1.

INTRODUO

Anemia um problema de sade pblica global, com prevalncia especialmente aumentada em pases subdesenvolvidos. De acordo com a Organizao Mundial de Sade (OMS), afeta o estado de sade, a capacidade laborativa e a qualidade de vida de cerca de dois bilhes de pessoas, cerca de um tero da populao mundial. A deficincia de ferro (DF) causa de 75% de todos os casos de anemia[1]. Estima-se a prevalncia de DF em at 45% das crianas at cinco anos, com implicaes importantes no desenvolvimento fsico e mental, e de at 50% entre as mulheres em idade reprodutiva. Cerca de quinhentos milhes de mulheres e at 60% das gestantes apresentam anemia por DF (ADF), com resultados negativos na qualidade de vida, no feto e no lactente[2]. Tanto em pases subdesenvolvidos quanto em pases desenvolvidos a DF advm principalmente de desigualdades sociais. muito mais prevalente em estratos sociais mais baixos, nos grupos de menor renda e na populao menos educada[1]. Este dado deve ser considerado na proposio de medidas populacionais de profilaxia e tratamento.

2. FISIOPATOLOGIA E ETIOLOGIA

Ferro um micronutriente com papel central em uma srie de processos do metabolismo aerbico, que dependente criticamente da manuteno de concentraes normais de vrias protenas que contm ferro. Essas protenas so responsveis pelo transporte, estoque e utilizao de oxignio e energia, particularmente em situaes de demanda aumentada[3]. O corpo de um indivduo adulto bem nutrido e saudvel contm de 3 a 4 g de ferro (50 mg/kg de peso corporal). O ritron (rgo descontnuo, porm nico, formado pelo somatrio de precursores de clulas vermelhas, eritroblastos, reticulcitos e hemcias) o maior compartimento funcional de ferro do organismo humano, contendo de 60-70% do ferro total. Desta forma, a necessidade de ferro do ritron tem influncia dominante na definio de deficincia. O restante do ferro corporal est distribudo nos hepatcitos, que retiram da circulao o ferro que excede a capacidade de transporte pela
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transferrina, e nos macrfagos do sistema retculo-endotelial (SER), que atuam como rgo de depsito. O SER responsvel por fagocitar clulas senescentes, catabolizar hemoglobina para restaurar o ferro e devolv-lo transferrina para nova utilizao. Este processo indispensvel, pois, em media, o ritron demanda 20-30 mg/dia, ao passo que a absoro normal de 1-2 mg/dia. Apesar da baixa capacidade absortiva pelo duodeno, o balano de ferro do organismo regulado a partir da absoro intestinal. Como no existe uma via fisiolgica de excreo de ferro, essa regulao crtica[3-5]. DF surge a partir do desbalano entre ingesta ou absoro e situaes de demanda aumentada (anemia ferropriva) ou perda crnica (anemia ferropnica) e geralmente multifatorial. As vrias causas de deficincia de ferro esto descritas no quadro 1. Anemia ferropriva bastante freqente em recm-nascidos, crianas, adolescentes e mulheres em idade frtil, gestantes e lactantes. Estes grupos esto susceptveis deficincia crnica por no conseguirem adquirir na dieta quantidades de ferro condizentes com sua condio (baixos estoques durante a gestao, crescimento, menstruao, gestao, lactao). Vrios

levantamentos populacionais mostram que, mesmo em pases desenvolvidos, a ingesta mdia diria de ferro est abaixo do recomendado para determinados grupos[1, 2]. O ferro diettico consiste de ferro heme e ferro no-heme. Ferro heme est presente em alimentos de origem animal e tem excelente

biodisponibilidade para absoro intestinal, enquanto o ferro no-heme encontrado em produtos de origem vegetal e tem baixa biodisponibilidade, alm de alguns cereais conterem inibidores potentes da absoro. Assim, indivduos que consomem produtos animais tm menor risco de

desenvolvimento de anemia ferropriva que vegetarianos[2, 6]. Anemia ferropnica o distrbio do ferro mais freqente em adultos e est associada perda crnica de sangue, tanto por hipermenorria ou menorragia (stio mais freqente em mulheres em idade frtil), quanto pelo trato gastrointestinal (TGI stio mais freqente em homens e mulheres psmenopausa). Cada mL de sangue perdido resulta em reduo de cerca de 0,5 mg de ferro[3].

