cientfica includa no protocolo do estudo de bioequivalncia (20, 21).

Sistema de Classificao Biofarmacutica

O Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) foi proposto por Amidon e colaboradores (26) como forma de agrupar os frmacos com base em suas caractersticas de solubilidade, permeabilidade e dissoluo a partir da forma farmacutica (25, 27). Na legislao brasileira sobre medicamentos, a ANVISA citou o SCB na RE 901, de 29 de maio de 2003, que contm em seu anexo o Guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI) (28). No entanto, aps a revogao dessa RE, o SCB no foi citado novamente, uma vez que ainda no se dispe de regulamentao tcnica pertinente a esse tema no Brasil.

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Os frmacos de alta solubilidade so aqueles que, em sua maior dosagem, administrados de uma nica vez, se dissolvem em meio aquoso, com variao de pH de 1 a 6,8 (o que corresponde ao pH fisiolgico encontrado no trato gastrintestinal), em um volume de 250 mL ou menos e temperatura de 37 C. Frmacos de alta permeabilidade so aqueles que apresentam uma absoro intestinal superior a 80% ou biodisponibilidade igual ou superior a 90% (28). Essas caractersticas podem facilitar o desenvolvimento de uma forma farmacutica e o processo de aprovao de candidatos a frmaco. Para frmacos da classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), agncias reguladoras como a Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, consideram que formas slidas de liberao imediata que contenham esses frmacos podem ser isentas do estudo de bioequivalncia, desde que apresentem dissoluo rpida. Os frmacos da classe I tm como passo limitante da velocidade de absoro apenas o esvaziamento gstrico, caso sua dissoluo a partir da forma farmacutica seja rpida. J os frmacos da classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) tm como passo limitante a dissoluo; a absoro desses frmacos geralmente menor do que os da classe I. Para os frmacos da classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade), a permeabilidade o passo que controla a velocidade da absoro. Os frmacos da classe IV (baixas solubilidade e permeabilidade) apresentam problemas para a efetiva liberao oral (29). Esse sistema, alm de ser uma ferramenta muito til para o desenvolvimento de especificaes de dissoluo in vitro para formas farmacuticas, tambm pode fornecer as bases para prever quando uma correlao in vitro/in vivo (CIVIV) pode ser obtida com sucesso. O sistema tambm de extremo valor para isentar um medicamento dos estudos de bioequivalncia. A CIVIV um modelo matemtico que descreve a relao entre uma propriedade ou caracterstica fsicoqumica in vitro do medicamento, usualmente a velocidade ou a extenso da dissoluo, e uma resposta relevante in vivo, como por exemplo, a concentrao do frmaco no plasma (Cmax) ou a quantidade do frmaco absorvida (3032).

SCB, como citado anteriormente. Segundo a RE 897, de 29 maio de 2003, os estudos de bioequivalncia so dispensados para alguns produtos farmacuticos. Nesses casos, a intercambialidade com o medicamento de referncia garantida pelo cumprimento da equivalncia farmacutica e das BPFC (25, 27). Nas solues aquosas injetveis administradas por via intravascular, o frmaco j est dissolvido e toda a dose administrada diretamente na circulao, o que implica 100% de biodisponibilidade. Para um genrico desse tipo, a comprovao da equivalncia farmacutica e das BPFC suficiente para garantir a intercambialidade com o medicamento de referncia. Outro exemplo de iseno corresponde a determinadas solues aquosas de administrao oral, que tambm apresentam o frmaco j dissolvido e em condies de ser absorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a experincia internacional demonstrou que no necessrio requerer a comprovao da bioequivalncia do genrico em relao ao de referncia para fins de registro, uma vez que a bioinequivalncia altamente improvvel, desde que a formulao do genrico no contenha qualquer substncia que possa alterar a absoro do frmaco em relao formulao do medicamento de referncia (21, 33). Na RE 897 de 29 maio de 2003 so apresentados os tipos de medicamentos que so dispensados dos estudos de bioequivalncia. Todos esses medicamentos devem conter o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis. No caso de medicamentos isentos de estudos de bioequivalncia, a equivalncia farmacutica passa a ser o principal requisito que sustenta a intercambialidade (21, 33).

EVOLUO HISTRICA DA LEGISLAO

A lei 9 787, Lei dos Genricos, estabeleceu as bases legais para a instituio do medicamento genrico no Brasil, visando a assegurar a sua qualidade, segurana e eficcia, garantindo assim sua intercambialidade com o produto de referncia. Nessa legislao so apresentados os conceitos de denominao comum brasileira (DCB), denominao comum internacional (DCI), biodisponibilidade, bioequivalncia, medicamento similar, genrico e de referncia e produto farmacutico intercambivel. A partir dela foram adotadas resolues visando ao detalhamento tcnico, o que correspondeu a um processo importante para a evoluo e a consolidao da regulamentao sobre medicamentos genricos no Pas (9). O anexo 1 relaciona as legislaes referentes aos medicamentos genricos publicadas pela ANVISA no perodo de 1999 a 2007, em ordem cronolgica, de forma a permitir a visualizao das resolues revogadas e das que esto em vigor. A primeira resoluo publicada sobre o tema foi a RDC 391, de 9 de agosto de 1999, que aprovou o Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Esse regulamento apresenta critrios e condies para o registro e o controle de qualidade desses medicamentos,

