Actualitati in Dg. Si Trat. Bolii Parkinson

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON
Prof. Dr. Bjenaru Ovidiu (coordonator tiinic)
Media Med Publicis - 2010 -
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Actualiti n diagnosticul i tratamentul bolii Parkinson / coord. tiinic: prof. dr. Ovidiu Bjenaru. - Bucureti : Media Med Publicis, 2010 ISBN 978-606-92489-1-1 I. Bjenaru, Ovidiu (coord.) 616.858
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON
CUPRINS
Cuvnt nainte ......................................................................................................................................................... x Ovidiu Bjenaru 1. Etiopatogenia bolii Parkinson .......................................................................................................................xx Szsz Jzsef Attila 2. Complicaiile non-motorii ale bolii Parkinson......................................................................................xx Ovidiu Bjenaru 3. Simptomele motorii din boala Parkinson ...............................................................................................xx Mihaela Simu 4. Evaluarea pacientului cu boal Parkinson ..............................................................................................xx Cristina Panea 5. L-DOPA n terapia bolii Parkinson ............................................................................................................xx Cristian Dinu Popescu 6. Tratamentul medicamentos al bolii Parkinson (cu excepia levodopa) ..................................xx Perju-Dumbrava Lcrmioara, Muntean Maria Lucia, Tohnean Nicoleta 7. Terapia intervenional n boala Parkinson ...........................................................................................xx Amalia Ene 8. Neuroreabilitarea pacientului cu boala Parkinson .............................................................................xx Aurora Constantinescu 9. Recomandri de abordare terapeutic a pacienilor cu boala Parkinson ...............................xx Ovidiu Bjenaru
CUVNT NAINTE
Boala Parkinson i afeciunile nrudite constituie unul dintre domeniile din neurologie care n ultimii 20 ani au nregistrat o dezvoltare n cunoatere fr precedent, ncepnd cu identicarea formelor monogenice de boala cu transmitere familial i pn la rsturnarea complet n ultimii 10 ani, prin studiile lui Heikko Braak a concepiei exclusiv dopaminergice, monolezionale i motorii privitor la natura acestei afeciuni neurodegenerative. Pe lng aceste schimbri conceptuale majore, multe alte date noi privind boala Parkinson au devenit ntrun timp extrem de scurt deja noiuni curente atunci cnd vorbim despre ziopatologia, diagnosticul i tratamentul acestei afeciuni. Ce tim astzi despre boala Parkinson ? tim c este o boal neurodegenerativ progresiv multilezional care afecteaz preferenial zone multiple din sistemul nervos central dar i din componenta periferic a sistemului nervos vegetativ, i chiar alte structuri non-neurale din afara SNC, unele dintre aceste leziuni precednd cu muli ani apariia primelor semne caracteristice sindromului motor de parkinsonism, care nc reprezint momentul n care diagnosticul de boala Parkinson poate capta certitudine clinic. Mai tim aproape sigur c, exceptnd formele familiale cu defect monogenic identicat i bine caracterizat i cu transmitere mendelian, marea majoritate a cazurilor care se ncadreaz n conceptul de boala Parkinson idiopatic reprezint probabil forme ct se poate de diferite n care unul sau mai muli factori de susceptibilitate genetic interfereaz cu diferii factori de mediu care induc o serie de evenimente patogenice celulare extrem de complexe n care n cele din urm rezult o prbuire energetic prin disfuncie mitocondrial i o alterare a procesrii unor proteine intracelulare care duc la apariia unor incluziuni patologice avnd ca element comun alfa-synucleina (cu structura molecular normal sau modicat); toate aceste evenimente genereaz moartea neuronal prin apoptoz n focare multiple i ntr-o succesiune topograc particular i nc neexplicat denitiv. Are acest mod de propagare a leziunilor ceva asemntor cu bolile prionice n care anomalii ale unor proteine celulare modic transmiterea semnalizrii intercelulare facilitnd astfel extensia la distan a procesului neurodegenerativ ? Exist din ce n ce mai multe argumente care susin aceast ipotez dar acestea sunt nc departe de a denitive.
Mai tim c aceast boal are stadii presimptomatice i clinice premotorii care nc nu ne permit un diagnostic de certitudine n formele precoce de boal n care instituirea unui tratament de modicare a evoluiei ar putea ameliora semnicativ calitatea vieii acestor bolnavi, i de aceea ncercm s gsim modalitile de a pune un diagnostic de certitudine ct mai precoce. tim de asemenea c n afar tulburrilor motorii clasice, aceti pacieni au multe alte tipuri de manifestri unele extrem de severe precum depresia, demena, tulburrile psihotice i de control al impulsurilor comportamentale. Mai tim c dei soluiile terapeutice actuale sunt uneori de-a dreptul spectaculoase sub aspect simptomatic i al ameliorrii calitii vieii, ele au n acelai timp i riscul unor efecte secundare redutabile care uneori creaz o nou patologie inerent ameliorrii bolii n sine. Dar apar i noi ntrebri precum ar aceea care se refer la modul n care s obinem i ameliorarea bolii i s controlm i reaciile secundare (poate cea mai dicil ntrebare din punctul de vedere al medicului practician, dar i al pacientului !). La toate aceste aspecte precum i la multe altele, Societatea de Neurologie din Romnia a ncercat s ofere rspunsurile pe care datele din cercetrile i cunotinele actuale la nivel internaional le permit, colegilor neurologi din Romnia prin intermediul unor cursuri de cte o zi care se desfoar n principalele centre universitare din ar i a cror informaie este sintetizat n acest volum. Desigur c nici n aceste ntlniri cu ceilali colegi din ar i nici n paginile acestui volum nu pot cuprinse toate datele actuale privitoare la acest subiect, avnd n vedere dinamica noilor informaii care provin din cercetrile de nalt performan care se desfoar n marile centre medicale ale lumii. Noi am ncercat s aducem n discuie ceea ce am crezut prin prisma experienei noastre de clinicieni practicieni, c este mai relevant i mai actual tocmai pentru practica medical curent. De aceea ne cerem scuze pentru toate lipsurile pe care cei ce vor citi aceste pagini le vor descoperi cu siguran. Este pentru mine o datorie de onoare de a mulumi n primul rnd colegilor mei care cu druire, entuziasm i bun credin s-au angajat n aceast activitate suplimentar folosindu-i energia pentru a realiza n condiii ct mai bune obiectivul propus, i anume acela de a contribui ca i neurologii din Romnia s e capabili s neleag i s-i ngrijeasc pe semenii lor bolnavi aproape la fel de bine ca i colegii notri din rile lumii n care posibilitile materiale i de organizare ale sistemului medical sunt cu mult mai generoase. Dei numele lor le vei regsi la ecare capitol din acest volum, cred c trebuie s le mulumesc i pe aceast cale, mcar menionndu-i: Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Prof. Dr. Lcrmioara Perju-Dumbrava, Prof. Dr. Mihaela Simu, Conf. Dr. Cristina Panea, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, ef lucrri Dr. Josef Szasz, Cercettor pr. Amalia Ene.
Nu n ultimul rnd trebuie s mulumesc colegilor din Reprezentana pentru Romnia a Companiei Novartis, fr sprijinul creia toate inteniile noastre bune probabil c nu s-ar putut concretiza. Bucureti, 10 mai 2010 Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Preedinte al Societii de Neurologie din Romnia
ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 13
ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON

ef lucr. Dr. Szsz Jzsef Attila
UMF Trgu-Mure
Etiologie
1. Vrsta ca factor de risc
nc la nceputul secolului XX, Gowers a presupus ca posibil cauz a BP procesul de mbtrnire precoce. Debutul bolii ntre decada a 5-a i a 6-a, cu creterea semnicativ a frecvenei odat cu avansarea vrstei (frecvena maxim ntre 60-70 ani) este argumentul principal, din punct de vedere epidemiologic, al rolului vrstei ca factor de risc. La ora actual ns este dicil de precizat ce poate acceptat ca ziologic i ce este patologic n procesul de mbtrnire, respectiv dac procesele ziopatologice din BP sunt elemente ale unui complex proces de senilitate precoce. SNC nu se schimb uniform odat cu avansarea vrstei. Este unanim acceptat degradarea mai rapid a sistemului dopaminergic mesostriatal, n timp ce alte structuri sufer modicri nesemnicative sau rmn neschimbate. Exist observaii conform crora degenerarea sistemului dopaminergic legat de vrst este mai important la brbai (de reinut c raportul brbai/femei n BP este supraunitar n toate statisticile). Odat cu avansarea vrstei, i n condiii ziologice, se remarc o distrucie mai accentuat a neuronilor substanei negre (SN), iar concentraia dopaminei (DA) poate ajunge la jumtate din valoarea avut la natere. Este demonstrat de asemenea, n paralel cu vrsta, scderea activitii tirozin-hidroxilazei i a dopa-decarboxilazei (DDC), respectiv accentuarea activitii MAO-B (n special la nivelul SN), aspecte care duc toate la un decit de DA. n accepiune extrem, am putea deci enuna, c la o vrst sucient de avansat, apariia semnelor parkinsoniene ar obligatorii (fapt inrmat ns de practica cotidian; vrsta avansat nu poate privit ca boal). mpotriva acestei teorii amintim i observaia conform creia DA administrat persoanelor vrstnice (mbtrnire ziologic) nu duce la ameliorarea performanelor motorii.1 La ora actual se consider c agravarea semnelor axiale (mersul i reexele posturale) este rezultatul comun att al bolii ct i al procesului de mbtrnire. Studii comparative la parkinsonieni cu debutul bolii la vrst medie respectiv avansat, au raportat n mod constant scoruri UPDRS mai ridicate pen-
14 /
tru cei din urm (considernd durata bolii comparabil). n mod specic au fost obinute scoruri mai mari pentru rigiditate, bradikinezie, tulburri axiale, dar nu i pentru tremor.2
2. Genetica bolii Parkinson

nsui James Parkinson (1755-1824) n descrierea original An Essay on the Shaking Palsy a considerat afeciunea ca ind una genetic. Ulterior, pentru mai mult de un secol, s-a considerat rolul factorilor de mediu ca ind determinant n iniierea proceselor ziopatologice care duc n nal la boal. n ultimele decenii au fost identicate 16 gene care cauzeaz formele cu transmitere monogenic a bolii. Cu toate acestea, mutaiile i locus-urile deocamdat identicate par a responsabile doar ntr-un numr relativ mic de cazuri. Substratul genetic al majoritii cazurilor de BP, care nu prezint un model clar, mendelian, de transmitere, rmne nc neidenticat.3-5 Studiile caz-control au indicat o cretere de 2-14 ori a incidenei bolii la rudele apropiate ale bolnavilor cu BP. Un alt aspect important este c dei rata concordanei la gemenii monozigoi, pentru boala evident clinic, este mic, ea este mult mai mare dac prin technici de neuroimagistic moderne (tomograe cu emisie de pozitroni - PET, tomograe computerizat cu emisie unic de fotoni - SPECT) se urmrete rata declinului subclinic al funciei dopaminergice striatale.6 2.1. Mutaii ale genei pentru alfa-synuclein Piatra de hotar n cercetrile geneticii BP este considerat descoperirea unei mutaii a genei de pe cromosomul 4q21-q23 care encodeaz alfa-synucleina (gena Park 1). S-a demonstrat astfel c mutaia unei singure gene poate determina BP. Rolul important al alfa-synucleinei n patogeneza BP este suspectat nu numai datorit acestei mutaii n formele de BP familial ci i pentru faptul c aceasta este un constituent de baz al corpilor Lewy (caracteristici BP idiopatice).7 Alfa-synucleina este o protein solubil, cu greutate molecular mic, prezent n majoritatea regiunilor cerebrale, ns cu localizare preponderent la nivelul terminailor nervoase presinaptice. Forma mutant a alfa-synucleinei se supune unui proces de auto-agregare care n nal duce la formarea unor brile de tipul corpilor Lewy. Nu se cunoate cauza agregrii spontane a alfa-synucleinei n BP sporadic i nici care sunt factorii i modul n care acetia ar putea determina locul de precipitare (fapt ce ar permite diferenierea BP de alte synucleinopatii, cum ar demenele cu corpi Lewy). De asemenea, nu se poate explica selectivitatea relativ a lezrii neuronale limitat la celulele dopaminergice, n condiiile prezenei alfa-synucleinei n majoritatea ariilor cerebrale.7-10
2.2. Mutaii ale genei Parkin A doua gen descris ca avnd rol n patogenia BP este gena Park 2, (identicat pe braul lung al cromosomului 6q23-27). S-a demonstrat c mutaiile genei Park 2 sunt responsabile de producerea unei forme autosomal recesive de parkinsonism juvenil. Park 2 este o protein localizat n citosol, dar asociat i membranelor, ce funcioneaz ca o ubiquitin-ligaz n calea de degradare a proteinelor. Mutaiile Park 2 par s e cea mai frecvent cauz de BP cu debut precoce (un recent studiu european identicnd mutaii ale genei parkin la 47% dintre pacienii cu parkinsonism precoce). n condiii normale gena codic o protein numit parkin, format din 465 aminoacizi. Un studiu francez efectuat pe un lot de 100 bolnavi parkinsonieni cu debut precoce al bolii (nainte de 45 ani), a artat mutaii ale genei la 77% din cazurile cu debut nainte de 20 ani.2 De remarcat ns faptul c aceast form de BP este caracterizat de o degenerare nigric fr prezena corpilor Lewy (considerai marca neuropatologic specic BP). S-a conturat astfel ipoteza c neurodegenerarea nigric selectiv este produs de mai multe perturbri metabolice (deocamdat neidenticate) care implic la un moment dat alfa-synucleina i parkin. n funcie de natura exact a acestor perturbri, formarea corpilor Lewy poate sau nu s reprezinte o caracteristic a procesului degenerativ.11-13 2.3. Factori de risc genetici. Alte mutaii posibile A treia gen descoperit este Park 3, avnd locusul pe 2p13. Mutaiile acesteia ar responsabile de anumite forme de parkinsonism autosomal dominant, ns nu a fost nc descoperit proteina codicat de aceasta. n ultimii 10 ani au mai fost descrise 10 gene i locus-urile acestora, care ar putea asociate cu BP cu debut precoce (Tabelul 1). Cea mai investigat este gena Park 8. O singur mutaie a dardarinei (PARK 8), cunoscut ca LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase) pare s e cea mai frecvent identicat att n cazurile familiale de BP (2,8-6,6%) ct i n cele sporadice (2-8%). Aceast mutaie nu a fost descris n sindroamele parkinsoniene altele dect BP idiopatic respectiv boala Alzheimer. Produce BP cu tablou clinic obinuit, cu debut la vrste variabile i rspuns bun la L-dopa (i dezvoltare ulterioar de complicaii motorii).2 Aceste studii au demonstrat existena unor forme de parkinsonism induse genetic. Este ns o certitudine c numai un numr redus de bolnavi pot inclui n aceast categorie, majoritatea ind cazuri sporadice. Se presupune c i la aceste cazuri de BP, factorii genetici ar putea implicai. Astfel a fost iniiat analiza unor aa-numii factori de risc genetici. Muli autori consider c exist o relaie strns ntre BP i factorii amintii. Pot enumerai n aceast categorie: anamneza familial pozitiv, polimorsmul genei citocromului P 450, al genei
16 /
COMT, al genei pentru receptorii D2, respectiv gena enzimei complex-I a lanului respirator.
Tabelul 1 Nume
Park 1 Park 2 Park 3 Park 4 Park 5 Park 6 Park 7 Park 8 Park 9 Park 10 Park 11 Park 12 Park 13 Park 14 Glucocerebrosidase POLG1
Cromosomul
Chr 4 Chr 6 Chr 2 Chr 4 Chr 4 Chr 1 Chr 1 Chr 1 Chr 1 Chr 1 Chr 1 X
Locus
4q21-23 6q23-27 2p13 4p15 4p14-15 1p35-36 1p36 12p11 1p36 1p32 2q36-37 2p-13 2q21 1q21 15q25
Gena
-synucleina parkin necunoscut necunoscut UCH-L1 PINK 1 DJ-1 LRRK2 necunoscut necunoscut necunoscut necunoscut HTRA2 PLA2G6 GBA Polg1
Importana factorilor genetici este subliniat i n cazurile de asociere a semnelor parkinsoniene la alte afeciuni eredo-degenerative. Astfel, de locusul 17q21 pot legate sindroame parkinsoniene n cadrul: complexului demenparkinsonism-scleroz lateral amiotroc, degenerare palido-ponto-nigric respectiv glioza progresiv subcortical familial. n sindromul demen frontotemporal-parkinsonism, legat tot de cromosomul 17, a fost demonstrat mutaia genei tau.4,14 Pentru cazurile sporadice de BP, care sunt majoritare, se presupune posibilitatea unui fenomen de sumaie a mai multor gene, care s induc o predispoziie pentru boal. Aceast predispoziie poate induce riscul degenerrii neuronilor dopaminergici, acionnd sinergic cu factori de mediu, toxine etc. n accepiunea actual, BP sporadic poate rodul aciunii concertate a factorilor genetici i a celor de mediu.2
3. Rolul factorilor de mediu

Studii epidemiologice din ultimele dou decenii au evideniat asocierea unui risc crescut de BP cu expunerea la o gam variat de substane toxice, cum ar
ierbicidele, pesticidele (de exemplu paraquat), diveri poluani industriali i rurali. Piatra de hotar a acestei recunoateri este aa-numitul MPTP-story. n anii 70 a fost recunoscut frecvena mare a diferitelor semne parkinsoniene la consumatorii de droguri (derivai semisintetici de heroin, n special Extasy). Printre aditivii acestora se gsete substana numit metil-phenil-tetrahydro-piridin (MPTP), care nu este o substan toxic dar strbate uor bariera hemato-encefalic. Un metabolit al acesteia, MPP+ (metil-phenil-piridin) este o neurotoxin puternic (ind acumulat la nivel mitochondrial, exercit un puternic efect de inhibare al lanului respirator, conducnd la scderea produciei de ATP i la generarea de specii reactive de oxigen). Transformarea MPTP este un proces dependent de MAO-B. Aceast neurotoxin afecteaz cu mare selectivitate celulele SN, provocnd astfel un important decit de DA la nivel nigro-striatal. Un efect asemntor (dar mai redus ca importan) se presupune n cazul mai multor aditivi alimentari (colorani, conservani). De remarcat c structura chimic a paraquatului seamn cu cea a MPTP i faptul c MPTP se folosete pentru inducerea sindromului parkinsonian la animale de experien (ind modelul experimental unanim acceptat).1,16 n ultimii ani au aprut date care sugereaz c anumite substane toxice ale lanului respirator pot sintetizate endogen (proces care este augmentat de expunerea la factori toxici sau inamatori). Rolul toxic al manganului a fost recunoscut nc la nceputul secolului XX (angajaii minelor de mangan prezentau frecvent un sindrom neurologic dominat de tremor, hipokinezie i rigiditate). Simptomatologia a putut reprodus i la animale de experien prin expunere la mangan. Examinrile histologice ulterioare au pus n eviden degenerarea necrotic a celulelor striatale. S-a demonstrat c nu manganul n sine este citotoxic, ci acesta are efect inhibitor asupra diferitelor mecanisme celulare de aprare, cu rol de scavenger, cum ar catalaza, glutationul i n mai mic msur peroxidaza (sunt accentuate astfel stresul oxidativ i peroxidarea lipidic). De altfel, parkinsonismul indus de expunerea la mangan reacioneaz bine la tratamentul cu levodopa.1 Rolul intoxicaiei cu monoxid de carbon n inducerea unor sindroame neurologice care includ i semne parkinsoniene este de asemenea de mult cunoscut. Responsabile de aceast simptomatologie sunt infarctele cerebrale multiple care se produc (la nivelul hipocampului, al trunchiului cerebral respectiv al ganglionilor bazali), ceea ce explic potenialul relativ ridicat de ameliorare dup mai multe luni sau chiar ani (nu este vorba deci despre un proces degenerativ progresiv).1 Dintre solvenii organici cel mai frecvent amintit este disuldul de carbon, ns intoxicaiile cu acesta sunt rare (i acesta poate induce parkinsonism la animale de experien, prin distrugerea neuronilor nigro-striatali).
18 /
Studii epidemiologice din China i Taiwan au evideniat c BP este mult mai rar n China dect n Europa occidental, totodat incidena i prevalena BP n Taiwan este semnicativ mai mare dect n China (asemntor Europei occidentale). Acest studiu a demonstrat c factorii de mediu (Taiwanul ind mult mai industrializat n perioada menionat) sunt mai importani dect cei de ras n patogenia BP.16
4. Ali factori
4.1. Fumatul Relaia invers dintre fumat i BP este o observaie veche, sugernd un eventual efect simptomatic sau protector al tutunului.17 Acest aspect a fost studiat n cazul gemenilor monozigoi (deci cu factori genetici similari), dintre care unii au suferit de BP, iar alii nu i s-a demonstrat frecvena mai mare a bolii n rndul nefumtorilor.18 Este interesant c acest efect protector se valideaz la rasa alb respectiv asiatici i lipsete la hispanici i afro-americani. Nu se cunosc mecanismele care stau la baza acestor efecte. Se contureaz dou ipoteze: nicotina crete eliberarea dopaminei la nivel striatal respectiv dioxidul de carbon ar avea efect de scavenger asupra radicalilor liberi produi.2 4.2.Cafeaua i cofeina Mai multe studii au descris relaia invers dintre consumul de cafea i BP (intens semnicativ la brbai). S-a studiat de asemenea corelaia ntre cofein, nivelul estrogenic post-menopauz i riscul de BP. Rezultatele studiului au artat rolul protector al cofeinei la femeile fr substituie hormonal estrogenic i un risc crescut de BP asociat abuzului de cofein la femei care folosesc preparate estrogenice.19,20 4.3. Antiinamatoarele nesteroidiene (AINS) Inamaia i stresul oxidativ sunt implicate n mecanismele patogenice ale BP. Un posibil efect neuroprotector a fost demonstrat in vitro, ns studiile efectuate pe loturi mari de subieci au produs rezultate contradictorii: de la efectul protector al tratamentului cronic cu AINS, altele dect aspirina (mai ales dup o perioad de peste 2 ani) respectiv aspirina administrat cronic (dar numai la femei) pn la lipsa efectului protector (dou studii recent nalizate n SUA).2 4.4. Ali factori studiai Exist numeroase studii care au cutat legturi ntre regimul alimentar i riscul de BP. Astfel s-a demonstrat c regimul hipocaloric scade riscul att pentru boala Alzheimer (BA) ct i pentru BP (mai ales dac este instituit n jurul vrstei
de 20 ani, dup maturaia sexual). O corelaie i mai strns s-a gsit ntre concentraia plasmatic de homocystein (normal: 5-15 M); la o valoare de peste 10 M crete considerabil riscul pentru BA, ipotez plauzibil i pentru BP. Suplimentarea dietei cu 400 g acid folic duce la o scdere a homocysteinemiei cu 2-5 M, fapt ce reduce cu 2-4 ori riscul de BA. Nu exist nc evidene care s valideze din punct de vedere terapeutic aceast ipotez la boala manifest.21 A fost studiat i efectul suplimentrii alimentaiei cu vitamine (E, C, caroten etc.) i s-a demonstrat c nu par s reduc riscul de boal. Faptul c regimul bogat n vitamina E scade totui riscul de BP, sugerez c ali factori (componeni) au acest efect.22 De asemenea, interesant este observarea unei legturi ntre excesul ponderal i tulburri ale sistemului nigro-striatal i implicit riscul de BP. Concluziile unui studiu au artat c grosimea esutului celular subcutanat n regiunea tricipital este direct proporional cu riscul de BP.23 S-a studiat relaia dintre sindroamele depresive i BP. Un studiu retrospectiv pe numr mare de pacieni a pus n eviden frecvena semnicativ mai mare a BP la pacienii care au suferit de depresie n antecedente.24
Patoziologie
1. Dopamina
Sintetizat n special la nivelul neuronilor dopaminergici (dar i n alte structuri) din L-tirozin, via L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (levodopa), dopamina (DA) este concentrat n vezicule intracelulare. n condiii ziologice DA este eliberat prin mecanisme Ca-dependente n fanta sinaptic unde se leag e de receptorii dopaminergici postsinaptici e de autoreceptorii situai la nivelul membranei presinaptice. Inactivarea DA se produce prin mecanisme multiple: Recaptare n terminalele dopaminergice i depozitarea ei n vezicule (posibilitate de reutilizare rapid), Inactivare enzimatic: Monoamino-oxidaza tip B (MAO-B), enzim prezent la nivel mitochondrial Catecol-O-metil-transferaza, enzim activ preponderent la nivelul celulelor gliale Principalul metabolit al DA este acidul homovanilic.
2. Rolul dopaminei
Elementul patologic caracteristic BP este pierderea neuronilor dopaminergici din substana neagr, pars compacta (SNc). Se consider c simpromatologia de-
20 /
vine manifest cnd aceast pierdere depete 70%. Acest proces declaneaz o serie de mecanisme de compensare (multe dintre acestea incomplet elucidate): Creterea ratei de sintez respectiv eliberarare a DA de ctre terminalele dopaminergice nc viabile, Scade rata de inactivare a DA, Prin scderea numrului de terminale dopaminergice, scade i numrul locus-urilor de recaptare a DA, DA ajuns n spaiul extracelular difundeaz la distane mai mari i persist pe o perioad mai lung (posibilitate de a stimula receptori dopaminergici mai deprtai dect n condiii normale), Sintez extraneuronal de DA (n special la nivelul celulelor gliale).
3. Leziunea parkinsonian
Neuronii rmai nc funcionali n SNc prezint corpi Lewy, marca anatomo-patologic specic BP. Aceste incluziuni citoplasmatice eozinolice au o structur lamentoas, avnd ca principal constituent -synucleina (situat predominant la periferia incluziunilor, zona central ind mai bogat n ubiquitin). Cauza apariiei i acumulri excesive a acestei leziuni rmne necunoscut (chiar dac alte 70 de proteine lamentoase au fost asociate cu corpii Lewy, -synucleina este considerat ca avnd rol cheie n patogeneza BP). BP apare astfel ca o consecin a tulburrii de procesare intracelular a proteinelor. Nu exist un consens cu privire la semnicaia patologic a corpilor Lewy. Ei sunt considerai e rezultatul nal al unui proces defensiv euat de izolare a proteinelor toxice sau din contr, sunt principalii responsabili pentru clearence-ul inecient al proteinelor aberante, i prin urmare, principala cauz a morii neuronale. Exist i opinii conform crora sunt doar un epifenomen inofensiv i un marker al afectrii celulare. Prezena corpilor Lewy n regiuni corticale n care nu s-a evideniat pierdere neuronal (de exemplu, n neocortex) i prezena lor ntr-un numr relativ mare de pacieni vrstnici care nu au prezentat semne parkinsoniene, sugereaz c simpla prezen a acestor incluziuni nu este sucient pentru a produce moarte celular.25 Dei corpii Lewy sunt descrii n BP, recent au fost identicai i n alte afeciuni neurodegerative mai rare. Prototipul acestora este demena cu corpi Lewy (DLB), care se difereniaz de BP idiopatic prin rspndirea (cortical i subcortical) a corpilor Lewy i apariia precoce a demenei.2 n literatura ultimilor ani apare i noiunea de corpi Lewy incidentali, descrii la pacieni decedai n urma unor afeciuni extracerebrale i care nu prezentau simptome neurologice. Semnicaia acestor leziuni nu este cunoscut.25
4. Stadializarea Braak
Cercetrile ultimilor ani par s revoluioneze cunotiinele noastre despre localizarea i diseminarea n timp a leziunilor caracteristice BP. Astfel Braak i colab. n 2004 au formulat teoria conform creia BP nu ncepe n SN cum s-a presupus pn atunci, ci la nivelul bulbului olfactiv respectiv nucleul dorsal al nervului vag, apoi urmeaz diseminarea spre celelate zone afectate: locus coeruleus, nuclei raphe-ului, ganglionii bazali (cnd simptomatologia devine manifest). Propagarea procesului patologic spre regiunea frontal este responsabil pentru declinul cognitiv respectiv demen. Studii ulterioare susin doar parial acest pattern de propagare a leziunilor (au fost raportate studii n care cazurile care nu se ncadreaz n acest mod de progresie a bolii atinge 47%!). De altfel, nsui Braak recunoate c exist excepii de la modelul propus (n studiul su de referin 19 cazuri din 301).25 O alt ipotez, mai controversat, propune ca punct de start pentru BP plexul mesenteric sau alt localizare. Astfel s-ar explica polimorsmul parkinsonismului premotor: pierderea simului olfactiv, constipaia, fragmentarea somnului, tulburrile de faz REM etc.2
Patogenez
1. Stresul oxidativ
Este unanim acceptat faptul c stresul oxidativ are o importan deosebit n iniierea i meninerea proceselor ziopatologice care stau la baza BP.27,28 Stresul oxidativ (cea mai investigat ipotez pentru etiologia BP) presupune deplasarea proceselor biochimice intracelulare spre o oxidare excesiv i epuizarea rapid a mecanismelor reductoare compensatorii, fenomene care duc spre peroxidare lipidic i n nal la moarte celular. Radicalii liberi (specii reactive de oxigen, cum ar radicalul superoxid, oxidul nitric i n special radicalul hidroxil) au att efect citotoxic direct, ct i efect toxic asupra complexului mitochondrial I, deci augmenteaz peroxidarea lipic. Exist i n condiii ziologice un declin progresiv care afecteaz att neuronii din SNc ct i coninutul de DA al ganglionilor bazali; declin care se accentueaz odat cu vrsta. Se consider c n BP simptomele devin manifeste cnd se pierd 70-80% din neuronii dopaminergici striatali i 50% din neuronii dopaminergici din SNc. Analize postmortem au estimat c rata pierderii celulare n SNc este de aproximativ 5% pe decad. Numrul de celule nigrice n BP sunt reduse cu aproxi-
22 /
mativ 50% la instalarea simptomatologiei (comparativ cu martori de aceeai vrst), i odat cu agravarea bolii apare o progresie exponenial a morii celulare. Investigaii moderne de neuroimagistic funcional (PET i SPECT) au artat o rat mai mare a declinului dopaminergic striatal (pn la 12% pe an), dar i aceste studii au estimat c este nevoie de 4-5 ani de evoluie a bolii ca simptomatologia s devin manifest.28 Cercetrile ultimilor ani s-au concentrat asupra stresului oxidativ care interacioneaz cu disfuncia mitochondrial, disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome system), excitotoxicitatea, perturbarea balanei calciului, inamaia i apoptoza. Aceste fenomene se amplic reciproc ntr-un cerc vicios al toxicitii care duc la disfuncii neuronale i n nal la moarte celular.2 SNC este caracterizat de o vulnerabilitate excesiv n faa stresului oxidativ. Explicaiile acestui fapt ar : n SNC exist cantiti mari de lipide polinesaturate (componente membranare, totodat substratul peroxidrii lipidice); nevoia i utilizarea de oxigen de ctre SNC este foarte mare; SNc are concentraii crescute de ioni de Fe (cu efect catalizator asupra proceselor oxidative); SNC dispune de un numr redus de mecanisme scavenger mpotriva radicalilor liberi; capacitatea de regenerare limitat a SNC. Exist totui mecanisme defensive mpotriva radicalilor liberi. Acestea sunt: enzime catalizatoare ale produilor oxidativi: superoxid-dismutaza, glutation-peroxidaza (GSH) i catalaza; substane neutralizante de radicali liberi, de exemplu vitamina C; oxigenul molecular, care este inactiv; depozitarea erului n forme inactive (ferritina, transferrina). Creterea stresului oxidativ n BP este susinut de urmtoarele evidene: creterea peroxidrii membranare la nivelul SNc; creterea nivelelor carbonyl n toate regiunile creierului; creterea nivelului acidului tiobarbituric (rezultatul produilor secundari ai peroxidrii lipidelor) nsoit de scderea nivelului de acizi grai polinesaturai (substratul peroxidrii); creterea 8-hidroxi-2-deoxi-guanozin (indicator al lezrii ADN-ului indus de radicali liberi de oxigen); scderea activitii unor enzime ale catabolismului fosfolipidic n SN (sugernd un turn-over fosfolipidic ncetinit, ind astfel diminuat capacitatea de reparare rapid a leziunilor oxidative ale membranei).2,29
2. Disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome system)

