CAPTULO 74 INTRODUO ENDOCRINOLOGIA

1. COORDENAO DAS FUNES CORPORAIS POR MENSAGEIROS QUMICOS Fig 74-1 e Tab 74-1

Neurotransmissores so liberados por terminais de axnios de neurnios nas junes sinpticas e atuam localmente para controlar as funes das clulas nervosas. Hormnios endcrinos so liberados no sangue circulante por glndulas ou clulas especializadas e influenciam a funo das clulasalvo em outro local do corpo. Hormnios neuroendcrinos so secretados no sangue circulante por neurnios e influenciam a funo de clulas-alvo, em outro local do corpo. Parcrinos so secretados no lquido extracelular por clulas e afetam clulas-alvo vizinhas de tipo diferente. Autcrinos so secretados no lquido extracelular por clulas e afetam a funo das mesmas clulas que os produziram, ligando-se a receptores na superfcie celular. Citocinas so peptdeos secretados no lquido extracelular por clulas e podem funcionar como hormnios autcrinos, parcrinos e/ou endcrinos. Muitos dos sistemas de mensageiros qumicos do corpo interagem entre si para manter a homeostasia. Os mltiplos sistemas hormonais desempenham papel-chave na regulao de quase todas as funes corporais, incluindo o metabolismo, crescimento e desenvolvimento, balano hidroeletroltico, reproduo e comportamento.
2. ESTRUTURA QUMICA E SNTESE DE HORMNIOS Tab 74-1

Protenas e polipetdeos (insulina, glucagon, paratormnio). Esteroides (estrognio, progesterona, testosterona). Derivados do aminocido tirosina (tiroxina, tri-iodotironina, epinefrina, norepinefrina).
2.1. HORMNIOS POLIPEPTDICOS E PROTEICOS SO ARMAZENADOS EM VESCULAS SECRETORAS AT QUE SEJAM NECESSRIOS Fig 74-2

Esses hormnios variam em tamanho. Em geral, os polipeptdeos com 100 ou mais aminocidos so chamados de protenas, e os com menos de 100 aminocidos so chamados de peptdeos. So sintetizados na extremidade rugosa do retculo endoplasmtico das diferentes clulas endcrinas (geralmente, so sintetizados primeiro como protenas maiores que no so biologicamente ativas, os prpr-hormnios, e clivados para formar pr-hormnios menores). Os pr-hormnios so transferidos para o aparelho de Golgi, para acondicionamento em vesculas secretoras, onde enzimas os clivam para produzir os hormnios menores biologicamente ativos e fragmentos inativos. As vesculas so armazenadas no citoplasma, e muitas ficam ligadas membrana celular, at que o produto da sua secreo seja necessrio. A secreo dos hormnios (bem como dos fragmentos inativos) ocorrem quando as vesculas secretoras se fundem com a membrana celular e o contedo granular expelido para o lquido intersticial ou para a corrente sangunea, por exocitose. Em muitos casos, o estmulo para a exocitose o aumento da concentrao citoslica de clcio, causado por despolarizao da membrana plasmtica. Em outros casos, a estimulao de receptor endcrino na superfcie celular causa aumento do AMPc e, subsequentemente, ativao de proteinocinases que iniciam a secreo do hormnio. Os hormnios peptdicos so hidrossolveis (entram facilmente no sistema circulatrio, para serem transportados para seus tecidos-alvo).
2.2. HORMNIOS ESTEROIDES EM GERAL SO SINTETIZADOS A PARTIR DO COLESTEROL E NO SO ARMAZENADOS Fig 74-3

A estrutura qumica dos hormnios esteroides semelhante do colesterol. Grandes depsitos de steres de colesterol, em vacolos do citoplasma, podem ser rapidamente mobilizados para a sntese de esteroides aps o estmulo (grande parte do colesterol vem do plasma, mas tambm ocorre sntese de novo colesterol nas clulas produtoras de esteroides). So muito lipossolveis. Uma vez sintetizados, se difundem atravs da membrana celular e entram no lquido intersticial e, depois, no sangue.
2.3. HORMNIOS AMINADOS SO DERIVADOS DA TIROSINA