Bioiseno
A bioiseno pode ser definida como a no exigncia de um estudo de biodisponibilidade relativa ou de bioequivalncia in vivo para o registro de um medicamento pela autoridade sanitria, quando um ensaio in vitro adequado pode substituir o estudo in vivo. Tal definio deu origem ao conceito da bioequivalncia in vitro, que significa que possvel, em alguns casos, comprovar a bioequivalncia por meio de ensaios in vitro. Isso se justifica plenamente em termos ticos pela reduo dos ensaios para medicamentos empregando seres humanos (33). Casos de bioiseno so previstos, por exemplo, para medicamentos apresentados sob determinadas formas farmacuticas ou para frmacos da classe I do

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para provas de biodisponibilidade de medicamentos em geral, provas de bioequivalncia de medicamentos genricos, bem como para a prescrio e a dispensao dos mesmos. Tambm so apresentados os mesmos conceitos da Lei dos Genricos e acrescentados os conceitos de equivalente farmacutico, alternativa farmacutica, medicamento bioequivalente e inovador. Cerca de 1 ano e meio aps sua publicao, a RE 391 foi revisada, sendo revogada pela RDC 10, de 2 de janeiro de 2001 (3, 15). A RDC 10 manteve o mesmo formato da RDC 391, porm com maior detalhamento. Com relao aos conceitos, foi suprimido o de alternativa farmacutica e inserido o de equivalncia teraputica. Foram adicionados diversos itens: 1) critrios para registro e controle de qualidade dos genricos; 2) registro dos importados; 3) autorizao para reduo de lotes pilotos para medicamentos com alto valor agregado; 4) consideraes para frmacos que apresentam quiralidade e polimorfismo; 5) guias para modelo de relatrios tcnicos dos estudos de equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e bioequivalncia; 6) trs novos anexos, os quais abordam: situaes nas quais um novo estudo para comprovao de bioequivalncia poderia ser exigido, medicamentos no aceitos para registro como genricos e o Guia para estudos de CIVIV. Quanto s provas de bioequivalncia de medicamentos, alterou-se o intervalo mnimo entre as duas fases da etapa clnica (administrao dos produtos teste e referncia) de 5 para 7 meias-vidas de eliminao. Quanto etapa analtica, os valores de concentrao plasmtica do frmaco abaixo do limite de quantificao passaram a ser considerados iguais zero, para efeito de clculo. J na etapa estatstica, recomendouse a adoo do IC de 95% (IC95%) para frmacos de baixo ndice teraputico e explicitao do programa estatstico utilizado (15). Em 19 de maro de 2002, foi publicada a RDC 84, que revogou a RDC 10. A RDC 10 passou a apresentar os testes separadamente sob a forma de RE, permitindo uma viso mais detalhada e individualizada de cada etapa (34). A seguir a legislao sobre cada tema ser descrita, em ordem cronolgica, com destaque para os seus principais aspectos, as alteraes ocorridas e as legislaes atualmente em vigor.

2) apresentao de resultados dos estudos de estabilidade da formulao de maior concentrao para formulaes com trs ou mais concentraes diferentes do mesmo frmaco; 3) estudos de estabilidade de longa durao para medicamentos cujo prazo de validade excedesse 24 meses; 5) possibilidade de registro para comprimidos revestidos cujo medicamento de referncia fosse um comprimido simples ou vice-versa, desde que o revestimento no apresentasse funo gastro-protetora; 6) recomendao da elaborao de relatrio referente a testes biofarmacotcnicos para os medicamentos cujos estudos de bioequivalncia podem ser substitudos pelo teste de equivalncia farmacutica (16). Em 2 de maro de 2007 foi aprovada a RDC 16, revogando-se a RDC 135. Sua inovao foi a permisso para que os contraceptivos orais e os hormnios endgenos de uso oral fossem registrados como genricos. Ocorreram tambm modificaes quanto documentao necessria ao registro desses medicamentos. Alm disso, foram adicionados os antiemticos, antitrmicos e antipirticos, antibacterianos tpicos, antihemorroidrios e descongestionantes nasais tpicos lista dos medicamentos que no poderiam ser admitidos como genricos (35).

Rotulagem
Em relao rotulagem, a RDC 47, de 28 de maro de 2001, ainda em vigor, estabelece que os medicamentos genricos devem ser identificados com uma faixa amarela contendo a letra G em azul em suas embalagens externas (36).