3. CLNICA

DF pode gerar reduo da capacidade funcional de vrios sistemas orgnicos. ADF parece estar associada alterao do desenvolvimento motor e cognitivo em crianas[7] e reduo da produtividade no trabalho e problemas comportamentais, cognitivos e de aprendizado em adultos[6]. Em gestantes aumenta o risco de prematuridade, baixo peso, complicaes no parto e morbidade materna, sendo responsvel por at 18% destas[6, 8]. As queixas costumam ser leves, pois a anemia instalada de maneira insidiosa, gerando adaptao, e h pacientes completamente assintomticos. Pode-se observar palidez cutneo-mucosa, fadiga, baixa tolerncia ao exerccio, reduo do desempenho muscular, perverso alimentar ou pica (desejo e consumo de substncias no-nutritivas como gelo, terra, sabo, argila, etc..), baqueteamento digital e coilonquia (unhas em forma de colher), atrofia das papilas linguais, estomatite angular e disfagia (formao de membranas esofgicas ou Sndrome de PlummerVinson)[9, 10].

4. DIAGNSTICO

A avaliao diagnstica da DF depende da avaliao de mltiplos testes laboratoriais, que podem ser divididos em duas categorias: medidas da repleo de ferro no organismo e medidas da produo de eritrcitos[10]. Anemia definida como concentrao de hemoglobina abaixo do valor de referncia especfico para idade, gnero e gestao. Pela OMS constitui anemia Hb menor que 13 mg/dL em homens, 12 mg/dL em mulheres e 11 mg/dL em gestantes. O hemograma um teste rpido, barato e amplamente disponvel no rastreio de ADF, mas incapaz de detectar DF sem anemia. Freqentemente se observa hipocromia, microcitose, aumento do ndice de anisocitose eritroctica (RDW) e plaquetose, alm da presena de anisocitose, poiquilocitose, hemcias em charuto, eliptcitos e reticulocitopenia ao exame microscpico[5]. A avaliao dos estoques de ferro na medula ssea a partir da colorao do tecido medular pelo corante de Perls considerada padroouro no diagnstico de DF. Porm um exame invasivo e tem reprodutibilidade
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e acurcia questionveis, no tendo papel na prtica clnica diria. No mielograma observa-se de hiperplasia eritroctica com displasias morfolgicas na DF moderada at hipoplasia das trs linhagens da DF grave prolongada[5]. Ferritina uma protena com importante papel no armazenamento de ferro. Sua dosagem srica est diretamente relacionada com a ferritina intracelular e, portanto, com o estoque corporal total[11]. DF a nica condio que gera ferritinas sricas muito reduzidas, o que torna a hipoferritinemia bastante especfica para diagnstico de DF[12]. No entanto, valores normais ou elevados de ferritina no excluem a presena de DF, pois a ferritina uma protena de fase aguda, tendo suas concentraes sricas aumentadas na presena de inflamao, infeco, doena heptica e malignidade. Estas condies podem gerar ferritinas muito aumentadas, mesmo na presena de DF grave. Marcadores de inflamao como Protena C Reativa (PCR) e Velocidade de Hemossedimentao (VHS) podem auxiliar no diagnstico de inflamao[13]. Ferro srico a frao do ferro corporal que circula primariamente ligado transferrina, e encontra-se reduzido na DF. Varia com o ritmo circadiano e a alimentao, e por isso, a coleta de sangue para sua dosagem deve ter horrio e jejum padronizados. Est tambm reduzido na presena de inflamao, no devendo, desta forma, ser utilizado isoladamente para avaliao de DF[14]. Transferrina, protena transportadora especfica de ferro, tem a capacidade de ligar simultaneamente duas molculas de ferro com afinidade semelhante. Sua produo regulada com o ferro corporal e aumenta quando os estoques esto exauridos. Pode ser dosada diretamente ou indiretamente, por meio da avaliao da capacidade total de ligao de ferro (total iron binding capacity TIBC), ensaio que permite a medida do nmero total de stios de ligao de ferro disponveis no plasma[15]. Transferrina srica mais estvel que o ferro srico, porm tambm se eleva em condies como gestao, uso de contraceptivos orais e se reduz na presena de inflamao, infeco, malignidade, doena heptica, sndrome nefrtica e desnutrio. Transferrina ou TIBC, juntamente com o ferro srico, permitem o clculo do ndice de saturao de transferrina (IST), deve variar entre 20-45%, sendo que estudos clnicos demonstram que um IST menor que 15% insuficiente
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para suprir as necessidades dirias do ritron[14]. O IST calculado a partir da razo [Ferro srico/TIBC] ou [Ferro srico/Transferrina x 0.71]. O ltimo passo na sntese de hemoglobina a insero de um tomo de ferro na protoporfirina para formao do heme. Na DF, traos de zinco so incorporados no lugar do ferro, formando a zinco-protoporfirina (ZPP). A taxa de elevao de ZPP proporcional ao dficit de ferro na medula em relao eritropoiese, e a elevao de ZPP o primeiro marcador de eritropoiese deficiente em ferro, porm no absolutamente especfico por aumentar em situaes de alta demanda medular. O fragmento solvel do receptor de transferrina (sTfR) derivado do receptor de transferrina ligado membrana de todas as clulas, porm os principais geradores deste fragmento so os eritroblastos e reticulcitos em expanso[16]. Assim, a concentrao de sTfR reflete a atividade eritropoitica e encontra-se bastante elevada na DF. Como seus nveis parecem estar reduzidos na inflamao e na anemia de doena crnica (ADC), este poderia ser um marcador que diferenciaria ADF e inflamao[14]. A razo do sTfR pelo logaritmo da ferritina srica (sTfR/log da ferritina) tambm se mostrou til na determinao de DF em pacientes com anemia de doena crnica. O principal problema da dosagem de sTfR a inexistncia de padronizao internacional que permita comparao entre diferentes ensaios e valores normais. Assim, a ampla utilizao destes marcadores ainda no possvel[10, 13-15]. A dosagem plasmtica ou urinria de hepcidina ainda no est comercialmente disponvel, mas parece promissora em estudos preliminares da distino entre ADF e ADC. Os nveis esto bastante aumentados na presena de inflamao (por ser uma protena de fase aguda) e aumentados quando os estoques de ferro esto repletos, porm reduzidos na presena de DF[13]. O quadro 2 descreve as alteraes laboratoriais nos diferentes estgios de DF.