UPS reprezint o cale complex de identicare, etichetare i livrare a proteinelor nedorite ctre sistemul proteasomic 26/20S pentru a procesate. Recent au fost identicate proteine care inhib acest sistem. Acestea par a regla activitatea proteasomic i previn distrucia excesiv a proteinelor eseniale. Alterarea capacitii UPS de a elimina proteinele nedorite este considerat un factor important n patogeneza BP. Studii in vitro (pe celule mesencefalice) au demonstrat c inhibarea sistemului UPS duce la degenerarea neuronilor dopaminergici n paralel cu acumularea de incluziuni care conin -synuclein i ubiquitin. Un efect sinergic a fost demonstrat n condiiile asocierii stresului oxidativ. Un recent studiu in vivo a dovedit relaia direct ntre inhibarea UPS i acumularea -synucleinei respectiv degenerarea nigro-striatal. Dup injectarea intrastriatal unilateral de lactacystin (inhibitor proteasomic selectiv), s-a produs o degenerare progresiv a neuronilor dopaminergici din SNc ipsilateral i apariia incluziunilor de -synuclein. n prezent se consider c declinul activitii UPS datorit unor factori de mediu sau genetici ar putea sta la baza pierderii ireversibile a neuronilor dopaminergici.2
3. Disfuncia mitochondrial
Studii anatomo-patologice au demonstrat n creierul pacienilor cu BP o scdere important a activitii complexului I. n SNc. Acest defect nu a fost descris n alte zone cerebrale, a fost ns semnalat la nivelul trombocitelor, broblatilor respectiv brelor musculare (importana acestor modicri nu se cunoate). Primele cunotiine legate de disfuncia mitochondrial s-au decantat n urma studierii efectului MPTP. Metabolitul acestuia, MPP+ (metil-phenil-piridin) este o neurotoxin puternic; ind preluat activ de celulele dopaminergice din SNc i acumulat la nivel mitochondrial, exercit un puternic efect specic de inhibare al lanului respirator (NADH CoQ1 reductaz), conducnd la scderea produciei de ATP i la generarea de specii reactive de oxigen.1 Analiza activitii lanului respirator n creierul parkinsonian arat o diminuare cu 37% a activitii complexului I, n timp ce activitatea complexelor II, III i IV nu par a afectate. Nu toi pacienii cu BP prezint totui aceast tulburare i nu se cunoate gradul de afectare necesar pentru producerea acestui defect bioenergetic.2
4. Excitotoxicitatea
n creierul normal, nivelul aminoacizilor excitatori este pstrat la un nivel subtoxic (preluare i inactivare rapid de ctre neuroni i celulele gliale). Dis-
24 /
funcia mitochondrial secundar diminuar activitii complexului I duce la un defect bioenergetic al celulelor dopaminergice din SN. Ca urmare scade dramatic capacitatea de a menine potenialul de membran; canalele ionice voltajdependente NMDA sunt mai uor activate, fenomene care duc n nal la moarte celular.2
5. Inamaia
Examinrile imunhistochimice n BP au pus n eviden activarea microgliei i a complementului n zonele cerebrale afectate, ind astfel dovedit prezena inamaiei cronice n BP. Un studiu a demonstrat nivele crescute ale citokinelor inamatorii i a factorului de necroz tumoral (TNF-), iar studiile cu MPTP au artat c semnele inamaiei persist la muli ani dup expunerea la toxic. Inamaia poate deopotriv genera sau contribuie la stresul oxidativ. Cel mai important mecanism studiat este generarea i eliberarea de ioni superoxid. S-a demonstrat de asemenea activarea microgliei n prezena agregatelor de -synuclein extracelular. Suplimentar, activarea microgliei i fagocitarea agregatelor de -synuclein duce la activarea NADPH oxidazei i la generarea de specii reactive de oxigen (ROS). Aceste studii sugereaz c afectarea neuronilor nigrali produce eliberarea (exocitoza) agregatelor de -synuclein n SN. Acest proces duce la activare microglial i producie de mediatori proinamatori, fenomene ce concur la persistena i avansarea proceselor neurodegenerative din BP.2
6. Apoptoza
Modalitatea principal prin care se produce moartea neuronilor n afeciunile neuro-degenerative este procesul de apoptoz, un proces unic de moarte celular (fundamental diferit de necroz !). Procesul de necroza presupune o afectare sever i rapid (traum termic, zic sau chimic) n urma creia se produce edem mitochondrial i celular. Urmtoarea secven este fragmentarea citoscheletal iar ultimul episod este afectarea nucleului. Apoptoza n schimb este un proces secvenial, care ncepe cu condensarea cromatinei i reducerea volumului celular. Ulterior se formeaz corpusculi apoptotici (fragmente de nucleu i citoplasm, acoperite de membran celular) care sunt expulzai din celul, ind fagocitate de celulele indemne din jur. Mitochondriile morfologic nu se schimb. n fazele avansate de boal, majoritatea celulelor prezint semne caracteristice de degradare a ADN-ului nuclear. Apoptoza poate i indus n culturi de celule dopaminergice prin suprimarea factorilor troci.
Rolul apoptozei n afeciunile neuro-degenerative a fost demonstrat prin expunerea culturilor neuronale la o serie de condiii caracteristice acestor afeciuni, toate acestea ducnd la moarte celular prin apoptoz: depleie GSH inhibarea cronic a superoxid-dismutazei fragmente de -amiloid ischemia dopamina
Concluzii
n ciuda progresului extraordinar al neurotiinelor, etiopatogenia BP rmne n continuare un mister. Exist multiplii factori care interacioneaz, respectiv multiple procese care inueneaz sau contribuie la patogeneza BP. Stresul oxidativ, UPS i disfuncia mitochondrial, excitotoxicitatea i inamaia par s joace un rol important n degenerarea progresiv a neuronilor dopaminergici. Factorii genetici i de mediu se presupune c au un impact adiional.2,30 Noi teorii prind contur n literatura ultimului an. Astfel, Hawkes i Braak, pornind de la pattern-ul lansat de cel din urm, susin ipoteza double hit: un agent transmisibil (virus neurotrop?) penetreaz n SNC via bulbul olfactiv, respectiv prin intermediul secreiilor nasale ajunge n stomac, ulterior n plexul Meissner iar n nal n mduv.25 O alt ipotez revoluionar propune pentru progresia proceselor patologice din BP mecanisme prion-like (Olanow i Prusiner). Argumentul principal al acestei teorii este propagarea de tip host-to-graft (evidenierea corpilor Lewy n celulele fetale transplantate care au supravieuit mai muli ani).31
Bibliograe selectiv
1. 2. 3. Trczy M, Takts A. Parkinson-szindrma. Springer Hungarica, Budapest, 1994: 13142. Cheryl H. Waters Diagnosis and Management of Parkinsons Disease, Professional Communications, Inc. 2008: 11-250. Kobayashi H, Krger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufciency at the -synuclein gene underlies phenotypic severity in familial Parkinsons disease. Brain 2003; 126 Part 1: 32-42. Mechler F. A mozgszavarok genetikja. In: Takts A (ed). Parkinson-kr s egyb mozgszavarok, Melania Kiad, Budapest, 2001: 45-57. Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease. Neurology 2002; 58: 179-185. Borbly K. Kpalkot vizsglatok mozgszavarokban. In: Takts A (ed). Parkinson-kr s egyb mozgszavarok, Melania Kiad, Budapest, 2001: 89-108.
4. 5. 6.
26 / 7. 8. Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy- bodies correlate with dementia in Parkinsons disease. Neurology 2000; 54: 1916-1920. Kobayashi H, Krger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufciency at the -synuclein gene underlies phenotypic severity in familial Parkinsons disease. Brain 2003; 126 Part 1: 32-42. Tan EK, Chai A, Teo YY, et al. Alpha-synuclein haplotypes implicated in risk of Parkinsons disease. Neurology 2004; 62: 128-131. Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004; 62: 1619-1622. Hedrich K, Marder K, Harris J, et al. Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinsons disease for Parkin mutations. Neurology 2002; 58: 1239-1246. Nisipeanu P, Inzelberg R, Abo Mouch S, et al. Parkin gene causing benign autosomal recessive juvenile parkinsonism. Neurology 2001; 56: 1573-1575. Portman AT, Giladi N, Leenders KL, et al. The nigrostriatal dopaminergic system in familial early onset parkinsonism with parkin mutations. Neurology 2001; 56: 17591761. Rawal N, Periquet M, Lohmann E, et al. New parkin mutations and atypical phenotypes in families with autosomal recessive parkinsonism. Neurology 2003; 60: 1378-1380. Jenner P. The MPTP-treated primate as a model of motor complications in PD: Primate model of motor complications. Neurology 2003; 61 (Suppl. 3): S4-S11. Chen RC, Chang SF, Su CL, et al. Prevalence, incidence, and mortality of PD: A doorto-door survey in Ilan County, Taiwan. Neurology 2001; 57: 1679-1686 Hernn MA, Checkoway H, OBrien R, et al. MAOB intron 13 and COMT codon 158 polymorphisms, cigarette smoking, and he risk of PD. Neurology 2002; 58: 1381-1387. Borghi R, Giliberto L, Assini A, et al. Smoking and Parkinsons disease in twins. Neurology 2002; 58: 581-588. Ascherio A, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Caffeine, postmenopausal estrogen, and risk of Parkinsons disease. Neurology 2003; 60: 790-795. Ragonese P, D Amelio M, Salemi G, et al. Risk of Parkinson disease in women: Effect of reproductive characteristics. Neurology 2004; 62: 2010-2014. Mattson MP. Will caloric restriction and folate protect against AD and PD? Neurology 2003; 60: 690-695. Zhang SM, Hernn MA, Chen H, et al. Intakes of vitamins E and C, carotenoids, vitamin supplements, and PD risk. Neurology 2002; 59: 1161-1169. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Midlife adiposity and the future risk of Parkinsons disease. Neurology 2002; 59: 1051-1057. Schuurman AG, van den Akker M, Ensinck KTJL, et al. Increased risk of Parkinsons disease after depression: A retrospective cohort study. Neurology 2002; 58: 1501-1504. Andrew J. Lees. The Parkinson chimera. Neurology 2009; 72: S2-S10. Migliore L, Petrozzi L, Lucetti C, et al. Oxidative damage and cytogenetic analysis in leukocytes of Parkinsons disease patients. Neurology 2002; 58: 1809-1814. Perju-Dumbrav L. Strategii terapeutice moderne n boala Parkinson. Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca 2002: 21-200. Marek K, Innis R, van Dyck C, et al. 123]-CIT SPECT imaging assessment of the rate of Parkinsons disease progression. Neurology 2001; 57: 2089-2094. Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinsons disease. Neurology 1996; 47 (Suppl. 3): S161-S170.
9. 10. 11. 12. 13.
14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 27 30. Bjenaru O. (ed.) Ghiduri de diagnostic i tratament n neurologie. Ed.Amaltea 2005 31. Li JY, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinsons disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med 2008; 14:501503
COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSON
COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSON

Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru
UMF Carol Davila Bucureti - Spitalul Universitar de Urgen Bucureti Catedra i Clinica de Neurologie
Boala Parkinson idiopatic (cu apariie sporadic) este o afeciune neurodegenerativ cu etiologie necunoscut, asemntoare din punct de vedere al manifestrilor clinice i rspunsului la medicaia dopaminergic cu o serie de forme de parkinsonism cu determinism genetic bine identicat (cel puin 13 entiti descrise pn n prezent). Numitorul comun, sub aspect patologic al acestor afeciuni l constituie apariia unor anomalii n procesarea unor diferite proteine celulare, care direct sau indirect duc la apariia unor depozite intracelulare ce conin alfa-synucleina care se gsesc ntr-o form de incluziuni celulare eozinole descrise n microscopia optic sub denumirea de corpi Lewy (n cele mai multe cazuri, dar nu i n toate formele genetice); aceste acumulri proteice determin un efect citotoxic i disfuncie mitocondrial care antreneaz creterea stresului oxidativ i activarea cilor care duc la moarte neuronal prin apoptoz. Pe baza identicrii postmortem n seciuni groase de creier a depunerilor crescute de alfa-synuclein, corelat cu istoricul clinic al pacienilor, neuropatologul german Heiko Braak1 a demonstrat faptul c boala Parkinson este o afeciune progresiv multifocal al crei debut lezional precede cu muli ani debutul sindromului motor caracteristic, primele leziuni din sistemul nervos central aprnd n nucleul dorsal al vagului (din bulbul rahidian) i n tuberculii olfactivi, cu extindere ulterioar (printr-un mecanism nc nu foarte bine precizat, dar exist date recente care susin ipoteza unei transmiteri intercelulare, de la o structur la alta a proteinelor anormale, precum alfa-synucleina modicat patologic) ctre alte structuri rostrale din trunchiul cerebral, diencefal, sistemul limbic i n cele din urm neocortex. n momentul de fa ns, sunt din ce n ce mai multe date i opinii ale experilor care susin c iniierea procesului patologic are loc n afara sistemului nervos central, i anume n plexurile vegetative de la nivelului peretelui tubului digestiv, extensia fcndu-se ulterior spre SNC prin bulbul rahidian, calea de legatur ind nervul vag. n cadrul acestui proces de extensie lezional, afectarea pars compacta din substana neagr (cu pierderea de neuroni dopaminergici i scderea cantitii de dopamin eliberat la nivelul neostriatului) apare abia ctre sfritul stadiului III evolutiv (Braak), cnd apar i primele semne clinice caracteristice parkinsonismului motor care permit diagnosticul clinic de boal Parkinson. O consecin a acestor descoperiri o constituie demonstrarea faptului c boala Parkinson nu se datoreaz doar disfunciei dopaminergice din circuitul nigro-striat,
32 /
ci i leziunilor din alte sisteme dopaminergice din SNC (n particular mezo-limbic i mezocortical) i din sistemul nervos periferic (plexul mienteric din peretele tubului digestiv, structurile dopaminergice de la nivelul sistemului cardiovascular, renal etc.) precum i afectrii a numeroase structuri non-dopaminergice (din trunchiul cerebral, paleostriatul ventral, diencefal, neocortex). Pe de alt parte, aa cum deja este cunoscut din neuroziologie, circuitele nigro-striate nu au doar funcii motorii; ele sunt organizate n circuite segregate att somatotopic ct i funcional i n afar de circuitele motorii s-au identicat circuite similare care intervin n realizarea funciilor cognitive, vizuo-spaiale i de control al oculomotricitii, afective i de control al impulsurilor comportamentale (n special legate de mecanismul de recompens i nvare prin asociere). Aceste date nu numai c nu vin n contradicie cu datele clinice, dar dimpotriv explic observaiile clinice mai vechi c pe de o parte nu toate semnele motorii pot explicate prin leziuni dopaminergice nigrale (precum tulburrile de echilibru, parial tremorul, s.a.), iar pe de alt parte nu toate manifestrile disfunciilor dopaminergice sunt de tip motor (ci apar i tulburri cognitive, de dispoziie, psihotice, senzitive, vegetative), i nu n ultimul rnd c exist i manifestri clinice determinate de disfuncii ale altor structuri cerebrale i sisteme de neurotransmisie (de tip noradrenergic, serotoninergic, glutamatergic, colinergic, s.a), precum tulburrile de somn, o parte dintre tulburrile cognitive, de dispoziie, vegetative, s.a. Pe lng toate acestea, ne confruntm n ultimii peste 50 ani i cu manifestri ale bolii Parkinson care nu fac parte din istoria natural a bolii, dar care sunt frecvent ntlnite deoarece ele sunt induse de nsui tratamentul simptomatic al bolii bazat n esen pe o stimulare dopaminergic, care din pcate ns nu poate reproduce modalitile biologice de stimulare dopaminergic continu, tonic i adaptat nevoilor funcionale i metabolice normale ale circuitelor neuronale particulare implicate n procesarea la nivel celular i de reele neuronale a informaiilor pe care le utilizeaz n mod specic. Abia n ultimii ani, datele cercetrilor n neurobiologie ne ajut s ncepem s nelegem rolul normal al dopaminei n meninerea i controlul neuroplasticitii normale i s ncepem s cunoatem (i mai mult s intuim i s emitem ipoteze de lucru !) alterrile fenomenelor de neuroplasticitate la nivelul reelelor neuronale corticale i din ganglionii bazali supuse fenomenelor patologice de tip neurodegenerativ, induse de nsei tratamentele cu beneciu simptomatic pe de o parte, dar responsabile pe de alt parte de manifestrile clinice generate de aceste perturbri n funcia reelelor neuronale, uneori redutabile precum uctuaiile motorii i non-motorii, diskineziile i tulburrile de control al impulsurilor comportamentale. Recent, tulburrile non-motorii din boala Parkinson au fost sistematizate2, dup cum urmeaz:
1. Simptome neuropsihiatrice: depresie, apatie, anxietate, anhedonie, hipoprosexie, halucinaii, iluzii, delir, demen, comportament obsesiv (cel mai adesea indus de unele medicamente), comportament stereotip repetitiv (punding), confuzie, delirium (cel mai adesea indus de medicaie), atacuri de panic. 2. Tulburri de somn: sd. picioarelor nelinitite i de micri periodice ale membrelor, tulburarea comportamental de somn REM, pierderea atoniei somnului REM, tulburri motorii n stadiile NREM, somnolena diurn excesiv, visele cu un coninut foarte dinamic, insomnia, tulburri respiratorii de somn. 3. Simptome vegetative (disautonome): tulburri vezicale urinare (imperioase, frecvente, nicturie), de sudoraie, hipotensiune arterial ortostatic, cderi determinate de aceasta din urm, dureri toracice constrictive, disfuncii sexuale, hipersexualitate (adesea indus de tratamentul medicamentos), disfuncie erectil, uscciunea ochilor. 4. Simptome gastro-intestinale (n mare parte, dar nu n exclusivitate fac parte dintre tulburrile vegetative): hipersalivaie (de fapt fals hipersalivaie, deoarece pacientul nu nghite saliva normal), aguesie, disfagie i acumularea alimentelor n cavitatea bucal (choking), reux alimentar, vrsturi, constipaie i evacuare intestinal nesatisfctoare, incontinen fecal. 5. Simptome senzitive: dureri, parestezii, tulburri olfactive. 6. Alte simptome: oboseal, diplopie, vedere nceoat, seboree excesiv, pierdere n greutate, cretere n greutate (de obicei indus de tratament). Se observ n aceast clasicare multe suprapuneri ntre simptome avnd o patogenie complex (n care se intric tulburri vegetative cu cele de comportament i/sau senzitive, cele legate de evoluia natural a bolii cu cele induse de medicamente etc.), astfel c n afara unui inventar aproape complet de simptome non-motorii nu considerm c aceast clasicare are o baz ziopatologic i semiologic foarte riguroas, motiv pentru care nu o vom utiliza n continuare. Mai mult dect att, unele dintre aceste simptome legate de evoluia natural a bolii i pot schimba caracteristicile clinice la pacienii tratai cu medicamente dopaminergice, cptnd un caracter uctuant ntre strile de on i off, n particular n cazul manifestrilor non-motorii de wearing-off, categorie alctuit3 din: 1. Simptome senzitive: durere, parestezii, hipoestezie, akathisie, oboseal 2. Simptome neuro-psihiatrice: anxietate, paranoia, halucinaii, depresie, panic, tulburri cognitive 3. Simptome vegetative: paloare, variaii ale TA, dispnee, tahicardie, hipersudoraie, hiperemie facial, midriaz, fals hipersecreie salivar,
34 /
disfagie, eructaii, meteorism abdominal, polakiurie i alte tulburri de miciune. n acest context, voi ncerca n cele ce urmeaz s fac o trecere n revist a manifestrilor non-motorii ntlnite n boala Parkinson pornind de la o ncadrare a lor semiologic i explicate pe o baz ziopatologic, n msura n care datele cunoscute n prezent permit astfel de explicaii. De la bun nceput trebuie fcut precizarea c i aceste tulburri, ca de altfel i tulburrile motorii, pot ncadrate n dou categorii: - manifestri non-motorii n relaie cu evoluia natural a bolii; - manifestri non-motorii induse de tratamentul specic bolii Parkinson.
A. Tulburrile afective
1. Depresia, anxietatea i anhedonia O cercetare pe Medline ne va arta date foarte variabile privind prevalena depresiei n boala Parkinson, cu variaii ntre 7 i 70% n funcie de metodologia de studiu i de criteriile de diagnostic folosite. Majoritatea experilor n domeniu sunt ns de acord c probabil mai mult de jumtate dintre bolnavii cu aceast maladie au o tulburare depresiv (mergnd de la distimie pn la o tulburare sever) aprut mai devreme sau mai trziu n cursul bolii. n particular trebuie subliniat c tulburarea depresiv poate preceda apariia semnelor motorii n pan la 43% dintre cazuri, mai ales la tineri cu istoric familial de boal Parkinson4. n acest context merit subliniat faptul c nu s-a observat o corelaie linear ntre stadiul de boal i momentul de apariie i severitatea depresiei. Un aspect important al apariiei depresiei la aceti pacieni este acela c altereaz semnicativ calitatea vieii cotidiene a acestor bolnavi, mai ales cnd se asociaz i unor disfuncii motorii importante. Momentul apariiei depresiei n boala Parkinson poate genera i o serie de capcane de diagnostic, deoarece uneori parkinsonismul motor dominat de hipokinezie i cu masca facial tipic bolii poate simula depresia (fr ca n realitate tulburarea depresiv s e ntotdeauna prezent), n alte situaii prezena real a depresiei la un parkinsonian poate simula o demen, iar n alte cazuri prezena unei depresii primare poate simula tabloul de parkinsonism (fr ca pacientul s aib boala Parkinson). De aceea se impune ca n toate aceste situaii evaluarea clinic neurologic i neuropsihologic s e foarte riguroas deoarece ecare dintre aceste situaii nseamn un alt diagnostic, un alt prognostic (i nu trebuie ignorat riscul suicidar al depresiei primare !) i un alt tratament de care depinde n mod decisiv soarta pacientului. Dei aparent apropiat de depresie, anhedonia frecvent asociat bolii Parkinson, este o tulburare afectiv distinct denit ca o incapacitate de a avea experiena normal a plcerii zice i/ sau sociale. Pacienii cu anhedonie
i pierd de aceea n mare msur motivaia pentru o serie de activiti normale inclusiv pentru interaciunile sociale, au o scdere a capacitii de concentrare (care se poate aduga la hipoprosexia indus direct de disfuncia frontal) i o scdere a iniiativei (care se poate asocia i amplica disfuncia executiv indus de alterarea dopaminergic mezocortical) precum i un interes sczut pentru activitile obinuite care n general fac plcere omului sntos (activitate sexual, o alimentaie preferat, etc.). La pacienii cu boala Parkinson, anhedonia interfer cel mai adesea cu manifestri induse de depresie precum pierderea stimei eu-lui, pierderea apetitului, pierderea speranei, pesimism, apariia sentimentelor de devalorizare a sinelui, sentimentului de vinovie, de gnduri recurente despre moarte i suicid, tulburri de somn (agravate de depresie, care se adug adesea la tulburrile de somn induse de leziunile caracteristice bolii nsei). O meniune aparte trebuie fcut cu privire la riscul suicidar; acest risc exist i n boala Parkinson dar este mai mic dect frecvena i persistena ideaiei suicidare n aceast boal, probabil i datorit coexistenei unei anxieti marcate care induce n contrabalans fric de moarte. Cu toate acestea, insistm asupra faptului c la pacientul cu boala Parkinson i depresie, tratamentul antidepresiv trebuie instituit ct mai repede, mai corect i mai susinut deoarece riscul suicidar nu este de neglijat, mai ales n boala cu debut juvenil5. Un aspect particular al tulburrilor afective parkinsoniene este acela c n cazul pacienilor tratai (cel mai adesea cu levodopa) pot s apar uctuaii ale acestora induse de tratament, de obicei cu depresie accentuat aparent fr motiv, anxietate cu sau fr tulburri de panic, mai frecvent n perioada de off, care dispar sau se amelioreaz semnicativ la intrarea n stadiul on indus de administrarea de levodopa. Nu rareori astfel de uctuaii afective preced n timp apariia uctuaiilor motorii, dar cel mai adesea le nsoesc pe acestea (n mod particular sunt bine caracterizate astzi uctuaiile afective asociate perioadei de wearing-off, unde sunt ncadrate n aa numitele fenomene de wearing-off non-motor). n schimb, dei mai rar dect aceste manifestri de off, s-au observat uneori n perioadele de on, manifestri psihiatrice oarecum opuse: episoade maniacale (cu grandoare, impulsivitate, hipersexualitate, insomnie) sau tulburri psihotice, care aproape ntodeauna nsoesc diskineziile induse de medicamente. Studiile anatomo-clinice au stabilit n general corelaii ntre prezena depresiei n boala Parkinson i degenerescene ale cilor ascendente monoaminergice modulatoare ale activitii cortexului limbic i orbitofrontal. n particular s-au evideniat anomalii funcionale n circuitele de recompens, motivaionale i de rspuns la stres6, care implic att aspectele emoionale ct i pe cele discognitive induse de depresie. Studii de dozare cantitativ a diferiilor neurotransmitori implicai n circuitele de modulare a vieii afective n boala Parkinson, au artat
36 /
scderi semnicative ale activitii serotoninergice, noradrenergice dar mai ales dopaminergice n aria tegmental ventral din mezencefal, nc. caudat, putamen, nc. accumbens, locus coeruleus, substana neagr, hipotalamusul lateral i posterior, precum i n cortexul hipocampic, cingulat i orbitofrontal7-12. Toate aceste date nsumate duc la concluzia c tulburrile afective din boala Parkinson nu pot explicate printr-o singur leziune ci prin alterarea unor multiple sisteme de modulare a strilor de dispoziie care interfer ntre ele la nivele diferite, ncepnd cu trunchiul cerebral i pn la nivelul cortexului limbic i neocortexului fronto-temporal; n acest context lezional se pare c disfuncia dopaminergic este major i ea confer i cele mai multe dintre particularitile clinice ale acestor tulburri. De aceea nu este surprinztor c cele mai multe dintre aceste tulburri se amelioreaz semnicativ, pn la dispariie n unele cazuri, sub tratament cu agoniti dopaminergici i/ sau levodopa, care constituie prima linie de tratament n aceast situaie. Dac n aceste condiii tulburrile afective nu se remit satisfctor se recomand asocierea liniei a doua de tratament constituit de medicaia antidepresiv (cu meniunea c n situaia utilizrii unui antidepresiv din clasa SSRI este posibil ca, datorit unor interferene farmacodinamice nc neelucidate, n rare cazuri sindromul parkinsonian s se agraveze, situaie n care antidepresivul trebuie schimbat cu un altul aparinnd altei categorii chimice; de asemenea dei formal asocierea unui SSRI cu un inhibitor de MAO-B este contraindicat datorit riscului de sindrom serotoninergic i n foarte rare cazuri chiar de apariie a unor tulburri severe asemntoare sindromului neuroleptic malign13 care pot avea consecine severe care s pun n pericol viaa pacientului, cel puin n cazul asocierii rasagilinei cu un antidepresiv SSRI studiile clinice nu au conrmat aceasta supoziie14,15). Boala Parkinson cu depresie este o contraindicaie pentru tratamentul prin stimulare cerebral profund (DBS), acesta ind unul dintre motivele pentru care nainte de a se decide acest tip de intervenie terapeutic trebuie fcut o evaluare neuropsihologic foarte riguroas. Mai mult dect att, datele comunicate n literatur sunt contradictorii n ceea ce privete acest tip de tratament i depresia, n multe dintre aceste studii relevndu-se faptul c DBS pentru tratamentul bolii Parkinson agraveaz depresia, tulburrile de atenie i disfunciile mnestice16-19.
B. Tulburrile cognitive
Este demonstrat astzi faptul c n boala Parkinson, n general nu de la debutul clinic, tulburrile cognitive sunt frecvent prezente, mergnd de la tulburri de integrare vizuo-spaial pn la disfuncie executiv, tulburri de nvare i demen. Aceste tulburri nu sunt neateptate avnd n vedere implicarea profund a ganglionilor bazali i circuitelor dopaminergice cerebrale n realizarea funciilor cognitive. Aa cum artm mai sus, ntre circuitele segregate
care se nchid n striat exist cel puin dou care implic scoara prefrontal (unul pentru partea sa dorso-lateral, altul pentu cea medial i bazal) cu rol n funciile executive, care sunt eseniale pentru formularea deciziilor pornind de la integrarea diferitelor tipuri de informaie. n aceste circuite nc. caudat ocup un loc central, ca i nc. accumbens. Datorit acestor circuite, ganglionii bazali intervin n pstrarea i integrarea informaiilor, focalizarea ateniei, programarea i organizarea comportamentului direcionat ctre o anumit int propus (circuitul care se nchide n scoara prefrontal dorso-lateral), n decizia i organizarea comportamentului generat de informaii din sfera afectiv (circuitul care se nchide n scoara orbito-frontal) i n motivaie, focalizarea ateniei i sesizarea erorilor determinate de mecanismele de recompens (circuitul care implic partea anterioar a scoarei girusului cingulat n relaie cu nc. accumbens). n plus, date foarte recente au evideniat rolul fundamental pe care l are dopamina din sistemele mezo-cortical i mezo-limbic n facilitarea acestor funcii i mai ales n realizarea neuroplasticitii corticale i la nivelul tuturor structurilor din ganglionii bazali (prin circuitul nigro-striat) prin stimularea tonic a receptorilor dopaminergici extrasinaptici care determin realizarea echilibrului ntre fenomenele de LTP (long-term potentiation) i LTD (longterm depression) condiie obligatorie i necesar pentru normalitatea funciei sistemelor de semnalizare intracelular. n acest proces complex, la nivelul tuturor acestor structuri activitatea de modulare dopaminergic interacioneaz cu cea colinergic n controlul funciei normale a sinapselor glutamat-ergice i gaba-ergice eseniale n realizarea proceselor cognitive (inclusiv procesele mnestice, de nvare i decizionale). n boala Parkinson, tulburrile cognitive apar insidios i la mai mult de 1 an fa de apariia parkinsonismului motor (element denitoriu de difereniere clinic ntre boala Parkinson i boala difuz cu corpi Lewy20,21), mbrcnd uneori tabloul clinic de tulburare cognitiv moderat (MCI) de regul non-amnestic cu prol de tip subcortical (afectare de tip disexecutiv asociat cu tulburri de atenie, disfuncie vizuo-spaial cu tulburri de construcie i tulburri de memorie mai tardive de tip subcortical vezi mai jos). Tulburrile de memorie n boala Parkinson, spre deosebire de cele de tip alzheimerian, se caracterizeaz prin diculti de evocare a informaiilor i mai puin de codare i stocare a lor; este afectat i memoria verbal dar i cea vizual, dar mai puin dect n boala Alzheimer. Tulburrile de atenie pot avea un caracter uctuant, mai puin evident dect n cazul bolii difuze cu corpi Lewy, dar mai evident dect n boala Alzheimer. Disfuncia executiv se manifest prin diculti de a gsi soluiile optime n rezolvarea de diferite probleme, inclusiv cele care apar n activitatea cotidian determinat de diculti n procesul deciziei care implic scoara prefrontal
38 /
(vezi mai sus), la care se asociaz apoi diculti n formularea de concepte i care cu timpul fac din ce n ce mai dicil viaa profesional, social i chiar familial. Se consider c i tulburrile de uen verbal (diculti de iniiere, perseverarea verbal, alterarea melodicitii verbale) sunt de fapt manifestri ale disfunciei executive care interfer cu mecanismele limbajului n planul evocrii i utilizrii cuvintelor cele mai potrivite n raport cu mesajul exprimrii verbale. Disfuncia vizuo-spaial este mai precoce i mai sever afectat n b.Parkinson dect n b.Alzheimer (cu excepia stadiilor avansate ale acesteia din urm) i este consecina alterrii circuitelor cortico-striate implicate esenial n integrarea vizuo-spaial (care determin alterri vizuo-perceptuale care afecteaz discriminarea vizual, perceperea micrii n spaiul nconjurtor, percepia formei obiectelor fr s e atinse), a celor n relaie cu activitatea oculomotorie (implicnd alterri de orientare vizuo-spaial) la care probabil se asociaz i disfuncia executiv (n termenii planicrii i alternanei rspunsurilor). n planul evalurii neuropsihologice testul ceasului este sever afectat (ca de altfel i n boala difuz cu corpi Lewy) ca i copierea desenelor. Toate aceste tulburri cognitive se pot agrava progresiv pn n stadiul de demen asociat bolii Parkinson, care din punct de vedere patologic corespunde stadiului VI Braak. n acest stadiu (dar i premergtor lui, ind considerai ca factori de predicie ai apariiei acestui tip de demen ntr-o etap anterioar) i intricat cu disfunciile cognitive, la ceva mai puin de 50% dintre aceti pacieni pot s apar i tulburri psihiatrice propriu-zise sub form de halucinaii - de obicei vizuale22, delir (cel mai adesea de tip paranoid), tulburri afective, apatie. Unele obsevaii clinice au evideniat o posibil corelaie ntre riscul de a dezvolta ulterior demen i prolul motor iniial al bolii Parkinson cu declin mai rapid n care apar semnicativ clinic i semne motorii non-dopaminergice asociate celor de tip dopaminergic: cderi mai frecvente, instabilitate postural, tulburri de mers (aa-numitul fenotip PIDG postural instability gait disorder); de asemenea apariia tulburrilor de somn de tip RBD (REM Behaviour Disorder - tulburare comportamental de somn REM) n stadii mai precoce de boal, pare s e un factor de predicie pentru apariia ulterioar a demenei asociate bolii Parkinson. Grupul de lucru al MDS (Movement Disorders Society) a stabilit o serie de criterii operaionale care permit diagnosticul de demen asociat bolii Parkinson (bazate pe caracteristici eseniale, caracteristici clinice asociate, caracteristici care nu exclud diagnosticul dar l fac mai puin probabil, caracteristici care sugereaz alte condiii sau boli cauzatoare ale sindromului demenial); aplicnd aceste criterii pot s apar mai multe eventualiti de diagnostic clinic: demena asociat bolii Parkinson probabil, posibil sau improbabil20. Pentru diagnosticul bolii difuze cu corpi Lewy se folosesc Criteriile McKeith 200523-25.
Neuroimagistica structural (CT, IRM) nu aduce date specice n acest stadiu de boal, dar studiile comparative au pus n eviden un grad de atroe cerebral global mai mare dect la pacienii cu boal Parkinson fr demen. Studiile de perfuzie cerebral prin PET au artat modicri secundare scderii metabolismului glucozei constnd n perfuzie mai diminuat n ariile asociative corticale n timp ce n ganglionii bazali s-a observat o hiperperfuzie reactiv (considerat a consecina scderii stimulrii dopaminergice). Mai recent, studiile PET cu un ligand specic beta-amiloidului (PIB - Intermediarul Pittsburg B) au adus date extrem de interesante deoarece au evideniat in vivo n creierul pacienilor cu demen asociat bolii Parkinson o ncrcare crescut nu numai de alfa-synuclein (vezi studiile lui H. Braak), dar i o ncrcare semnicativ cu amiloid care nu se regsete i la pacienii cu boala Parkinson fr demen, dar nu att de important ca n boala difuz cu corpi Lewy (la care gradul de ncrcare cu amiloid este apropiat de cel al bolnavilor cu maladie Alzheimer)26. Aceste date imagistice obinute in vivo sunt congruente cu observaiile patologice fcute de-a lungul mai multor ani, prin studiu sistematic la necropsie, al creierelor obinute de la pacieni care fuseser diagnosticai n via cu diferite tipuri de demen neurodegenerativ i/ sau vascular i care au artat c n realitate leziunile de diferite tipuri (de tip amiloidic, depozite de alfa-synuclein, de tip tau-patie, de tip vascular) sunt prezente mpreun n proporii diferite de la bolnav la bolnav i probabil c mpreun particip, cu pondere variabil individual la realizarea disfunciilor cerebrale manifestate clinic sub forma unui sindrom demenial. n plan biochimic i al activitii sinaptice, este extrem de interesant observaia c n demena asociat bolii Parkinson (ca de altfel i n boala difuz cu corpi Lewy) decitul de activitate colinergic este semnicativ mai sever dect n boala Alzheimer (recunoscut ea nsi prin scderea semnicativ a activitii colinergice corticale), ceea ce explic n bun msur i rspunsul terapeutic favorabil al pacienilor cu demen asociat bolii Parkinson i a celor cu boal difuz cu corpi Lewy la inhibitori de colinesteraz (n toate ghidurile terapeutice, inclusiv n cel al Societii de Neurologie din Romnia, pe baza recomandrilor experilor MDS, rivastigmina are indicaie de tip IA n aceste afeciuni). Alturi de decitul colinergic, de apariia disfunciilor cognitive din boala Parkinson, i alte tulburri de neurotransmisie la nivel cerebral sunt responsabile: n primul rnd disfuncia dopaminergic (probabil principala cauz a disfunciei executive), dar i un decit noradrenergic, serotoninergic precum i o perturbare sever a activitii glutamat-ergice27.
C. Tulburrile psihotice n boala Parkinson