Normatizao de centros prestadores de servios

Considerando-se a necessidade de normatizar as unidades que realizam os ensaios de equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e bioequivalncia de medicamentos, foi elaborada a RE 41 de 28 de abril de 2000. Essa resoluo determina os critrios necessrios s entidades que pretendam cadastrar-se junto ANVISA para se habilitarem realizao dos ensaios em questo (37). Em maio de 2003, foi promulgada a RDC 103, que define os requisitos necessrios e as funes dos centros de biodisponibilidade/bioequivalncia de medicamentos, dos responsveis por cada etapa, do coordenador do centro e do investigador principal. Apresenta, ainda, o procedimento de solicitao da Certificao em Boas Prticas de Biodisponibilidade/Bioequivalncia de medicamentos, alm do procedimento relacionado terceirizao de centro para realizao da etapa clnica (38). Em 28 de dezembro de 2006 foi publicada a RDC 221, a qual institui a Rede Brasileira de Centros Pblicos de Equivalncia Farmacutica e Bioequivalncia (REQBIO) (39). O objetivo dessa RDC foi buscar a excelncia tcnico-cientfica e fortalecer a interface entre esses centros e os laboratrios pblicos oficiais produtores de medicamentos que abastecem o SUS.

Regulamento tcnico para medicamentos genricos

O Regulamento tcnico para medicamentos genricos descrito na RDC 84 determinou as medidas antecedentes ao seu registro, bem como os aspectos legais e tcnicos, as medidas ps-registro e os critrios para prescrio e dispensao dos medicamentos genricos. Foram citados, ainda, os casos onde h exigncia de novos ensaios de bioequivalncia, sendo reapresentada a lista dos medicamentos no aceitos como genricos. A RDC 84 foi revogada pela RDC 135, de 29 de maio de 2003 (16). A RDC 135 seguiu o mesmo formato da anterior, porm foi mais detalhada, contendo as seguintes informaes: 1) registro de medicamentos importados;

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Protocolo e relatrio tcnico de estudo de bioequivalncia

O Guia para protocolo e relatrio tcnico de estudo de bioequivalncia foi descrito pela primeira vez na RE 479, de 19 de maro de 2002, e expe os dados que devem estar contidos no protocolo e no relatrio tcnico em questo. Entre esses dados esto informaes sobre os pesquisadores e os medicamentos teste e referncia, a seleo de voluntrios e os dados sobre estudos de validao. A RE 479 foi revogada pela RE 894, de 29 de maio de 2003. A RE 894 contm a identificao dos responsveis pela etapa analtica e estatstica, os nomes e endereos das instalaes em que foram desenvolvidas cada uma das etapas do estudo de bioequivalncia e os critrios para estabelecimento dos desvios ocorridos nos protocolos (40, 41).

29 de maio de 2003, a qual s difere da anterior quanto correo da definio das variveis envolvidas no clculo do fator f1. A RE 901 tambm foi revogada pela RE 310. No entanto, a RE 310 no aborda as recomendaes gerais para ensaios de dissoluo nem especificaes relacionadas s caractersticas biofarmacuticas de frmacos, como fazia a RE 901 (17, 28, 43). Ou seja: com a elaborao da RE 310, a ANVISA compilou todas as informaes sobre bioequivalncia e dissoluo em uma s legislao, no abrangendo, no entanto, todos os itens mencionados anteriormente.

Provas de bioequivalncia de medicamentos genricos

A RE 478, de 19 de maro de 2002, referente ao Guia para provas de bioequivalncia de medicamentos genricos, estabeleceu que as etapas clnica, analtica e estatstica dos estudos de bioequivalncia devem seguir os seus respectivos guias (44).

Estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica

O Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica foi apresentado na RE 476, de 19 de maro de 2002. Inclui os critrios para os estudos de equivalncia farmacutica dos medicamentos isentos da anlise de bioequivalncia, para aqueles nos quais a equivalncia farmacutica aceita como indicativo da bioequivalncia e para casos nos quais os medicamentos sero submetidos ao estudo de bioequivalncia. A RE 476 foi revogada pela RE 900, de 29 de maio de 2003, que descreve os estudos de equivalncia farmacutica para medicamentos isentos do estudo de bioequivalncia, como as apresentaes em gotas e em spray. A RE 900, por sua vez, foi revogada pela RE 310, de 1 de setembro de 2004, que ainda se encontra em vigor (17, 42, 43). O Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica e perfil de dissoluo contido na atual RE 310 estabelece que estudos de equivalncia farmacutica e de perfis de dissoluo devem ser realizados por laboratrios devidamente autorizados pela ANVISA para essas finalidades e pertencentes Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade (Reblas). Os estudos de perfis de dissoluo devem utilizar o mesmo mtodo de dissoluo empregado no estudo de equivalncia farmacutica. No caso da inexistncia de mtodo de dissoluo farmacopeico, os perfis de dissoluo devem ser realizados em pelo menos trs meios de dissoluo diferentes, dentro da faixa de pH fisiolgico. A RE 310 cita tambm o mtodo de comparao dos perfis de dissoluo por meio dos parmetros f1 (fator de diferena) e f2 (fator de semelhana) (17). No Guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI), descrito na RE 483, de 19 de maro de 2002, so apresentadas as recomendaes gerais para os ensaios de dissoluo, as especificaes relacionadas s caractersticas biofarmacuticas de frmacos e os mtodos estatsticos para a comparao de perfis de dissoluo. Essa resoluo foi revogada pela RE 901, de