5. TRATAMENTO

O tratamento da DF consiste na reposio oral ou venosa do mineral. No entanto, mandatria a investigao da causa e sua pronta correo[1, 2, 10, 11, 15, 16]; do contrrio a reposio paliativa e tende a ser ineficaz no longo

prazo. Alm disso, a DF pode ser o primeiro sinal de neoplasia oculta do TGI, permitindo diagnstico precoce e cura[10].

5.1.

Oral

Apenas 10 a 30% da dose total de ferro administrada absorvida, sendo que a forma ferrosa melhor absorvida que a forma frrica[15]. A dose ideal de ferroterapia para tratamento de 180 a 200 mg de ferro elementar/dia para adultos e 1,5 a 2 mg de ferro elementar/dia para crianas. Esta dose deve ser dividida em 3 a 4 tomadas, preferencialmente com o estmago vazio, ou 30 minutos antes das principais refeies[10, 11]. Em pacientes utilizando anticidos e IBP recomenda-se a reposio com doses maiores e por mais tempo[17, 18]. A grande dificuldade para o tratamento a alta prevalncia (at 30%) de efeitos colaterais, notadamente do TGI. H relato de pirose e dor epigstrica, nuseas, vmitos, empachamento, dor abdominal em clica, diarria e obstipao[10]. O paciente deve ser informado que esperada a mudana da cor das fezes, e que os efeitos colaterais melhoram com o tempo. A reduo das doses dirias e a ingesto do medicamento junto com alimentos diminuem a eficcia, porm aumentam a adeso por reduzir os efeitos colaterais[10]. Pode-se tentar ainda administrar doses mais altas noite e modificar o sal prescrito para suplementao, j que algumas formulaes esto menos associadas a efeitos colaterais[15]. A persistncia a pedra angular no tratamento. Se no for possvel a instituio de medidas de maior eficcia, recomenda-se manter a suplementao por mais tempo, sendo orientao geral manter doses teraputicas por cerca de quatro meses aps a resoluo da anemia[10]. No quadro 3 esto listados os preparados de ferro comercialmente disponveis no Brasil.

5.2.