Aceste tulburri sunt relativ comune n maladia Parkinson n care apar ns tardiv n evoluia bolii, de obicei la pacieni cu vrsta mai naintat. Apariia lor
40 /
determin o alterare semnicativ a calitii vieii zilnice a acestor pacieni i se asociaz cu un prognostic defavorabil; nu rareori sunt un factor de predicie pentru apariia demenei (vezi mai sus). Ele apar nu numai ca o consecin a tratamentului antiparkinsonian, aa cum erau interpretate pn nu demult, ci rezult din interferena ntre modicrile lezionale induse de progresia bolii i o serie de factori extrinseci, ntre care medicaia utilizat joac un rol important (mai ales agonitii dopaminergici). Din punct de vedere clinic, aceste manifestri apar n contextul lipsei de alterare a senzoriului, progreseaz n timp i se manifest cel mai frecvent sub forma halucinaiilor vizuale, adesea cu nelinite sau chiar agitaie psihomotorie. Aa cum am artat sunt mai frecvent asociate cu prezena tulburrilor cognitive / demenei, ca i cu prezena depresiei i a tulburrilor de somn. O serie de raportri preliminare au ridicat problema unei poteniale asocieri ntre tratamentul prin DBS i dezvoltarea manifestrilor psihotice n boala Parkinson28. Tratamentul presupune ajustarea medicaiei antiparkinsoniene i utilizarea acelor antipsihotice atipice care nu agraveaz parkinsonismul (clozapine cu indicaie de tip IA i quetiapine cu indicaie IIB, n ghidurile terapeutice). Observaii recente sugereaz c inhibitorii de colinesteraz, pe lng ameliorarea disfunciei cognitive i independent de ea, au i efecte antipsihotice la aceti bolnavi29-31.
D. Tulburrile de control al impulsurilor (ICD Impulse Control Disorders) n boala Parkinson

Conform deniiei Asociaiei Americane de Psihiatrie aceste tulburri se refer la incapacitatea unui individ de a rezista unui impuls, unei tendine imperioase sau unei tentaii de a face o activitate ce poate periculoas pentru sine sau pentru ceilali. Astfel de tulburri psihopatologice, cunoscute de mult vreme n psihiatrie n diverse circumstane etiologice, s-au observat cu precdere n ultimii 10 ani i la un numr considerabil de pacieni cu boala Parkinson aai sub diferite forme de tratament dopaminergic, mai ales cu doze mari de agoniti dopaminergici. Aspectele clinice particulare cel mai frecvent ntlnite la aceti bolnavi, descrise pn n prezent n literatur sunt: tendina nestpnit i excesiv de a participa la jocuri de noroc (gambling), uneori ignornd nevoile de alimentaie i de ngrijire proprie, activitatea nestpnit de a face cumprturi multe, nejusticate i iraionale uneori mult peste posibilitile nanciare ale persoanei n cauz (compulsive shopping), hipersexualitate compulsiv (uneori i la oameni mult naintai n vrst), impulsuri de agresivitate, comportament compulsiv de a folosi excesiv i nejusticat computerul, mncatul compulsiv mult peste nevoile alimentare reale. Unele dintre aceste manifestri se regsesc i n manifestri
anormale care nu sunt generate de agonitii dopaminergici, dar care au fost descrise n cadrul Sindromului de Dereglare Dopaminergic (DDS Dopamine Dystregulation Syndrome) i punding care a fost descris cel mai frecvent n relaie cu tratamentul cu levodopa. Prima observaie n acest sens aparine lui Giovannoni G. n anul 200032 cnd a descris un comportament de tip addictiv la parkinsonieni care au tendina s i creasc singuri doza de levodopa, chiar dac aceasta genereaz diskinezii suprtoare, dei necesitile motorii ale individului nu justic o astfel de cretere. Ulterior, n lucrrile publicate de acest autor ca i n multe alte publicaii din diferite centre medicale din lume, n cadrul acestui sindrom s-au mai descris: hipersexualitate anormal, nevoia de a umbla mult dar fr un scop anume, gambling i shopping patologice, comporatament hipomaniacal i chiar psihoze maniacale, precum i fenomenul de punding33,34 (comportament motor caracterizat prin fascinaia intens de a face n mod repetat, la nesfrit, tot felul de activiti stereotipe, inclusiv de a scrie n detaliu tot ceea ce li se ntmpl sau de a ordona, reordona i cataloga permanent orice, de a sorta fr ncetare obiecte de uz comun etc.; din propria experien, menionez cazul unui pacient cu boala Parkinson veche de peste 10 ani, de profesie medic pe ambulan de peste 30 ani, care la ecare control medical vine cu zeci-sute de pagini scrise foarte ordonat n care descrie cu lux de amnunte tot ceea ce i se ntmpl, fr ca pn de curnd s avut un astfel de comportament). ntr-o lucrare recent35 n care se analizeaz aceste tulburri se consider c toate aceste manifestri pot ncadrate ntr-un spectru mai larg de tulburri impulsivcompulsive n boala Parkinson care sunt generate de interferena ntre disfuncia dopaminergic n diferitele sisteme morfo-funcionale ale SNC generat de boala nsi i tratamentul dopaminergic care nu poate respecta modalitatea complex continu i modulat, de stimulare ziologic n raport cu activitatea normal a individului. n cadrul acestui spectru de manifestri clinice, autorii citai identic patru categorii clinico-patologice: 1. sd. de decit de dopamin (manifestat prin comportament de cutare imediat a recompensei); 2. sd. de dependena de dopamin (manifestat prin comportament addictiv); 3. sd. de dereglare dopaminergic (manifestat prin comportament addictiv i stereotipii); 4. tulburri de control al impulsurilor (vezi comportamentul descris mai sus).
E. Tulburrile de somn
Dei sesizate de mult vreme, tulburrile de somn n boala Parkinson au nceput s e studiate sistematic abia dup anul 2000, atunci cnd noile date despre leziunile caracteristice acestei boli au nceput s ofere explicaii asupra mecanismelor poteniale ale acestor tulburri i totodat atunci cnd dezvoltarea i accesibilitatea studiilor de polisomnograe nsoite de nregistrarea video
42 /
continu concomitent au deschis posibilitatea studierii clinice sistematice a acestor manifestri. Ele sunt foarte frecvente i au fost descrise la 70-98% dintre pacienii cu boala Parkinson35-42. Astfel, nelegem faptul c leziunile multiple din trunchiul cerebral care duc la anomalii funcionale ale mai multor sisteme de neurotransmitori (eseniale pentru inducerea i desfurarea tuturor secvenelor somnului normal) sunt de natur s induc alterri intriseci ale mecanismelor somnului: decitul de dopamin din aria tegmental ventral se coreleaz cu alterri ale somnului REM printr-un mecanism nc neelucidat, scderea numrului de neuroni serotoninergici din ncc. centrali ai rafeului particip la perturbarea mecanismelor de inducie a somnului NREM, leziunile neuronilor noradrenergici din locus coeruleus i a celor colinergici din nc. pedunculo-pontin i din nc. bazal Meynert se pot corela cu anomaliile funcionale ale somnului REM; studii mai recente par s implice i anomalii n secreia hipocretinei n relaie cu apariia somnolenei diurne. Pe lng acestea, la amplicarea anomaliilor intrinseci ale somnului contribuie nespecic i modicri legate de nsi vrsta de obicei mai naintat a acestor bolnavi care contribuie la modicarea arhitecturii somnului i a ritmurilor circadiene. Un al doilea grup de condiii care particip la apariia i amplicarea tulburrilor de somn ale bolnavilor cu maladie Parkinson, pot s induc alterri extrinseci mecanismelor propriu-zise ale somnului, i sunt generate de simptomele bolii Parkinson nsei (tulburrile motorii: rigiditatea, bradikinezia, dicultile motilitii axiale de natur s nu permit relaxarea zic i s altereze comportamentul motor n timpul somnului; tulburrile senzitive i durerea: durerile musculare nocturne, s.a.; tulburrile psihice: depresia, anxietatea; tulburrile cognitive i demena), de alte tulburri motorii nocturne asociate bolii Parkinson (distonii musculare, micri periodice ale membrelor i sindromul picioarelor nelinitite, tulburarea comportamental de somn REM), de afeciuni medicale comorbide (apnee de somn, nicturie, s.a), de efectele secundare ale unor medicamente (ntre care somnolena diurn asociat cu agonitii dopaminergici este mai frecvent documentat, la fel ca i tulburrile de control al impulsurilor vezi mai sus). Consecinele clinice ale acestor anomalii mai frecvent asociate cu boala Parkinson sunt: reducerea duratei somnului cu unde lente (stadiile III IV NREM) i creterea duratei stadiilor I II NREM (somnul supercial), reducerea duratei somnului REM, alterarea arhitecturii somnului cu fragmentarea sa, care devine din ce n ce mai inecient i neodihnitor i are drept principal consecin somnolena diurn i uneori nevoia imperioas de a adormi (aa-numitele atacuri de somn- termen ns ce trebuie evitat deoarece este incorect din punct de vedere ziopatologic, ind nlocuit ca terminologie cu somnolen diurn
excesiv i adormiri brute), fenomene ce par a uneori, n cazuri individuale, accentuate de utilizarea agonitilor dopaminergici. Subiectiv pacienii acuz foarte adesea diculti de adormire, treziri frecvente n cursul nopii, nelinitea membrelor mai ales a celor inferioare, dureri i crampe musculare nocturne, dicultatea de a se ntoarce n pat, nicturie i incontinen urinar; se mai pot observa de asemenea, episoade de confuzie nocturn i halucinaii nocturne, mai frecvent vizuale. ntr-o proporie de 15-40% bolnavii cu maladia Parkinson manifest o parasomnie sever (necaracteristic doar acestei maladii, ea ind ntlnit i n narcolepsie i alte boli neurodegenerative de tip alfa-synucleinopatie, la unele chiar mai frecvent, cum este cazul atroei multisistem n care apare la cca. 70% dintre cazuri i al bolii difuze cu corpi Lewy n care este ntlnit n practic toate cazurile) cunoscut sub denumirea de tulburare comportamental de somn REM (REM Behaviour Disorder, RBD). De aceea se consider c RBD este o caracteristic precoce a alfa-synucleinopatiilor care ar putea anticipa diagnosticul uneia dintre aceste maladii, cnd apare asociat i cu alte semne neurologice, fr ns c n acest moment s dispunem de cunotinele necesare unui diagnostic de certitudine de boala Parkinson nainte de manifestarea parkinsonismului motor. Aceast anomalie care apare n cursul somnului REM, ind determinat de ineciena mecanismelor care n mod normal decupleaz total sistemele motorii de comenzile din sistemul nervos central n timpul acestei secvene de somn, se manifest prin pierderea atoniei musculare normale din somnul REM nsoit de activitate tonic i fazic la nivelul muchilor, brbiei i extremitilor (obiectivat prin EMG), asociat cu tresriri sau uneori micri violente ale membrelor sau ntregului corp care par legate de coninutul viselor; datorit violenei acestor micri, uneori pot s apar traumatisme nsoite de rniri mai mult sau mai puin importante att ale bolnavului ct i ale partenerului de somn al acestuia. Diagnosticul de certitudine se face prin polisomnograe cu nregistrare video continu concomitent n cursul somnului de noapte.
F. Tulburri senzoriale i senzitive

O manifestare prezent n aproape toate cazurile de boal Parkinson idiopatic este disfuncia olfactiv care evolueaz pn la anosmie. Aceast anomalie este foarte precoce, n marea majoritate a cazurilor precednd cu muli ani apariia primelor semne motorii caracteristice, dar n acelai timp prin lipsa ei de specicitate nu poate permite un diagnostic de certitudine n stadiul premotor al bolii. Astzi tim c acest fenomen se explic prin precocitatea leziunilor n stadiul I Braak, la nivelul bulbilor olfactivi. ntr-un studiu in vivo43 care a folosit metode imagistice radioizotopice de evideniere a anomaliilor funcionale ale cilor olfactive att la pacienii cunoscui cu boala Parkinson, dar
44 /
i la rudele apropiate ale acestora, asociate cu examen clinic i examen DaT-scan (pentru evidenierea anomaliilor dopaminergice precoce la nivelul putamenului, specice bolii Parkinson) i urmrii sistematic timp de 2 ani s-a observat c hiposmia la rudele de gradul I ale bolnavilor cunoscui cu maladie Parkinson, s-a asociat cu un risc crescut semnicativ al acestora, ntre 11% i 22% de a dezvolta ulterior boala Parkinson. ntr-un alt studiu mai recent44 s-a evideniat faptul c disfuncia olfactiv la pacienii parkinsonieni afecteaz semnicativ att capacitatea de identicare ct i pe cea de discriminare a mirosurilor; mai mult, n aceai serie de studiu s-a observat c alterarea pragului de percepie a mirosurilor este cel mai sever afectat n boala Parkinson, semnicativ mai mult dect n atroa multisistem i n paralizia supranuclear progresiv (care au de asemenea frecvent disfuncie olfactiv). Alte tulburri senzitive care sunt frecvent i relativ nespecic ntlnite n boala Parkinson sunt durerea (cu diferite forme clinice: dureri de tip nevralgic, dureri cu aspect de arsur, crampe musculare, dureri difuze nesistematizate s.a), senzaia de constricie, parestezii sub form de furnicturi, s.a. O caracteristic cvasispecic a acestor manifestri senzitive care sugereaz o patogenie legat de mecanismele intriseci bolii, este aceea c la bolnavii tratai cu medicaie dopaminergica aceste fenomene senzitive au adesea un caracter uctuant ntre perioadele on i off (de obicei sunt mai frecvente i mai severe n perioada off). n aceast situaie, pe lng manifestrile de mai sus, se pot asocia senzaia de dispnee fr o suferin respiratorie propriu-zis, senzaia de tremor interior, dureri sugernd o nevralgie trigeminal, s.a. Prezena acestor uctuaii senzitive n fenomenul de wearing-off, precede nu rareori fenomenele uctuante motorii, ceea ce ne-ar putea permite la o anamnez atent (mai ales dac folosim i un chestionar specic depistrii acestui tip de uctuaie) un diagnostic mai precoce al fenomenului de wearing-off care ne oblig la modicri terapeutice corespunztoare. n ceea ce privete durerea prezent la bolnavii cu maladia Parkinson, se sugereaz astzi mai mult pe baza datelor mai recent cunoscute cu privire la intervenia unor circuite dopaminergice care implic neuronii din aria tegmental ventral i nc. accumbens n mecanismul de reacie comportamental la durere, c aceasta este o form de durere neuropatic de tip central (fr s avem deocamdat dovezi certe n acest sens demonstrate la bolnavii cu maladie Parkinson).
G. Tulburrile vegetative
Acestea pot mbrca aspecte diferite i extrem de complexe (vezi clasicarea de mai sus), deoarece aproape c nu exist component a sistemului nervos vegetativ ai crei centri din sistemul nervos central s nu e afectai, uneori foarte
precoce de modicrile lezionale specice bolii; mai mult dect att recent au aprut o serie de publicaii care demonstreaz faptul c n boala Parkinson apar modicri i la nivel periferic, aproape n toate organele i esuturile (inclusiv n celulele sanguine). Din tot acest complex de tulburri vegetative, probabil c cele cu impactul cel mai mare asupra calitii vieii bolnavului sunt: constipaia, hipotensiunea arterial ortostatic (care ns nu este ntotdeauna simptomatic i niciodat de severitatea i cu frecvena ntlnit n atroa multisistem), disfuncia sexual, disfuncia urinar i sudoraia anormal. Ca i n cazul tulburarilor senzitive unele dintre manifestrile vegetative pot avea i ele uctuaii ntre strile on i off (mai frecvent transpiraii, disfuncii vezicale urinare, dureri abdominale i genitale, paloare, hiperemie facial, tuse, senzaie de foame, senzaie de cald/ rece, distensie abdominal, s.a.), dar mai puin pregnant dect n cazul simptomelor senzitive, de dispoziie i cognitive. Recunoaterea acestora ca manifestri ale bolii este important pe de o parte, pentru c trebuie identicate metodele de ngrijire care s limiteze consecinele negative ale acestor tulburri asupra calitii vieii bolnavului - vezi recentul Ghid al American Academy of Neurology publicat n acest an, pentru tratamentul simptomelor non-motorii din boala Parkinson45, iar pe de alt parte pentru c pornind de la existena lor n diferite combinaii (n special tulburri vegetative asociate cu tulburri de somn i/ sau disfuncie olfactiv) se poate ridica suspiciunea de diagnostic premotor de boal Parkinson, ceea ce poate duce la indicaia de utilizare a unor investigaii particulare care s ne apropie de un diagnostic de boal Parkinson posibil sau probabil: teste genetice, PET cerebral cu uorodopa, DaTscanSPECT cerebral, SPECT cardiac cu MIBG (metaiodobenzilguanidine) care evideniaz denervarea cardiac precoce46. n concluzie, putem spune c tim astzi c n maladia Parkinson, leziunile neuronilor dopaminergici nu se refer doar la cei din substana neagr pars compacta, dar cel puin i la cei din aria tegmental ventral din mezencefal i din sistemul nervos vegetativ periferic; n afara pierderii de neuroni dopaminergici, n sistemul nervos central al acestor pacieni mai sunt afectate i multiple alte reele neuronale (cel puin noradrenergice, serotoninergice, colinergice), boala Parkinson ind o maladie progresiv, multilezional i extensiv. n plus, pe fondul modicrilor continue ale substratului neuronal, specice procesului neurodegenerativ al bolii, alterarea neuroplasticitii agravat i de tratamentele simptomatice bazate pe stimularea dopaminergic farmacologic, dar neziologic, de tip pulsatil, amplic anomaliile de organizare a reelelor neuronale complexe avnd drept consecin anomalii funcionale i structurale (la nivel subcelular, legate de mecanismele enzimatice de semnalizare intracelular,
46 /
i urmate de anomalii n sintezele proteice) progresive att la nivelul ganglionilor bazali, dar i la nivel cortical i n trunchiul cerebral precum i la nivelul structurilor vegetative din sistemul nervos central i periferic. Toate aceste date sunt de natur s ne explice att manifestrile motorii (dopaminergice i non-dopaminergice) ct i pe cele non-motorii (dopaminergice i non-dopaminergice), legate de istoria natural a bolii i modicate sau aprute ca o consecin a tratamentului simptomatic cronic, dopaminergic, dar necorespunztor mecanismelor de funcionare normale, ziologice ale neuronilor i reelelor neuronale. Cunoaterea ct mai complet a acestor manifestri se impune pe de o parte pentru a ameliora terapeutic condiia i calitatea vieii bolnavilor cu maladie Parkinson, iar pe de alt parte pentru a identica modalitile de contracarare a mecanismelor bolii care s permit o modicare favorabil a evoluiei acesteia (ideal oprirea evoluiei) pornind de la un diagnostic pozitiv ct mai precoce, cnd leziunile acumulate sunt mai puine i nu att de severe.
Bibliograe
1. 2. 3. .4. 5. 6. 7. 8. 9. Braak H, Ghebremedhin E, Rb U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages n the development of Parkinsons disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004; 318(1):121-34. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006;5(3):235-45. Blanchet PJ. The uctuating Parkinsonian patient--clinical and pathophysiological aspects. Can J Neurol Sci. 2003; 30 Suppl 1:S19-26. Santamara J, Tolosa E, Valles A. Parkinsons disease with depression: a possible subgroup of idiopathic parkinsonism. Neurology. 1986;36(8):1130-3. Thanvi BR, Munshi SK, Vijaykumar N, Lo TC. Neuropsychiatric non-motor aspects of Parkinsons disease.Postgrad Med J. 2003 Oct;79(936):561-5. Cummings JL. Depression and Parkinsons disease: a review.Am J Psychiatry. 1992; 149(4):443-54. Hornykiewicz O, Kish SJ. Biochemical pathophysiology of Parkinsons disease. Adv Neurol 1986; 45: 1934. Barbeau A, Roy M, Cloutier T. Smoking, cancer, and Parkinsons disease. Ann Neurol. 1986; 20(1):105-6. Lewis SJG, Dove A, Robbins TW, Barker RA, Owen AM. Cognitive impairments n early Parkinsons disease are accompanied by reductions n activity n frontostriatal neural circuitry. J Neurosci 2003;23:6351-6356. Javoy-Agid F, Taquet H., Ploska A., Cherif-Zahar C., Ruberg M., Agid Y. Distribution of Catecholamines n the Ventral Mesencephalon of Human Brain, with Special Reference to Parkinsons Disease. Journal of Neurochemistry 1981; 36 (6):2101-5 Mayeux R. Depression n the paient with Parkinsons disease. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl.): 20-23. Torack MR, Morris JC. The Association of Ventral Tegmental Area Histopathology With Adult Dementia. Arch Neurol. 1988;45(5):497-501. Odagaki Y. Atypical neuroleptic malignant syndrome or serotonin toxicity associated with atypical antipsychotics? Curr Drug Saf. 2009;4(1):84-93.
10.
11. 12. 13.
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 47 14. Chen JJ, Swope DM, Dashtipour K.Comprehensive review of rasagiline, a second-generation monoamine oxidase inhibitor, for the treatment of Parkinsons Disease. Clinical Therapeutics 2007; 29 (9): 1825-1849 15. Gerber PE, Lynd LD. Selective serotonin-reuptake inhibitor-induced movement disorders. Ann Pharmacother. 1998; 32(6):692-8. 16. Berney A, Vingerhoets F, Perrin A, Guex P, Villemure J.-G, Burkhard PR, Benkelfat C, Ghika J. Effect on mood of subthalamic DBS for Parkinsons disease A consecutive series of 24 patients. Neurology 2002; 59: 1427 - 1429. 17. Wood MF, Nguyen FN, Okun MS, Rodriguez RL, Foote KD, Fernandez HH. The effect of deep brain stimulation surgery on repetitive behavior n Parkinson patients: A case series. Neurocase 2010;16(1):31-6. 18. Woods SP, Rippeth JD, Conover E, Carey CL, Parsons TD, Trster AI. Statistical power of studies examining the cognitive effects of subthalamic nucleus deep brain stimulation n Parkinsons disease. Clin Neuropsychol. 2006; 20(1):27-38 19. Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, Herting B, Oehlwein C, Reichmann H, Rieke J, Volkmann J. Depression and Parkinsons disease. J Neurol. 2004; 251 Suppl 6:VI/24-7. 20. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, Broe GA, Cummings J, Dickson DW, Gauthier S, Goldman J, Goetz C, Korczyn A, Lees A, Levy R, Litvan I, McKeith I, Olanow W, Poewe W, Quinn N, Sampaio C, Tolosa E, Dubois B. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinsons disease. Mov Disord. 2007; 22(12):1689-707. 21. Dubois B, Burn D, Goetz C, Aarsland D, Brown RG, Broe GA, Dickson D, Duyckaerts C, Cummings J, Gauthier S, Korczyn A, Lees A, Levy R, Litvan I, Mizuno Y, McKeith IG, Olanow CW, Poewe W, Sampaio C, Tolosa E, Emre M. Diagnostic procedures for Parkinsons disease dementia: recommendations from the movement disorder society task force. Mov Disord. 2007; 22(16):2314-24. 22. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinsons disease. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2509-18. 23. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, OBrien JT, Feldman H, Cummings J, Duda E, Lippa C, Perry EK, Aarsland D. et al. for the Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies. Third report of the DLB consortium. Neurology 2005;65:1863-1872 24. McKeith IG, Burn DJ, Ballard CG, Collerton D, Jaros E, Morris CM, McLaren A, Perry EK, Perry R, Piggott M, OBrien JT. Dementia with Lewy bodies. Semin Clin Neuropsychiatry. 2003; 8(1):46-57. 25. Weisman D, McKeith I. Dementia with Lewy bodies. Semin Neurol. 2007; 27(1):42-7. 26. Gomperts SN, Rentz DM, Moran E, Becker JA, Locascio JJ, Klunk WE, Mathis C, Elmaleh DR, Shoup T, Fischman AJ, Hyman BT, Growdon JH, Johnson KA. Imaging amyloid deposition n Lewy body diseases. Neurology. 2008; 71(12): 903910. 27. Pillon B, Czernecki V, Dubois B. Dopamine and cognitive function. Current Opinion n Neurology 2003; 16: S17-S22. 28. Zahodne LB, Fernandez HH. - Pathophysiology and treatment of psychosis n Parkinsons disease: a review., Drugs Aging. 2008;25(8):665-82. 29. Bergman J, Lerner V. Successful Use of Donepezil for the Treatment of Psychotic Symptoms n Patients With Parkinsons Disease. Clinical Neuropharmacology 2002; 25 (2): 107-110
48 / 30. Bullock R, Cameron A. Rivastigmine for the Treatment of Dementia and Visual Hallucinations Associated with Parkinsons Disease: A Case Series. Current Medical Research and Opinion 2002; 18 (5): 258-264 31. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinsons Disease. NEJM 2004; 351:2509-2518. 32. Giovannoni G, OSullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic homeostatic dysregulation n patients with Parkinsons disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68(4):423-8. 33. Wolters ECh. Non-motor extranigral signs and symptoms n Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15 Suppl 3:S6-12. 34. Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S, Stern MB, Weintraub D. Long-term follow-up of impulse control disorders n Parkinsons disease. Mov Disord. 2008; 23(1):75-80. 35. Wolters E Ch, van der Werf YD, van den Heuvel OA. Parkinsons disease-related disorders n the impulsive-compulsive spectrum. Journal of Neurology 2008; 255 Suppl 5: 48 56. 36. Factor SA, McAlarney T, Sanchez-Ramos JR, Weiner WJ. Sleep disorders and sleep effect n Parkinsons disease. Movement Disord. 1990;5:280-285. 37. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep disorders n patients with Parkinsons disease. Movement Disord. 1998;13:895-899. 38. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M, et al. Parkinsons disease and sleepiness: an integral part of PD. Neurology. 2002;58:1019-1024. 39. Comella CL, Tanner CM, Ristanovic RK. Polysomnographic sleep measures n Parkinsons disease patients with treatment-induced hallucinations. Ann Neurol. 1993; 34:710-714. 40. Ondo WG, Dat Vuong K, Khan H, Atassi F, Kwak C, Jankovic J. Daytime sleepiness and other sleep disorders n Parkinsons disease. Neurology. 2001;57:1392-1396. 41. Lees AJ, Blackburn NA, Campbell VL. The nighttime problems of Parkinsons disease. Clin.Neuropharmacol 1988;11: 512519, 42. Markku Partinen. Sleep disorder related to Parkinsons disease. Journal of Neurology 1997; 244 Suppl.1: S3 S6 43. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Mller JC, Hffken H, Behr TM, Oertel WH, Mayer G. Combination of idiopathic REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunction a possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain. 2005; 128(1):126-37. 44. Haehner A., Hummel T.,Reichmann H. Olfactory dysfunction a a diagnostic marker for Parkinsons disease.- Expert Rev Neurother. 2009;9(12):1773-1779 45. Zesiewicz TA, Sullivan KL, Arnulf I, Chaudhuri KR, Morgan JC, Gronseth GS, Miyasaki J, Iverson DJ, Weiner WJ. Practice Parameter: Treatment of nonmotor symptoms of Parkinson disease.Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:924-931 46. Truong DD, Wolters EC. Recognition and management of Parkinsons disease during the premotor (prodromal) phase. Expert Rev Neurother. 2009;9(6):847-857.
SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSON
SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSON

Mihaela Simu
Boala Parkinson (BP) are n prezent statutul de boal neurodegenerativ al crei diagnostic este clinic i care beneciaz de tratament simptomatic. Diagnosticul clinic are ca i corespondent neuro-patologic pierderea neuronilor dopaminergici pigmentai (60-70%) din trunchiul cerebral n special substana neagr (SN) i prezena corpilor Lewy) stadiul III dup clasicarea lui Braak. Astfel, elementul de denire i identicare clinic al BP l constituie simptomatologia motorie - parkinsonismul, cu consecine funcionale multiple i devastatoare. Terapia de substituie cu levodopa, care aduce iniial (i pentru o perioad variabil de timp) - un control ecient al simptomelor motorii ale bolii, induce prin ea nsi (din motive complexe) simptome motorii suprapuse. Astfel n BP analizm 2 tipuri de simptome motorii: 1. Simptome motorii care aparin bolii n sine i evoluiei naturale a acesteia. 2. Simptome motorii care reprezint complicaii ale terapiei de substituie.
1. Simptome motorii care aparin bolii n sine

Diagnosticul de BP nseamn identicarea parkinsonismului (i sub acest aspect tabloul clinic este neschimbat de la descrierea lui de ctre James Parkinson n 1817 i apoi Charcot i contemporanii la sfritul secolului XIX). Astfel, parkinsonismul (ansamblu de simptome motorii) devine un element de referin n evoluia natural a bolii n raport att cu faza premotorie a bolii (tot mai mult cercetat, neleas i denit) ct i cu faza avansat a bolii (faza de declin cognitiv asociat bolii). Simptomele motorii care denesc BP au debut focal (de obicei ntr-unul dintre membre), ind expresia clinic a scderii peste 70% a concentraiei de dopamin n striatul controlateral, mai precis cu pierderea dopaminei n putamenul posterior. Tomograa prin emisie de pozitroni (PET) cu 18 Florodopa arat captare asimetric n faza precoce de boal mai ales n putamenul posterior (regiune care corespunde cu regiunea motorie a striatului), putamenul anterior i nucleul caudat ind interesai pe msura progresiei bolii. Akinezia, bradikinezia, rigiditatea i tremorul sunt n principal legate de disfuncia buclei motorii identicat la nivelul circuitelor ganglionilor bazali, bucla care are rol n controlul micrilor.
54 /
Simptomele cardinale ale parkinsonismului sunt repezentate de un grup de simptome (considerate prin convenie ca pozitive sau negative) care se regsesc exprimate individual n diferite combinaii: 1. Tremorul de repaus (+) 2. Rigiditatea (+) 3. Bradikinezia (-) 4. Hipokinezia (-) 5. Postura in exie (+) 6. Pierdere reexe posturale (-) 7. Fenomenul de freezing (-) Pentru parkinsonismul clinic denit, conform criteriilor de diagnostic curente ale UK Brain Bank este necesar prezena a cel puin 2 din aceste simptome cu un simptom obligatoriu i anume bradikinezia.
1. Tremorul (+)
Tremorul, simptom pozitiv, reprezint n general primul simptom observat n repaus de pacient, dei poate absent la pn la 30% din pacieni. Tremorul parkinsonian este regulat cu frecventa de 4-6 Hz i are distribuie topograc caracteristic: - frecvent- intereseaz membrele predominant distal i n repaus; astfel se observ mai ales la nivelul degetelor (policele are o micare ritmic n raport cu indexul, micare asociat cu numratul de bani-pill rolling, iar la picior micarea e descris ca o pedalare); - ocazional intereseaz mandibula i limba; - rar intereseaz muchii axiali (abdomen, spate, old), gtul; Tremorul poate crete n amplitudine sau poate declanat de manevre ca micrile voluntare ale altor pri ale corpului, de calculul aritmetic, de stresul mental i emoional. De asemenea este cel mai vizibil cnd pacientul merge (semn precoce cnd nc alte semne nu sunt prezente), nu dispare n postur sau aciune dei n aceste circumstane este mult atenuat fa de repaus. n combinaie cu rigiditatea d senzaia de sacad (semnul roii dinate) n examinarea pasiv prin mobilizarea unei articulaii. Din pcate tremorul este un simptom pe care terapia cu levodopa i/sau medicaia cu agoniti dopaminergici are o ecacitate limitat.
2. Rigiditatea (+)
Rigiditatea reprezint un semn pozitiv i denete creterea tonusului muscular asociat bolii. Aceast cretere de tonus este evideniabil la palpare i n repaus, pentru c exist o reducere a distensiei la micri pasive (membre, gt, trunchi), o rezis-
ten crescut la ntindere, cu o facilitare a reaciei de scurtare i o rezisten la micrile pasive egal n toate direciile. Hipertonia muscular intereseaz astfel musculatura global, att grupele musculare exoare ct i cele extensoare (exorii membrelor mai afectai n fazele precoce de boal clinica) i se accentueaz n timpul unei micri voluntare active controlaterale. Examinarea rigiditii, care se face prin manevre de mobilizare pasiv a unor articulaii, este descris ca plastic, asemnat cu senzaia resimit la ndoirea unei evi de plumb i cu semnul roii dinate datorit sacadelor percepute la aceste mobilizri (prin contribuia tremorului, chiar dac este subclinic). Rigiditatea este din punct de vedere topograc sistematic detectabil la nivelul articulaiilor distale (ex. articulaia minii).Dac este prezent la articulaii proximale, (gt i/sau trunchi) are semnicaie prognostic mai proast, pentru c rigiditatea axial nu rspunde aa bine la tratamentul dopaminergic sau indic un sindrom Parkinson plus. Din punct de vedere practic, pentru acurateea examinrii merit amintit c rezistena la mobilizarea pasiv este dependent de viteza mobilizrii astfel c rigiditatea va evident la mobilizarea lent a articulaiei pentru c poate omis, ind absent sau minim la mobilizarea rapid a unei articulaii.
3. Akinezia (-)
Akinezia, strict denit ca absena micrii este varianta extrem a hipokineziei descris de ctre Wilson n 1925 n Lancet ca srcirea micrilor i reprezint un parametru motor de tip negativ (-). Akinezia/hipokinezia reprezint i inabilitatea/dicultatea de a iniia micri (msurat prin creterea timpului de reacie). n BP se datoreaz dicultii de selecie i/sau activare a programelor motorii dorite. Astfel micrile secveniale sunt afectate (de exemplu, butul unui pahar de ap care asociaz prinderea paharului i ectarea cotului) i de asemenea micrile asociate (de exemplu, absena balansului membrelor n timpul mersului). Hipokinezia reprezint ns un simptom complex, mai mult dect motor, pentru c poate inuenat i de scderea motivaiei i a dispoziiei (aprnd astfel i n afara BP ca de exemplu n boli mentale sau n unele boli care dau inactivitate prelungit). De aceea, denitoriu pentru BP este doar hipokinezia asociat bradikineziei. Multe dintre manifestrile motorii ale BP sunt rezultanta combinaiei dintre hipokinezie i bradikinezie.
4. Bradikinezia (-)
Bradikinezia, simptom negativ (-) reprezint lentoarea n execuia micrilor.
56 /
Se caracterizeaz prin reducerea n frecven i amplitudine a micrilor spontane, fapt observabil mai ales n micrile automate repetitive (cnd apare aa numitul decrement). Astfel la execuia micrilor simple, repetitive, exist o reducere progresiv n amplitudine pn la oprire (decrementul/oboseala). Frecvent, n fazele incipiente de boal pacienii interpreteaz consecinele clinice ale bradikineziei ca decit motor sau oboseal. Prezena bradikineziei este obligatorie pentru denirea clinic a BP i de aceea trebuie obiectivat prin examinarea clinic. Asocierea dintre bradikinezie i hipokinezie se reect n simptome cu expresie topograc: la extremitatea cefalic clipitul redus inexpresivitatea expresiei faciale spontane (hipomimie sau poker face) sialoree prin lipsa de nghiire spontan i nu prin hiperproducie de saliv la nivelul membrelor gesticularea spontan redus /tendina de a sta nemicat absena micrilor asociate n timpul activitilor zilnice (salut etc.) dicultate la execuia micrilor ne (de exemplu, scoaterea unei monede din buzunar) hipometria (sau micarea incomplet) evideniat de exemplu prin micri alternante ale extremitilor i observat la mers care este lent cu ridicarea insucient a picioarelor; la nivelul trunchiului dicultatea n ridicarea dintr-un scaun sau fotoliu coborrea dintr-o main ntoarcerea n pat Programele motorii nvate i automatizate, sunt reduse n amplitudine i ncetinite n execuie. Astfel vorbirea se va modica progresiv sub aspectul scderii volumului (hipofonie), devenind monoton fr inexiuni (aprozodie) cu neclaritatea enunului (dizartrie) cu perioade de incapacitatea separrii silabelor, cu accelerare i suprapunere (tahifemie). La nivelul mersului se remarc reducerea lungimii pasului, a ridicrii tlpii de pe sol (mersul cu pai mici i tri), cu balans redus/absent al membrelor i predominana posturii n exie . Activitile zilnice sunt de asemenea afectate din aceleai motive, anamneza i/sau examinarea pacienilor relevnd dicultate la brbierit, la splarea dini-
lor, la pieptnat, la mbrcat, ncheierea nasturilor, alimentare (n faze avansate tulburri de deglutiie i aspiraie) etc. La fel se instaleaz modicri ale graei (micrograa), folosirea unui instrument muzical este afectat la fel ca i condusul unei maini (trecerea prompt de pe acceleraie pe frn i viceversa).
5. Postura n exie (+)