Validao de mtodos analticos

O Guia para validao de mtodos analticos foi apresentado na RE 475, de 19 de maro de 2002. Esse guia regulamenta as caractersticas a serem observadas durante a validao de procedimentos analticos e bionalticos. Traz tambm consideraes especficas relevantes ao estudo de estabilidade do medicamento de uma forma geral e especificamente em lquidos biolgicos. A RE 475 foi revogada pela RE 899, de 29 de maio de 2003, que apresenta as seguintes alteraes: classificao dos testes analticos em quatro categorias, de acordo com sua finalidade, separao dos critrios necessrios para sua validao e especificao da utilizao de, no mnimo, trs curvas de calibrao de concentrao do frmaco prximas do suposto limite de quantificao para clculo do desvio padro. Apresenta ainda os fatores que devem ser considerados na determinao da robustez de mtodos analticos. Quanto aos mtodos bioanalticos, foram inseridas definies de termos usuais e do critrio de aceitao da curva de calibrao, cujo coeficiente de correlao linear foi alterado para ser igual ou superior a 0,98, contra os 0,95 estabelecidos na RE 475, j revogada (24, 45).

Correlao in vitro/in vitro

Com relao a esse tema, havia apenas uma citao na RE 391, de 9 de agosto de 1999, dentro do item de critrios e condies para o registro e o controle de qualidade dos medicamentos genricos. O guia para a realizao desses estudos foi publicado pela primeira vez na RDC 10, sendo que as RDCs que a sucederam no apresentaram alteraes significativas sobre esse assunto (3, 15). A RE 482, de 19 de maro de 2002, atualmente em vigor, contm o Guia para estudos de CIVIV, o qual apresenta o conceito e os nveis de correlao A, B e C, com suas respectivas caractersticas. Expe tambm o procedimento que pode ser utilizado como orientao para o desenvolvimento de correlao de nvel A, alm

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de estabelecer as especificaes para o estudo de dissoluo utilizando os processos de convoluo/deconvoluo. No mtodo de convoluo, a projeo ou antecipao de dados para elaborao de curvas de nveis plasmticos realizada a partir de resultados de um estudo de dissoluo. J a deconvoluo permite que dados aceitveis de nveis plasmticos sejam utilizados para estabelecer as especificaes superiores e inferiores de dissoluo em cada tempo (46).

Elaborao de relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia

O Guia para elaborao de relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, contido na RE 895, de 29 de maio de 2003, descreve os dados que devem ser includos no relatrio tcnico do estudo em questo, especificando o que requerido quanto a informaes gerais e relatrios clnico, analtico e estatstico (30).

sobre a realizao da etapa clnica de medicamentos transdrmicos, formas farmacuticas de depsito e adesivos transdrmicos. Apresenta tambm correo nos casos em que so recomendados estudos com alimentos para as formas farmacuticas de uso oral. Corrige, ainda, o aspecto de que os estudos de doses mltiplas devem ser realizados para reduzir a variabilidade intraindividual e no inter-individual, como apresentado na resoluo revogada. Finalmente, houve a adio de consideraes a respeito da quantificao de substncias endgenas na etapa analtica e na etapa estatstica.

Medicamentos similares
Com relao aos medicamentos similares houve, tambm, uma evoluo histrica, tal como ocorreu com o medicamento genrico. A primeira disposio a respeito do produto similar foi a instruo normativa 1, de 30 de dezembro de 1994 (52), revogada pela RDC 157 de 31 de maio de 2002 (53), que estabeleceu os requisitos para estudos de equivalncia farmacutica para medicamentos similares. Em 29 de maio de 2003, foram publicadas a RDC 133 (8), aprovando o Regulamento tcnico para registro de medicamentos similares, e a RDC 134, que disps sobre a adequao dos medicamentos similares j registrados (9). Ambas incluram a obrigatoriedade de os similares serem submetidos a estudos de biodisponibilidade relativa. A RDC 133 revogou a RDC 157 que, por sua vez, foi revogada pela RDC 17, de 3 de maro de 2007, ainda em vigor, e que traz o Regulamento tcnico para medicamentos similares (8, 54). Vale, no entanto, ressaltar que o medicamento similar ainda no pode ser considerado intercambivel com o medicamento de referncia, tendo em vista o prazo de adequao do mercado brasileiro de medicamentos similares nova legislao.

Desenhos aplicveis a estudos de bioequivalncia

Esse tema foi descrito inicialmente na RE 484, de 19 de maro de 2002. A RE 484 foi revogada pela RE 898, de 29 de maio de 2003, a qual apresenta o Guia para planejamento e realizao da etapa estatstica de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, alm de fornecer os desenhos que j haviam sido apresentados na resoluo revogada. Tambm descreve as recomendaes gerais para anlise estatstica pertinente ao estudo (47, 48).