So formados pela ao de enzimas nos compartimentos citoplasmticos das clulas glandulares. Os hormnios da tireoide so sintetizados e armazenados na glndula tireoide e incorporados a tireoglobulina, que armazenada em grandes folculos. Quando as aminas so clivadas da tireoglobulina, os hormnios livres so liberados na corrente sangunea. A maior parte se combina com protenas plasmticas (em especial a globulina de ligao tiroxina), que lentamente libera os hormnios para os tecidos-alvo. A medula adrenal normalmente secreta cerca de 4 vezes mais epinefrina do que norepinefrina. As catecolaminas ocupam as vesculas pr-formadas que so armazenadas at serem secretadas. Tambm so liberadas das clulas da medula adrenal por exocitose. Uma vez que as catecolaminas entrem na circulao, elas podem existir na forma livre ou em conjugao com outras substncias.
3. SECREO HORMONAL, TRANSPORTE E DEPURAO DE HORMNIOS DO SANGUE 3.1. INCIO DA SECREO DE HORMNIOS APS UM ESTMULO E DURAO DE AO DE DIFERENTES HORMNIOS

Cada um dos diferentes hormnios tem suas prprias caractersticas para incio e durao da ao. Cada um moldado para realizar sua funo de controle especfica.
3.2. CONCENTRAES DE HORMNIOS NO SANGUE CIRCULANTE E INTENSIDADE DE SECREO HORMONAL

As concentraes de hormnios necessrias para controlar a maioria das funes metablicas e endcrinas so incrivelmente pequenas. Existem mecanismos muito especializados nos tecidos alvo, que permitem que at quantidades diminutas de hormnios exeram potente controle sobre os sistemas fisiolgicos.
3.3. CONTROLE POR FEEDBACK DA SECREO HORMONAL 3.3.1. O FEEDBACK NEGATIVO IMPEDE A HIPERATIVIDADE DOS SISTEMAS HORMONAIS

Depois que o estmulo causa liberao do hormnio, condies ou produtos decorrentes da ao do hormnio tendem a suprimir a sua liberao adicional (feedback negativo) para impedir a hipersecreo do hormnio ou a hiperatividade no tecido alvo. A varivel controlada no costuma ser a secreo do prprio hormnio, mas o grau de atividade no tecido-alvo. Portanto, somente quando a

atividade no tecido-alvo se eleva at nvel apropriado, os sinais de feedback para a glndula endcrina sero suficientemente potentes para lentificar a secreo do hormnio. A regulao pode ocorrer em todos os nveis, da transcrio gnica liberao dos hormnios armazenados.
3.3.2. SURTOS DE SECREO HORMONAL PODEM OCORRER COM FEEDBACK POSITIVO

Exemplo o surto de secreo de hormnio luteinizante (LH) que ocorre em decorrncia do efeito estimulatrio do estrognio sobre a hipfise anterior, antes da ovulao. O LH secretado, ento, atua sobre os ovrios, estimulando a secreo adicional de estrognio, o que causa mais secreo de LH. Finalmente, o LH atinge a concentrao apropriada e , ento, exercido o controle tpico por feedback negativo da secreo do hormnio.
3.3.3. OCORREM VARIAES CCLICAS NA LIBERAO DO HORMNIO

Existem variaes peridicas da liberao do hormnio, sobrepostas ao controle por feedback negativo e positivo da secreo hormonal, influenciadas por alteraes sazonais, vrias etapas do desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano e sono. Em muitos casos, essas variaes cclicas da secreo hormonal se devem s alteraes da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberao dos hormnios.
3.4. TRANSPORTE DE HORMNIOS NO SANGUE

Os hormnios hidrossolveis (peptdeos e catecolaminas) so dissolvidos no plasma e transportados de seus locais de sntese para tecidos-alvo, onde se difundem dos capilares, entram no lquido intersticial e, finalmente, chegam s clulas-alvo. Hormnios esteroides e da tireoide circulam no sangue, em grande parte, ligados s protenas plasmticas. Os hormnios ligados a protenas no conseguem se difundir facilmente pelos capilares e ganhar acesso s suas clulas-alvo, sendo, portanto, biologicamente inativos at que se dissociem das protenas plasmticas. As quantidades relativamente grandes de hormnios ligados protenas servem como reservatrios, reabastecendo a concentrao de hormnios livres eliminados da circulao.
3.5. DEPURAO DE HORMNIOS DO SANGUE