Postura n exie (+) fenomen pozitiv, este caracteristic BP. Aspectul global n exie al ntregului corp ncepe la membrele superioare pentru a cuprinde tot corpul. Capul este aplecat, la fel i trunchiul care devine aplecat nainte, cu spatele cifotic. Braele sunt inute n faa corpului cu exia coatelor, a articulaiilor coxofemurale i a genunchilor. n faze avansate ale bolii, pacienii prezint deformri ale minilor, cu deviere ulnar ale degetelor, exia articulaiilor metacarpo-falangiene i extensia articulaiilor interfalangiene, iar la nivelul piciorului pot apare deformri cu inversie plantar i dorsiexia degetului mare.
6. Instabilitatea postural (-)

Instabilitatea postural (-) fenomen negativ, apare n fazele mai avansate de boal (ind absent n faza precoce a bolii, mai ales la pacienii tineri) i reprezint consecina pierderii reexelor de posturale (reexe subtinse de afectarea unor ci nondopaminergice). Prezena precoce a instabilitii posturale poate reprezenta un indiciu de sindrom parkinson plus. Instabilitatea postural se examineaz prin testul de retropulsie. Examinatorul se plaseaz n spatele pacientului pe care l trage brusc i ferm de umeri. Un pacient avertizat are testul negativ (normal) dac i redreseaz trunchiul e fr nicio deplasare a picioarelor, e printr-un pas napoi. Pacienii cu reexe posturale pierdute (test pozitiv, patologic) cad n spate dac nu sunt sprijinii. Pierderea reexului postural duce n viaa zilnic la tendina de cdere i n nal la imposibilitatea ortostatismului neasistat, la prbuirea pacientului la aezarea pe un scaun (sitting en bloc) etc. De asemenea, modicarea reexelor posturale este responsabil i de mersul festinat (din ce n ce mai rapid) al pacientului, n ncercarea de a aduce piciorul n fa pentru a rmne n centrul de gravitaie al corpului ectat i a preveni cderea. n stadializarea Hoen i Yahr pierderea reexelor posturale reprezint un prag de evoluie al bolii, stadiul III marcnd pierderea acestor reexe.
7. Fenomenul de blocaj (freezing, blocaj motor) (-)

Fenomenul de blocaj (freezing, blocaj motor) reprezint un fenomen negativ (-) i este denit de inabilitatea tranzitorie de a efectua micrile active propuse. Acest blocaj motor se instalez brusc i este tranzitor (de ordinul secundelor).
58 /
Acest fenomen poate interesa micrile voluntare (pe care le suspend tranzitor) cu distribuie topograc predominent la nivelul membrelor inferioare. La acest nivel interfereaz mai ales cu mersul (act motor voluntar dar n mare msur automatizat) n circumstane diverse. Astfel blocajul poate apare la iniierea mersului (ezitarea la pornire), la ntoarcere, la schimbarea direciei mersului, la apropierea de destinaie (ezitarea la destinaie), pe teren plat mai mult dect la urcatul scrilor. Blocajul motor este accentuat de diverse bariere sau activiti cu timp restricionat (de ex.trecerea prin ui rotative, ui de ascensor, traversat o strad cu trac etc.). Acest fenomen poate anihilat dac se gsesc clue-uri vizuale de tip trecere peste un marcaj vizibil, efectuarea primului pas cu piciorul ntins ca la o pard militar sau concomitent cu un cntat ritmic sau numrat etc . Fenomenul de blocaj care implic membrele inferioare duce la cdere i risc de fractur atunci cnd se combin cu pierderea reexelor posturale, pentru c picioarele se opresc brusc i poriunea superioar a corpului continu s se mite n lipsa capacitii de redresare la postura vertical. Asocierea n fazele avansate de boal a blocajului cu pierderea reexelor posturale reprezint cauza major de complicaii traumatice mai ales ortopedice cu prognostic vital infaust n contextul vrstei i comorbiditilor. Alte distribuii topograce pentru fenomenul de blocaj (freezing) pot interesa muchiul ridictor al pleoapelor cu incapacitatea deschiderii acestora (apraxia deschiderii pleoapelor sau inhibiia levatorului pleoapelor), vorbirea cu fenomenul de palilalie (repetarea aceluiai cuvnt, silab sau liter), scrierea. De asemenea, probabil legat tot de fenomenul de freezing exist inabilitatea de a efectua 2 acte motorii simultan. n prezent, pentru diagnosticul clinic al BP se folosesc criteriile UK Parkinsons Disease Society Brain Bank, un set de criterii bine validate care ajut la acurateea diagnosticului clinic cu o specicitate de 98,1% i o senzitivitate de 90,4%. Aceste criterii reunesc aspecte de anamnez i examinare clinic de mare utilitate, pentru c diagnosticul BP ind clinic are o rat de eroare de 10-20%. Astfel, conform cu UK Parkinsons Disease Society Brain Bank diagnosticul de BP se face n 3 pai de evaluare: Primul pas const n diagnosticul sindromului parkinsonian i anume pacientul trebuie s aib BRADIKINEZIE plus cel puin unul dintre urmtoarele simptome: RIGIDITATE muscular, TREMOR de repaus de 4-6 Hz, INSTABILITATE POSTURAL pentru care se exclude cauzalitatea primar vizual, vestibular, cerebeloas sau proprioceptiv. Al doilea pas const n evaluarea criteriilor de excludere a BP, ceea ce nsemn c pacientul nu are nici una din urmtoarele: - istoric de AVC repetate cu progresiune n trepte a parkinsonismului - istoric de traumatisme cerebrale repetate
- istoric cert de encefalit - crize oculogire - tratament neuroleptic concomitent cu debutul simptomelor - mai mult de o rud afectat - remisiune susinut - simptome care se menin strict unilateral dup 3 ani de evoluie clinic - paralizia supranuclear a privirii - semne cerebeloase - simptome autonome precoce i severe - demen sever precoce cu afectare memorie, limbaj i praxie - semnul Babinski prezent - prezena unei tumori cerebrale sau a hidrocefaliei comunicante - rspuns negativ la doze mari de levodopa n absena malabsorbiei - expunere la MPTP Al treilea pas const n evaluarea prezenei de criterii suportive BP care au valoare n combinaie cu pasul 1 i anume: - debutul unilateral - prezena tremorului de repaus - evoluie progresiv - persistena asimetriei simptomelor cu afectarea mai important a hemicorpului unde au debutat - rspuns excelent la levodopa (n cuantum de 70-100%) - coree sever indus de levodopa - rspuns terapeutic la levodopa de 5 sau mai muli ani - evoluie clinic de 10 sau mai multi ani De asemenea, enunul diagnostic de BP se face n termeni de posibil, probabil sau cert. Pentru diagnosticul clinic posibil pacientul trebuie s aib una dintre: - tremor de repaus asimetric (4-6 Hz; 70% dintre pacienii cu BP) - rigiditate asimetric (distribuie) - bradikinezie asimetric (distribuie) Pentru diagnosticul clinic probabil pacientul trebuie s prezinte 2 simptome dintre care bradikinezia obligatorie: - tremor de repaus asimetric - rigiditate asimetric (distribuie) - bradikinezie asimetric (distribuie) Pentru diagnosticul clinic cert (clinic denit) pacientul prezint criteriile de la clinic probabil plus un rspuns consistent i susinut la medicaia antiparkinsonian.
60 /
Cnd exist dubii de diagnostic 4 teste pot contribui la diagnostic i anume: - examinarea neuropsihologic - nregistrarea micrilor oculare - cistomanometrie - IRM cerebral
2. Simptome motorii care reprezint complicaii ale terapiei substituie

Introducerea terapiei de substituie cu levodopa a mbuntit semnicativ simptomatologia BP cu impact att pe calitatea vieii ct i pe sperana de via a acestor pacieni. Totui experiena de peste 40 de ani cu aceast terapie a dovedit diminuarea progresiv a ecacitii terapiei n timp precum i apariia de simptome motorii n relaie cu aceast terapie de tip diskinetic i/sau distonic, denumite generic uctuaii motorii. Aceste uctuaii motorii fac tot mai dicil optimizarea formulei terapeutice individuale la un moment dat pe parcursul bolii (fazele avansate de boal) i duc la invalidarea semnicativ a pacientului sub aspect funcional. Aceste complicaii motorii rezult din complexitatea bolii, nivelul actual de nelegere a acesteia i limitele terapiei n interrelaia cu boala. n prezent sunt identicate urmtoarele motive care induc uctuaii motorii: - tratamentul este simptomatic, nu etiologic i /sau neuroprotector i prin suprapunerea peste o boal care nu este static, ci progresiv (moartea neuronal devine clinic evident sub aspect motor cnd rezerva de neuroni n SNc este 20%-30%) se ajunge la dependena exclusiv de nivelul seric al medicaiei de substituie (ngustarea ferestrei terapeutice) i indirect de calitatile farmacologice ale preparatelor de levodopa disponibile; - timpul scurt de njumatire al preparatelor curente de levodopa stimuleaz discontinuu (neziologic) versantul striatal, inducnd n timp modicri adaptative ale receptorilor dopaminergici postsinaptici denervai cu favorizarea apariiei de micri involuntare (diskinezii) n special la vrful de concentraie seric i pierderea ecacitii i/sau apariia de distonii la nivelul minim seric; - ecacitatea unei administrri de levodopa depinde de cantitatea care ajunge intracerebral, deci trece bariera hematoencefalic, iar nivelul seric al unei administrri de levodopa depinde de trecerea barierei digestive intestinale unde de absoarbe (depinde de motilitatea gastric i rapiditatea evacurii gastrice precum i de coninutul proteic al mesei pentru competitivitatea cu ali aminoacizi pentru absorbie); asfel elemente de farmacocinetic, biodisponibilitate i diverse
interferene predictibile sau nu, pot modica ecacitatea terapeutic anticipat sau uzual la un pacient. Fluctuaii motorii asociate i /sau induse de terapia cu levodopa Fenomenul wearing-off (fenomenul de epuizare a rspunsului la levodopa). Acest fenomen care are ca sinonim akinezia de sfrit de doz (end of dose akinesia) i reprezint scurtarea duratei beneciului terapeutic dup o doz de levodopa administrat (sub 4 ore), cu reapariia simptomelor bolii nainte de urmtoarea administrare de medicaie. Acest fenomen reprezint cea mai frecvent complicaie motorie legat de terapie i de asemenea este adesea i cea mai precoce instalat. Simptomele din perioada de wearing-off sunt e cele ale parkinsonismului motor (tremor, bradikinezie, rigiditate) poate mai uor de recunoscut dar pot i i simptome nonmotorii (autonome, senzitive, psihice, cognitive) uneori mai greu de identicat ca legate de epuizarea efectului terapeutic.
Distonia perioadei off

Reprezint apriia n perioada off a unor posturi distonice dureroase. Distonia apare cel mai frecvent dimineaa, la trezire (ultima doz din seara precedent nu are ecacitatea pn dimineaa) dar poate apare i ntre dozele diurne. Cel mai frecvent apar crampe n picior cu dorsiexia halucelui i a celorlalte degete, dar sunt descrise i posturi distonice ale braelor sau a membrelor inferioare.Aceste posturi distonice sunt dureroase, i dispar n perioada on de instalare a efectului terapeutic al urmtoarei doze. Fenomenul on-off reprezint alternana brusc i impredictibil a episoadelor de mobilitate on cu a celor akinetice off (oscilaii aleatorii sau cu dispariia brusc, impredictibil a efectului dozei de levodopa) cu durat de la minute la ore. Apomorna reprezint terapia de salvare a episoadelor off din aceast conjunctur. Fenomenul no-on (de doz inecace) reprezint circumstana n care administrarea unei doze de levodopa nu este urmat de ecien terapeutic. Este legat de interferena medicaiei cu tractul digestiv (evacuare gastric ntrziat, absorbie insucient, eratic etc.). n general pacienii cu terapie de durat descriu acest fenomen. Fenomenul de freezing (blocaj) care poate apare att n fazele de off, dar i de on (mai uor de tratat freezing-ul din faza off prin optimizarea terapiei). Are toate caracteristicile descrise la blocajul motor ca simptom al parkinsonismului (foarte frecvent se manifest ca blocaj de pornire). Diskineziile reprezint apariia de micri involuntare cel mai frecvent de tip coreic sau balistic n perioada de efect al terapiei de substituie (ecacitatea
62 /
motorie se face cu preul acestor micri parazitare excesive). n general ncep la membrele inferioare i vor mai accentuate la nivelul hemicorpului de debut clinic al bolii. Diskineziile pot uoare sau moderate i de multe ori sunt mai mult suprtoare pentru anturaj dect pentru pacient (le accept i le prefer perioadelor de off), dar pot deveni i severe i invalidante uneori afectnd chiar muchii respiratori. Se descriu dou forme de diskinezie: - diskinezia de vrf de doz apariia diskineziilor coincide cu momentul concentraiei serice maxime a medicaiei - diskineziile bifazice (diskinezie-mbuntire-diskinezie) (D-I-D) n care dikineziile apar rapid dup ingestia medicaiei, apoi se amelioreaz corespunztor cu efectul terapeutic maxim pentru a reaprea pe msur ce beneciul terapeutic dispare Distoniile reprezint o alt complicaie legat de terapia de substituie, mai legate de fenomenul de wearing-off, dar pot s apar pe parcursul creterii sau scderii nivelului seric al levodopei. Posturile distonice dureroase ale piciorului sunt cele mai frecvent descrise. Pentru analiza uctuaiilor motorii exist diferite clasicri cu utilitate practic, operaional. Astfel se descriu 4 tipuri de oscilaii ale performanelor motorii n funcie de severitate: Tipul I care cuprinde diminuarea progresiv a motilitii (wearing-off) cu urmtoarele variante: wearing off dup unele doze de levodopa wearing off dup ecare doz de levodopa faze on cu minime diskinezii forme mixte ntre tipul I i II Tipul II care cuprinde: prezena de fenomene on-off fr diskinezii de faz on: fenomene off naintea unor doze de levodopa fenomen off naintea ecrei doze de levodopa forme mixte ntre tipurile I i II Tipul III care cuprinde prezena de fenomene on-off cu diskinezii de faz on: micri coreice de vrf de doz (peak dose chorea) micri distonice de vrf de doz (peak dose dystonia) diskinezii paroxistice diskinezii bifazice (D-I-D)
Tipul IV care cuprinde prezena de fenomen on-off clasic, oscilaii aleatorii ale performanelor motorii, independente de medicaie. De asemenea, se pot clasica uctuaiile motorii n funcie de componentele motorii elementare ca hipokinetice, hiperkinetice sau distonice. Manifestri hipokinetice sunt reprezentate de: - akinezia de sfrit de doz (wearing off, end of dose akinesia) - fenomen de off paroxistic (sudden off) - fenomen de on ntrziat (delayed on) - absen a perioadei on - akinezia matinal (early morning akinesia) - akinezia de vrf de doz (peak-dose akinesia, peak-dose dysphonia) - fenomenul de freezing Manifestri hiperkinetice sunt reprezentate de: - micri coreice de vrf de doz (peak-dose chorea) - hiperkinezia paroxistic - diskinezia bifazic (D-I-D) Manifestri distonice sunt reprezentate de: - distonia matinal (early morning dystonia) - distonia de sfrit de doz (end of dose dystonia) - distonia de vrf de doz (peak-dose dystonia) ntre 28%-84% dintre pacienii cu BP vor dezvolta complicaii motorii legate de terapia dopaminergic la 4-6 ani de la iniierea acesteia, cu impact negativ adiional asupra calitii vieii acestora. Optimizarea terapiei la aceti bolnavi reprezint o provocare iar rata de succes depinde n mare msur de corectitudinea anamnezei, examinrii bolnavului i urmririi acestuia. Simptomatologia motorie se menine ca un pivot central n BP (pentru evaluare, terapie, aprecierea evoluiei) chiar dac extinderea permanent a nelegerii bolii sub aspectul mecanismelor patogenice, al semiologiei (simptomele nonmotorii, tulburrile cognitive particulare etc.) arat complexitatea acestei patologii.
Bibliograe
1. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, lees AJ (1992). Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinsons Disease: a clinico-patholo, gical study of 100 cases. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 55. 181-4 Samii A, et al. Lancet 2004; 363:1783-94; CalneDB et al Ann Neurol 1992; (Suppl): S125-7; Ward CD,Gibb WR. Adv Neurol 1990;53:245-9 J.J Jankovic, E Tolosa Parkinsons disease and movement disorders Fourth Edition Lippincott, Williams and Wilkins 2008 C.W Olanow, MB Stern, K Sethi The Scientic and Clinical Basis for the Treatment of Parkinson Disease (2009) Neurologyvol 72, Nr 21 Maz 26 2009, Suppl 4 (s1-s134)
2. 3. 4. 5.
64 / 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. H.H. Fernandez, R.L. Rodirigrez, F.M. Skidmore, M.S Okun Movement Disorders Diagnosis and surgical and medical management (A practical Approach) 2007 Ed.Demos M.Edwards, N. Quinn, K. Bathia Parkinsons disease and other movement disorders; Oxford University Press 2008 E. Tolosa, G Wenning, W. Poewe. The diagnosis of Parkinsons disease The Lancet neurologz, Vol 5 Jan 2006 p 75-86 W. Poewe. Clinical measures of progression in Parkinsons disease Mov Dis vol 24, Nr S2, 2009, pg S671-S 677. E Tolosa, W. Poewe, Premotor Parkinsons disease. Neurology, Vol 72, Nr. 7, Feb 17, 2009,Suppl 2, pg S1-S73; M. C. Rodriguez Oroz, M. Jahanshahi, P.Krack, I. Litvian, R. Macias, E. Bezard, J. Obeso Initial clinical manifestations of Parkinsons disease: features anf pathophysiological mechanisms; The Lancet Neurology, Vol 8, Issue 12. Dec 2009 pg 1128-1138 V.Voon, P-O. Fernagut, J. Wickens, Ch.Brauney, M.Rodriguez, N.Pavon, J.L. juncos,. J. Obeso, E. Bezard. The Lancet Neurology, Vol 8, Issue 12. Dec 2009 pg 1140-1149. C. Gaig, E Tolosa; When does Parkinsons disease begin? Mov Dis vol 24, Nr S2, 2009, pg S656-S 665. A.H.V. Shapira, A.Hartmann, Y. Agid; Parkinsonian disorders in clinical practice. Ed. Wiley-Blackwell, 2009.
EVALUAREA PACIENTULUI CU BOAL PARKINSON
68 /
EVALUAREA PACIENTULUI CU BOAL PARKINSON

Cristina Panea
Evaluarea pacientului cu boala Parkinson este un proces continuu, care ncepe cu diagnosticul afeciunii i continu cu monitorizarea evoluiei clinice i a rspunsului terapeutic pe toat durata acesteia. Evaluarea iniial implic diagnosticul bolii: dup identicarea semnelor i simptomelor sugestive pentru sindromul parkinsonian, analiza caracteristicilor acestuia n contextul istoricului familial, modului de debut permite n acord cu criterii bine denite de ghidul de specialitate stabilirea diagnosticului. Evaluarea ulterioar poate defalcat, cronologic, n: precoce: n primii 3 ani dup stabilirea diagnosticului. n aceast perioad atenia specialistului trebuie s e axat pe examinarea clinic pentru conrmarea diagnosticului i identicarea tendinelor evolutive. Ajustarea tratamentului este necesar iniial, ulterior ns rspunsul terapeutic favorabil, specic etapelor iniiale ale bolii, nu impune modicri semnicative sau frecvente; tardiv: dup 3 ani de evoluie i tratament. n aceast etap evaluarea pacientului la un interval variabil (aproximativ 6 luni), dar individualizat este reclamat de progresia procesului neurodegenerativ, mult mai evident clinic i care implic apariia complicaiilor bolii dar i a celor asociate tratamentului. Rspunsul terapeutic este modicat, iar disabilitile progresive impun msuri terapeutice i de nursing individualizate.
I. Evaluarea iniial a pacientului cu Boala Parkinson

I.1. Identicarea sindromului parkinsonian
Suspiciunea c ne am n faa unui pacient cu boala Parkinson (BP) apare odat cu identicarea manifestrilor sugestive pentru sindromul parkinsonian. Din pcate, nu exist nici un semn patognomonic care s serveasc diagnosticului de certitudine, aa nct asocierea semnelor relevatoare de sindrom parkinsonian, cu anumite caracteristici ce vor enunate, constituie baza diagnosticului.
70 /
a. Bradikinezia i hipokinezia (Figura 1) se caracterizeaz prin micri iniiate cu dicultate i desfurate simplist (hipokinezie) i lent (bradikinezie). Afecteaz toate micrile, dar este mai evident n cazul: mersului care este mai lent, cu pai mai mici. Este indicat examinarea prin inspectarea direct i evidenierea diminurii balansului braelor, dicultilor de ntoarcere (prin pai adugai i nu prin pivotare normal) i de pornire, ca i blocajul n timpul mersului; micrilor alternative rapide (proba marionetelor, deschiderea i nchiderea pumnilor, meninerea ritmului cu piciorul) iniiate cu dicultate, lente i cu amplitudine redus; scrisului care devine mai mic (micrograe) Bradikinezia afecteaz activitile profesionale, sociale i de autongrijire (diculti n efectuarea toaletei, mncat, mbrcare) i este sesizat nc din stadiile incipiente de pacient sau de familia acestuia, ns poate ignorat la vrste mai naintate ind atribuit, de cele mai multe ori senescenei. Bradikinezia = micri iniiate cu dicultate i desfurate minimal (hipokinezie) i lent (bradikinezie) Afecteaz mersul mai lent scrisul micrograe activitile profesionale, sociale de autongrijire diculti n efectuarea toaletei, mncat, mbrcare
Figura 1
b. Tremorul (Figura 2) este probabil semnul cel mai frecvent asociat bolii Parkinson, dei nu apare dect n 70-80% dintre cazuri, ind cauza multor erori de diagnostic. Analiz corect a aspectului tremorului prin observarea pacientului n repaos, n mers (tremor evident al minii din fazele precoce ale bolii) i n timpul micrilor voluntare (probe indicaie, coordonare), innd cont de datele anamnestice privind modul de debut i evoluie, permit identicarea elementelor specice tremorului parkinsonian ce servesc diagnosticului.
Tremorul membre mna: numrat bani Picior: pedalare +/- brbie, buze, limb de repaos Dispare n timpul micrilor i n somn (!stadii tardive: i postural / continuu) Se accentueaz la emoii
Figura 2
c. Rigiditatea (Figura 3), caracterizat de creterea global a tonusului muscular, este sugestiv pentru boala Parkinson n asociere cu bradikinezia, nu singur, dei este prezent n 100% dintre cazuri. Ceea ce este specic bolii Parkinson este apariia unilateral (pe un hemicorp) i meninerea aceastei dispoziii asimetrice i dup ce semnele devin bilaterale. n plus, rigiditatea contribuie la postura caracteristic a membrelor i trunchiului. Rigiditate muscular = musculatura cu tonus crescut (agoniti i antagoniti), opune rezisten la mobilizarea pasiv, plastic Asociat bradikineziei (topograe, apariie), instabilitii posturale Aspect caracteristic: Trunchi anteectat (postura cifotic) Genunchi - exie Mna exie i deviere ulnar
Figura 3
Asocierea celor trei semne descrise bradikinezie, rigiditate i tremor cu apariie i ulterior meninerea predominanei unilaterale creaz baza diagnosticului bolii Parkinson (Figura 4). El este ntrit de semne sugestive facies hipomimic, voce voalat i posibile semne premonitorii: hiposmie, constipaie, tulburri de somn, depresie.
72 /
1. 2. 3. 4.
Bradikinezie Rigiditate Tremor repaos Debut unilateral / asimetric
Figura 4
I.2. Stabilirea diagnosticului de Boal Parkinson

Corelaiile clinico-necropsice au evideniat un procent semnicativ de eroare a diagnosticului clinic bazat pe criteriile anterior menionate: 35% diagnostic fals pozitiv i ntre 20% i 50% diagnostice fals negative1,2. n lipsa unei investigaii paraclinice accesibile (imagistica convenional ind util doar pentru excluderea altor patologii cerebrale) UK Brain Bank a elaborat, pe baza corelaiei clinico-patologice, Criteriile de Diagnostic Clinic3 cu sensibilitate i specicitate crescute (peste 80%). Aceste criterii presupun stabilirea diagnosticului n 3 etape: Etapa 1: Criterii de diagnostic al sindromului parkinsonian (Figura 5). Conrm importana recunoaterii caracterelor clinice caracteristice bolii Parkinson, punnd un accent deosebit pe bradikinezie ca i criteriu obligatoriu. Criterii de diagnostic al sindromului parkinsonian Bradikinesia Cel puin 1 din: Rigiditate muscular Tremor repaos de 4-6 Hz Instabilitate postural
Figura 5
Instabilitatea postural, dei nu apare n stadiile iniiale ale bolii, face parte dintre semnele cu mare sugestivitate pentru boala Parkinson n asociere cu bradikinezia. Ea poate face obiectul diagnosticului iniial, dac acesta surprinde boala ntr-un stadiu avansat, sau poate asociat ulterior diagnosticului, ca o reconrmare a acestuia. Etapa a 2-a: Criterii ce sugereaz alt diagnostic dect boala Parkinson (Figura 6). Trebuie inventariate nc din faza evalurii iniiale, dar pot precizate pe tot parcursul evaluarii ulterioare precoce (adic primii 3 ani de la stabilirea diagnosticului).
Criterii ce sugereaz alt dg decat BP: Istoric de AVC repetat cu progresie n trepte a sindromului parkinsonian, TC repetate, encefalit Crize oculogire Tratament neuroleptic anterior parkinsonismului Remisiune persistent Paralizie oculomotricitate supranuclear Manifestare strict unilateral dup 3 ani Semne cerebeloase Babinski CT: tumor cerebral, hidrocefalie Expunere MPTP Rspuns slab la doze mari de L-Dopa
Figura 6
Practic, aceste criterii sugereaz afeciuni manifestate prin sindrom parkinsonian dar de alt etiologie dect boala Parkinson sau manifestri clinice asemntoare parkinsonismului. Aceste criterii includ i argumente paraclinice, evolutive i terapeutice, ceea ce susine necesitatea ca diagnosticul s e un proces deschis pentru cel puin 3 ani. Etapa a 3-a: Argumente suportive (Figura 7). n favoarea sindromului parkinsonian sunt reprezentate de semne clinice, dar mai ales evolutive i de rspuns terapeutic caracteristice bolii Parkinson Argumente suportive (3): Debut unilateral Tremor repaos Evoluie progresiv a semnelor i simptomelor Persistena asimetriei cu dominana topograc de la debut Rspuns prompt i f bun la L-Dopa, persistent >5 ani Diskinezii induse de L-Dopa Evoluie clinic >10 ani
Figura 7
Rezultatul evalurii iniiale se concretizeaz n stabilirea diagnosticului pe baza criteriilor prezentate. Este util, pentru aprecierea evoluiei ulterioare a bolii,
74 /
c nc din aceast etap s se evalueze stadiul de boal pe scal Hoehn i Yahr preciznd dac: manifestarea este unilateral stadiul I manifestarea este bilateral stadiul II semnele parkinsoniene se asociaz cu instabilitate postural stadiul III boala determin invaliditate important, dar permite nc mersul independent stadiul IV invaliditate sever cu imobilizare sau mers numai cu sprijin stadiul V Urmarea reasc a stabilirii diagnosticului este iniierea tratamentului. Opiunea terapeutic este dirijat de recomandrile ghidului i particularitile cazului. Tratamentul dopaminergic, introdus dup evaluarea iniial, poate reprezenta un veritabil test diagnostic pentru cazurile cu diagnostic nesigur. Validitatea testului depinde de metodologia i durata lui. Pentru claricare, precizm pe scurt testul la levodopa: iniiere cu trei prize pe zi a 50 mg; rspunsul favorabil reprezentat de dispariia simptomelor i semnelor parkinsoniene este consistent i susinut (i deci poate corect apreciat) dup min 1 sptmna de tratament. n lipsa acestuia se crete: se crete doza conform recomandrilor de ghid escaladarea dozelor la 3 prize a 100 mg/zi rspunsul nefavorabil, evaluat dup min 1-2 sptmni de tratament cu o doz, impune creterea n trepte a cantitii de levodopa administrate zilnic, att prin creterea dozelor ct i a numrului de administrri. se apreciaz lipsa de rspuns c ind persistena sindromului parkinsonian dizabilitant n ciuda a 6 luni de tratament cu doze zilnice de levodopa de cel puin 1200 mg/zi. ncrcarea lent cu agoniti dopaminergici nu-i recomand pentru testul terapeutic. Ei vor administrai c terapie n conformitate cu recomandrile ghidului sau/i specicul cazului dar este preferabil ca n cazul unui rspuns insucient s se continue cu administrarea de levodopa dup principiul mai sus enunat. Alturi de tabloul clinic, testul terapeutic poate susine diagnosticul unor forme particulare de boala Parkinson care trebuie avute n vedere chiar de la prima suspiciune a sindromului parkinsonian, dar e posibil s e conrmate abia ulterior (Figura 8): forma cu debut senzitiv n care acuzele dureroase sau parestezice sunt pe primul plan, dar o examinare neurologic atent identic semnele sugestive de boal forma cu debut crural bilateral acuzele sunt concentrate asupra membrului inferior, bradikinezia i distonia ind nsoite de simptome senzitive.
forma pseudo-paretic n care rigiditatea domina tabloul clinic i induce aspectul de decit funcional ce poate estompa, la o examinare supercial, semnele bolii Parkinson la nivelul hemicorpului.
Debut senzitiv Diagnostic diferenial cu radiculopatie, neuropatie focal, artrit, bromialgie Crampe, distonie dureroas a piciorului Durere: membre, axial, genital, oral Parestezii, disestezii Akatisie Sindromul picioarelor nelinitite Senzaie de tremor interior Dispnee Debut crural unilateral Tremor repaos, bradikinezie, distonie dureroas Interpretat ca decit motor, artropatie Pseudo-paretic Rigiditate Fatigabilitate, greutate n membre Micrograe, inabilitate pentru micri ne
Figura 8
nc din etapa iniial a diagnosticului se impune diferenierea de dou entiti distincte: parkinsonismul medicamentos i tremorul esenial. Parkinsonismul medicamentos poate foarte uor identicat pornind de la istoricul de consum de medicamente implicate (Tabelul 1) i aspectul simetric bilateral al semnelor parkinsoniene. n raport cu momentul tratamentului cauzator, parkinsonismul are un debut acut sau subacut, de obicei cu distonie au akatisie. Evoluia ulterioar este caracterizat de bradikinezie dar i rigiditate i tremor postural i de repaos, iar rspunsul terapeutic este favorabil dup administrarea de anticolinergice. Evoluia spre remisiune este lent dar evident n decurs de 1 an, ceea ce susine o dat n plus importana evalurii ulterioare (uneori diagnosticul ind realizat abia n aceast etap, dac factorul cauzator nu a fost identicat iniial). Dac sindromul parkinsonian este persistent e mai probabil c ne aam n faa unei boli Parkinson al carei debut a fost precipitat de aportul medicamentelor prezentate n Tabelul 1.
76 / Tabelul 1
Medicamente ce pot produce sindrom parkinsonian Neuroleptice Fenotiazine: proclorperazina,clorpromazin, tioridazin Butirofenone: haloperidol, droperidol Benzamide: metoclopramid Dibenzodiazepine: clozapine, quetiapine Benzisoxazole: risperidone Tienobenzodiazepine: olanzapine Alte: ondansetron Altele Rezerpina Tetrabenazina Alfa-metildopa Blocanti can Ca: cinarizina, unarizina Amiodarona Piridostigmina Litiu Diazepam SSRI: uoxetina, paroxetina, sertralina Amfotericina Doxorubicina Ac valproic ecstasy
Dincolo de caracterul ereditar, ce poate identicat la peste 50% dintre pacieni, tremorul esenial (Figura 9) se remarc prin debutul la vrst tnar, evoluie foarte lent a tremorului cu caracter intenional i neinuenat de medicaia antiparkinsonian. Tremor esenial Istoric familial 50% Debut copilrie, aduli, vrstnici (ani pn la dg) Tremor prezent 100% Frecven 6-12 cicli, amplitudine redus Postural, micare Membre, cap, voce Aspect de exie - extensie Lent progresiv Bradikinezie , rigiditate discret Tratament: Propranolol, Primidon, testat la ALCOOL pozitiv
Figura 9
Evaluarea ulterioar precoce

ncepe din prima lun dup stabilirea diagnosticului, odat cu evaluarea rspunsului la tratamentul recomandat. Lipsa rspunsului ateptat impune creterea dozelor i a numrului zilnic de administrri, n conformitate cu recomandrile de ghid. De cele mai multe ori tratamentul nu reprezint o problem n aceast etap, dat ind rspunsul favorabil caracteristic fazelor iniiale de boal. Monitorizarea rspunsului terapeutic se realizeaz n raport cu semnele clinice apreciate global (examenul neurologic uzual) sau cantitativ (cu ajutorul scalei UPDRS) atunci cnd se dorete o evaluare mai exact de la o vizit la alta. Evaluarea precoce (Figura 10) se deruleaz pe parcursul primilor trei ani de la stabilirea diagnosticului i are trei obiective principale: 1. conrmarea diagnosticului de boal Parkinson 2. excluderea altor afeciuni ce fac obiectul diagnosticului diferenial 3. tratament adaptat etapei de boal 1 lun rspunsul la L-Dopa 3 luni 3 ani Examinare clinic: - Uzual (apreciere clinic global calitativ) - Standardizat (cantitativ): UPDRS Identicarea semnelor de excludere Aprecierea progresiei bolii (stadiu H+Y) Rspunsul terapeutic
Figura 10
Probabil c cea mai mare provocare pentru specialist, n aceast etap, este monitorizarea atent i identicarea ct mai precoce a sindroamelor parkinsoniene cu alt etiologie. Dei aceast confuzie pare improbabil, ea este n realitate foarte frecvent chiar i n centrele de specialitate. Rspunsul terapeutic nesatisfactor sau nesusinut n timp precum i dominana sau apariia altor semne neurologice (Figura 11) orienteaz diagnosticul.
78 /
Identicarea parkinsonismului non-BP Rspuns pozitiv la L-Dopa: BP Fr rspuns la L-Dopa Demena precoce:DCL, DCB, PSP, vascular Instabilitate postural precoce: PSP, AMS, vascular Alte sindroame (cerebelos, piramidal, vegetativ): AMS, vascular, DCB Factori risc vasculari / AVC: vascular
Figura 11
Fr a intra n amnuntele ecrei afeciuni n parte, iat cteva dintre elementele denitorii ale acestora: Boala difuz cu corpi Lewy (DCL): are ca manifestare dominant, asociat sindromului parkinsonian, decitul cognitiv ce se dezvolt concomitent su anterior acestuia; halucinaiile vizuale precoce i recurente ca i sincopele completeaz tabloul clinic Paralizia supranuclear progresiv (PSP): este caracterizat de paraliziile de oculomotricitate progresive i instabilitate postural (Figura 12)
PSP Contractura musculaturii faciale Precoce: sacade verticale lente, atenuarea nistagmusului optokinetic Paralizie oculomotricitate vertical: iniial n jos, apoi n sus; paralizie orizontal cu blocarea micrilor oculare reexe Posturi distonice ale gtului i umerilor Instabilitate postural precoce (retropulsie) - cderi frecvente Rspuns inadecvat la L-Dopa: posibil discret, dar epuizabil (2 ani)
Figura 12
Atroa multisistemic (AMS): pondere variabil, funcie de forma, a sindromului parkinsonian, cerebelos sau disautonom dar care conduc spre imobilizare precoce (Figura 13)
Degenerescena strio-nigric 90% Dominana sd parkinsonian Sindromul Shy-Drager Dominana disautonomiei Atroe olivo-ponto-cerebeloas 50% Dominana sd cerebelos Impotena, incontinena sncterian (denervare sncterian), stridor inspirator, extremiti reci Mioclonii ale degetelor Imobilizare precoce n scaun rulant Rspuns slab i epuizabil la L-Dopa + distonie frecv cranio-cervical
Figura 13
Parkinsonismul asociat bolii vasculare cerebrale: este sugerat de existena factorilor de risc vasculari sau chiar evenimentelor vasculare, ce imprim evoluiei un aspect n trepte. Manifestarea clinic este dominat de tulburarea de mers i echilibru, dar i de decit cognitiv. Parkinsonism asociat bolii vasculare cerebrale Parkinsonism: mers lent, pai mici, abazie pred membre inferioare Decit cognitiv Labilitate emoional Semne corticospinale/nucleare Factori de risc vasculari Existena leziunilor structurale (lacune, leucoaraioza) Debut brusc, evoluie n trepte
Figura 14
Un tablou clinic oarecum asemntor este atribuit senescenei ziologice n care, mai ales la vrste de peste 80 ani, dicultatea de mers (bradikinezie, baza larg de susinere, cderi frecvente) poate crea confuzia cu hemiparkinsonismul inferior, dar lipsa de rspuns la levodopa traneaz diagnosticul (Figura 15).
80 /
Vrsta > 70-75 ani: 29,5% 75-84 ani; >50% peste 85 ani Manifestare n jumtatea inferioar a corpului Bradikinezie: diculti de mers iniiat greu, cu pai mici i trii, freezing, balans redus al braelor Baza larg de susinere, cderi Rigiditate minim Tremor ocazional, de aciune Facies expresiv Voce normal Fr rspuns la L-Dopa Diagnostic diferenial cu: Hidrocefalie normotensiv PSP Vascular Mielopatie cervical
Figura 15
Confuzia mai frecvent este n sens invers, punnd pe seama vrstei semnele incipiente de boal Parkison ceea ce duce la neglijarea terapeutic a multor cazuri reale de Boala Parkinson. Dincolo de conrmarea diagnosticului de boala Parkinson, ce ar trebui s nu creeze probleme specialistului neurolog, n aceast etap a bolii se stabilete schema terapeutic ce ar trebui s e ecient pentru o lung perioad de timp. Evalurile clinice i ajustrile terapeutice nu sunt necesare, de regul, la intervale mai mici de 6 luni. Excepia este constituit de formele de boal diagnosticate tardiv, cu complicaii motorii i non-motorii ce impun ajustarea frecvent a terapiei.
Evaluarea ulterioar tardiv