Iseno e substituio de estudos de bioequivalncia

O Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia, apresentado na RE 481, de 19 de maro de 2002, listou os tipos de medicamentos que no requerem estudos de bioequivalncia. A RE 481 foi revogada pela RE 897, de 29 de maio de 2003, que difere da anterior apenas por acrescentar ao grupo de isentos de estudos de bioequivalncia as cpsulas ou comprimidos de liberao modificada (retardada ou prolongada), com vrias dosagens, mesma forma farmacutica, formulaes proporcionais, mesmo mecanismo de liberao do frmaco, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de fabricao (33, 49). A partir da RE 896, de 29 de maio de 2003, foram realizadas atualizaes visando ao esclarecimento de dificuldades quanto execuo das etapas clnica, analtica e estatstica. A RE 896 foi revogada pela RE 397, de 12 de novembro de 2004 (50, 51). Essa, por sua vez, exclui a possibilidade de medir efeitos farmacodinmicos de medicamentos cujas concentraes so baixas no sangue durante a etapa clnica. Por outro lado, inclui a necessidade de determinao da depurao e do volume de distribuio aparente na etapa estatstica. A RE 397 foi revogada pela RE 1 170, de 19 de abril de 2006, que ainda est em vigor (23). A RE 1 170 altera os seguintes aspectos em relao anterior: informa

DISCUSSO
A implantao da poltica de genricos no Brasil, iniciada em 1999, meses aps a criao da ANVISA, refletiu um esforo do Ministrio da Sade de reduzir significativamente os custos da terapia farmacolgica atravs dos medicamentos genricos, possibilitando acesso de maior parcela da populao aos tratamentos. Alm disso, a instituio de uma poltica de genricos visava tambm disponibilizar ao mercado brasileiro medicamentos com qualidade assegurada, tendo em vista sua intercambialidade com o medicamento de referncia que, em geral, corresponde ao medicamento inovador registrado aps a comprovao de sua eficcia e segurana. Entretanto, aps a promulgao da Lei dos Genricos, foi necessria a sua regulamentao tcnica para normatizar os procedimentos adequados aos estudos de bioequivalncia. Aps essa primeira regulamentao, observou-se que a ANVISA adotou um processo de reviso constante, que culminou na publicao de novas resolues que visavam introduo

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de novos procedimentos ou ao aprimoramento daqueles j existentes. Os primeiros medicamentos genricos registrados foram, em sua maioria, solues injetveis administradas por via intravascular ou solues orais que estavam isentas da realizao do estudo in vivo, e que podiam ser registradas mediante o cumprimento da equivalncia farmacutica (in vitro), entre outros requisitos. Tal fato demonstrou que houve um perodo de adaptao, para permitir o estabelecimento de centros prestadores de servio que realizam os ensaios de bioequivalncia. Aps 3 anos decorridos dos primeiros registros, observou-se que o preo dos genricos era cerca de 40% menor em comparao aos medicamentos de referncia. Houve reduo de 37 a 65% dos custos para o tratamento das seguintes enfermidades: hipertenso, diabetes, colesterol, gota, cncer de prstata e glaucoma (55). Embora outros pases do mundo, como os Estados Unidos, tenham sido pioneiros na implantao dos medicamentos genricos, a ANVISA tem realizado atualizaes frequentes na legislao brasileira, o que torna as regulamentaes equiparveis s promulgadas por renomadas agncias internacionais, como a FDA, European Medicines Agency (EMA) e Health Canada, e pela Organizao Mundial de Sade (OMS). Nos ltimos anos, tambm tem sido realizada a incluso de temas importantes e de debates com as principais agncias mundiais, visando a atualizar e ampliar as normatizaes dos testes necessrios ao cumprimento dos requisitos de equivalncia farmacutica, bioequivalncia, biodisponibilidade relativa, comparao de perfis de dissoluo e CIVIV quanto possibilidade de bioiseno para o registro. Quanto aceitao dos medicamentos genricos pela populao, cabe ressaltar que o crescimento de suas vendas nos primeiros 18 meses de sua introduo no mercado foi em torno de 15% ao ms. Entre junho de 2000 e agosto de 2001, a venda de genricos cresceu 249,42%, chegando a 7,06 milhes de unidades. Desde a RE 74, de 2000, o nmero de genricos registrados e comercializados tem crescido amplamente. Em abril de 2004, havia 1 124 medicamentos genricos registrados, divididos em 270 frmacos e 57 classes teraputicas, que atendiam a 60% das necessidades de prescrio. Consequentemente, o perfil de consumo de medicamentos no mercado brasileiro alterou-se. Segundo uma empresa dedicada ao acompanhamento do mercado farmacutico global, entre dezembro de 2000 e novembro de 2002 ocorreu uma rpida e grande evoluo na participao dos genricos no mercado brasileiro, um pequeno declnio nas vendas dos medicamentos de referncia e uma forte queda nas vendas de medicamentos similares. A ANVISA, por sua vez, tambm verificou evoluo da participao da quantidade vendida de medicamentos genricos no Brasil (55). Nos primeiros anos da implantao dos genricos, a mdia impressa, acompanhando as transformaes do mercado farmacutico, noticiava uma queda nas vendas dos remdios de marca. Clculos de algumas multinacionais indicavam uma queda de at 30% na venda dos produtos de referncia em dezembro de 2002 (55).