Dois fatores podem aumentar ou diminuir a concentrao de um hormnio no sangue: a intensidade de secreo no sangue; a intensidade da remoo do hormnio do sangue (depurao metablica). Depurao metablica = Velocidade do desaparecimento do hormnio no plasma Concentrao de hormnio Os hormnios so depurados do plasma por vrios modos: destruio metablica pelos tecidos; ligao com os tecidos; excreo na bile pelo fgado; excreo na urina pelos rins. Os hormnios so, algumas vezes, degradados em suas clulas-alvo por processos enzimticos que causam endocitose do complexo hormnio-receptor na membrana; o hormnio ento metabolizado na clula, e os receptores, em geral, so reciclados de volta membrana celular. A maioria dos hormnios peptdicos e das catecolaminas hidrossolvel e circula livremente no sangue, sendo degradados por enzimas no sangue e nos tecidos e rapidamente excretados pelos rins e fgado. Hormnios que se ligam a protenas plasmticas so removidos do sangue com intensidade muito menor (mais lenta).
4. MECANISMOS DE AO DOS HORMNIOS 4.1. RECEPTORES HORMONAIS E SUA ATIVAO

As clulas que no tm receptores para hormnios no respondem. Quando o hormnio se combina com seu receptor, isso, em geral, inicia cascata de reaes na clula, com cada etapa ficando mais potencialmente ativada, de modo que at pequenas concentraes do hormnio podem ter grande efeito. Cada receptor, em geral, muito especfico para um s hormnio e isso determina o tipo de hormnio que atuar sobre um tecido em particular. As localizaes para os diferentes tipos de receptores de hormnios, em geral, so as seguintes: Membrana celular ou sua superfcie: so especficos, principalmente, para os hormnios proteicos, peptdicos e catecolamnicos. Citopolasma celular: receptores primrios para os diferentes hormnios esteroides. Ncleo da clula: receptores para os hormnios da tireoide; acredita-se que estejam localizados em associao direta com um ou mais dos cromossomos.
4.1.1. O NMERO E A SENSIBILIDADE DOS RECEPTORES HORMONAIS SO REGULADOS

O nmero de receptores na clula-alvo, em geral, no permanece muito constante. O aumento da concentrao de hormnio e o aumento da ligao aos receptores de sua clula-alvo, algumas vezes, fazem com que o nmero de receptores ativos diminua. Essa regulao para baixo (down-regulation) pode ocorrer em decorrncia de: inativao de algumas das molculas de receptores; inativao de parte das molculas de sinalizao das protenas intracelulares; sequestro temporrio do receptor para o interior da clula, longe do local de ao dos hormnios que interagem com os receptores de membrana; destruio dos receptores por lisossomos depois de serem interiorizados; ou diminuio da produo dos receptores. Em cada caso, a responsividade do tecido-alvo ao hormnio diminui. Alguns hormnios causam regulao para cima ( up-regulation) dos receptores e das protenas de sinalizao intracelular, induzindo a formao de receptores ou molculas de sinalizao intracelular, maior que a normal, pela maquinaria de fabricao de protenas da clula-alvo ou maior disponibilidade do receptor para interao com o hormnio. O tecido-alvo se torna cada vez mais sensvel aos efeitos de estimulao do hormnio.
4.2. SINALIZAO INTRACELULAR APS A ATIVAO DO RECEPTOR HORMONAL

O complexo hormnio-receptor altera a funo do prprio receptor e o receptor ativado inicia os efeitos hormonais.
4.2.1. RECEPTORES LIGADOS A CANAIS INICOS

Todas as substncias neurotransmissoras (como a acetilcolina e a norepinefrina) combinam-se com receptores na membrana pssinptica. Alguns desses receptores ligados a canais inicos abrem (ou fecham) canais para ons sdio, outros para ons potssio, outros para ons clcio e assim por diante. A alterao do movimento desses ons pelos canais causa os efeitos subsequentes nas clulas ps-sinpticas. A maioria dos hormnios que abre ou fecha canais inicos o faz, indiretamente, por acoplamento com receptores ligados s protenas G ou ligados a enzimas.