Se refer la identicarea particularitilor tabloului clinic i individualizarea consecutiv a tratamentului dup 3 ani de la stabilirea diagnosticului (Figura 16). Aceast limit temporal a fost propus de grupurile de specialiti pe baza observaiilor clinice asupra unor serii mari de pacieni la care se remarc, din al patrulea an de evoluie clinic, apariia variaiilor de rspuns terapeutic, a complicaiilor induse de boala, dar i de tratament. Evaluarea clinic se poate realiza prin: aprecierea clinic global n care numai o noticare amnunit a ecrui semn neurologic poate servi aprecierii evolutive ulterioare sau unei alte opinii de specialitate
evaluarea standardizat cu ajutorul scalelor binecunoscute (UPDRS i Hoehn & Yahr).
Evaluarea ulterioar tardiv: din anul al 4-lea de boal Evoluia clinic Apreciere global sau/i standardizat (UPDRS) Stadializare H+Y Identicarea complicaiilor motorii i non-motorii Anamneza Chestionare Monitorizare + scale Identicarea decitului cognitiv Rspunsul terapeutic ajustarea tratamentului
Figura 16
Evaluarea clinic, ns, nu se poate rezuma numai la aprecierea stadiului sindromului parkinsonian motor. O anamnez atent a pacientului dar i a familiei apropiate poate identica apariia: semnelor non-motorii ale bolii: tulburrile de somn, afective, cognitive, vegetative pentru a cror conrmare i tratament este nevoie de o explorare mai amnunit i poate necesar colaborarea i cu alte specialiti (psihologie, psihiatrie etc.) complicaiilor motorii conrmate de declaraia pacientului, observaia clinic prelungit i eventual chestionare cu ajutorul crora pacientul identica punctual natura, momentul apariiei i intensitatea acestora. Deci, esenial pentru ngrijirea pacientului n acest stadiu de boal este comunicarea permanent cu acesta, familia i, dac este posibil i cu medicul de familie. Frecvena vizitelor este mai mare, impus nu de specialist ci de nevoia pacientului de a controla simptomele motorii i non-motorii. Schema terapeutic poate necesita ajustri repetate, trimestrial sau chiar mai frecvent, adaptat ecrui caz n parte. Este important i cunoaterea opiunilor terapeutice ce implic e modaliti speciale de administrare a medicaiei e tratament chirurgical (stimulare cerebral profund) pornind de la analiza cazului n raport cu indicaiile i contraindicaiile metodei. Pentru aceast etap de boal nu exist reguli de evaluare i ngrijire a pacientului datorit variabilitii mari a formelor i evoluiei posibile.
82 /
Din pcate, etapele nale de boal n care pacientul i pierde independena motorie i capacitatea de autongrijire, iar tulburrile cognitive creaz diculti de comunicare i integrare n familie uniformizeaz aspectul clinic i limiteaz posibilitile terapeutice. n concluzie, evaluarea pacientului cu boala Parkinson presupune conrmarea diagnosticului, urmrirea evoluiei i instituirea tratamentului adaptat ecrei etape i pacient. Pentru aceasta sunt necesare o bun pregtire de specialitate i o comunicare cu pacientul i familia acestuia care s depeasc rutina profesional. Din aceste motive, recomandrile de evaluare prezentate nu urmresc dect s traseze liniile generale, subliniind complexitatea i individualizarea demersului
Bibliograe selectiv
1. Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput AH. Accuracy of clinical diagnosis in parkinsonism: a prospective study. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275278. 2. A J Hughes, S E Daniel, L Kilford, and A J Lees Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinsons disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 March; 55(3): 181184. 3. Rajesh Pahwa, MD; and Kelly E. Lyons, PhD. Early Diagnosis of Parkinsons Disease: Recommendations From Diagnostic Clinical Guidelines. The Am. J. of Managed Care: Published Online: March 17, 2010 4. Ahlskog JE. Approach to the Patient with a Movement Disorder: Basic Principles of Neurologic Diagnosis. In: Adler CH, Ahlskog JE, eds. Parkinsons Disease and Movement Disorders: Diagnosis and Treatment Guidelines for the Practicing Physician. Totowa, NJ: Humana Press, 2000:3-34. 5. Alves G, Forsaa EB, Pedersen KF, Dreetz GM, Larsen JP. Epidemiology of Parkinsons disease. J Neurol. 2008;255 (Suppl 5):18-32. 6. Biskup S, Gerlach M, Kupsch A, et al. Genes associated with Parkinson syndrome. J Neurol. 2008;255 (Suppl 5):8-17. 7. Braak H, Del TK, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rub U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinsons disease (preclinical and clinical stages). J Neurol. 2002;249 Suppl 3:III/1-III/5. 8. Chan DK, Cordato DJ, ORourke F. Management for motor and non-motor complications in late Parkinsons disease. Geriatrics. 2008;63(5):22-27. 9. Dewey RB, Jr. Clinical Features of Parkinsons Disease. In: Adler CH, Ahlskog JE, eds. Parkinsons Disease and Movement Disorders: Diagnosis and Treatment Guidelines for the Practicing Physician. Totowa, NJ: Humana Press, 2000:71-84. 10. Grosset D, Taurah L, Burn DJ, et al. A multicentre longitudinal observational study of changes in self reported health status in people with Parkinsons disease left untreated at diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(5):465-469. 11. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten-year follow-up of Parkinsons disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord. 2007;22(16):2409-2417. 12. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkinsons disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurolo-
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 83 gical Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDSES). Part II: late (complicated) Parkinsons disease. Eur J Neurol. 200613(11):11861202. Huse DM, Schulman K, Orsini L, Castelli-Haley J, Kennedy S, Lenhart G. Burden of illness in Parkinsons disease. Mov Disord. 2005;20(11):1449-1454. Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, et al. Long-term follow-up of impulse control disorders in Parkinsons disease. Mov Disord. 2008;23(1):75-80 Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, et al. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):996-1002. Montgomery EB, Jr. Practice parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;67(12):2266. Muzerengi S, Contrafatto D, Chaudhuri KR. Non-motor symptoms: identication and management. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13(Suppl 3):S450-S456. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor uctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):983-995. Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinsons disease in the community? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73(5):529-534. Jankovic J, Rajput AH, McDermott MP, Perl DP. The evolution of diagnosis in early Parkinson disease. Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2000; 57(3):369-372. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientic and clinical basis for the treatment of Parkinson disease. Neurology. 2009;72(suppl 4):S1-S136.
13. 14. 15.
16. 17. 18.
19. 20. 21.
L-DOPA N TERAPIA BOLII PARKINSON
L-DOPA N TERAPIA BOLII PARKINSON

Cristian Dinu Popescu
Istoric
Descoperirea decitului de dopamin n sistemul nigrostriat i introducerea tratamentului cu L-Dopa (LD) au reprezentat momentele cruciale care au condus pe de o parte la nelegerea ziopatologiei bolii Parkinson (BP), iar pe de alt parte la dezvoltarea unor scheme terapeutice adecvate. Una din primele descrieri ale bolii se pare c a fost fcut de Leonardo da Vinci n jurul anului 1500. Acesta a remarcat la unii pacieni prezena unor micri involuntare asociat cu dicultatea efecturii unor contracii voluntare. La acelai tip de patologie se refer i cunoscutul chirurg englez, J. Hunter descriind existena unor bolnavi care prezentau la trezire tremor sever al extremitilor fr a acuza oboseal. Printre participanii la una din comunicrile lui Hunter n 1776 la Londra s-a aat i un tnr student la medicin, cu numele James Parkinson1. Acesta a publicat n 1817 lucrarea An essay on the shaking palsy, care a fost considerat prima descriere clinic edicatoare asupra afeciunii. Mai trziu n 1867 cel care a fcut prima clasicare clinic i a prescris primul tratament ecient al BP bazat pe scopolamin, J. M. Charcot, a conrmat observaiile lui J. Parkinson propunnd denumirea actual a bolii1,2. De la prima descriere a BP i pn la gsirea unei variante terapeutice bazat pe LD au trecut aproximativ 143 de ani. Aceast ntrziere s-a datorat parcurgerii etapelor de cercetare nalizate cu claricarea rolului de neuromodulator al dopaminei i implicrii decitului acesteia n inducerea unor simptome caracteristice BP. Identicarea sediului anatomic al leziunilor din BP aparine lui Edouard Brissaud n 18942 care a corelat simptomele de tip parkinsonian ale unui pacient cu prezena unui tuberculom localizat n substana neagr. Observaiile lui Brissaud au fost conrmate n 1919 de Tretiakoff care asociaz simptomele parkinsoniene cu o pierdere a neuronilor pigmentai din substana neagr pars compact. LD a fost izolat pentru prima dat din semine de Vicia faba (specie nrudit cu fasolea) de ctre Marcus Guggenheim n 1913. Acesta credea c LD este un precursor al adrenalinei i pentru a demonstra teoria i-a autoadministrat 2,5 g notnd doar efectul emetic al acesteia3. Dup alte cteva studii pe animale de experien s-a ajuns la concluzia c aceast substan este inactiv biologic, opinie care a persistat timp de 15 ani4. n 1927 studiile altor biochimiti au artat c LD este biologic activ, determinnd scderea tensiunii arteriale i creterea glicemiei la iepuri. Interesul pentru activitatea biologic a LD a crescut dup anul 1938 cnd Peter Holz a descoperit enzima L-dopa-decarboxilaza i a demonstrat
88 /
convertirea variantei LD la dopamin n esuturile umane i ale mamiferelor3,4. n anii urmtori numeroase studii s-au concentrat asupra efectelor vasopresoare ale dopaminei i ale LD i ale LD. Printre acestea s-a numrat i cel al lui Hornykiewicz care a artat n 1956 c att LD ct i dopamina induc scderea tensiunii arteriale la animale4. Rolul de neurotransmitor al dopaminei n creier a fost demonstrat de Montagu n 1957. n acelai an CARLSSON a susinut importana catecolaminelor pentru realizarea micrilor demonstrnd c dopamina este un neurotransmitor i nu doar un precursor al norepinefrinei. n anul urmtor, grupul de cercettori condus de CARLSSON a publicat o teorie conform creia dopamina poate un neurotransmitor implicat n controlul motor. Pentru cercetrile prin care s-a dovedit implicarea dopaminei n controlul motor i efectul acesteia n BP, Carlsson a primit n anul 2000 Premiul Nobel pentru Fiziologie i Medicin2,5. Hornykiewicz, n 1959, studiind creierele pacienilor decedai cu boala Parkinson, a constatat o scdere cu 80-90% a dopaminei n striat, putamen i nucleul caudat. Simptomatologia caracteristic BP apare atunci cnd se pierde ntre 80 i 90% din cantitatea de dopamin secretat. Aceast pierdere presupune degenerarea a cel puin 70% din neuronii dopaminergici din substana neagr pars compact7. n 1972, Dahlom i Fuxe au demonstrat existena unei conexiuni ntre striat i substana neagr, stabilind astfel o concordan ntre observaiile anatomice ale lui Brissaud i Tretiakoff i cele biochimice ale lui Carlsson i Hornykiewicz. Prima administrare a LD pentru tratarea simptomelor parkinsoniene aparine lui Birkmayer i Hornykiewicz, n 1960. Acetia au administrat LD intravenos la 20 de pacieni cu BP pretratai cu inhibitori de monoaminoxidaza B (MAO-B). Unii pacieni au prezentat o mbuntire important a simptomelor dar aceasta a fost acompaniata de efecte adverse severe cum ar grea, vrsturi i hipotensiune ortostatic2. George Cotzias, n 1967 a avut ideea administrrii orale a LD, n doze cresctoare i a reuit s ajung la concentraii terapeutice fr apariia efectelor adverse constatate la administrarea intravenoas, stabilind asfel principiile tratamentului cu LD n BP2,5.
Date generale
Din punct de vedere a structurii chimice LD este un aminoacid aromatic, cu greutatea molecular de 192,7 kDa, a crui denumire chimic este acid (2S)2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil) propanoic. Formula molecular este C9H11NO4. n ceea ce privete proprietile zice, LD se prezint sub forma unei pulberi cristaline de culoare alb, insolubil n alcool sau eter i puin solubil n ap. Este sensibil la lumin i la oxigen8.
LD, precursorul dopaminei, poate trece bariera hematoencefalic ind un aminoacid ca i tirozina, fenilalanina, triptofanul, leucina etc. LD este transformat n dopamin n celulele care conin enzima LD-decarboxilaza. LD este metabolizat n dopamin, noradrenalin i acid homovalinic, substane care sunt eliminate n special prin urin. Dup traversarea barierei hematoencefalice LD ajunge la nivelul nucleului caudat i putamenului unde este transformat n dopamin. Iniial este stocat i apoi eliberat n spaiul sinaptic urmnd a aciona asupra receptorilor din familia D2. n prezent LD fr inhibitor de dopa decarboxilaz (IDD) se folosete doar la cazuri speciale. Asocierile LD cu IDD i anume benserazida i carbidopa, sunt frecvent utilizate, folosindu-se preparate standard sau cu eliberare controlat adaptate unor scheme terapeutice care s se apropie de stimularea dopaminergic continu. Benserazida i carbidopa nu trec bariera hematoencefalic. LD poate administrat pe cale oral, intravenoas, subcutanat, sublingual, intramuscular i intrajejunal. Nu poate administrat pe cale rectal sau transdermal4. Concentraia plasmatic ecace este de 8 nmol/ml. Dup administrarea oral LD are o biodisponibilitate de aproximativ 41%. Timpul de njumtire este de 1,4 ore8. n sistemul nervos central soarta dopaminei depinde de degradarea enzimatic, recaptarea neuronal i stocare.
Date despre absorbie i degradare periferic

Dup pasajul oro-esofagian LD ajunge n stomac unde poate metabolizat de enzima dopa-decarboxilaz aat la nivelul mucoasei. Evacuarea gastric ct mai rapid a LD asigur absorbia duodenal i intrarea n funcie a sistemului de transport concurenial format din aminoacizii aromatici. Aciditatea secreiei gastrice este important9. Administrarea unui medicament antiacid poate conduce la reducerea cantitii de levodopa disponibile cu 68%10. Conform altor studii combinaia LD i carbidopa nu ar inuenat de administrarea medicaiei antiacide11. Dup administrarea oral, LD este absorbit rapid i complet la nivelul intestinului subire. LD este un compus hidrolic cu o difuzie membranar redus. LD nu se absoarbe la nivel gastric. Rata de absorbie intestinal depinde de motilitatea gastric. Cu ct durata de staionare n stomac sau intestin este mai mare, cu att LD este mai mult metabolizat i mai puin disponibil pentru absorbie. S-a demonstrat c evacuarea gastric este un factor important care contribuie la variabilitatea mare intraindividual a prolului concentraiei plasmatice la pacienii care primesc tratament oral cu LD. Variabilitatea intraindividual a fost semnicativ mai mic dup administrarea duodenal comparativ cu administrarea oral. LD se absoarbe printr-un mecanism de transport activ specic amino-
90 /
acizilor aromatici9. Sistemul intr n competiie cu fragmentele proteice alimentare (aminoacizi neutri) care pot inhiba absorbia LD. Se apreciaz c prin acest mecanism se absoarbe o cantitate reprezentnd 20-30% din doz administrat. Coninutul redus n proteine al alimentelor poate crete absorbia de LD12. Absorbia medicamentului este favorizat de prezentarea sub form de soluie apoas, de concentraia mare, de circulaia local i suprafaa de absorbie. Intestinul ndeplinete aceste caliti avnd suprafa mare, vascularizaie important i pH apropiat de neutralitate. Dup absorbie urmeaz intrarea n aciune a mecanismelor periferice de degradare a dopaminei. Aceste transformri constau n decarboxilare i metabolizare pe calea COMT. Doar 1% din dozele administrate oral se absorb n snge. Combinarea cu un inhibitor de dopadecarboxilaz (IDD) care reduce metabolizarea periferic crete absorbia la 10% diminund i efectele secundare13. Primul proces, decarboxilarea, are loc la nivel intestinal i hepatic rezultnd dopamina care nu poate trece bariera hematoencefalic. mpiedicarea metabolizrii LD poate realizat cu IDD i anume carbidopa i benserazida14. Carbidopa este un inhibitor competitiv al aminoacid decarboxilazei i este coadministrat cu LD pentru a reduce metabolizarea periferic a acesteia. Distribuia carbidopa la nivel cerebral este redus. Absorbia intestinal a carbidopa este variabil i se realizeaz prin intermediul unui sistem de transport diferit de cel al LD. Diferenele interindividuale privind biodisponibilitatea carbidopa nu afecteaz timpul de njumtire al LD, dar s-a constatat c pacienii cu nivele plasmatice mai mari ale carbidopa au i concentraii mai mari ale LD n esutul cerebral. Atunci cnd este administrat mpreun cu carbidopa, LD are un clearance de 0,3 l/or/kg i un volum de distribuie de 0,9-1,6 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este neglijabil, ceea ce determin ca raportul de distribuie ntre plasm i eritrocite s e de 1:1. Benserazida i carbidopa au mecanisme de aciune comune dar cu farmacocinetic diferit. Benserazida este mai puternic avnd un efect mai rapid. Dei exist doar o mic diferen n ceea ce privete ecacitatea, unii pacieni prefer doar una dintre aceste substane. Sulfatul feros (Fe++) poate descrete absorbia LD motiv pentru care trebuie asigurat un interval de 2-3 ore ntre administrarea ecruia. La fel medicaia anticolinergic ntrzie evacuarea gastric i scade absorbia de LD15. ntrzierea evacurii gastrice poate o surs a uctuaiilor motorii prin inuenarea negativ a procesului de absorbie. Asocierea administrrii LD cu un agent prokinetic 5HT4 agonist (Mosapride) accelereaz evacuarea gastric i amelioreaz rspunsul motor16. Domperidonul, care accelereaz evacuarea gastric nu are efecte semnicative asupra simptomelor BP probabil prin impactul minor asupra kine-
ticii LD17. Metoclopramidul, un 5 HT4 agonist chiar dac amplic biodisponibilitatea LD are i alte aciuni asupra SNC motiv pentru care nu este recomandat a administrat pacienilor cu boala Parkinson. Unul dintre studii18 susine c eradicarea Helicobacter pylori prin omeprazol, claritromicin i amoxicilin conduce la creterea cu 20% a biodisponibilitatii LD.
Farmacocinetica LD, ecacitatea clinic i complicaiile tratamentului

Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiaz absorbia medicamentelor, transportul, distribuirea, trecerea prin membrane, biotransformrile i eliminarea acestora19. Printre principalii indicatori farmacocinetici ai preparatului LD administrat oral se numra biodisponibilitatea, concentraia plasmatic minim i maxim, timpul de njumtire i timpul pn se ajunge la concentraia plasmatic maxim (Tmax). Biodisponibilitatea se refer la proporia din substana administrat disponibil pentru aciune. Biodisponibilitatea poate calculat folosind aria de sub curba conturat prin variaia concentraiei plasmatice n funcie de timp. Una din cauzele biodisponibilitii reduse o reprezint inactivarea LD n tubul digestiv sau la trecerea iniial prin cat. Timpul de njumtire este denit ca intervalul (ore, minute) scurs pn la scderea la jumtate a concentraiei plasmatice. El este util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre acestea. Concentraia plasmatic reprezint cantitatea de medicament disponibil pentru a aciona i poate avea valori maxime i minime (Cmax i Cmin). Tmax este timpul n care se ajunge la concentraia plasmatic maxim. n stadiile precoce ale bolii, administrarea LD este urmat de un rspuns susinut i ecace. Efectele favorabile se menin o perioad lung de timp, chiar dac medicamentul este administrat la intervale neregulate. Efectele adverse care pot s apar sunt grea, vrsturi i hipotensiune ortostatic. Aceast perioad este denumit i luna de miere datorit efectelor terapeutice aproape complete i a reaciilor adverse minore. LD este nc standardul de aur i cel mai ecace medicament utilizat n terapia bolii Parkinson20. Odat administrat oral LD atinge concentraia plasmatic maxim dup 45-125 minute. Cmax este inuenat de tipul de condiionare a substanei LD. Absorbia LD este rapid i complet fr a depi o biodisponibilitate de aproximativ 30%. Dup asocierea cu sistemul de transport, LD depete bariera hematoencefalic pentru a-i exercita rolul de terapie de supleere. Efectul clinic iniial al LD este foarte bun, conducnd la obinerea unei mobiliti normale care dureaz mai multe ore ind determinat de pstrarea unor
92 /
capaciti bune de stocare a dopaminei n terminaiile neuronale i de eliberare n funcie de necesiti. Un alt fenomen important l constituie plasticitatea sistemului dopaminergic. Plasticitatea acestui sistem face ca o lung perioad de timp simptomele clinice s nu e prezente, fapt care corespunde aa numitului stadiu compensat cnd pierderile de dopamin sunt sub 80%. n stadiul de decompensare neuroplasticitatea acioneaz modicnd att funcionalitatea presinaptic ct i pe cea postsinaptic. Presinaptic apare o supraactivare a neuronilor (dopaminergici) restani cu o cretere a turnoverului dopaminei. Se mai produc o serie de modicri postsinaptice n sensul unor posibiliti de legare membranar multipl echivalent cu creterea numrului de receptori dopaminergici6. Parametrii farmacocinetici se modic la pacienii cu BP care urmeaz terapie cu LD mai mult de 5 ani. Timpul de njumtire (T1/2) i Tmax sunt mai scuri, iar aria de sub curb se mrete. Aceste schimbri farmacocinetice se coreleaz cu durata terapiei i doza de LD administrat. La pacienii la care a aprut fenomenul wearing-off, Cmax a fost semnicativ mai mare asociindu-se cu creterea ariei de sub curb i scurtarea T1/2 i Tmax. Aceste schimbri par a legate e de inuenarea absorbiei e de modifcarea metabolismului. Creterea absorbiei poate explica amplicarea ariei de sub curb, a Cmax i scurtarea T1/2. Mai mult, administrarea de LD intravenos nu determin modicri de distribuie i eliminare la pacienii care urmeaz de mult acest tip de terapie. Activitatea sistemelor MAO i COMT rmne nemodicat dup terapia ndelungat cu LD. Terapia ndelungat cu LD altereaz propria farmacocinetic crescnd absorbia care la rndul ei modic Tmax, T1/2 i Cmax (20). Modicrile farmacocinetice plasmatice sunt acompaniate de apariia unor reacii ale cilor nigrostriate. Una din principalele modicri const n scderea treptat a capacitii de stocare a dopaminei n terminaiile dopaminergice, fapt care predispune la complicaii motorii. Complicaiile motorii pot mprite n dou categorii: uctuaii (faze off) i diskinezii14. Faza off const din reapariia simptomelor parkinsoniene cum ar bradikinezia, rigiditatea, tremorul, imobilitatea. Distonia off nseamn prezena unor contracii susinute i a unor spasme, deseori dureroase, care apar mai frecvent dimineaa la trezire i care afecteaz de obicei unul sau ambele membre inferioare. Alte simptome non-motorii care devin mai evidente n faza off sunt anxietatea, depresia, akatisia, durerea, disforia, panica. Acestea pot prezente i n absena semnelor motorii de off. Factorii de risc majori pentru apariia complicaiilor motorii sunt durata terapiei i doza. Un alt factor care poate contribui la apariia complicaiilor motorii este administrarea intermitent a LD. Din acest motiv s-au utilizat preparate de LD cu eliberare prelungit i inhibitori de catecol-orto-metil-transferaz (COMT) pentru a extinde timpul de njumtire al
LD. Trialurile clinice care au comparat rata de apariie a complicaiilor motorii dup administrarea de preparate cu eliberare prelungit fa de preparatele cu eliberare standard nu au artat ns diferene semnicative ntre cele dou forme de prezentare. Nu exist nc trialuri clinice pentru inhibitorii COMT. Momentul introducerii terapiei cu LD la un pacient diagnosticat cu BP trebuie ales cu atenie. Avnd n vedere costurile i efectele adverse ale medicamentelor utilizate n tratamentul BP i incertitudinea dovezilor privind efectele neuroprotectoare ale acestora, este de preferat ca administrarea oricrui medicament antiparkinsonian s e iniiat doar atunci cnd apare dizabilitatea funcional. Aceast dizabilitate funcional este specic ecrui pacient i poate nsemna afectarea mersului, a echilibrului, scderea abilitii de efectuare a activitilor zilnice sau scderea performanelor profesionale etc. Dup ce s-a luat decizia interveniei terapeutice trebuie stabilit dac LD se introduce de la nceput sau mai trziu n cursul evoluiei bolii. Lund n considerare efectele adverse LD i riscul de apariie al complicaiilor motorii, se recomand ca strategia terapeutic s e adaptat n funcie de necesitile ecrui pacient. La pacienii n vrst (peste 70 de ani), la cei cu demen sau cu alte comorbiditi medicale severe, se recomand utilizarea LD14. Se poate recomanda nceperea terapiei BP cu un agonist dopaminergic dac pacientul este tnr i nu are demen21. Alte categorii de pacieni la care se recomand tratamentul precoce cu LD sunt indivizii tineri care au afectare sever a mersului, a echilibrului i care au riscul de a cdea. Aceeai indicaie o au pacienii cu dizabilitate funcional sever care le afecteaz independena sau capacitatea de a tri fr ajutor din partea altor persoane. Este important pstrarea unei implicri sociale i profesionale chiar dac exist riscul unor complicaii motorii odat cu naintarea n vrst22. La aceti pacieni, ecacitatea redus i titrarea lent a agonitilor dopaminergici i fac de neacceptat ca terapie de prima linie. Se ncepe terapia cu LD i ulterior, dup stabilizarea simptomelor se poate ncerca suplimentarea sau nlocuirea cu agonist dopaminergic. Pacienii relativ tineri (sub 60 de ani), cu dizabilitate medie sau uoar, sunt predispui s dezvolte uctuaii motorii i diskinezii. La aceti pacieni, unii medici prefera s ntrzie introducerea tratamentului cu LD, utiliznd c terapie iniial agonitii dopaminergici pentru a evita sau amna apariia complicaiilor motorii. n anumite situaii agonitii dopaminergici au un rol important n terapia BP recent diagnosticate22.
Conceptul de stimulare dopaminergic continu

Modelul perfect al stimulrii dopaminergice continue se ntlnete n condiii de normalitate atunci cnd funciile i numrul neuronilor cilor nigrostriate sunt
94 /
pstrate. BP este o afeciune neurodegenerativ progresiv ceea ce presupune scderea n timp a cantitilor de dopamin secretate i dispariia unor neuroni. Printre funciile importante ale neuronilor se a i stocarea presinaptic care poate compensa cel puin pn la un timp decitul secreiei. Pierderea neuronilor din substana neagr conduce la perturbarea comunicrii dintre nucleii bazali, talamus i cortex avnd drept consecine vizibile deteriorarea funciilor motorii23. Se ajunge la un moment dat la un punct critic n care simptomele caracteristice BP sunt evidente chiar dac sunt identicate iniial unilateral. n acest moment trebuie luat o decizie privind terapia care se poate baza pe vrsta pacientului sau pe necesitatea unor corecii rapide i ct mai complete a disfunciilor. Terapia trebuie s ajute pacientul s-i menin impactul profesional, familial i social. n raport cu progresia bolii se denesc dou tipuri de rspuns farmacodinamic la administrarea LD i anume Long Duration Response (LDR) i Short Duration Response (SDR). LDR nseamn un rspuns favorabil n care beneciul terapeutic reect doza administrat i se menine mai multe zile24. Acest tip de rspuns nseamn i o capacitate de stocare ecient. n cazul SDR, beneciul dureaz puine ore dup administrarea substanelor active. Din punct de vedere farmacodinamic se trece de la un rspuns liniar la unul de tip curb sigmoid cu un nivel maxim i minim al concentraiei plasmatice sub care se instaleaz perioada off. Concentraia plasmatic peste o anumit valoare nseamn on sau/i diskinezii. Calea de administrare cea mai facil este cea oral. Utilizarea acestei ci n condiiile accenturii dezechilibrelor neuromodulatorului (dopamina) conduce la stimularea pulsatil care se asociaz cu disfuncii clinice din ce n ce mai suprtoare. Soluia terapeutic ine de alegerea unei medicaii sau a unor combinaii care s se apropie de stimularea dopaminergic continu. Astfel de efecte se pot obine utiliznd preparate cu T1/2 lung, cu eliberare prelungit la care se poate aduga mpiedicarea metabolizrii dopaminei i formarea de compui ineri metabolic. Alte strategii recurg la administrarea continu cum ar cea intravenoas, digestiv sau transdermal25. Avnd n vedere faptul c LD rmne principalul medicament utilizat n terapia bolii Parkinson, un numr important de strategii s-au dezvoltat n jurul acestei substane care are un timp de njumtire scurt (60-90 min). Astfel se pot crete dozele, se pot scurta intervalele dintre acestea i se pot utiliza i preparate cu eliberare controlat. Asocierea de inhibitori COMT la combinaia LD cu IDD crete absorbia intestinal de LD i i amelioreaz farmacocinetica. Astfel, inhibitorii de COMT cresc timpul de njumtire al LD asigurnd o ameliorare paralel a controlului motor. Se obin nivele plasmatice mai stabile ale LD dup administrarea oral asigurnd o stimulare dopaminergic central mai prelungit. Sunt disponibile dou produse care realizeaz inhibiia COMT i anume Entacapone i Tolcapone. Entacapone este
un inhibitor COMT selectiv i reversibil, care acioneaz la nivelul intestinului mpiedicnd transformarea LD n 3-O-metil Dopa (un metabolit inert). Adugarea unui inhibitor COMT periferic prelungete cu 30-50% T1/2 astfel nct cantitile disponibile de LD dup trecerea barierei hematoencefalice sunt mai mari26. Entacapone nu trece bariera hematoencefalic administrndu-se o dat cu LD, n doze de 200 mg. Cellalt produs inhibitor COMT este tolcapone care poate trece bariera hematoencefalic realiznd inhibiia central avnd ns un efect clinic minim. Are ca efecte adverse suprtoare diareea i hepatotoxicitatea13. Din anul 2003 este disponibil n Romnia un produs numit Stalevo care conine carbidopa, LD i entacapone14. Aceast asociere are ca avantaj simplicarea tratamentului, micorarea numrului de capsule pe zi i creterea aderenei la terapie a pacienilor. Adugarea entacapone la combinaia LD-carbidopa prelungete timpul de njumtire al LD la 2-2,5 ore23. Aceasta presupune concentraii plasmatice mai mari extinse n timp. La pacienii cu uctuaii wearing off trecerea pe Stalevo reduce perioada de off. Efectele se constat rapid, iar persistena unor concentraii plasmatice potrivite se apropie de stimularea de tip continuu. Stalevo nu schimb Cmax i Tmax. n plus crete utilizarea LD cu 35%. Studiile au artat c Stalevo crete timpul on mediu cu 1,4-1,6 ore, amelioreaz scorul motor UPDRS cu 1,9-3,2 i reduce dozajul zilnic de LD cu 42-112 mg n comparaie cu grupul placebo. Se comercializeaz sub 3 variante de dozare27. Din schemele de tratament care vizeaz stimularea dopaminergic continu fac parte LD, inhibitori COMT, inhibitorii MAO-B, agonitii dopaminergici. Antagonitii NMDA (amantadina) sunt mai puin importani n realizarea stimulrii dopaminergice continue. Inhibitorii MAO-B au ca aciune stabilizarea nivelului dopaminei n spaiul sinaptic. Ultimele medicamente din aceast clas utilizate n terapia BP au fost rasagilina i sanamida. Rasagilina este mai activ de 3-15 ori fa de selegilin (n studiile experimentale) i este ecace asupra simptomelor motorii, uctuaiilor motorii i ntrzie progresivitatea BP. Sanamida are efecte asupra simptomelor motorii n doze de 50-100 mg aa cum s-a dovedit n studiul de faza III recent ncheiat28. Antagonitii de NMDA au ca reprezentani amantadina i budipina (acceptat doar n Germania). Aceste medicamente au un mecanism de stimulare indirect a efectului dopaminei, ameliornd simptomele motorii. Agonitii dopaminergici sunt utilizai adesea n tratamentul iniial al BP. Timpii de njumtire mai lungi i aciunea asupra receptorilor se apropie de noiunea de stimulare dopaminergica continu mai ales dup lansarea preparatelor cu eliberare prelungit. Care ar etapele (paii) i medicamentele utilizabile n viziunea asigurrii unei stimulri dopaminergice continue (Muller 2007).
96 / Medicament
MAO-B-1
Etape
I
Modul de aciune n sistemul dopaminergic