Parenteral

A reposio parenteral de ferro efetiva, mas cara, trabalhosa, noisenta de efeitos colaterais, e s deve ser indicada em situaes especiais (listadas no quadro 4)[3, 16]. H formulaes para administrao

intramuscular, praticamente proscrita, e intravenosa. A via intramuscular est

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associada dor local, pigmentao irreversvel da pele e linfonodomegalia[10]. A infuso venosa pode estar associada irritao, dor e queimao do stio de puno, nuseas, gosto metlico na boca, hipotenso e reao anafilactide, sendo que o principal fator no aparecimento destas reaes a velocidade de infuso[19]. O quadro 5 descreve as solues disponveis para tratamento parenteral no Brasil, com as respectivas doses recomendadas.

5.3.

Refratariedade

Com doses adequadas de ferro suplementar observa-se recuperao rpida da ADF na maioria dos pacientes. O sinal mais precoce de resposta o aumento na contagem de reticulcitos, que atinge seu pico entre o 5 e o 10 dia de tratamento. Observa-se tambm aumento mdio de 1 g/dL por semana na Hb[10]. No entanto, considervel proporo dos pacientes tratados apresenta m resposta, recada precoce ou refratariedade. Em caso de falha, deve-se investigar a presena de fatores que interfiram na absoro intestinal, persistncia do sangramento, perda maior que a capacidade de absoro, m adeso e, se constatada a impossibilidade de uso da via oral, partir para a reposio parenteral. Aps vrias metanlises mostrarem que a erradicao do H. pilory associada ferroterapia oral mais efetiva que a ferroterapia oral isolada, e a evidncia que a presena desta bactria causa de refratariedade ferroterapia, recomendao clnica corrente que se busque e trate infeco pelo H. pilory aps excluso de sangramento pelo trato gastrointestinal[20].

6. PROFILAXIA

Em alguns pases j foi implantada a suplementao universal de ferro na farinha de trigo, visando reduzir as alarmantes estatsticas de DF[21]. Alm disso, recomenda-se reposio profiltica com ferroterapia oral em trs situaes: durante a gestao, nas lactantes, e nas crianas at cinco anos[6]. Especificamente na gestao, as estratgias recomendadas pela OMS para preveno de ADF (reposio de ferro + cido flico semanal para mulheres em idade reprodutiva; reposio de ferro + cido flico dirio durante a
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gestao e tratamento presuntivo de parasitoses intestinais em reas endmicas, especialmente ansilostomase) j provaram reduzir prematuridade em at 50%, mortalidade neonatal em at 55%, nascituros de baixo peso em 16% e mortalidade infantil em at 31%. A dose recomendada de 100 mg de Ferro elementar/dia para gestantes e lactantes, 30 mg de Ferro elementar/dia para pr-escolares e 30-60 mg de Ferro elementar/dia para crianas em idade escolar, em perodos de 2 a 3 semanas, vrias vezes ao ano[2].

Quadro 1: Causas de deficincia de ferro.

SUPRIMENTO INADEQUADO Baixa ingesta Ferro de baixa disponibilidade diettica Excesso de cereais, taninos, amido, fitatos na dieta pH gstrico elevado Administrao de anticidos Administrao de IBP[17, 18] Administrao de medicamentos contendo clcio Administrao de tetraciclinas Infeco crnica pelo Helicobacter pylori Competio com outros metais (cobre, chumbo) Resseco gstrica e intestinal Doena celaca Doena inflamatria intestinal Sndromes disabsortivas outras AUMENTO DA DEMANDA Crescimento na infncia e adolescncia Gravidez: perda de 0.6 a 1 g de Fe por gestao Lactao: perda de 0.5 a 1 mg/Fe por dia Tratamento com estimuladores da eritropoiese CAUSA DESCONHECIDA Cerca de 15% dos casos

AUMENTO DAS PERDAS Trato gastrointestinal

Neoplasias Gastrite, lcera pptica, hrnia hiatal Uso crnico de salicilatos e AINEs Infeco crnica pelo Helicobacter pylori Divertculo de Meckel, Diverticulose colnica Parasitoses Enteropatia induzida por leite na infncia Malformaes vasculares Doena inflamatria intestinal Hemorridas

Trato geniturinrio
Menorragia, hipermenorria Hemoglobinria Neoplasias, inflamao crnica

Trato respiratrio
Epistaxe Hemossiderose pulmonar Hemorragia alveolar Neoplasias, infeces

Cirurgias, traumas Grandes malformaes vasculares Doao de sangue, flebotomias freqentes Hemodilise Teleangiectasia hemorrgica hereditria Esporte de alto desempenho Distrbios da hemostasia Sangramento factcio

Legenda: AINEs = antiinflamatrios no-esteroidais, IBP = inibidores de bomba de prtons

Quadro 2: Alteraes laboratoriais nos diferentes estgios de DF.