Alm disso, outra pesquisa por amostragem feita pela ANVISA mostrou que a comercializao no havia crescido em volume em 47% das farmcias pesquisadas, sugerindo uma simples migrao do consumidor do medicamento de marca para o genrico. O Brasil atingiu, em poucos anos, um patamar de vendas de genricos que outros pases demoraram vrias dcadas para alcanar. O sucesso na implantao dessa poltica pode ser atribudo a vrios fatores, destacando-se a contnua adequao da legislao, o que tambm est de acordo com as recomendaes da OMS em relao necessidade de acompanhamento efetivo dos rumos da implantao de polticas nacionais de medicamentos pelas agncias reguladoras. A implantao da poltica de genricos no Brasil, embora possa no ter correspondido a um aumento significativo no acesso da populao aos medicamentos, pode ser considerada um ganho importante para a sociedade. Os consumidores passaram a contar com a oportunidade de comprar medicamentos a preos mais acessveis, com garantia de qualidade, segurana, eficcia e intercambialidade com os medicamentos de referncia. Passados 10 anos da implantao dos genricos no Brasil, ainda existem muitos avanos a serem realizados, principalmente quanto s normatizaes de bioiseno e estudos de correlao in vitro/in vivo. Porm, o impacto da regulamentao dos genricos alcanou tambm os procedimentos de registro dos medicamentos similares, o que corresponde a avanos na qualidade e segurana no uso de todos os medicamentos no inovadores no Pas. Outros ganhos relacionados a essa implantao relacionam-se ao aumento da oferta de postos de trabalho na indstria farmacutica, em reas tais como desenvolvimento farmacotcnico, controle e garantia de qualidade e assuntos regulatrios. H tambm uma crescente demanda por profissionais especializados para atuar em centros de equivalncia farmacutica e bioequivalncia, ou como monitores de bioequivalncia contratados pelas empresas que pretendem registrar genricos ou adequar seus similares regulamentao vigente.

CONCLUSO
Na ltima dcada, a evoluo dos aspectos tcnicos da regulamentao brasileira na rea de medicamentos, tendo como base princpios cientficos, inquestionvel. A implantao das legislaes contribuiu para o aprimoramento da fabricao e garantia de qualidade dos medicamentos no pas, introduzindo conceitos tais como equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e bioequivalncia. Os problemas relativos a biodisponibilidade, bioequivalncia e intercambialidade recaem sobre medicamentos apresentados sob formas farmacuticas para as quais existem muitos fatores que podem alterar a liberao, a dissoluo e a absoro do frmaco no organismo, principalmente formas farmacuticas slidas administradas por via oral. Tais fatores devem ser am-

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plamente estudados durante o desenvolvimento farmacotcnico do produto, o que, no entanto, no exclui a necessidade da realizao do teste de bioequivalncia. Desse modo, o teste de bioequivalncia fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalncia farmacutica apresentaro o mesmo desempenho no organismo em relao biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do frmaco, a partir da forma farmacutica administrada, e da velocidade do processo de absoro. Estudos visando bioiseno de novos candidatos a medicamentos genricos, no Brasil, atualmente so realizados segundo a RE 897, a qual no emprega os conceitos relacionados ao SCB. No entanto, em 2009 houve a criao de um grupo de trabalho no mbito da ANVISA com o objetivo de elaborar uma proposta de guia sobre iseno e substituio dos estudos de bioequivalncia, contendo uma relao de frmacos candidatos a bioiseno. Esse guia seria pautado pelo SCB, o que traz nova perspectiva para o registro de formas slidas orais de liberao imediata que contenham frmacos da classe I (56). Por meio da avaliao das resolues publicadas pela ANVISA at o momento, verifica-se que houve vrias alteraes, ao longo do tempo, no sentido de otimizar a implementao da poltica de medicamentos genricos e viabilizar o processo de adequao dos medicamentos similares no Brasil, o que representou grande avano tcnico-cientfico para o Pas. Agradecimentos. Ao Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas (CiPharma/EF-UFOP) e Fundao de Amparo pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG). Universidade Federal de Ouro Preto

(UFOP), ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPQ) e Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES) pelo suporte financeiro mediante bolsas de estudo s mestrandas.

SYNOPSIS

Generic drugs in Brazil: historical overview and legislation

The Brazilian generic drugs policy was implemented in 1999 with the aim of stimulating competition in the market, improve the quality of drugs and improve the access of the population to drug treatment. The process of implementing this policy allowed the introduction and discussion of concepts that had never before been used in the context of drug registration in Brazil: bioavailability, bioequivalence, pharmaceutical equivalence, generic drugs, biopharmaceutical classification system, biowaiver. The present article provides definitions for these concepts in the context of Brazilian legislation as well as a historical and chronological description of the implementation of the generic drugs policy in Brazil, including a list of current generic drug legislation. This article contributes to the understanding of the Brazilian generic drugs policy and facilitates the search for information concerning the legal requirements for registration of drugs in Brazil. Key words: therapeutic equivalency; biological availability; drugs, generic; legislation; Brazil.