Stabilizeaz nivelele dopaminei n fanta sinaptic prin inhibarea metabolizrii Modulare dopaminergic indirect Stimuleaz direct receptorii post-sinaptici ai controlului motor Precursor al dopaminei, IDD i I-COMT inhib metabolismul LD Gel intrajejunal de LD Apomorna s.c. Stimulare electric a nucleilor subtalamici
Tolerabilitate
+++
Efecte adverse relevante clinic
Ecacitate
+
NMDA-A Agoniti
I II
+ +
Edeme Sindrom ortostatic, edeme, grea, titrare lent Sindrom ortostatic creterea homocisteinei complicaii motorii Reacii inamatorii locale subcutanate Depresie, disfuncii cognitive, probleme de inserie social
+ ++
LDI/DD/ I-COMT
III
+++
Sisteme de infuzie (LD, apomorna) DBS
IV
+++
+++
Efecte particulare ale terapiei cu LD

Implicaiile terapiei cu LD asupra metabolismului n general nu sunt nc foarte bine cunoscute. Avnd n vedere creterea valorilor sanguine ale homocisteinei la pacienii cu BP tratai cu LD se poate presupune c i riscul de a dezvolta o patologie cardiac sau cerebro-vascular crete. Hiperhomocisteinemia este un factor de risc independent care adugat celorlalte ar conduce la favorizarea aterogenezei. La pacienii parkinsonieni hipertensivi tratai cu LD s-a constatat scderea valorilor tensionale fr a se ti despre inuena medicaiei asupra metabolismului lipidic i glucidic. Efectele constatate dup aproximativ un an de terapie cu LD au sugerat impactul corectiv asupra valorilor colesterolului i trigliceridelor serice. Nu s-au constatat diferene semnicative ale glicemiei, lipidelor totale i valorilor sistolice sau diastolice ale tensiunii arteriale. Se pare c efectul asupra colesterolului i trigliceridelor s-a datorat dopaminei derivate din LD care a acionat n principal la nivelul unor structuri centrale. n mod sigur a acionat i dopamina extracelular care s-a format prin imposibilitatea blocrii complete a transformrii LD n DA. Receptorii dopaminergici D2 sunt prezeni la nivelul terminaiilor simpatice i celulelor cromane adrenergice medulosuprarenale. Activarea receptorilor din familia D2 duce la reducerea eliberrii de norepinefrin i epinefrin cu efecte asupra valorilor TA. Astfel terapia cu LD care duce la creterea valorilor homocisteinemiei are i efecte corective prin reducerea valorilor colesterolului
i trigliceridelor plasmatice29. Creterea concentraiei plasmatice de homocistein este consecina alterrii proceselor de metilare care poate contracarat prin administrarea acidului folic sau a asocierii LD cu un COMT inhibitor central27. Meninerea concentraiei plasmatice a homocisteinei este dependent de inuena vitaminelor din grupul B. La pacienii cu BP tulburrile din sfera impulsiv-compulsiv devin evidente i se amplic ca rezultat al agravrii simptomatologiei sau inuenei medicamentelor administrate30. Se contureaz urmtoarele sindroame: - sindromul de decit al dopaminei - sidromul de dependena la dopamin - sindromul de dereglare dopaminergic - perturbarea controlului impulsurilor Sindromul de decit al dopaminei se caracterizeaz prin prezena semnelor motorii i nonmotorii care sub tratament cu dopamin se amelioreaz crescnd independena pacientului i prelungind durata de supravieuire. Unele manifestri comportamentale de tip cutare a recompenselor, la pacienii cu BP la debut dar netratai, pot consecina unui sindrom de decit al dopaminei. Sindromul de dependen la dopamin este legat de faptul c acest neuromodulator este implicat n sistemul de recompens a creierului. Sindromul este asemntor cu dependena de substane psihostimulante i se manifest cu agitaie, euforie i rezistent la scderea dozelor de dopamin. Pot apare i simptome ca de sevraj manifestate prin depresie, iritabilitate, anxietate, afectarea relaiilor sociale i ocupaionale. Chiar dac sufer de diskinezii invalidante pacienii declar c doresc LD. Sindromul de dereglare dopaminergic asociaz comportamente stereotipe patologice la pacienii cu BP tratai cu doze mari de LD. Sindromul poate aprea la 14% din cazuri. Este caracterizat de prezena unui comportament stereotip (punding) printre care colecionarea, sortarea obiectelor comune, repararea, grdinritul, utilizarea n exces a calculatorului. Perturbarea controlului impulsurilor se manifest prin imposibilitatea reprimrii acestora sau prin inabilitatea de a rezista unor tentaii. Pasiunea irezistibil spre jocuri de noroc, hipersexualitate manifestat prin nimfomanie sau satiriazis, cumprturi excesive fr a legate de necesitate, consum alimentar n exces, utilizarea fr limite a internetului30,31. Creterea compulsiv a creativitii artistice se poate ntlni i n BP ca rspuns al apariiei hipomaniei indus de terapia dopaminergic. Un caz aparte l reprezint un pacient cu BP cu debut pe stnga care i amplic pasiunea pentru pictur dup ce ncepe terapia specic. nainte de a diagnosticat cu BP naliza o pictur n cteva luni ntr-un stil detaliat i gurativ.
98 /
Se ncepe tratamentul cu LD 475 mg/zi care i amelioreaz remarcabil simptomele motorii. Dup ali doi ani n care pasiunea pentru pictur nu se amplic se adug un agonist dopaminergic, cabergolin 4 mg/zi. La o lun dup nceperea terapiei cu agonistul dopaminergic pacientul nalizeaz cte o pictur pe sptmn iar stilul se schimb devenind impresionistic. La 4 luni de la introducerea terapiei LD picteaz mai mult de o lucrare pe sptmn ntr-un stil impresionistic subliniind lumina i culoarea. Dup alte 8 luni talentul se consolideaz, iar picturile expuse se bucur de succes comercial. n al doilea an de tratament cu aceeai medicaie pictura devine singurul interes ind practicat i noaptea la concuren cu somnul. Oprirea cabergolinei pentru 6 sptmni determin diminuarea activitii artistice, instalarea apatiei i accentuarea depresiei. Creterea dozei de LD la 750 mg/zi nu conduce la reluarea picturii. Revenirea la 4 mg de cabergolin determin redeteptarea rapid a interesului pentru pictura creia i dedic ziua i noaptea. Reducerea dozei de cabergolin la 2 mg/zi determin stoparea pictatului pe timpul nopii. Trecerea de la 2 mg cabergolina pe zi la 3 0,7 pramipexol nu atenueaz pasiunea pentru pictur. Un oarecare echilibru ntre activitile diurne i somn a fost obinut utiliznd doze de 3 0,35 mg pramipexol asociate cu 3 250 mg LD pe zi32. Activitatea artistic compulsiv nu este legat de utilizarea LD ci de administrarea agonitilor dopaminerigici. Evoluia sub terapie a acestui caz sugereaz c schimbrile de creativitate i stil artistic se datoreaz dezechilibrului dopaminergic din sistemul limbic.
Variante de prezentare a medicaiei care conine LD

LD este aproape ntodeauna administrat mpreun cu un IDD cum ar carbidopa sau benserazida pentru a preveni formarea dopaminei n periferie. Combinaia carbidopa/levodopa este comercializat att sub forma preparatelor cu eliberare standard (Sinemet, Atamet, Sindopa, Parcopa, Cronomet) ct i cu eliberare controlat (Sinemet CR). Asocierea leovodopa/benerazida este deasemeni disponibil pe piaa sub forma preparatelor cu eliberare standard (Madopar, Prolopa) i cu eliberare controlat (Madopar CR, Madopar HBS, Prolopa HBS). Preparatele cu eliberare standard prezint un timp de njumtire mai scurt, o instalare mai rapid a efectului i un pattern de absorbie mai predicitibil. Preparatele cu eliberare controlat au un timp de njumtire plasmatic uor mai lung, o apariie mai tardiv a efectului clinic i o absorbie mai neregulat (o cantitate variabil de medicament este absorbit n intestinul subire nainte de a trece n colon). Biodisponibilitatea preparatelor cu eliberare controlat este mai redus, reprezentnd cantiti variind ntre 2/3 la 3/4 din cea a preparatelor standard.
Preparatele carbidopa/levodopa cu eliberare standard (SR) sunt disponibile sub form de tablete ce conin 10/100 mg, 25/100 mg i 25/250 mg, primul numr indicnd doza de carbidopa i al doilea doz de LD. Combinaia levodopa/benserazid cu eliberare standard este comercializat sub form de tablete sau capsule cu concentraii de 50/12,5 mg, 100/25 mg sau 200/50 mg. Prima cifr arat cantitatea de levodopa i a doua cantitatea de benserazid. Tabletele cu eliberare standard pot rupte n jumtate atunci cnd este necesar o titrare mai lent sau mai precis. Pot deasemeni pisate sau dizolvate atunci cnd se impune o absorbie mai rapid. Preparatele carbidopa/levodopa cu eliberare prelungit sunt disponibile n dou concentraii, 25/100 mg i 50/200 mg. Tabletele 25/100 mg nu pot mprite n jumtatea deoarece ruperea lor ar altera proprietile matricei care asigur eliberarea controlat. n schimb, tabletele 50/200 mg pot mprite n jumtate n cazul n care este necesar titrarea dozei. Levodopa/benserazida cu eliberare prelungit este disponibil sub form de capsule cu concentraia 100/25 mg (Madopar CR 125, Madopar HBS, Prolopa HBS). Capsulele trebuie administrate intacte pentru a-i pstra proprietile de eliberare prelungit. Pentru a amplica efectele tratamentului cu levodopa/IDD pot utilizai inhibitori COMT. Asocierea unui inhibitor de COMT asigur expunerea prelungit i fr uctuaii a creierului la levodopa. Astfel, rspunsul la ecare doz de LD este mai intens i mai prelungit, ceea ce duce la prelungirea intervalului de timp n care simptomele de BP sunt bine controlate. Exist pe piaa doi inhibitori COMT: tolcapona (Tasmar) i entacapona (Comtan). Tolcapona este primul inhibitor COMT care a intrat n uzul clinic ind i cel mai puternic. Inhib 3-O-metilarea dopaminei att la nivel central ct i periferic dar numai efectul central are semnicaie clinic. Entacapona este inhibitorul COMT de elecie. Acioneaz doar n periferie deoarece nu penetreaz bariera hematoencefalic. Este disponibil doar sub forma tabletelor de 200 mg, dozele mai mari nu ofer benecii clinice suplimentare. Timpul de njumtire relativ scurt impune administrarea entacaponei mpreun cu ecare doz de levodopa-DDI. Cnd este administrat mpreun cu carbidopa/levodopa, timpul de njumtire al ecrei doze de LD crete cu aproximativ 30-60 de minute iar timpul total pe parcursul zilei al fazei on crete cu aproximativ 1-2 ore. Preparatul comercial sub denumirea Stalevo grupeaz carbidopa, levodopa i entacapone ntr-o singur tablet. Combinaia carbidopa/levodopa/entacapone este disponibil n 3 concentraii: 12,5/50/200 mg, 25/100/200 mg i 37,5/150/200 mg. Marele avantaj al acestui produs este simplicarea regimului
100 /
medicamentos prin reducerea numrului de tablete pe care pacientul trebuie s le primeasc iar marele dezavantaj este imposibilitatea titrrii individuale a LD i entacaponei. Carbidopa/levodopa n form lichid poate folosit n cazuri n care decitul de LD trebuie urgent compensat. Exist unele preparate dizolvabile, dar i medicaie cu eliberare standard care poate transformat n form lichid administrabil per os. La pacienii cu boal Parkinson avansat meninerea unor concentraii plasmatice constante ale L-Dopa este extrem de important pentru reducerea complicaiilor motorii. Una din metodele prin care concentraia levodopa poate meninut constant sau cu variaii mici este administrarea la intervale regulate de doze mici de levodopa sub form lichid. Forma de prezentare lichid nu exist pe pia, dar poate preparat foarte uor n cas. ntr-un recipient gradat se dizolv 4 tablete carbidopa/levodopa cu concentraia 25/250 ntr-un litru de lichid. Un mililitru de soluie va conine 1 mg de levodopa. Soluia se prepar zilnic iar lichidul n care se dizolv tabletele trebuie s aib un pH acid pentru a prelungi stabilitatea levodopa (suc de portocale, ap mineral carbogazoas). Dup preparare se pstreaz la frigider. Exist i tablete solubile (Madopar LT) la care efectul se face simit dup 10-20 minute de la administrarea suspensiei lichide i dureaz 30-60 minute33. Urmrindu-se combaterea uctuaiilor motorii severe i a diskineziilor pentru care toate celelalte opiuni terapeutice au fost depite a fost conceput un sistem de administrare continu a levodopa direct n intestinul subire al pacientului (Duodopa). Levodopa, asociat cu carbidopa, este condiionat sub forma unui gel care conine 5/20 mg/ml carbidopa/levodopa. Acest gel este ncrcat n casete conectate la o pomp care asigur livrarea sa continu prin intermediul unui tub duodenal montat prin gastrostomie endoscopic percutan. Evitarea pasajului gastric prin administrarea direct n duoden sau jejun elimin uctuaiile de absorbie cauzate de variabilitatea evacurii gastrice. Condiionarea sub form de gel favorizeaz o absorbie rapid, reducnd metabolizarea intestinal i inhibiia competitiv. Absorbia rapid i viteza constant de administrare asigur un nivel plasmatic constant al levodopa. Absena variabilitii concentraiilor plasmatice se traduce clinic prin lipsa uctuaiilor motorii i a diskineziilor de vrf de doz. Astfel, se poate obine un control optim al simptomelor parkinsoniene. Coninutul unei casete este sucient pentru o zi (administrare continu timp de 16 ore). Rata de administrare a gelului poate programat i ajustat n trepte a cte 0,1 ml/h (= 2 mg levodopa/h). Pacienii i pot ajusta deasemeni cantitatea necesar pentru o extradoz n concordan cu nevoile lor. De regul, dimineaa se d o doz matinal (bolus) de maximum 20 ml ceea ce nseamn 400 mg LD.
n funcie de solicitrile zice se pot aduga alte 4-5 extradoze care conin de la 0,1 ml la 10 ml ceea ce presupune 2 mg pn 200 mg de LD. Dac numrul de extradoze trece de 5 se va crete rata curent. Tratamentul cu Duodopa este indicat la pacienii cu boal Parkinson avansat care ndeplinesc urmtoarele criterii: - sunt L-Dopa responsivi - au primit tratament oral optimizat cu levodopa (cele mai bune forme de prezentare, doze i intervale de dozare) - au primit tratament cu levodopa asociat cu inhibitor COMT i agonist dopaminergic n doze corespunztoare - n ciuda acestor tratamente prezint n continuare uctuaii motorii severe, debilitante (wearing off, on-off imprevizibil, freezing) cu sau fr diskinezii - au o funcie cognitiv bun, ind capabili s-i regleze singuri dispozitivele tehnice (tuburi intestinale, pomp portabil)
Doze i recomandri de administrare

La iniierea terapiei cu LD se folosesc tablete 25/100 cu scopul de a furniza sucient carbidopa pentru a bloca efectele periferice ale dopaminei. Doza standard de ncepere este de o tablet pe zi, dup mas. Administrarea tabletelor mpreun cu alimentele reduce riscul de apariie a vrsturilor sau a greurilor, iar scderea concomitent a absorbiei nu are relevan clinic. Doza se crete sptmnal, cu cte o tablet pe zi, pn se ajunge la 3 tablete pe zi, care reprezint n majoritatea cazurilor doza terapeutic ecace pentru pacienii cu BP n stadiu incipient. Dac simptomele persist, doza poate crescut pn la 2 tablete a 25/100 mg de 3 ori pe zi. Peste aceast doz trebuie avut n vedere adugarea unui agonist dopaminergic nainte de a crete doza i mai mult. Atunci cnd sunt necesare mai mult de 600 mg levodopa, pot utilizate tabletele cu concentraia 25/250. Majoritatea pacienilor prezint o mbuntire a simptomelor la doze mici de LD, dar un numr redus pot necesita cantiti de LD de pn la 2000 mg/zi. Un pacient cu BP nu poate considerat neresponsiv la LD pn nu se atinge doz de cel puin 1000 mg/zi. Tabletele 10/100 mg sunt folosite rar deoarece doza de 10 mg de carbidopa favorizeaz apariia efectelor adverse periferice i nu asigur un aport adecvat al LD la nivel SNC. Aceast concentraie este folosit la pacieni cu BP n stadii tardive, cnd sunt necesare doze mici de levodopa pentru a ameliora diskineziile sau alte complicaii motorii. O alt situaie n care pot folosite tabletele 10/100 mg se contureaz atunci cnd sunt necesare mai mult de 600 mg LD /zi. Tabletele cu concentraia 10/100 mg nlocuiesc tabletele 25/100 pentru a limita
102 /
aportul de carbidopa, care la concentraii sanguine mari poate traversa bariera hematoencefalic i blocheaz conversia LD la dopamin. Preparatele cu eliberare prelungit pot utilizate c terapie iniial sau pot adugate ca terapie adjuvant la pacienii care primesc deja alte medicamente (agoniti dopaminergici sau preparate cu eliberare standard). Absorbia mai lent a produselor cu eliberare prelungit determin concentraii plasmatice de vrf ale levodopa mai mici iar efectele adeverse de vrf de doz cum ar confuzia, halucinaiile, ameeala apar mai rar. Din acest motiv, tabletele cu eliberare prelungit sunt utile uneori c terapie iniial la pacieni cu vrste peste 70 de ani. Pacienii de orice vrst la care somnul sau mobilitatea nocturn sunt sever afectate pot primi cte o tablet cu eliberare prelungit seara la culcare. Absorbia neregulat i impredictibilitatea momentului instalrii efectului clinic perturb monitorizarea i ajustarea corespunztoare a dozelor, limitnd astfel utilizarea preparatelor cu eliberare prelungit. Atunci cnd se iniiaz tratamentul cu carbidopa/levodopa cu eliberare prelungit, doza recomandat este 25/100 mg de 3 ori pe zi. n timp, doza poate crescut gradual dac este necesar pn la 50/200 de 3-4 ori pe zi. Doza zilnic maxim poate atinge 2000 mg levodopa. Pentru un confort ct mai ridicat al pacienilor se vor avea n vedere cteva principii de administrare i spaiere a dozelor: Orarul diurn va xat n funcie de ritmul biologic Prima doz va administrat dimineaa la trezirea spontan a pacientului Ultim doz va seara nainte de adormirea spontan a pacientului Intervalul minim ntre prize va de cel puin 2,5 ore Se poate asocia la LD orice clas de medicamente antiparkinsoniene n terapia bolii Parkinson avem de a face cu o lun de miere i mai muli ani de complicaii. Arta medicului neurolog const n compensarea decitului de dopamin n funcie de stadiul bolii, avnd la dispoziie o gam divers de medicamente, care asociate corespunztor se pot apropia de conceptul de stimulare dopaminergic continu. Pe msur ce decitul de dopamin endogen se accentueaz dozele de LD trebuie crescute i administrate la intervale mai scurte de timp. Se constituie o concentraie maxim ecace i o concentraie minim ecace a LD. O dat cu evoluia bolii ambele tipuri de concentraii ecace trebuie pe de o parte s creasc, iar pe de alt parte diferenele dintre ele s scad, fenomen superpozabil pe micorarea aa numitei ferestre terapeutice. Dac se depete concentraia maxim ecace apar diskineziile. Statusul de on este asigurat de diferena dintre cele 2 concentraii maxime i minime ecace. Sub concentraia minim ecace apare starea de off. Creterea celor 2 tipuri de concentraii se datoreaz diminurii sau chiar imposibilitii de stocare a dopaminei din terminaiile circuitului nigro-striat.
Concluzii
1. LD reprezint nc standardul de aur al terapiei BP. 2. LD este sustituentul dopaminei ind capabil s treac bariera hematoencefalic. 3. De obicei este introdus dup 1-3 ani de la diagnosticarea BP. 4. Simptomele motorii rspund mai prompt la terapia cu LD. 5. Tratamentul cronic cu LD este asociat cu riscul crescut al complicaiilor motorii (wearing off, diskinezii). 6. n cele din urm toi pacienii cu BP tratai iniial cu alte medicamente vor ajunge la LD. 7. LD crete calitatea vieii i durata de supravieuire la bolnavii cu BP. 8. Dozele maxime zilnice de LD i entacapone sunt de 2000 mg.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Anthony HV Schapira, Matthias Lemke: Curent concepts and perspectives in Parkinson`s disease, LMS Group, EKNS, Boehringer Ingelheim 2005 Fariello R. G., Lieberman A.: Present and future approaches to Parkinson disease, from molecular insights to new therapeutic avenues, Supplement to Neurology, vol 67, nr 7, Supplement 2, October 10 2006 The Top Pharmaceuticals That Changed The World L-Dopa, Chemical & Engineering News Vol. 83, Issue 25 (6/20/05) O. Hornykiewicz: L-Dopa: From a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent, Amino Acids (2002) 23:65-70 D. Nyholm: Pharmacotherapy for Parkinsons Disease Observations and Innovations, Comprehensive summaries of Uppsala dissertations from the Faculty of Medicine 1236 Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala 2003 Hornykiewicz O, Kish JS: Biochemical pathophysiology of Parkinson disease, Advances n neurology, vol 45 pag 19-34, Raven Press, New York 1986 Silbernagz S, Despopoulos A: Color atlas of Physiology, 6th edition, Thieme Sttutgart New York 2009 Stroescu V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale, ediia a VII-a, Editura Medical Bucureti, 2001 M. Miho Murata: Pharmacokinetics of L-Dopa. Special references to food and aging, J Neurol (2006) 253 (Suppl 3); III/47-III/52 Malcolm L, Allen JC, Bird H, Guinn NP, Marion MH, Marsden CD, OLeary CG: Single dose pharmacokinetics of Madopar HBS n patients and effect of food and antacid on the absorbtion of Madopar HBS n volunteers, Eur Neurol 27 (Suppl 1) 28-35 1987 Lau E, Watermann K, Glover R, Schulzer M, Calne DB: Effect of antacid on L-Dopa theraphy, Clin Neuropharmacol 9 477-479 1986 M. Nomoto, M. Nagai, A. Nakatsuka, N. Nishikawa, H. yabe, H. Moritoyo, T. Moritoyo, T. Nomura: Pharmakokinetic characteristics of agents applied n the treatment of Parkinson s disease, Journal of Neurology, Vol 253, Supplement 3, August 2006 Schapira A, Hartmann A, Agid Y: Parkinsonian Disorders in clinical practice, Wiley Blackwell 2008
11. 12. 13.
104 / 14. A.H.V. Schapira, C.W. Olanow: Principles of treatment n Parkinson disease, Butterworth Heinemann Elsevier 2006 15. Haefeli WE: Drug- Drug interaction with levodopa modulating treatment response n Parkinson disease, J Neurol 254 (Suppl 4) 29-36 2007 16. Asai H, Udaka F, Hirano M, Minami T, Oda M, Kubor T, Nishinaka K, Kameyama M, Ueno S: Increased gastric motility during 5HT4 agonist therapy reduces response uctuations n Parkinsons disease, Parkinson relat disord 11 499-502 2005 17. Shindler JS, Finnerty GT, Towlson K, Dolan AL, Davies CL, Parkes JD: Domperidone and levodopa n Parkinsons disease, Br J Clin Pharmacol 18 959-962 1984 18. Piernatozzi M, Pietroinst A, Galante A, Sancesario G, Lunardi G, Fedele G, Giacomini P, Stanzione P: Helicobacter pylori induced reduction of acute levodopa absorbtion n Parkinsons disease patients, ANN Neurol 50 686-687 2001 19. Dicionar Medical vol. 1 Editura Medical, Bucureti 1961 20. Murata M, Kanazawa S: Effects of chronic levodopa therapy on dopa pharmacokinetics, Eur Neurol 38, Suppl 2 50-55 1997 21. Kazuro Hasegawa: Parkinsons disease treatment guidelines 2002 issued by Societas neurologic Japonica, J Neurol 254 (Suppl 5) 8-12 2007 22. Nirit Lewi Ruth Djaldetti, Eldad Melamed: Initiation of symptomatic therapy n Parkinsons disease: Dopamine agonist versus levodopa, J Neurol 254 (Suppl 5) 8-12 2007 23. Hauser R.A.: Parkinsons disease Questions and Answers, 5th Edition Mert Publishing Internaional 2006 24. F. Del Sorbo, A. Albanese: Levodopa - induced dyskinesias and their management, Journal of Neurology, Vol 255, Supplement 4, 32-41, August 2008 25. D. Nyholm, P. Odin: Continous Intra-intestinal Infusion of Levodopa/ Carbidopa n Advanced Parkinsons disease, European Neurological Disease 2007, issue 1 26. G Leader and Lucillk Leader: Parkinsons disease the way forward, Denor Press 2001 27. DJ Brooks, Y. Agid, K. Eggert, H. Widner, K stergaard, A. Holopainen i Grupul de Studiu TC-INIT, Treatment of End-of-Dose Wearing-Off n Parkinsons disease: Stalevo (Levodopa/Carbidopa/ Entacapone) and Levodopa/ DDCI Given n Combination with Comtess/Comtan (Entacapone) Provide Equivalent Improvements n Symptom Control Superior to That of Tradiional Levodopa/ DDCI Treatment), Eur Neurol 2005; 53:197-202 28. T. Muller: Treatement options for motor and non-motor symptoms n Parkinsons disease, Neuroscience Touch Briengs 2007 29. G. Scigliano, G. Ronchetti, F. Girotti, M. Musicco: Levodopa reduces risk factors for vascular disease n parkinsonian patients, Journal of Neurology, Vol 255, Nr 8, August 2008 30. E. C. Wolters, Y. D. van der Werf, O. A. van den Heuvel: Parkinsons disease-related disorders n the impulsive-compulsive spectrum, Journal of Neurology, Vol 255, Supplement 5, September 2008 31. T. Kondo: Dopamine dysregulation syndrome, Hypothetical application of reward system stimulation for the treatment of anhedonia n Parkinsons disease patients, Journal of Neurology, Vol 255, Supplement 4, 14-18, August 2008 32. Jaime Kulisevsky, Javier Pagonabarra, Merce Martinez Corral: Changes n artistic style and behaviour n Parkinson s disease: dopamine and creativity, Journal of Neurology, Vol 256, nr 5, May 2009 33. Lemke R.M., Raethjen J.: Depression and Parkinsons disease- Pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Uni-Med 2007
TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL BOLII PARKINSON (CU EXCEPIA LEVODOPA)
TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL BOLII PARKINSON (CU EXCEPIA LEVODOPA)

Perju-Dumbrava Lcrmioara, Muntean Maria Lucia, Tohanean Nicoleta
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
Rezumat
n ultimii ani, spectrul terapeutic al Bolii Parkinson s-a mbogit cu noi clase de medicamente i cu noi modaliti de administrare a acestora, n scopul unui control ct mai bun al simptomatologiei pe parcursul evoluiei bolii. Dac n faza precoce a bolii, efectul benec al medicaiei poate considerabil, pe msur ce boala avanseaz, medicaia inueneaz n tot mai mic msur simptomatologia. De asemenea, ea poate determina la rndul su o serie de simptome cu efect devastator asupra calitii vieii pacientului. Lucrarea prezint sistematic agenii antiparkinsonieni, cu excepia levodopei, individualizndu-i n lumina beneciilor i limitelor pe care le au n managementul Bolii Parkinson.
I. Agonitii dopaminergici
Introducere Agonitii dopaminergici (AD) sunt ageni medicamentoi ce acioneaz prin stimularea direct a receptorilor dopaminergici postsinaptici ind iniial produi pentru a utilizai n asociere cu levodopa la pacieni cu forme avansate de boala Parkinson (BP). Introducerea lor ca i medicaie de prim intenie a rezultat ca i consecin a ecacitii acestora n ameliorarea simptomelor motorii precum i datorit faptului c pot ntrzia introducerea terapiei cu levodopa i consecutiv pot ntrzia dezvoltarea complicaiilor motorii induse de aceast terapie.1 Au fost efectuate mai multe studii clinice pentru a se observa efectele monoterapiei cu AD comparativ cu levodopa n asociere cu AD. Unul dintre primele studii din1980, a utilizat Bromocriptina artnd o ntrziere n debutul diskineziilor la pacienii tratai n monoterapie cu bromocriptin comparativ cu cei aai pe terapie cu levodopa, dar fr a inuenat debutul uctuaiilor motorii. Ulterior studiile efectuate cu AD de generaie mai recent au artat o reducere semnicativ n ce privete dezvoltarea complicaiilor motorii la pacienii la care s-a iniiat terapia cu un AD comparativ cu cei tratai de la nceput cu levodopa.1,2 n terapia de iniiere n BP precoce, trebuie s inem cont de faptul c AD produc mai puine complicaii motorii i scoruri de calitate a vieii (QoL) simi-
lare cu levodopa dar dezavantajul acestei medicaii e reprezentat de o inciden mai mare a efectelor adverse i de o ecacitate mai redus n cuanticare pe scala UPDRS. Dei studii recente cu AD noi arat c aceast medicaie este bine tolerat i la pacienii vrstnici de peste 75 ani, se recomand precauie i o supraveghere atent la aceast categorie de vrst.1 Decizia de a alege un anume AD este empiric ntruct exist puine studii comparative n acest sens. Pentru AD tip ergot, n special cabergolina i pergolide au fost raportate efecte adverse de tipul degenerrii brotice noninamatorii a valvelor cardiace motiv pentru care n prezent acetia nu sunt recomandai ca terapie de prim linie. Pentru pacienii aai pe terapie cu AD de tip ergot se recomand monitorizare periodic prin determinarea VSH-lui i prin evaluarea radiograei pulmonare i a ecocardiograei la 6 luni. Un efect advers neobinuit dar important i cel mai frecvent raportat n legtur cu terapia cu Pramipexol este reprezentat de o cretere a riscului de pathological gambling.1 Mecanism de aciune Clasa AD cuprinde nou ageni terapeutici dintre care cinci sunt derivai de ergot (bromocriptine, cabergoline, dihydroergocryptine, lisuride i pergolide) i patru sunt derivai non-ergot (apomorna, piribedil, pramipexole i ropinirole).3 Aciunea simptomatic antiparkinsonian este dat de efectul pe receptorii D2-like care este responsabil i de efectele adverse periferice (gastrointestinale: grea i vrsturi), efectele cardiovasculare (hipotensiune ortostatic) i efectele neuropsihiatrice (somnolen, psihoz i halucinaii). n plus, AD au i alte proprieti de tip antiapoptotic i au fost testai ca i posibili ageni neuroprotectori. Majoritatea AD se administreaz oral dar exist i ageni cu administrare parenteral (apomorna ce poate utilizat pe cale subcutanat sau intravenoas) i preparate cu posibilitate de administrare transdermic sub form de patch (lisuride i rotigotine).3 Sigurana AD au un prol comun de siguran care reect stimularea terminaiilor dopaminergice. Astfel, efecte adverse de tipul: grea, vrstur, hipotensiune ortostatic, confuzie, psihoz i somnolen pot aprea dup administrarea oricruia dintre aceti ageni (efecte comune clasei). De asemenea, edemele gambiere periferice sunt frecvent observate la majoritatea AD. Halucinaiile i somnolena sunt ns mai frecvente la unii AD dect la levodopa.3-5 Nu sunt date convingtoare care s susin c un anume AD este mai bine tolerat dect bromocriptina. Exist ns un risc rar, dar sever, de broza pleuropulmonar sau retroperitoneal determinat de AD de tip ergot fa de cei nonergot. Acelai lucru este valabil i pentru valvulopatiile cardiace, dei pergolide a fost cel mai frecvent asociat cu apariia acestora.6 Din acest motiv, pergolide este
utilizat doar ca opiune de linia a doua n situaia n care ali AD nu au dovedit un rspuns adecvat.3
I.1. Agonitii dopaminergici administrai pe cale oral