Ferro medular Zinco protoporfirina Receptor solvel de transferrina (sTfR) Ferritina Transferrina ou TIBC Ferro srico ndice de saturao de transferrina (IST) Reticulcitos Volume corpuscular mdio (VCM) ndice de anisocitose eritrocitria (RDW) Hemoglobina DF latente Ausente N N ou N ou N ou N ou N N N Eritropoiese DF Ausente N ou N ou N ou N ou Anemia por DF Ausente

Legenda: DF = deficincia de ferro, N = normal, = elevado, = reduzido.

Quadro 3: Sais de ferro para reposio oral disponveis no Brasil Sal de ferro Apresentao
Drgeas: 200 mg

Fe elementar
40 mg 60 mg 100 mg 25 mg/mL 123 mg 100 mg 100 mg/mL 50 mg/mL 30 mg 60 mg 100 mg 50 mg/5 mL 50 mg/mL 120 mg

Dose diria
4-5 drgeas 3 drgeas 2 drgeas 2 gotas/kg de peso 2 comprimidos 2 comprimidos 1 mL/5 kg de peso 1 gota/kg de peso 5 comprimidos 3 comprimidos 2 comprimidos 4 flaconetes 1 gota/kg de peso 2 drgeas

Sulfato ferroso
(20% de Fe elementar)

Drgeas: 300 mg Drgeas: 500 mg Gotas: 125 mg/mL Comprimido: 435 mg

Hidrxido de Ferro III polimaltosado

(30% de Fe elementar)

Comp. mastigvel: 330 mg Soluo: 330 mg/mL Gotas: 182 mg/mL Comprimidos: 150 mg Comprimidos: 300 mg

Ferro quelato glicinato

(20% de Fe elementar)

Comp. mastigvel: 500 mg Flaconetes: 250 mg/5mL Gotas: 250 mg/mL

Ferrocarbonila
(33% de Fe elementar)

Drgea: 400 mg

Quadro 4: Indicaes de reposio de ferro parenteral[10]

Intolerncia, m-adeso, ausncia de resposta ao ferro oral, a despeito de modificao de dose, sal, posologia, ingesto com alimentos Anemia por deficincia de ferro a partir de segundo trimestre de gestao[2] M absoro intestinal (ex: Doena inflamatria intestinal) 9

Doena intestinal que pode ser agravada pela ferroterapia (ex: retocolite ulcerativa) Sangramento que excede a capacidade de absoro Necessidade de elevao muito rpida dos estoques de ferro para se evitar descompensao clnica Doao de grande quantidade de sangue (ex: autotransfuso) Pacientes com insuficincia renal crnica recebendo eritropoietina Pacientes com insuficincia cardaca congestiva e DF: estudos recentes demonstraram aumento da capacidade funcional e melhora dos sintomas de baixo dbito[22].

Quadro 5: Sais de ferro para reposio parenteral disponveis no Brasil Soluo intravenosa: Complexo coloidal de sacarato de hidrxido de ferro III
Apresentao: 2.500 mg/5 mL (100 mg de Fe elementar) por ampola Dose: mL de soluo parenteral = 0,0442 (Hb desejada Hb observada) x peso magro + (0,26 x peso corporal magro) Posologia: Diluir duas ampolas em 200 mL de soluo fisiolgica e administrar IV em duas horas, at 2 vezes por semana. Apresentao: 330 mg/2 mL (100 mg de Fe elementar) por ampola Dose: mL de soluo parenteral = 0,0442 (Hb desejada Hb observada) x peso magro + (0,26 x peso corporal magro) Posologia: Administrar IM, sempre no glteo, por tcnica de aplicao em Z, intramuscular profundo. Dose mxima diria: crianas at 5 kg = 0,5 mL; crianas de 5 a 10 kg = 1 mL; adultos = 4 mL ou habitualmente uma ampola a cada dois dias ou uma a duas ampolas a intervalos maiores.

Soluo intramuscular: Complexo de hidrxido de ferro III polimaltosado

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