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ComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm070239.pdf. Acessado em 24 de maro de 2009. Brasil. Resoluo RE 901/2003. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/901_03re.htm. Acessado em 15 de dezembro de 2008. Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):41320. Brasil. Resoluo RE 895. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/ re/895_03re.htm Acessado em 15 de dezembro de 2008. Cutler DJ, Beyssac E, Aiache JM. Level B and C in vivo/in vitro correlations: statistical considerations. Int J Pharm. 1997; 158:18593. Rao BS, Seshasayana A, Saradhi SVP, Kumar NR, Narayan CPS, Murthy KVR. Correlation of in vitro release and in vivo absorption characteristics of rifampicin from ethylcellulose coated nonpareil beads. Int J Pharm. 2001; 230:19. Brasil. Resoluo RE 897/2003. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/897_03re.htm. Acessado em 15 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RDC 84/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/legis/ resol/2002/84_02rdc_versao2.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RDC 16/2007. Disponvel em: e-legis.bvs.br/leisref/ public/showAct.php. Acessado em 23 de maro de 2009. Brasil. Resoluo RDC 47/2001. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ hotsite/genericos/legis/resolucoes/ 47_01rdc.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RE 41/2000. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2000/41_00.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RDC 103/2003. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/rdc/103_03rdc.htm. Acessado em 15 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RDC 221/2006. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2006/rdc/221_06.pdf. Acessado em 23 de maro de 2009. Brasil. Resoluo RE 479/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/479_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RDC 894/2003. Disponvel em: e-legis.bvs.br/leisref/ public/showAct.php. Acessado em 15 de dezembro de 2008. Brasil. Resoluo RE 900/2003. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/900_03re.htm Acessado em 15 de dezembro de 2008.

43. Brasil. Resoluo RE 483/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/483_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 44. Brasil. Resoluo RE 478/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/478_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 45. Brasil. Resoluo RE 475/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/475_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 46. Brasil. Resoluo RE 482/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/482_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 47. Brasil. Resoluo RE 484/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ hotsite/genericos/legis/resolucoes/ 2002/484_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 48. Brasil. Resoluo RE 898/2003. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/898_03re.htm. Acessado em 15 de dezembro de 2008. 49. Brasil. Resoluo RE 481/2002. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ hotsite/genericos/legis/resolucoes/ 2002/481_02re.htm. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 50. Brasil. Resoluo RE 896/2003. Disponvel em: www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/896_03re.htm. Acessado em 15 de dezembro de 2008. 51. Brasil. Resoluo RE 397/2004. Disponvel em: e-legis.ANVISA.gov. br/leisref/public/showAct.php. Acessado em 12 de dezembro de 2008. 52. Brasil. Ministrio da Sade. Instruo normativa 1. Braslia: Ministrio da Sade; 2010. Disponvel em: e-legis. anvisa.gov.br/leisref/public/showAct. php. Acessado em 23 de maro de 2009. 53. Brasil. Resoluo RDC 157/2002. Disponvel em: e-legis.bvs.br/leisref/ public/showAct.php. Acessado em 23 de maro de 2009. 54. Brasil. Resoluo RDC 17/2007. Disponvel em: e-legis.bvs.br/leisref/ public/showAct.php. Acessado em 23 de maro de 2009. 55. Hasenclaver L. O mercado de medicamentos genricos no Brasil. Braslia: Simpsio Franco-Brasileiro O Novo Direito da Propriedade Intelectual no Domnio da Sade e dos Seres Vivos (implicaes para o acesso aos tratamentos anti-retrovirais); 2004. Disponvel em: http://www.deol honaspatentes.org.br/media/file/ Patentes/hasenclever_ufrj_%20 mercado_medica mentos_genericos.PDF. Acessado em 30 de maro de 2009. 56. Brasil. Portaria 1 143. Dirio Oficial da Unio (DOU) 2009. 25 de setembro: 185(2):61.
Manuscrito recebido el 30 de dezembro de 2009. Aceito en verso revisada el 17 setembro de 2010.

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Arajo et al. Medicamentos genricos no Brasil

Temas de actualidad

ANEXO 1. Legislaes publicadas pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria com relao aos medicamentos genricos, Brasil, 1999 a 2010
Legislao Lei 9 787 de 10 de fevereiro de 1999 Resoluo 391 de 9 de agosto de 1999 RE 41 de 28 de abril 2000 Assunto Altera a lei 6 360 de 1976, que dispe sobre a vigilncia sanitria Regulamento tcnico para medicamentos genricos Revogada por Em vigor URL http://www.anvisa.gov.br/ legis/leis/9787_99.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/rdc/135_03rdc.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2000/41_00.htm

RDC 135 de 29 de maio de 2003 Em vigor

Faz determinaes para as entidades ou empresas que pretendam se habilitar para a realizao dos ensaios de equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalncia em medicamentos Regulamento tcnico para medicamentos genricos

RDC 10 de 2 de janeiro de 2001 RDC 47 de 28 de maro de 2001

RDC 84 de 19 de maro de 2002 Em vigor

http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/84_02rdc.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/47_01rdc.htm