4.2.2. RECEPTORES HORMONAIS LIGADOS PROTENA G Fig 74-4

Protenas G so protenas heterotrimricas de ligao a GTP. Tm sete segmentos (alas) transmembrana. Quando o ligante (hormnio) se une parte extracelular do receptor, ocorre alterao da conformao no receptor, ativando as protenas G e induzindo sinais intracelulares que: abrem ou fecham os canais inicos da membrana celular; ou mudam a atividade de uma enzima no citoplasma da clula. Algumas partes do receptor que fazem protuso para o citoplasma celular so acopladas s protenas G que incluem 3 partes, as subunidades , e . Em seu estado inativo, as subunidades , e das protenas G formam complexo que se liga ao GDP na subunidade . Quando o receptor ativado, ele passa por alterao de conformao que faz com que a protena G, ligada ao GDP, se associe parte citoplasmtica do receptor e troque GDP por GTP. O deslocamento de GDP por GTP faz com que a subunidade se dissocie do complexo e se associe a outras protenas de sinalizao intracelular; essas protenas alteram a atividade dos canais inicos ou de enzimas intracelulares (adenilil ciclase ou fosfolipase C), o que altera a funo da clula. O evento de sinalizao rapidamente terminado quando o hormnio removido e a subunidade se inativa por converso de seu GTP em GDP; depois, a subunidade se combina com as subunidades e para formar protena G inativa, ligada membrana. Alguns hormnios se acoplam a protenas G inibitrias (protenas Gi), enquanto outros se unem a protenas G estimuladoras (protenas Ge). Dessa forma, o hormnio pode aumentar ou diminuir a atividade das enzimas intracelulares.
4.2.3. RECEPTORES HORMONAIS LIGADOS A ENZIMAS Fig 74-5

Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente s enzimas que ativam. Receptores ligados a enzimas so protenas que atravessam a membrana apenas uma vez. Tm seu local de ligao ao hormnio no exterior da membrana celular e seu local cataltico ou de ligao enzima, no interior. Quando o hormnio se liga parte extracelular do receptor, ativada (ou ocasionalmente, inativada) uma enzima, imediatamente, dentro da membrana celular. Exemplo: Receptor de leptina. A leptina hormnio secretado por clulas adiposas e tem muitos efeitos fisiolgicos, mas especialmente importante na regulao do apetite e do balano energtico. O receptor da leptina membro de grande famlia de receptores de citocinas que sinalizam por meio de enzimas associadas. Uma das vias de sinalizao ocorre por meio de tirosinocinase (JAK2). A ligao da leptina parte extracelular do receptor (dmero) altera sua conformao, possibilitando fosforilao e a ativao das molculas JAK2 associadas. As molculas JAK2 ativadas: 1) fosforilam outros resduos de tirosina da leptina, para mediar a sinalizao intracelular. Os sinais intracelulares incluem fosforilao de protenas de transdutor de sinal e ativador de transcrio (STAT), o que ativa a transcrio pelos genes-alvo da leptina a iniciar a sntese proteica; 2) ativam outras vias enzimticas intracelulares como as cinases. Alguns dos efeitos da leptina ocorrem, rapidamente, em decorrncia de ativao dessas enzimas intracelulares, enquanto outras aes ocorrem mais lentamente e exigem sntese de novas protenas. Outro exemplo o do hormnio que se liga a receptor transmembrana especial, que, ento, se torna a enzima ativada adenilil ciclase ao final, que faz protuso para o interior da clula. Essa ciclase catalisa a formao de AMPc. O AMPc chamado de segundo mensageiro porque no o prprio hormnio que institui, diretamente, as alteraes intracelulares. Para alguns hormnios peptdicos, o GMPc serve de modo semelhante, como segundo mensageiro.
4.2.4. RECEPTORES HORMONAIS INTRACELULARES E ATIVAO DE GENES Fig 74-6

Vrios hormnios se ligam a receptores proteicos dentro da clula, e no na membrana celular. Como esses hormnios so lipossolveis, atravessam a membrana celular e interagem com receptores no citoplasma ou no ncleo. O complexo hormnioreceptor ativado se liga sequncia do DNA regulador (promotor) especfico chamado de elemento de resposta hormonal e, dessa maneira, ativa ou reprime a transcrio de genes especficos e a formao de RNAm. As protenas recm-formadas passam a ser as controladoras das funes celulares novas ou alteradas. Muitos tecidos diferentes tm receptores hormonais intracelulares idnticos, mas os genes que os receptores regulam so diferentes nos vrios tecidos. Um receptor intracelular s pode ativar a resposta do gene se estiver presente a combinao apropriada das protenas reguladoras dos genes, e muitas dessas protenas reguladoras so tecidoespecficas.
4.3. MECANISMOS DE SEGUNDO MENSAGEIRO PARA MEDIAR FUNES HORMONAIS INTRACELULARES

Desse modo, o nico efeito direto que o hormnio tem sobre a clula ativar um s tipo de receptor de membrana. O segundo mensageiro faz o restante.
4.3.1. SISTEMA DE SEGUNDO MENSAGEIRO DA ADENILIL CICLASE - AMPc Fig 74-7 e Tab 74-2