Derivaii non-ergot Pramipexol este un AD nonergot cu specicitate pentru receptorii dopaminergici D2, care se leag i de receptorii D3 i D4. Este repede absorbit din tractul gastrointestinal avnd o biodisponibilitate de peste 90%, cu metabolizare minim la nivelul catului i cu un timp de njumtire de 8-12 h, ind excretat n urin.7-9 Este indicat ca monoterapie n stadiile precoce ale BP i ca terapie de asociere la pacienii cu BP avansat. Administrarea comcomitent a cimetidinei poate s creasc toxicitatea pramipexolului i poate de asemenea crete nivelul de levodopa. Efectele adverse ale pramipexolului sunt greaa, halucinaiile i somnolena. Somnolena poate s e prezent i dup cteva luni de administrare, unii pacieni putnd experimenta chiar episoade de somnolen irezistibil. Din acest motiv pacienii care prezint somnolen trebuie sftuii s evite condusul automobilelor. Somnolena dispare de obicei la reducerea sau la ntreruperea dozelor. Pramipexolul trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insucien renala i la cei cu diskinezii preexistente.7-9 Studiul CALM-PD a comparat evoluia pe termen lung a pacienilor tratai iniial cu Pramipexol fa de cei tratai de la debut cu levodopa i a nrolat 301 pacieni ce au fost randomizai n mod egal pe cele dou brae de medicaie. Dup o perioad de urmrire medie de 6 ani scorurile de activitate zilnic cotidian Schwab and England au fost similare n grupul tratat iniial cu Pramipexol (79,9) i cei aai pe levodopa (82,5). Complicaiile motorii dopaminergice (wearing off, uctuaii on-off, diskinezii) au fost mai frecvente la cei tratai cu levodopa (68,4%) fa de cei cu pramipexol (50,0%) iar diskineziile severe au fost rare n ambele grupuri. Scorul mediu la scala de somn Epworth a fost semnicativ mai mare la cei cu pramipexole fa de cei cu levodopa. Modicrile medii fa de baseline ale scalei UPDRS nu au diferit semnicativ ntre cele dou grupuri.10 Diferenele menionate susin ideea iniierii terapiei cu pramipexol la pacienii cu boala Parkinson mai ales n ce privete rata complicaiilor motorii dopaminergice.
Pramipexol cu eliberare prelungit
Noi date prezentate la Movement Disorder Societys 13th International Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders (MDS) sugereaz c formula de Pramipexol cu eliberare prelungit (PP), n doz unic este com-
112 /
parabil cu formula de pramipexol cu eliberare imediat (PI) la pacieni cu BP avansat i BP precoce.11,12 Aceste date se bazeaz pe rezultatele unui trial randomizat, placebo controlat, dublu orb, ce a evaluat ecacitatea, sigurana i tolerabilitatea pramipexole retard n terapia BP precoce dup 18 sptmni de tratament i nicio diferen nu a fost observat ntre cele dou forme de administrare dup 18, respectiv 33 sptmni. Un numr de 253 pacieni au fost inclui n studiul pe 18 sptmni iar modicrile medii ajustate ale scorului UPDRS II+III fa de baseline n sptmna 18 au fost de -5,1 puncte n grupul placebo, -8,1 puncte la cei cu PP (p=0,0282 vs. placebo) i -8,4 puncte la cei la care s-a administrat PI (p=0,0153 vs. placebo).12 Un subgrup de 84 pacieni au fost urmrii ulterior pn la 33 sptmni i s- a efectuat o nou analiz statistic. Scorul motor UPDRS II+III a fost aproape neschimbat la ambele grupe aate pe forme diferite de pramipexol n sptmna 33 fa de sptmna 18, s-a observat o agravare la pacienii aai pe placebo. La grupul PP, modicarea medie ajustat a scorului UPDRS II+III fa de baseline a fost de -11,5 puncte n sptmna 33 fa de -11,8 puncte la sptmna 18, o diferen de +0,3 puncte (2,5%). Pentru grupul tratat cu PI, ambele scoruri (sptmna 33 i sptmna 18) au fost modicate la fel cu -11,9 puncte, diferen de 0. Pentru grupul placebo, modicarea medie a fost de -2,7 puncte la sptmna 33 fa de -4,2 puncte la evaluare din sptmna 18, o agravare de +1,5 puncte (35,7%).12 Nici o diferen nu a fost observat n sptmna 33 ntre pacienii tratai cu PP fa de cei tratai cu PI. Modicarea medie a scorului UPDRS II+III fa de baseline n sptmna 33 a fost de -8,6 puncte la grupul cu PP i -8,8 puncte la grupul tratat cu PI, cu o diferen de -0,2 puncte; intervalul de ncredere -95% CI=[-2,2, +1,7] foarte strns demonstreaz c PP nu este inferior PI n terapie pe termen lung.12 Un alt trial randomizat, placebo controlat a evaluat ecacitatea i sigurana pramipexolului cu eliberare retard administrat ca terapie adjunctiva n BP avansat comparativ cu formula cu eliberare rapid cnd sunt administrate n aceleai condiii. Endpointurile primare i secundare ale studiului au urmrit modicarea fa de baseline a scorului UPDRS II i III i a procentului de timp off, perioada de funcionare motorie redus/ akinezie, perioada de sfrit de doz, intervalul de trezire.12 Un total de 507 pacieni au fost inclui n analiza statistic nal. La aceti pacieni modicarea medie ajustat a scorului UPDRS la 18 sptmni fa de baseline a fost de -6,1 puncte pentru placebo, -11,0 puncte pentru PP (p=0,0001
vs. placebo) si -12,8 puncte pentru PI (p<0,0001 vs. placebo). Modicarea medie a procentului de timp off a fost de -8,8 puncte pentru placebo, -13,3 puncte pentru PP (ce corespunde unei ameliorri de 2,1 ore fa de baseline; p=0,0199 vs. placebo) and -15,9 pentru PI (ce corespunde unei ameliorri cu -2,5 ore fa de baseline p<0,0001 vs. placebo). Rata efectelor adverse a fost similar la PP (54,9%) cu placebo (55,6%) i mai sczut numeric fa de PI (64,0%).12,13 Ropinirole este un agonist dopaminergic nonergot ce are specicitate relativ nalt i activitate intrinsec pe subfamilia de receptori D2; se leag cu anitate mare i de receptorii D3 i D4 i are totodat anitate moderat pentru receptorii opioizi. Mecanismul de aciune: acioneaz pe receptorii dopaminergici din striatum, este rapid absorbit din tractul gastrointestinal cu o biodisponibilitate de 55% i este metabolizat la nivelul catului n metabolii inactivi ce se secret ulterior urinar, are un timp de njumtire de 6 h. Este indicat n monoterapie n BP precoce i ca terapie de asociere la levodopa n BP avansat.7-9 Estrogenii i inhibitorii hepatici enzimatici de citocromi (quinolone, erithromicina, cimetidina, diltiazem, uvoxamine, mexiletine, tacrine) pot reduce metabolizarea Ropinirol, necesitnd ajustarea dozei acestuia; antagonitii dopaminergici (fenotiazine, butirofenone, metoclopramide, neuroleptice) pot s i reduc ecacitatea. Efectele adverse includ grea, hipotensiune, halucinaii i somnolen; pacienii trebuie sftuii s evite condusul auto, dac prezint somnolen; somnolena se reduce de obicei odat cu reducerea sau ntreruperea medicaiei.8,9 Ropinirol cu eliberare prelungit pe 24h este o formul nou de ropinirol cu administrare unic zilnic ce ofer o eliberare continu pe 24 h datorit unei concentraii plasmatice constante.13,14 Din punct de vedere al farmacocineticii, absorbia nu este inuenat de timpul de administrare i de alimente iar parametrii de farmacocinetic calculai n urma studiilor de bioechivalen pentru formula retard sunt similari cu cei pentru formula cu eliberare imediat. Rata de eliberare in vitro a ropinirole din formula retard este independent de pH i se menine chiar n prezena alcoolului, sugernd c aceasta formul nu este modicat de alimentaia asociat.13,14 Pacienii pot face peste noapte switch-ul de la forma cu eliberare imediat la cea cu eliberare prelungit, meninnd doza zilnic nemodicat cu o rat de convesie de 1:1.14 Formula ofer un regim simplu de administrare cu mai puine peakuri plasmatice legate de momentul administrrii, oferind o concentraie plasmatic constant cu un prol de toleran ecient i complian ameliorate. Doza de start este de 2 mg/zi, poate crescut cu 2 mg/zi sptmnal pn la o doz de 8mg; ulterior doza poate crescut cu 4 mg/zi la intervale de o sptmn pn la un maxim de 24 mg/zi.16
114 /
Studiile au artat c amelioreaz funciile motorii i scorul de evaluare a activitilor zilnice cotidiene. Prin faptul c ofer o stimulare dopaminergic mai continu a receptorilor, formula reduce complicaiile motorii, poate ntrzia sau preveni debutul acestor complicaii legate de administrarea de levodopa.13,14 Ecacitatea i sigurana preparatului de Ropinirol cu eliberare prelungit a fost stabilit n 2 trialuri de faza III. Trialul EASE-PD (Efcacy And Safety Evaluation) Monotherapy trial 16 este un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover ce a comparat ropinirole cu eliberare prelungit n administrare unic (RP) cu ropinirol cu eliberare imediat, cu administrare de 3 ori pe zi (RI). A nrolat 161 pacieni cu BP precoce pentru 12 sptmni de titrare i 8 sptmni de meninere. Rezultatele au artat c nu exist nici o diferen semnicativ n ce privete scorul UPDRS, activitile cotidiene (ADL), scorul de depresie Beck, scorul de evaluare a somnului Epworth iar cele dou preparate au proluri de tolerabilitate similare. Compliana per global fat de medicaie a fost semnicativ mai bun la cei tratai cu RP (97%) comparativ cu RI (88-92%; p <0,01). Studiul susine de asemenea posibilitatea de switch overnight de la RI la RP (meninndu-se doza) fr a se schimba ecacitatea.13,14 Un alt studiu EASE-PD Adjunct study 17 randomizat, dublu-orb, placebocontrolat a inclus 393 pacieni cu BP avansat, pentru 24 sptmni i a urmrit ecacitatea i tolerabilitatea RP fa de placebo la pacieni cu BP avansat, insucient controlai terapeutic cu levodopa.13,14 Rezultatele au artat ca RP a sczut semnicativ perioada de timp off de la trezire cu 2,1 h/zi comparativ cu 0,3 h/zi iar scorul UPDRS motor a fost ameliorat cu 6,5 puncte cu RP comparativ cu 1,7 puncte cu placebo.13,14 Studiul a permis de asemenea reducerea dozei de levodopa n funcie de ameliorarea clinic individual ce apare la asocierea la levodopa a unui agonist dopaminergic. Astfel, n sptmna 24, reducerea dozei de levodopa a fost mai frecvent i mai important la cei cu RP (278 mg/zi) fa de cei cu placebo (164 mg/zi).13,14 Au fost notate ameliorari semnicative i n privina altor parametri cu o mbuntire la scorul de calitate a vieii - UPDRS ADL scor (3,5 puncte cu RP fa de 0,9 puncte cu placebo; p<0,0001). S-a observat i o reducere a depresiei, cuanticat cu Beck Depression Inventory II (BDI-II) (2,1 puncte cu RP fa de 0,5 puncte cu placebo; p<0,01) i ameliorri semnicative la PDQ-39 n ce privete subscorurile de mobilitate (p<0,0001), activitile zilnice cotidiene (p<0,0001), starea emoional de bine (p<0,015) i posibilitatea de comunicare (p<0,02).13,14 Cel mai frecvent efect advers raportat cu RP a fost cel de dezvoltare a diskineziilor (13% vs 3%). Dei RP poate agrava diskineziile preexistente sau s
creasc riscul de dezvoltarea a acestora, acestea pot ameliorate prin reducerea dozei de levodopa, iar 48% dintre cei care au prezentat diskinezii pe parcursul studiului au raportat i la baseline prezena acestora.13,14 Ropinirole cu eliberare prelungit s-a dovedit c reprezint o terapie sigur i ecient n asociere la levodopa la pacienii cu BP avansat, determinnd o reducere semnicativ a perioadei de off zilnice i permind reducerea dozei de levodopa. n plus, s-a demonstrat c forma retard amelioreaz nu doar tabloul motor din BP, ci i simptomele nonmotorii (de exemplu, depresia), precum i calitatea vieii. De asemenea, reprezint o terapie sigur i ecient pentru administrare n BP precoce cu un switch peste noapte de la RI la RP cu o rat de conversie de 1:1.14 Piribedil este un derivat de piperazine ce acioneaz selectiv pe receptorii dopaminergici D2 i D3 ce prezint aditional proprieti antagoniste 2-adrenergice.8,9 Este indicat att n monoterapie n BP precoce,15 ct i asociat cu levodopa n BP avansat. Studiul REGAIN a evaluat ecacitatea Piribedil (150-300 mg/zi) n monoterapie fa de placebo la pacieni cu BP precoce pe o perioad de 7 luni. Proporia pacienilor ce a rspuns la terapia cu Piribedil a fost semnicativ mai mare (42%) fa de placebo (14%), iar Piribedil a ameliorat semnicativ unele subscoruri din cadrul scalei UPDRS III. Scorul UPDRS II a fost mbuntit cu 1,2 puncte fat de placebo, situaie n care s-a deteriorat cu 1,5 puncte. De asemenea, proporia pacienilor ce au rmas pe Piribedil n monoterapie a fost semnicativ mai mare fa de placebo unde a fost necesar asociere de levodopa. Concluzia studiului a fost c Piribedil este sigur i ecient n administrare n BP precoce.15 Piribedil se administreaz ncepnd cu o tablet de 50 mg, zilnic n prima sptmn, ulterior se crete sptmnal, pn se obine doza optim terapeutic: n monoterapie- 3-5 tb zilnic, iar n combinaie cu levodopa, 1-3 tablete zilnic. Efectele adverse sunt reprezentate de efecte gastrointestinale minore ce pot cupate prin administrarea ntre mese sau asociind domperidone. Hipotensiunea ortostatic sau ameeala pot sa apar. Nu acioneaz pe receptorii serotoninici 5-HT2B, teoretic neexistnd nici un risc de afectare valvular cardiac.8,9 Derivaii de ergot Agonitii de dopamin derivai din ergot au fost asociai cu un risc crescut de afeciuni brozante i valvulopatii.6,7 Datele actuale arat c subiecii care utilizeaz cabergolin i pergolid sunt mai expui riscului de a dezvolta afeciuni brozante i valvulopatii dect subiecii care utilizeaz bromocriptin, lisurid sau dihidroergocriptin. Pentru per-
116 /
golid i cabergolin, majoritatea cazurilor raportate de valvulopatii (aproximativ dou treimi din acestea) au aprut la doze mai mari de 3 mg/zi.6,7 Studiul publicat de Schade a relatat un risc mai mare pentru regurgitarea valvular simptomatic la cabergolin i pergolid (n special la doze mai mari de 3 mg/zi) n comparaie cu bromocriptina, lisurid precum i fa de agonitii de dopamin nederivai din ergot- pramipexol i ropirinol- pentru care nu s-a raportat niciun caz.16 Mecanismul reaciei brotice induse de alcaloizii de ergot nu a fost nc pe deplin claricat. Stimularea agonitilor de receptori 5-HT2B este considerat cel mai bun mecanism de inducere a valvulopatiei cardiace, dei pot implicate i alte mecanisme. Gradul aciunii agoniste pe receptorul 5-HT2B variaz ntre agonitii de dopamin derivai din ergot i se asociaz cu diferena dintre ratele incidenei evenimentelor brotice pentru diferitele produse pe baz de ergot.17 Este neclar dac acest mecanism se aplic i la cazurile de broz necardiac. Prin urmare, medicamentele care conin cabergolin i pergolid sunt indicate doar ca tratament de linia a doua n tratamentul bolii Parkinson, iar utilizarea lor este contraindicat la pacienii cu istoric de afeciuni valvulare. Doza maxim utilizat va restricionat la 3 mg/zi, iar pacienii trebuie atent monitorizai pentru apariia semnelor de broz, prin ecocardiograe nainte i n timpul tratamentului de lung durat.16,17
Pergolide
Pergolide este un agonist dopaminergic potent ce acioneaz att pe receptorii D1 ct i pe cei D2, de 10 ori mai puternic dect Bromocriptina i care i exercit efectul terapeutic n BP prin stimularea direct a receptorilor dopaminergici postsinaptici din striatum. Pergolide a fost retras de pe pia n SUA n martie 2007 datorit valvulopatiilor de tip insucien valvular pe care le producea.6-9
Bromocriptine
Bromocriptina reprezint un derivat alcaloid tip ergot semisintetic ce acioneaz ca agonist puternic de receptori D2 i slab antagonist de receptori D1. Este mai puin ecient decat ceilali agoniti dopaminergici, poate ameliora akinezia, rigiditatea i tremorul din BP. Mecanismul de aciune este prin stimularea direct a receptorilor dopaminergici n corpul striat. Aproximativ 28% este absorbit din tractul gastrointestinal i metabolizat n cat, timpul de njumttire este de aproximativ 50 h i este excretat 85% intestinal i 3-6% eliminat in urin.Se iniiaz terapia cu doze mici i se crete doza foarte incet pn se obine rspunsul terapeutic maxim, doza va individualizat.8,9 Cabergoline este un agonist dopaminergic derivat de ergot, ce acioneaza asupra receptorilor D2, caracterizat prin o farmacocinetic unic, respectiv un timp de njumtire lung de aproximativ 68 ore, ce permite o singur administrare pe zi i n consecin ofer o stimulare dopaminergic continu.
Studiile clinice au evideniat o reducere a riscului de apariie a complicaiilor motorii de aproximativ 50% la pacienii de novo, comparativ cu levodopa la peste 5 ani de tratament.Un alt beneciu al Cabergolinei e reprezentat de ameliorarea calitii somnului cu reducerea akineziei nocturne i a numrului de treziri nocturne precum i reducerea somnolenei diurne a pacienilor parkinsonieni.8,9 Dup administrarea dozei zilnice unice, absorbia gastrointestinal este variabil ntre 0,5 i 4 ore, ingestia alimentelor nu inueneaz absorbia, se metabolizeaz n cat rapid i este excretat n principal biliar i mai puin n urin. Este indicat ca terapie de a 2-a intenie pentru utilizarea n monoterapia BP precoce precum i ca terapie combinat cu levodopa sau alte medicaii n BP avansat. Ecacitatea sa este comparabil cu a celorlali agoniti dopaminergici n ameliorarea simptomelor din BP.8,9 Ca i la ali derivai de ergot, cabergoline poate determina efecte adverse de tipul coleciilor pleurale, broz pulmonar, pericardite. n 2 studii publicate n 2007, cabergoline a fost implicat ca i pergolide n cauzarea valvulopatiilor.6
I.2. Agonitii dopaminergici cu administrare parenteral

Apomorna este cel mai vechi i cel mai cunoscut agonist dopaminergic utilizat n practica clinic, acionnd asupra ambelor subtipuri de receptori din familiile D1 i D2. Cnd este administrat ca doz unic efectul obinut este similar cu cel dat de levodopa pe cale oral, dar cu o aciune mai rapid a medicaiei (5-15 minute) i o durat mai scurt a efectului (n medie 40 minute).7 Datorit biodisponibilitii reduse, nu poate administrat pe cale oral dar injeciile subcutanate pot foarte eciente n ameliorarea rapid a strilor de off la pacienii cu uctuaii motorii. Terapia cu injecii subcutanate intermitente cu un dozaj de 3-4 mg per administrare reprezint o opiune util pentru ameliorarea rapid a perioadelor off aprute n mod brusc, neateptat. Pacienii selectai pentru aceast terapie trebuie s prezinte perioade off n ciuda optimizrii medicaiei orale i trebuie s e capabili s disting simptomele de tip off de alte probleme, cum ar diskineziile. naintea administrrii injeciilor se face o evaluare a pacientului ce presupune o testare la Apomorn pentru a determina gradul de rspuns terapeutic i s se stabileasc doza ecace i pentru a se observa reaciile adverse imediate de tipul grea, hipotensiune ortostatic, confuzie sau somnolen. Selecia pacienilor se bazeaz pe faptul c un rspuns optim la apomorn ce este de ateptat dup administrare este similar cu cel mai bun rspuns motor obinut dup administrarea oral de levodopa, iar pacienii care au experimentat n faza on, diskinezii dup levodopa, este de ateptat s prezinte aceleai fenomene asociat fazei on dup injeciile subcutanate cu apomorn. Efectele adverse dopaminergice pot diminuate prin administrarea de
118 /
Domperidon, in doz de 20 mg de 3 ori pe zi cu cel puin 3 zile anterior oricrei administrari injectabile de apomorn.7 Apomorna administrat n infuzii continue subcutanate n perioadele de trezire poate produce o scdere semnicativ a perioadei de off zilnice. Cteva studii au demonstrat efecte marcate i susinute antidiskinetice la pacieni aai pe terapie continu subcutanat cu apomorn (44-83% reducere a severitii diskineziilor comparativ cu baseline). Efectul de reducere al diskineziilor este semnicativ mai marcat la pacienii la care gradual se reduce substanial terapia oral dopaminergic zilnic sau la cei care primesc monoterapie cu apomorna(pompa de apomorna cu administrare doar la trezire cu ntreruperea complet a oricrei medicaii orale). Acest efect susine conceptul conform caruia formarea diskineziilor este datorat stimulrii pulsatile dopaminergice.7 Dei lipsesc studii controlate randomizate, studiile existente pn acum relev un efect antidiskinetic al apomornei comparabil cu cel raportat pentru stimularea cerebral profund a nucleului subtalamic iar reducerea medicaiei dopaminergice orale este similar. Ameliorarea maxim a diskineziilor este observat apoximativ la 12 luni dup iniierea terapiei timp pomp cu doze zilnice medii de aproximativ 100 mg. Durata zilnic uzual de funcionare a pompei este n jur de 14-16 ore, ns unii pacieni cu simptome severe nocturne tip off beneciaz de administare de 24 h.7 Efectele adverse poteniale ale terapiei continue cu apomorna includ grea, hipotensiune ortostatic, somnolen, rareori hipersexualitate sau alte tulburri comportamentale i formare de noduli cutanai. Anemia hemolitic este rar dar monitorizarea regulat a hemoleucogramei i testului Coombs sunt recomandate. Pot apare confuzie i halucinaii dei exist evidene tot mai multe c aceste tulburri neuropsihiatrice pot s se amelioreze comparativ cu baseline. S-a observat i un efect pozitiv asupra dispoziiei.7
1.3. Agonitii dopaminergici cu administrare transdermic

O cale de obinere a unei stimulri dopaminergice continue noninvazive poate obinut prin diferite sisteme de eliberare transdermic a medicamentelor dopaminergice; 2 astfel de medicamente au fost curent testate la pacienii cu BP: rotigotine i lisuride.7 Rotigotine este un agonist dopaminergic selectiv de receptori D2, liposolubil, nonegolinic cu o structur similar dopaminei i apomornei. Are un metabolism gastrointestinal ce nu i permite administrarea oral, dar solubilitatea crescut face ideal administrarea sub form de preparat transdermic. Sistemul permite o eliberare constant, uniform a medicamentului direct proporional cu dimensiunea patch-ului i ofer o concentraie plasmatic constant pe 24 h, ind administrat o dat la 24 h.7
Trialurile clinice au demonstrat ecacitatea i tolerabilitatea rotigotinei pe cale transdermic. n BP precoce este ecient n monoterapie aplicat o dat pe zi; au aprut ameliorri ale scorului motor i de evaluare a activitilor zilnice cotidiene din scala UPDRS i o relaie doz rspuns a fost observat la doze ntre 4,5 i 13,5 mg.7,8 Rotigotine parch a fost testat i la pacienii cu complicaii motorii legate de terapia cu levodopa. O reducere semnicativ a timpului off a fost raportat n dou trialuri largi.7,18 Rotigotine n doze terapeutice are un prol bun de siguran i este n general bine tolerat, ind asociat cu efectele adverse caracteristice agonitilor dopaminergici de tipul grea, somnolen excesiv diurn, ameeal. Reaciile cutanate la aplicarea local sunt frecvente dar de obicei uoare sau moderate i necesit ntreruperea medicaiei la 5% din pacieni. Rotigotine nu are efecte clinice relevante asupra parametrilor de laborator.7,18 Rotigotine este disponibil ca patch transdermic i ofer o eliberare continu pentru 24 h, se iniiaz terapia cu 2 mg/24 h (10 cm2) transdermal; titrarea se face rapid, se poate crete cu 2 mg/24 h, dar nu se va depi 6 mg/24 h; se ndeprteaz patch-ul nou n momentul aplicrii noului patch i se modic locul de aplicare.7,18 Lisuride este un compus 8-alpha amino-ergolinic cu o anitate puternic pentru receptorii dopaminergici i serotoninergici i un timp de njumatire plasmatic scurt de aproximativ 2 ore. Este n mod curent utilizat pe cale oral i poate administrat i pe cale subcutanat. ntr-un scurt trial, pacieni cu BP avansat i uctuaii motorii au fost tratai pentru o scurt perioad de timp, s-au observat ameliorri ale uctuaiilor motorii. Reacii de iritaie tegumentar la locul aplicrii au aprut la jumatate din pacieni.7-9
Concluzii
AD reprezint o opiune terapeutic valoroas datorit avantajelor pe care le pot oferi. Aceste preparate au efecte antiparkinsoniene certe, indiferent de utilizarea ca monoterapie sau ca adjuvani la terapia cu levodopa. Marele avantaj este dat de reducerea riscului dezvoltrii complicaiilor motorii date de levodopa prin faptul c pot ntarzia momentul introducerii de levodopa iar n terapie combinat pot diminua cantitatea de levodopa necesar la un moment dat. In plus nu necesit pentru activitate conversia de ctre neuronii nigrostriatali i pot continua s e ecieni n BP i n stadiile avansate. Nu genereaz metabolii oxidativi i exist evidene care atest un potenial efect neuroprotector. De asemenea, unele preparate s-au dovedit utile n ameliorarea unor simptome nonmotorii ca depresia i tulburrile de somn, ce sunt mai puin inuenate de terapia cu levodopa.
120 /
Agonitii dopaminergici pot oferi o stimulare dopaminergic mai continu dect levodopa datorit timpului de njumtire plasmatic mai lung. Astfel, doze mari de agoniti dopaminergici sau preparatele noi cu administrare unic cu eliberare prelungit pot duce la o reducere a necesarului zilnic de levodopa i consecutiv la o reducere a duratei i severitiii diskineziilor induse de levodopa.
II. Inhibitorii de monoaminoxidaza-B (IMAO-B)

Dopamina este deaminat oxidativ de ctre monoaminoxidaza (MAO) tip A i tip B, cu predominana MAO-B n regiunile extrapiramidale ale sistemului nervos. Aceasta informaie a dus la introducerea inhibitorilor selectivi si ireversibili MAO-B, iniial selegilina ([(R)-(-)-N,2-dimethyl-N-2-propynylphenethylamina) i ulterior rasagilina (N-propargyl-1R(+)-aminoindan), ca i medicaie antiparkinsonian.19 Selegilina a fost prima medicaie antiparkinsonian n monoterapie sau ca terapie asociat care a ntrziat instalarea dizabilitii la pacienii cu BP la care aceasta a fost introdus precoce.19 Nu se tie ns dac efectele benece ale selegilinei se datoreaz aciunii sale simptomatice sau efectelor neuroprotectoare. n 1999 s-a ncheiat un studiu multicentric, placebo controlat care a analizat efectele pe termen lung ale tratamentului cu selegilina. Pacienii au primit e levodopa cu selegilin, e levodopa cu placebo pe o durat de 5 ani urmat de o perioad de o lun de scoatere a selegilinei din terapie. S-a observat c pacientii tratai cu levodopa i selegilin au avut nevoie de doze mai mici de levodopa i au prezentat simptome parkinsoniene mai puin severe comparativ cu cei din grupul care a primit levodopa i placebo. Dup perioada de wash-out nu s-a notat nici o tendin de agravare a simptomatologiei la pacienii tratai anterior cu selegilin. Aceste date sugereaz faptul c selegilina exercit un efect asupra degenerrii neuronale i c efectele ei n BP nu sunt doar simptomatice.19 Datele obinute din studiile cu selegilin nu sunt suciente pentru a soluiona una dintre cele mai mari necesiti ale terapiei Bolii Parkinson: neuroprotecia, adic dezvoltarea unei medicaii care s ncetineasc, s opreasc sau s inverseze progresia bolii. Exist studii in vitro care au sugerat efectul neuroprotector al IMAO-B, dar e nevoie de date din studii in vivo care s certice acest efect. Rasagilina este cel mai nou inhibitor selectiv al MAO-B care i-a dovedit ecacitatea antiparkinsonian n studii clinice i este utilizat deja n acest scop. Ea pare a avea i un efect neuroprotector. Studiile in vitro arat c neuroprotecia asociat rasagilinei pare a legat mai mult de efectul anti-apoptotic asociat cu inelul propargil, dect de inhibiia MAO-B.21,22
Mai mult, studiul TEMPO sugereaz posibilitatea ca rasagilina s aib un efect modicator al evoluiei bolii.23 Rezultatele obinute din aceste studii ar putea suprapune efectele simptomatice ale rasagilinei cu cele de neuroprotecie datorit parametrilor urmrii. Pentru a exclude aceste posibile surse de eroare s-a organizat studiul ADAGIO. Aceste este un studiu prospectiv, dublu orb, multicentric, placebo controlat care utilizeaza un design cu iniiere tardiv a terapiei cu rasagilin la pacieni cu BP la debut. Se utilizeaz doze de 1mg/zi, respectiv 2 mg/zi timp de 72 sptmni, sau placebo timp de 36 sptmni, urmat de rasagilin 1 mg/zi sau 2 mg/zi timp de 36 sptmni. Rezultatele preliminare ale studiului ADAGIO prezentate n septembrie 2009 au artat c terapia precoce cu 1 mg rasagilin/zi a ncetinit semnicativ declinul UPDRS comparativ cu terapia iniiat tardiv. Studiul demonstreaz de asemenea faptul c rasagilina ntrzie momentul n care este necesar o terapie antiparkinsonian adiional, comparativ cu placebo.24 De asemenea, studiul ADAGIO a relevat efectele benece ale rasagilinei asupra fatigabilitii, ca simptom non-motor greu de inuenat. Rasagilina i-a dovedit ecacitatea asupra fatigabilitii comparativ cu placebo, ntr-un substudiu al ADAGIO.24 n 2006 o echip a EFNS i MDS-European Section a stabilit recomandri pentru terapia BP att n stadiile iniiale, ct i n cele avansate, cu complicaii, pe baza unui review sistematic al datelor publicate pn la acea dat. Acestea vor prezentate pe larg n alta lucrare.
III. Amantadina
Amantadina hidroclorid este 1-amino-adamantanamina, sarea unei amine primare ce conine 10 atomi de carbon i a fost introdus prima dat ca i agent antiviral ecient mpotriva gripei asiatice A2. n 1969 Schwab i col. au raportat pentru prima dat efectele benece ale amantadinei n terapia Bolii Parkinson.25 ntre 1970 i 1975 s-au efectuat multiple studii controlate, dublu orb, comparativ cu levodopa i anticolinergicele. Ulterior interesul investigatorilor pentru amantadin a sczut, iar aceasta a devenit terapie de linia a doua n BP. ns, de curnd, amantadina a revenit n atenia cercettorilor i clinicienilor datorit posibilului rol n tratamentul uctuaiilor motorii i a diskineziilor la pacienii aai sub tratament de lung durat cu levodopa.26,27 Mecanismul exact de aciune a amantadinei nu este cunoscut, dar s-au propus cteva explicaii pentru efectele acesteia la pacienii cu BP. Majoritatea studiilor arat c amantadina interacioneaz cu catecolaminele i n special cu dopamina. La nivel presinaptic, aceasta stimuleaz eliberarea catecolaminelor din termina-
122 /
iile dopaminergice intacte i inhib recaptarea acestora.27 Postsinaptic, amantadina modic anitatea receptorilor dopaminergici.28 Au fost propuse i efecte nondopaminergice legate de amantadin, cum ar aciunea anticolinergic20 i blocarea receptorilor glutamatergici NMDA.29 Doza terapeutic recomandat este de 200 sau 300 mg/zi divizat n 2 sau 3 doze. La aceste doze medicaia este n general bine tolerat. Efectele secundare sunt n principal efecte legate de sistemul nervos central (SNC). Acestea apar la aprox 5% dintre pacienii care primesc amantadin i sunt reprezentate de: ameeal, anxietate, tulburri de coordonare, insomnie i nervozitate. Mai poate aprea greaa, nsoit sau nu de vrsturi la 5-10% dintre pacieni. Efectele secundare sunt n general de intensitate minim, dar la pacienii vrstnici ele pot severe. La un procent redus de pacieni s-au observat: cefalee, depresie ataxie, halucinaii, diaree, anorexie, xerostomie, livedo reticularis, psihoz, amnezie, retenie urinar, hipertensiune.30 n 2002 s-a publicat n Movement Disorders o punere la punct a literaturii legat de efectele terapeutice ale amantadinei n terapia Bolii Parkinson.31 Aici sunt prezentate efectele amantadinei n monoterapie sau ca i terapie asociat levodopei sau anticolinergicelor din punct de vedere al controlului simptomelor parkinsoniene i apoi legat de efectul antidiskinetic. n monoterapie, amantadina i-a dovedit eciena comparativ cu placebo n cteva studii efectuate n 1974 i 1975.32,33 Metodologia acestor studii limiteaz ns puterea concluziilor la care s-a ajuns, astfel nct se poate spune doar c amantadina poate ecace n controlul simptomelor parkisoniene. Conform review-ului din 2002, nu exist suciente dovezi care s demonstreze eciena amantadinei n prevenirea complicaiilor motorii. n ceea ce privete controlul pe termen scurt al diskineziilor induse de levodopa, exist studii de nivel I care arat eciena amantadinei n ameliorarea acestora.27,34 ntr-unul din aceste studii s-a demonstrat o scdere total a diskineziilor de la 29% cu placebo la 22% cu amantadin. Din pacate efectul amantadinei asupra diskineziilor dureaz aproximativ 3-8 luni.35 Nu se poate preciza ns cu exactitate i efectul pe termen lung asupra diskineziilor. Sunt necesare n continuare studii pentru investigarea efectului amantadinei asupra uctuaiilor motorii i a efectului antidiskinetic pe termen lung.
IV. Medicamentele anticolinergice

Medicaia anticolinergic pare s acioneze prin corectarea dezechilibrului ntre dopamina striatal i activitatea acetilcolinei. Anticolinergicele utilizate n terapia BP blocheaz specic receptorii muscarinici.
Studiile care au investigat efectul anticolinergicelor ca i monoterapie n BP au concluzionat c acestea au un efect sczut asupra simptomelor parkinsoniene i c nu exist dovezi clare pentru un efect benec asupra tremorului.36,37 Eciena anticolinergicelor ca i terapie antiparkinsonian asociat levodopei este redus, conform unor studii de clas II.38,39 Datorit efectelor secundare i contraindicaiilor, utilizarea medicamentelor anticolinergice este limitat. Cele mai frecvent raportate efecte secundare sunt: vederea nceoat, retenia urinar, ameeala, constipaia i uscciunea gurii. Anticolinergicele sunt contraindicate pacienilor cu glaucom cu unghi nchis, tahicardie, hipertroe de prostat, obstrucie gastrointestinal i megacolon. Ele sunt de asemenea contraindicate pacienilor cu demen, ind cunoscut capacitatea acestora de a afecta memoria. Anticolinergicele trebuie eliminate treptat, deoarece renunarea brusc la aceast medicaie duce la agravarea simptomelor parkinsoniene.
V. Inhibitorii de catecol-o-metil transferaz (I-COMT)