Determina que os medicamentos genricos registrados ou que vierem a ser registrados junto ANVISA devem ter, em suas embalagens, o logotipo que identifica o medicamento genrico Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica Regulamento tcnico para medicamentos genricos

RE 476 de 19 de maro de 2002 RDC 84 de 19 de maro de 2002 RDC 479 de 19 de maro de 2002 RDC 478 de 19 de maro de 2002 RE 482 de 19 de maro de 2002 RE 481 de 19 de maro de 2002 RE 484 de 19 de maro de 2002 RE 475 de 19 de maro de 2002 RE 483 de 19 de maro de 2002

RE 900 de 29 de maio de 2003 RDC 135 de 29 de maio de 2003 RE 894 de 29 de maio de 2003 Em vigor

http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/900_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/rdc/135_03rdc.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/894_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/478_02re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2002/482_02re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/897_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/898_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/899_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/901_03re.htm

Guia para protocolo e relatrio tcnico de estudo de bioequivalncia Guia para provas de bioequivalncia de medicamentos genricos Guia para estudos de correlao in vitro/in vivo (CIVIV) Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia Guia para desenhos aplicveis a estudos de bioequivalncia Guia para validao de mtodos analticos

Em vigor

RE 897 de 29 de maio de 2003 RE 898 de 29 de maio de 2003 RE 899 de 29 de maio de 2003 RE 901 de 29 de maio de 2003

Guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI) Os centros que realizam estudos de biodisponibilidade/bioequivalncia para fins de registro de medicamentos devero observar as normas e regulamentos tcnicos em vigor Regulamento tcnico para medicamentos genricos

RDC 103 de 8 de maio de 2003

Em vigor

http://www.anvisa.gov.br/legis/ resol/2003/rdc/103_03rdc.htm

RDC 135 de 29 de maio de 2003

RDC 16 de 2 de maro de 2007

http://www.crfsp.org.br/joomla/index. php?option=com_content&view= article&id=614%3Aresolucao-rdc-no16-de-02-de-marco-de-2007&catid= 113%3Alegislacao&Itemid=75 http://www.interfarma.org.br/site2/ images/Site%20Interfarma/Informaco esdosetor/RE/Registro/2004/ RE%20setembro%2031004%20SIMILAR.pdf http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/895_03re.htm

RDC 900 de 29 de maio de 2003

Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica

RE 310 de 1o de setembro de 2004

RE 895 de 29 de maio de 2003

Guia para elaborao de relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/ bioequivalncia

Em vigor

(contnua)

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Temas de actualidad

Arajo et al. Medicamentos genricos no Brasil

ANEXO 1. (continuao)
Legislao RE 894 de 29 de maio de 2003 RE 899 de 29 de maio de 2003 RE 898 de 29 de maio de 2003 Assunto Guia para protocolo e relatrio tcnico de estudo de bioequivalncia Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos Guia para planejamento e realizao da etapa estatstica de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia Guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI) Revogada por Em vigor URL http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/894_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/899_03re.htm http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/898_03re.htm

Em vigor

Em vigor

RE 901 de 29 de maio de 2003

RE 310 de 1 de setembro de 2004

http://www.interfarma.org.br/site2/ images/Site%20Interfarma/Informaco esdosetor/RE/Registro/2004/ RE%20setembro%2031004%20SIMILAR.pdf http://www.interfarma.org.br/site2/ images/Site%20Interfarma/Informaco esdosetor/RE/Registro/2004/ RE%20novembro%20397-04.pdf http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2003/re/897_03re.htm http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/ connect/875f3a80419774c98d73ad 925ac4fc61/RE_310_2004_ Equivalencia_e_Perfil_dissolucao.pdf ?MOD=AJPERES http://www.interfarma.org.br/site2/ images/Site%20Interfarma/Informaco esdosetor/RE/Registro/2006/ RE%201170-06%20SIMILAR.pdf http://www.interfarma.org.br/site2/ images/Site%20Interfarma/Informaco esdosetor/RE/Registro/2006/ RE%201170-06%20SIMILAR.pdf http://www.anvisa.gov.br/ legis/resol/2006/rdc/221_06.pdf http://www.interfarma.org.br/site2/ images/Site%20Interfarma/Informaco esdosetor/RE/Registro/2007/ RDC%2016-07.pdf

RE 896 de 29 de maio de 2003

Guia para provas de biodisponibilidade relativa/ bioequivalncia de medicamentos

RE 397 de 12 de novembro de 2004

RE 897 de 29 de maio de 2003 RE 310 de 1 de setembro de 2004

Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia Guia para realizao do estudo e elaborao do relatrio de equivalncia farmacutica e perfil de dissoluo

Em vigor

Em vigor

RE 397 de 12 de novembro de 2004

Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia

RE 1 170 de 19 de abril de 2006

RE 1 170 de 19 de abril de 2006

Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia de medicamentos

Em vigor

RDC 221 de 28 de dezembro de 2006 RDC 17 de 2 de maro de 2007

Institui a Rede Brasileira de Centros Pblicos de Equivalncia Farmacutica e Bioequivalncia Regulamento tcnico para medicamentos genricos

Em vigor

Em vigor

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