A ligao dos hormnios ao receptor permite o acoplamento do receptor protena G. A protena Ge estimula o sistema adenilil ciclase-AMPc, que catalisa a converso de pequena quantidade de ATP citoplasmtico em AMPc. Isso ativa a proteinocinase dependente de AMPc, que fosforila protenas especficas na clula, desencadeando reaes bioqumicas que, finalmente, produzem a resposta da clula ao hormnio. Uma vez que o AMPc formado dentro da clula, em geral, ele ativa cascata de enzimas. A importncia desse mecanismo que somente algumas molculas de adenilil ciclase ativadas podem fazer com que muito mais molculas da enzima seguinte sejam ativadas e assim por diante (at quantidade mais discreta de hormnio atuando sobre a superfcie celular pode iniciar cascata poderosa que ativa toda a clula). A protena Gi inibe a adenilil ciclase, reduzindo a formao de AMPc e, finalmente, levando ao inibitria da clula. A ao especfica que ocorre em resposta a aumentos ou diminuies de AMPc, em cada tipo de clula-alvo, depende da natureza da maquinaria intracelular (iniciar a sntese de substncias qumicas intracelulares especficas, causar contrao ou relaxamento muscular, iniciar a secreo pelas clulas e alterar a permeabilidade celular).
4.3.2. O SISTEMA DE SEGUNDO MENSAGEIRO DOS FOSFOLIPDIOS DA MEMBRANA CELULAR Fig 74-3 e 74-8

Alguns hormnios ativam receptores transmembranas que ativam a enzima fosfolipase C fixada s projees internas dos receptores. Essa enzima catalisa a degradao de alguns fosfolipdios na membrana celular em dois produtos diferentes de segundos mensageiros: o trifosfato de inositol (IP 3) mobiliza os ons clcio das mitocndrias e do retculo endoplasmtico, e os ons clcio tm seus prprios efeitos de segundo mensageiro (contrao da musculatura lisa e alteraes a secreo celular); e o diacilglicerol (DAG), que ativa a enzima proteinocinase C (PKC), que fosforila grande nmero de protenas, levando resposta celular. A parte lipdica do DAG o cido araquidnico, precursor para as prostaglandinas e outros hormnios locais (mltiplos efeitos nos tecidos de todo o corpo).

4.3.3. SISTEMA DE SEGUNDO MENSAGEIRO DO CLCIO-CALMODULINA

A entrada de clcio pode ser iniciada por: alteraes do potencial de membrana, que abre os canais de clcio; ou hormnios interagindo com receptores de membrana, que abrem os canais de clcio. Ao entrar na clula, os ons clcio se ligam calmodulina, que tem 4 stios para ligao de clcio. Quando 3 ou 4 desses locais se ligaram ao clcio, a calmodulina altera sua forma e inicia mltiplos efeitos dentro da clula, incluindo ativao ou inibio de proteinocinases. A ativao causa, pela fosforilao, ativao ou inibio de protenas envolvidas na resposta da clula ao hormnio (por exemplo, a calmodulina ativa a cadeia leve da miosinocinase, causando contrao do msculo liso).
4.4. HORMNIOS QUE ATUAM PRINCIPALMENTE SOBRE A MAQUINARIA GENTICA DA CLULA 4.4.1. HORMNIOS ESTEROIDES AUMENTAM A SNTESE PROTEICA

Os hormnios esteroides, secretados pelo crtex adrenal, ovrios e testculos causam a sntese de protenas nas clulas-alvo. Essas protenas funcionam como enzimas, protenas de transporte ou protenas estruturais, que exercem outras funes nas clulas. O hormnio esteroide se difunde pela membrana celular e entra no citoplasma da clula, onde se liga a protena receptora especfica, e se difunde ou transmitida para o ncleo; a combinao se liga a pontos especficos nos filamentos de DNA nos cromossomos, o que ativa o processo de transcrio de genes especficos para formar RNAm; o RNAm se difunde para o citoplasma, onde promove o processo de traduo nos ribossomos, para formar novas protenas. A ao completa do hormnio esteroide demora, caracteristicamente, pelo menos 45 minutos, at vrias horas ou dias. Isso contrasta acentuadamente com a ao quase instantnea de alguns peptdeos e hormnios derivados de aminocidos, como a vasopressina e a norepinefrina.
4.4.2. HORMNIOS DA TIREOIDE AUMENTAM A TRANSCRIO GENTICA NO NCLEO DAS CLULAS

Os hormnios da tireoide, tiroxina e tri-iodotirodina, primeiro se ligam diretamente s protenas do receptor no prprio ncleo; esses receptores so fatores de transcrio ativados, localizados no complexo cromossmico.