Cnd levodopa (LD) este administrat mpreun cu un inhibitor de dopadecarboxilaz (IDDC) (cum ar carbidopa sau benserazid), ea va metabolizat preferenial prin intermediul catecol-o-metiltransferazei periferice (COMT). Administrarea concomitent de ICOMT prelungete durata de viaa a levodopa din ser i permite intrarea n creier a unei cantiti mai mari de levodopa i pentru un timp mai ndelungat. Entacapone este un inhibitor al COMT periferice, care administrat mpreun levodopa prelungete timpul de njumtire a levodopa cu aproximativ 2,25 ore.40 S-a demonstrat n mai multe studii dublu-orb randomizate c adugarea de entacapone la LD+ IDDC la pacienii cu uctuaii motorii de tip wearing-off reduce durata perioadei OFF, crete perioada de ON, mbuntete scorurile motorii UPDRS i reduce necesarul de LD.41-43 Combinaia Levodopa-carbidopa-entacapone ntr-o singur tablet a fost disponibil pe pia pentru prima dat n 2003. n 2005 s-a efectuat un studiu multicentric randomizat, dublu-orb pentru compararea ecacitii, siguranei i tolerabilitii preparatului de levodopacarbidopa-entacapone (LCE) cu levodopa-carbidopa (LC) la pacienii cu BP n stadii incipiente. S-au luat n studiu 423 de pacieni care au primit e LCE 100/25/200 e LC 100/25 de trei ori pe zi. S-a observat o mbuntire semnicativ a scorurilor prii a II-a a UPDRS (p=0,025), a scorurilor Schwab i England (p=0,003). Nu s-au observat diferene semnicative la scorurile UPDRS
124 /
III. Nu au fost diferene semnicative statistic ntre cele dou grupe de tratament din punct de vedere al wearing-off i al diskineziilor.44 Un studiu publicat n 2009 a constatat c iniierea precoce a terapiei cu LCE a meninut un control mai bun al simptomelor motorii pn la 5 ani comparativ cu o perioad de doar 6 luni dac aceast terapie s-a iniiat mai tardiv, la pacienii cu wearing off aai inial sub tratament cu LC. Aceste benecii ale terapiei nu au inuenat sigurana tratamentului pe termen lung. Nu se cunosc nc mecanismele care stau la baza beneciului terapiei precoce, ind necesare studii ulterioare n aceast direcie.45 Din punct de vedere al siguranei, administrarea I-COMT crete incidena reaciilor adverse dopaminergice, datorit creterii biodisponibilitii levodopa. Acestea sunt reprezentate de grea i complicaii cardiovasculare i psihiatrice. Cele mai frecvente reacii secundare nondopaminergice sunt diareea i colorarea urinii. Tolcapona poate determina creterea enzimelor hepatice, ind raportate i unele cazuri de insucien hepatic fatal.
VI. Sanamida
Sanamida este un agent nou n stadiu investigaional pentru terapia BP. Studiile preclinice i cele clinice efectuate pn n prezent au artat c sanamida inhib reversibil MAO-B, fr a inuena MAO-A. S-a efectuat un studiu pe voluntari sntoi pentru analizarea farmacocineticii i biodisponibilitii sanamidei. S-a observat c acesta se absoarbe bine la doze de 25-100000 microgr/ kg, atingnd un peak la 2-4 de la administrare. Timpul de njumtire este de aproximativ 22 ore. Tolerana a fost bun, fr efecte secundare semnicative.46 Pe lng inhibiia MAO-B, sanamida inhib i recaptarea dopaminei, precum i eliberarea de glutamat. Ea poteneaz efectele agonitilor dopaminergici administrai la pacienii cu BP n stadii incipiente, att n ceea ce privete simptomele motorii, precum i activitile zilnice i cogniia. Aceste efecte au fost observate la administrarea de sanamid n doze mici (50-100 mg zi) sau n doze mari (150-200 mg zi) mpreun cu oricare agonist dopaminergic.47 Datorit modului su unic de aciuni asupra sistemului dopaminergic i glutamatergic, sanamida reprezint o speran pe lungul drum al ecientizrii terapiei Bolii Parkinson, existnd i date din unele studii experimentale care sugereaz un efect neuroprotector.48
VII. Budipina
Budipina reprezint un nou agent antiparkinsonian al crui mecanism de aciune nu este pe deplin cunoscut. S-au propus mai multe efecte: anticolinergic, noradrenergic,efecte anti GABA-ergice, aciune dopaminergic indirect manifestat prin creterea eliberrii de dopamin din veziculele presinaptice i inhibiie selectiv IMAO-B.49 n BP, budipina are efecte n special asupra tremorului. Efectele secundare cele mai frecvente sunt reprezentate de grea, anxietate, ameeal, senzaie de gur uscate i prelungirea intervalului QT pe ECG. Pacienii aai n tratament cu budipin trebuie evaluai din punct de vedere cardiologic, iar asocierea la terapie a altor medicamente cu potenial aritmogen trebuie evitat.49
Bibliograe
1. 2. Davie CA. A review of Parkinson disease. British Medical Bulletin 2008;86:117 Antonini A, Barone P. Dopamine agonist-based strategies in the treatment of Parkinsons disease. Neurol Sci (2008) 29:S371S374 3. Tolosa E, Horstink M. Review of the therapeutic management of Parkinsons disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder SocietyEuropean Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinsons disease. European Journal of Neurology 2006, 13: 11701185 4. Etminan M, Samii A, Takkouche B, Rochon P. Increased risk of somnolence with the new dopamine agonists in patients with Parkinsons disease. A metaanalysis of randomised controlled trials. Drug Safety 2001; 24: 863868. 5. Avorn J, Schneeweiss S, Sudarsky LR, et al. Sudden uncontrollable somnolence and medication use in Parkinson disease. Archives of Neurology 2005; 62: 12421248. 6. Van Camp G, Flamez A, Cosyns B, et al. Treatment of Parkinsons disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 2004; 363: 11791183. 7. Tolosa E, Katzenschlager R, Pharmacological management of Parkinson disease in Jankovic J, Tolosa E, Parkinsons disease and movement disorders, Ed.Lippincott; 2007.p 121-122 8. Radad K, Gille G, Rausch W.Short review on dopamine agonists: insight into clinical and research studies relevant toParkinsons disease.Pharmacological Reports. 2005; 57,:701-712 9. Weintraub D, Comella C, Horn S.Parkinsons Disease-Part 2: Treatment of Motor Symptoms. Am J Manag Care. 2008;14:S49-S58 10. Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Long-term Effect of Initiating Pramipexole vs Levodopa in Early Parkinson Disease. Arch Neurol. 2009;66(5):563570 11. Poewe W, Barone P, Hauser R, Mizuno Y, Rascol O, Schapira A et al. Once-Daily Pramipexole Extended-Release (ER) Demonstrated Non-Inferiority Compared to ImmediateRelease (IR) tid Dosing in Early Parkinsons Disease, poster prezentat la XVIII WFN World Congress on Parkinsons Disease and Related Disorders Miami Beach, FL, decembrie 2009
126 / 12. Rascol O, Barone P, Hauser R, Mizuno Y, Poewe W, Schapira A et al. Simple Overnight Switching From Immediate- to Extended-Release Pramipexole in Early Parkinsons Disease at the Same Daily Dosage, poster prezentat la XVIII WFN World Congress on Parkinsons Disease and Related Disorders Miami Beach, FL, decembrie 2009 13. Nashatizadeh M, Lyons K, Pahwa R, A review of ropinirole prolonged release in Parkinsons disease. Clinical Interventions in Aging 2009:4,179186 14. Lyons K, Pahwa R. An Open-Label Conversion Study of Pramipexole to Ropinirole Prolonged Release in Parkinsons Disease.Movement Disorders,Vol. 24, No. 14, 2009, pp. 21212127 15. Rascol O, Dubois B, Caldas A, Senn S, Del Signore S, Lees A, Early Piribedil Monotherapy of Parkinsons Disease: A Planned Seven-Month Report of the REGAIN Study. Movement DisordersVol. 21, No. 12, 2006, pp. 21102115 16. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E, Dopamine Agonists and the Risk of Cardiac-Valve Regurgitation. N Engl J Med 2007; 356:29-38. 17. Hofmann C, Penner U, Dorow R, Pertz H, Jhnichen S, Horowski R et al, Lisuride, a Dopamine Receptor Agonist With 5-HT2B Receptor Antagonist Properties: Absence of Cardiac Valvulopathy Adverse Drug Reaction Reports Supports the Concept of a Crucial Role for 5-HT2B Receptor Agonism in Cardiac Valvular Fibrosis. Clinical Neuropharmacology Vol 29: 2, 2006, pp 80-86 18. Jankovic J, Watts R L,Martin W, Boroojerdi B. Transdermal Rotigotine Double-blind, Placebo-Controlled Trial in Parkinson Disease. Arch Neurol. 2007;64:676-682 19. Weinreb O, Amit T, Sagi Y, Drigues N, Youdim MBH. Genomic and proteomic study to survey the mechanism of action of the anti-Parkinsons disease drug, rasagiline compared with selegiline, in the rat midbrain. J Neural Transm 2009;116:14571472 20. Shoulson I. An interim report of the effect of selegiline (Ldeprenyl) on the progression of disability in early Parkinsons disease: the Parkinson Study Group. Eur Neurol 1992;32 (Suppl 1):4653 21. Tatton W, Chalmers-Redman R, Tatton N. Neuroprotection by deprenyl and other propargylamines: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase rather than monoamine oxidase B. J Neural Transm 2003;110:509515. 22. Tatton WG, Chalmers-Redman RM, Ju WJ, et al. Propargylamines induce antiapoptotic new protein synthesis in serum- and nerve growth factor (NGF)-withdrawn, NGF-differentiated PC-12 cells. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:753764 23. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002;59:19371943. Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol 2004; 61:561566 24. Rascol O, Olanow CW for the ADAGIO Investigators. Rasagiline in early Parkinsons Disease (PD): results from the ADAGIO study. European Journal of Neurology 2009;16 (Supp.3):655-6 25. Schwab RS, England AC Jr, Poskancer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of Parkinsons disease. JAMA 1969;208:1168-1170. 26. Shannon KM, Goetz CG, Carroll VS, Tanner CM, Klawans HL. Amantadine and motor uctuations in chronic Parkinsons disease. Clin Neuropharmacol 1987;10:522-526. 27. Verhagen Metman L, Del Dotto P, van den Munckhof P, et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor uctuations in Parkinsons disease. Neurology 1998;50:13231326.
ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 127 28. Gianutsos G, Chute S, Dunn JP. Pharmacological changes in dopaminergic systems induced by long-term administration of amantadine. Eur J Pharmacol 1985;110:357-361. 29. Stoof JC, Booij J, Drukarch B. Amantadine as N-methil-D-aspartic acid receptor antagonist. New possibilities for therapeutic application? Clin Neurol Neurosurg 1992;94(suppl):S4-S6. 30. http://www.merck.com/mmpe/lexicomp/amantadine.html#N23035 cited at 2 january 2010 31. Amantadine and other antiglutamate agents. Movement Disorders 17 (Suppl. 4);2002: S13-S22 32. Fahn S, Isgreen WP. Long-term evaluation of amantadine and levodopa combination in parkinsonism by double-blind crossover analyses. Neurology 1975;25:695-700. 33. Parkes JD, Baxter RC, Marsden CD, Rees JE. Comparative trial of benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974;37:422-426. 34. Verhagen Metman LV, Del Dotto P, LePoole K, Konitsiotis S, Fang J, Chase TN. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias. A 1-year follow-up study. Arch Neurol 1999;56:1383-1386. 35. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Duration of amantadine benet on dyskinesia of severe Parkinsons disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 141143 36. Goetz CG, Koller WC, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, et al. Management of Parkinsons disease: an evidencebased review. Movement Disorders 2002; 17: S1 S166. 37. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, Lees A. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinsons disease. Cochrane Database Systemic Reviews 2002;3: CD003735. 38. Martin WE, Loewenson RB, Resch JA, Baker AB. A controlled study comparing trihexyphenidyl hydrochloride plus levodopa with placebo plus levodopa in patients with Parkinsons disease. Neurology 1974; 24: 912919. 39. Tourtellotte WW, Potvin AR, Syndulko K, et al. Parkinsons disease: Cogentin with Sinemet, a better response. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 1982; 6: 5155. 40. Ruottinen HM, Rinne UK. A double-blind pharmacokinetic and clinical dose-response study of entacapone as an adjuvant to lev-odopa therapy in advanced Parkinsons disease. Clin Neuropharmacol 1996;19:283296. 41. Brooks DJ, Sagar H. Entacapone is benecial in both uctuating and non-uctuating patients with Parkinsons disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2003;74:10711079. 42. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor uctuations in levodopa-treated Parkinsons disease patients. Ann Neurol 1997;42:747755. 43. Olanow CW, Kieburtz K, Stern M, et al. Double-blind, placebo- controlled study of entacapone in levodopa-treated patients with stable Parkinson disease. Arch Neurol 2004;61:15631568 44. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, Mancione L, Dronamraju N, Kakarieka A on behalf of the FIRST-STEP Study Group. Double-Blind Trial of Levodopa/Carbidopa/ Entacapone Versus Levodopa/Carbidopa in Early Parkinsons Disease. Movement Disorders,2009;24(4):54150
128 / 45. Nissinena H, Kuoppama M, Leinonend M, Schapira AH. Early versus delayed initiation of entacapone in levodopa-treated patients with Parkinsons disease: a long-term, retrospective analysis. European Journal of Neurology 2009;16:130511 46. Marzoa A, Dal Boa L, Ceppi Monti N, Crivelli F, Ismaili S, Caccia C et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sanamide, a neuroprotectant with antiparkinsonian and anticonvulsant activity. Pharmacological Research 2004;50:7785 47. Borgohain R, Bhatt M, Rossetti S, et al.: Sanamide potentiates the effects of dopamine (DA)-agonists in early stage Parkinsons disease patients. Parkinsonism & Related disorders 2007;13:S99-S99 48. Onofrj M, Bonanni L, Thomas A. An expert opinion on sanamide in Parkinsons disease. Expert Opinion on Investigational Drugs 2008;17(7):1115-25 49. Reichman H. Budipine in Parkinsons tremor. Journal of the Neurological Sciences 2006;248:5355.
ntrebri
1. Care dintre urmatoarele clase de medicamente pot utilizate ca i MONOTERAPIE n Boala Parkinson: A. agonitii dopaminergici B. inhibitorii de monoaminoxidaza-A C. inhibitorii de catecol-o-metil trasferaz D. blocanii receptorilor NMDA Rspuns correct: A 2. RASAGILINA: A. este un inhibitor neselectiv al monoaminoxidazei -B B. nu inueneaz momentul n care ptii necesit introducerea n terapie de levodopa C. ar putea avea un efect modicator al evoluiei bolii D. nu are efect asupra simptomelor non-motorii din BP Rspuns corect: C 3. Preparatul de Ropinirol cu eliberare prelungit pe 24h are urmtoarele caracteristici: A. administrare unic zilnic ce ofer o eliberare continu pe 24 h B. absorbia nu este inuenat de timpul de administrare sau de alimente C. switch-ul de la forma de ropinirole cu eliberare imediat la cea cu eliberare prelungit, se poate face peste noapte cu o rat de conversie de 1:1. D. toate cele de mai sus. Rspuns corect: D
4. Care din urmtoarele armaii este fals: A. rotigotine este ecient n monoterapie n BP precoce, aplicat sub forma de patch o dat pe zi, oferind ameliorri ale scorului motor i ale scorului de evaluare a activitilor zilnice cotidiene B. apomorna administrat n infuzii continue subcutanate n perioadele de trezire pot produce o scdere semnicativ a perioadeii de off zilnice C. agonitii dopaminergici non-ergot au fost asociai cu un risc crescut de afeciuni brozante i valvulopatii D. piribedil este indicat n terapia bolii Parkinson att n monoterapie n stadiile precoce ct i n asociere cu levodopa n fomele avansate. Rspuns corect: C
TERAPIA INTERVENIONAL N BOALA PARKINSON
TERAPIA INTERVENIONAL N BOALA PARKINSON

Amalia Ene
Dezvoltarea unei metode alternative de tratament n Boala Parkinson a aprut ca o necesitate reasc la o anumit categorie de pacieni, innd cont c aceast afeciune neurologic face parte din categoria bolilor degenerative, pentru care nu exist la ora actual o metod de control real al evoluiei, fapt ce implic o permanent deteriorare n primul rnd zic, dar nu numai, fcnd din tratamentele convenionale o barier evident n asigurarea calitii vieii. De la primele tehnici care i-au pierdut treptat valoarea, s-a ajuns la metode mai mult sau mai puin invazive, ecare avnd avantajele i dezavantajele sale, niciuna dintre ele neputnd detaat pe primul loc n topul preferinelor dac este s inem seama de toate criteriile de valoare pe care le vizm n momentul n care ndrumam un pacient ctre operaie. Decizia nal n ceea ce privete opiunea de tratament trebuie luat de neurolog mpreun cu pacientul, pentru c nu de puine ori, prezentnd avantajele i dezavantajele unei metode, decisiv este amploarea interveniei, comoditatea purtrii permanente a unui dispozitiv, evitarea unei perioade traumatizante perioperatorii, etc, dincolo de beneciile de ordin zic ce rezult dup acestea. n mometul de fa exist trei categorii de intervenii chirurgia lezional, chirurgia funcional i duodopa, ordinea enumerrii lor neavnd nicio legtur cu preferinele medicinii actuale. Din raiuni istorice prima parte a lucrrii se va adresa tehnicilor de chirurgie lezional, preciznd faptul c ele i-au pierdut din ce n ce mai mult adepii din cauza unor motive bine argumentate, ce vor amintite n cele ce urmeaz. Primele operaii aplicate n scopul ameliorrii simptomelor motorii cardinale ale pacienilor cu Boala Parkinson avansat, la care multiplele asocieri medicamentoase nu mai aduceau un beneciu real, au fost efectuate cu mai bine de 20 de ani n urm. intele utilizate erau reprezentate de globus palidus intern i de talamus (Gpi, VIM), cea din urm adresndu-se n special celor cu forme tremorigene ale bolii. n acel moment aceast metod oferea un ctig real n mbuntirea simptomelor motorii i tehnica propriu-zis era relativ uor de efectuat i respectiv de tolerat de ctre pacient, dei avea cel puin dou dezavantaje majore durata scurt a beneciilor (maxim 2-3 ani) i riscul complicaiilor peri i postoperatorii tranzitorii sau permanente. Prima publicaie privind radiochirurgia stereotactic aparine unui grup de autori (Rand n USA, Lindquist n Europa i Ohye n Japonia) n 1990. Tot Rand public un studiu clinic efectuat pe un numr de 8 pacieni la care s-a practicat palidotomie prin radiochirurgie
(prima publicaie de acest gen) cu o doz total de 120-160 Gy, 4 din aceti pacieni prezentnd o ameliorare semnicativ a rigiditii. Lui Young i aparine cel mai mare studiu ca numr de pacieni nrolai-102-urmrii pe o perioad de 8 ani, la care s-a constatat reducerea semnicativ a tremorului (la 88% dintre pacieni) i de asemenea o analiz comparativ a radiochirurgiei (29 pacieni) cu tehnicile prin radiofrecven (22 pacieni), ambele metode ducnd la ameliorarea net a bradikineziei i rigiditii, cu riscul unor complicaii de multe ori permanente (confuzie, psihoz postoperatoie). Riscul de apariie a acestor complicaii a fcut ca n timp aceste proceduri s e limitate, existnd nenumrate rapoarte care atestau riscul unor decite motorii permanente (hemipareze), decite de cmp vizual, sindrom pseudobulbar, apariia altor tipuri de micri involuntare (hemicoree, hemibalism), avnd ca explicaie cea mai probabil leziunea ischemic determinat de procedura n sine. n urma acestor date, chirurgia lezional nu mai este recomandat c posibil terapie n Boala Parkinson, rmnnd totui un numr foarte redus de pacieni care din motive reale bine documentate nu pot candidai pentru tehnicile funcionale, i care pot benecia de o calitate a vieii superioar chiar dac pe o durat limitat. Chirurgia funcional reprezint n acest moment cea mai larg folosit metod de tratament chirurgical n marea majoritate a micrilor involuntare, i n mod special n Boala Parkinson, aducnd cu sine un nivel de siguran sporit i a posibilitii de control i ajustare a nivelului de stimulare n funcie de necesiti, neproducnd o leziune permanent ireversibil. Mecanismul prin care stimularea cerebral profund (DBS) funcioneaz nu este pe deplin elucidat, dar exist totui cteva teorii n acest sens. Una dintre ele este modicarea uxului sanguin cerebral regional, care se coreleaz cu ameliorarea semnelor motorii la pacienii cu Boala Parkinson (Subtalamic Nucleus Stimulation induced Ragional Blood Flow Responses Correlate with Improvement of Motor Signs n Parkinsons Disease M. Karimi, N. Golchin et al. Brain, 2008), fr a putea preciza cu mare acuratee care regiune cerebral prezint modicri funcionale asociate cu mbuntirea simptomelor motorii. Exist numeroase studii clinice care se bazeaz pe studii electroziologice i date PET, unul dintre acestea ind efectuat pe un numr de 48 de pacieni care au beneciat de DBS n nucleul subtalamic bilateral (STN), la care s-a ntrerup medicaia pe parcursul nopii, efectundu-se ulterior PET pentru uxul sanghin cerebral cu neurostimulatorul oprit, respectiv pornit. Regiunile de referin alese pe baza unor studii anterioare i care au artat modicri de ux, au fost talamusul, mezencefalul, aria motorie suplimentar i nucleul pedunculopontin (PPN). S-a constatat c STN DBS crete uxul sanguin n talamus i mezencefal i scade uxul sanghin n cortexul premotor. Corelaiile care s-au putut face ntre
diferitele arii cerebrale de interes i anumite simptome motorii au fost urmtoarele mbuntirea rigiditii se coreleaz cu scderea uxului n aria motorie suplimentar; mbuntirea bradikineziei cu creterea uxului n talamus; mbuntirea reexelor de postur cu scderea uxului n PPN. Concluzia acestor date este aceea c exist n mod evident o selectivitate regional pentru mbuntirea diferitelor simptome motorii asociate bolii Parkinson. O alt categorie de studii care au ncercat s elucideze modul n care DBS funcioneaz au fost cele care au cules date de electroziologie folosind electrozi extracelulari. S-a constatat creterea frecvenei de descrcare (ring rate) a populaiilor neuronale din globus palidus n timpul STN DBS, neputnd explica cum se traduce acest lucru n practic. Avantajul detaat, dar nc neconrmat al acestei metode terapeutice, ar putea reprezentat de posibil neuroprotecie pe care stimularea cerebral profund o poate aduce pacienilor cu Boala Parkinson. Dei la stadiu de teorii unele dintre ele promitoare, altele n curs de elucidare exist cteva argumente n favoarea acestui efect cutat n ultimii ani la marea majoritate a medicamentelor nou dezvoltate. Un articol aprut n 2008 n Nature Clinical Practice Neurology, incluznd mai muli autori (Nature Clinical Practice Neurology 2008 P. David Charles, Chandler e. Gill, Thomas L. Davis, Alam Louis Benabid), susine teoria toxicitii glutamatului rezultat din hiperactivitatea STN la aceti pacieni, neurotransmitor excitotoxic a crui eliberare ar putea contracarat de inhibiia la care este supus nucleul subtalamic prin DBS. n acest sens exist 2 rapoarte care pe modele animale par s aduc argumente pro, dar n acelai timp inexistena unor studii clinice la om, precum i dovada clinic i imagistic (Dat scan) a deteriorrii continue a simptomatologiei specice, reprezint semnale mpotriva acestei teorii. n acelai timp DBS se adreseaz n continuare pacienilor cu stadiu avansat de boal, la care pierderea celular n zonele de interes este sucient de sever nct s nu mai putem vorbi de neuroprotecie. Datele existente n acest moment vor trebui conrmate prin studii clinice care s respecte toate criteriile de validare, la pacieni cu forme incipiente de boal. Asigurarea unui beneciu maxim la acest tratament pornete iniial cu modul de selecie al pacienilor. Criteriul de baz este reprezentat de diagnosticul pozitiv de Boal Parkinson, pentru aceasta recomandarea ind de a nu stabili indicaia de operaie la pacieni cu durata bolii de la debutul simptomelor sub 3-5 ani timp n care semnele unui sindrom parkinsonian pot asociate cu tulburri autonome, cognitive etc., care s se preteze la un diagnostic diferenial cu alte afeciuni degenerative. Fiind totui o alternativ de tratament n stadii avansate, pacienii trebuie s prezinte n schema de tratament asocieri medicamentoase
136 /
n doze maxim tolerate (doze maxime care s nu mai ofere un control optim al simptomelor/doze reduse care nu pot crescute din cauza unor reacii adverse importante), sub care s existe perioade severe/cu durata crescut de off i/sau complicaii motorii (ex. diskinezii severe). Contraindicaiile absolute se leag n mod special de riscul anestezic coagulopatii, comorbiditi severe (insuciene de organ), sngerri n antecedente, complicaii anestezice anterioare, sau de potenialele complicaii sau lipsa ecienei la aceast intervenie (tulburri psihiatrice, depresie, tulburare cognitiv asociate cu prognostic rezervat, respectiv lipsa rspunsului la levodopa sau prezena unor simptome axiale care se vor asocia cu lipsa beneciilor motorii dup DBS). S-a constatat c la un scor al memoriei pe scal MMSE sub 24 i un scor al depresiei MADRS sub 120, complicaiile de ordin psihiatric pe termen lung sunt importante. Un alt element cheie n obinerea unui rezultat optim este reprezentat de alegerea intei. Chiar dac STN reprezint recomandarea actual de stimulare, exist o serie de alte structuri cerebrale care i-au demonstrat valoarea talamus pentru reducerea tremorului, globus palidus intern pentru reducerea diskineziilor sau distoniilor, nucleul pedunculopontin pentru ameliorarea instabilitii posturale i a fenomenului de freezing sau cortexul motor care ofer unele efecte comparabile cu cele din STN. Argumentele pro sau contra acestor variate structuri au putut stabilite n urma unor studii clinice, cel puin o parte din decizie ind rspunsul la ntrebarea care este scopul interveniei? Un exemplu n acest sens l poate reprezenta pacientul cu diskinezii severe, dar cu un control foarte bun al simptomelor motorii, la care stimularea GPi ofer ameliorarea net a acestor complicaii motorii legate de tratament, pe lng stimularea STN, unde reducerea diskineziilor se obine indirect prin scderea dozelor de levodopa, uneori cu preul unui beneciu motor uor mai mic. Un alt dezavantaj demonstrat al stimulrii GPi este reprezentat de durat ceva mai redus a beneciului obinut i de riscul mai mare de apariie a tulburrilor cognitive comparativ cu STN. O alt structur promitoare, dar insucient studiat din cauza unei abordri chirurgicale dicile, este reprezentat de nuleul pedunculopontin s-a constatat reducerea fenomenului de freezing i al tulburrilor de echilibru la pacienii cu stimulare dual (STN i PPN). Exist studii n derulare, randomizate, dublu-orb, multicentrice ale cror rezultate vor putea schimba recomandarea actual. Dei riscurile DBS sunt cu mult mai reduse comparativ cu tehnicile lezionale anterior folosite, exist anumite complicaii periprocedurale, dar i la distan. Din prima categorie, pe primul loc se situeaz hemoragia cerebral, care poate corelat cu factori de risc ai pacientului su cu alegerea traiectoriei electrozilor n raport cu vascularizaia cerebral, urmat de patologia infecioas n strn-
s legtur cu aplicarea msurilor de prevenie i de ngrijire postoperatorie, i crizele epileptice, de cele mai multe ori autolimitate i care nu necesit un tratament specic. Alte manifestri mai rar ntlnite salturi tensionale, confuzia imediat postoperator sau ischemia cerebral. Pe termen lung, cu excepia unor complicaii mecanice (deplasarea electrozilor, fracturarea lor cu ocazia unor traumatisme cranio-cerebrale), de departe cele mai de temut sunt reprezentate de tulburrile cognitive i de depresie. Un studiu efectuat n 2000 pe un numr total de 11 pacieni cu Boala Parkinson avansat, a demonstrat declinul memoriei de lucru, al vitezei de procesare a informaiei, al uenei verbale sau al informaiei vizuo-spaiale (Neuropsychological Consequences of cronical bilateral stimulation of subthalamic nucleus n Parkinsons Disease - Saint Cyr JA, Trepanier LL, Kunar L, Lozano AM, Lang AE Brain, Oct 2000), declinul cognitiv ind mai cu seam asociat cu vrsta peste 69 de ani, manifestarea principal ind de tip frontal, la 12 luni de la intervenie ameliorndu-se doar procesul de nvare, declinul funciilor legate de circuitele fronto-striatale continund. n ceea ce privete depresia i riscul de suicid, procentele de pacieni rmn destul de mici, dar nu de neglijat (0,45% sinucideri i 0,90% tentative), avnd cel mai mare risc n primul an dup intervenie i ind corelate cu vrsta pacienilor (tineri), vrsta de debut a bolii (precoce) pentru tentativa de suicid i cu depresia postoperatorie pentru reuita suicidar. Concluzia acestor rezultate este necesitatea de a trata ferm toate simptomele asociate, beneciul acestei intervenii ind urmrea nu numai a mbuntirii funciilor motorii, dar i a calitii vieii pacientului, cu toate componentele sale.
Bibliograe
1. Neuropsychological Consequences of cronical bilateral stimulation of subthalamic nucleus n Parkinsons Disease Saint Cyr JA, Trepanier LL, Kunar L, Lozano AM, Lang AE Brain, Oct 2000 Subthalamic Nucleus Stimulation-induced Regional Blood Flow Responses Correlate With Improvement of Motor Signs in Parkinson Disease M. Karimi; N. Golchin; S.D. Tabbal; T. Hershey; T.O. Videen; J. Wu; J.W.M. Usche; F.J. Revilla; J.M. Hartlein; A.R. Wernle; J.W. Mink; Joel S. Perlmutter Brain, 2008 Is Deep brain Stimulation Neuroprotective If Applied Early In The Course Of PD? P David Charles; Chandler E Gill; Thomas L Davis; Peter E Konrad; Alim-Louis Benabid- Nat. Clin. Pract. Neurology, 2008 Comparison of Pallidal and Subthalamic Deep Brain Stimulation for the Treatment of Levodopa-Induced Dyskinesias Kenneth A. Follett, M.D., Ph.D. Neurosurgery Focus, 2004 A Multicentre Study On Suicide Outcomes Following Subthalamic Stimulation For Parkinsons Disease Valerie Voon; Paul Krack; Anthony E. Lang; Andres M. Lozano; Kathy Dujardin; Michael Schpbach; James DAmbrosia; Stephane Thobois; Filippo
2.
3.
4.
5.
138 / Tamma; Jan Herzog; Johannes D. Speelman; Johan Smna; Cynthia Kubu; Helene Rossignol; Yu-Yan Poon; Jean A. Saint-Cyr; Claire Ardouin; Elena Moro Brain, 2008 6. Stereotactic Radiosurgery Reduces Tremor, Complications n Parkinsons and Essential Tremor Susan Jeffrey 7. Deep Brain Stimulation Bests Medical Therapy for Advanced Parkinsons Disease Susan Jeffrey 8. Deep Brain Stimulation for PD William C. Koller, MD, PhD, 2004 9. Deep Brain Stimulation More Effective Than Pallidotomy in Parkinsons DiseaseNews, Reuters Health Information, July 2009 10. An Update on the Management of Parkinsons Disease Shen-Yang Lim, MBBS, FRACP; Susan H. Fox, MRCP (UK), PhD Geriatrics and Aging, 2008 11. Enteral Levodopa Infusion as Monotherapy Is Superior to Convenional Oral Treatment of Advanced Parkinsons Disease Nyholm D, Dizdar N, Remahl IN, et al Move Disord. 2004;19(suppl9) 12. Intraduodenal Infusion of a Gel Suspension of Levodopa/Carbidopa, Duodopa, n Advanced Parkinsons Disease: Safety, Tolerability, Efcacy, Dosage Nyholm D, Lewander T, Johansson A, LeWitt P, Lundqvist C, Aquilonius SM Move Disord. 2004; 19(suppl9):S177
NEUROREABILITAREA PACIENTULUI CU BOALA PARKINSON
NEUROREABILITAREA PACIENTULUI CU BOALA PARKINSON

Conf. dr. Aurora Constantinescu
Clinica Neurologic, Spital Clinic de Recuperare U.M.F. Gr. T. Popa Iai
Dintre toate disabilitile create de afeciunile organismului, cele generate de bolile neurologice ating 40%. Noile principii terapeutice n tandem cu tehnici terapeutice moderne i-au demonstrat eciena n afeciunile neurologice cronice, iar studiile viznd reorganizarea i plasticitatea neuronal au subliniat realitatea modicrilor neurologice. Procesul de recuperare nseamn folosirea tuturor mijloacelor de reducere a impactului generat de disabilitate sau handicap, cu crearea condiiilor de integrare social optim (OMS). Aspectele sub care se prezint o anumit afeciune neurologic pot avea dimensiuni diferite, dup cum precizeaz OMS n Classication of Impairments, Disabilities and Handicaps (ICIDH)14. ICIDH denete urmtoarele noiuni legate de o afeciune cronic: - DETERIORAREA (impairment) - DISABILITATE (disability) - HANDICAP (handicap) DETERIORARE denete orice alterare a unei funcii din punct de vedere psihologic, ziologic sau anatomic. De exemplu, durerea este privit ca o deteriorare, deoarece este consecina unor modicri cauzate de boal, care poate conduce ulterior la o activitate limitat. DISABILITATEA reprezint limitarea sau pierderea capacitii (abilitii) de a efectua o activitate la parametrii considerai ca normali pentru persoana respectiv, innd cont de vrst, educaie, mediu etc. Disabilitatea se refer la performanele unor activiti raportate la normal. HANDICAPUL reprezint un dezavantaj al unei persoane rezultnd din anormalitatea funcional sau disabilitatea care-i limiteaz atingerea unui scop (totul este raportat la vrsta, sex, condiii sociale). Handicapul se evideniaz la interaciunea cu mediul nconjurtor sau relaiile cu alte persoane i poate resimit n diverse dimensiuni: independena zic/psihic pentru activiti curente, etc. O nou abordare a ICIDH insist pe inuena factorilor extrinseci care ar putea limita activitile i participarea pacientului. Procesul de recuperare (sau reabilitare) cuprinde nelegerea principiilor epidemiologice, sociale i biologice care stau la baza metodelor aplicate i n al
doilea rnd a tehnicilor necesare realizrii acestui proces, incluznd evaluarea i evoluia afectrii zice, cognitive, afective i comportamentale. Procesul de recuperare este un act dinamic, implicnd rezolvarea permanent a problemelor ce se ridic, combinat cu un intens aspect educaional i viznd o colaborare interdisciplinar.1,4 n ultimele decade am asistat la o mbuntire evident a tratamentului farmacologic n boala Parkinson, alturi de tehnicile chirurgicale, ceea ce a mrit media de via a pacientului cu acest diagnostic. Dar controlul motor al parkinsonianului nu este dect un aspect din ceea ce nseamn managementul bolii Parkinson, care se refer la o complexitate de probleme legate de simptomele non-motorii, complicaiile terapiei, i ceea ce este extrem de important pentru toate etapele de evoluie, managementul vieii zilnice-private i profesionale-n condiiile date de boal. n activitatea medical curent trebuie s avem n vedere i aspectele legate de recuperarea disabilitilor sau handicapului motor generat de afeciune, altfel, terapia indicat nu este complet. Dar pentru realizarea acestui deziderat, se impun cunoscute metodele specice de neuroreabilitare,trebuie neleas formarea unei astfel de echipe competente i trebuie create centre medicale adecvat nzestrate pentru o astfel de activitate. Abia atunci vom putea alineai la standardele europene de abordare complex a unei afeciuni neurologice cu evoluie cronic. Scopul recuperrii (reabilitrii) n boal Parkinson vizeaz10: promovarea mobilitii funcionale ncetinirea evoluiei limitrii funcionale creterea ncrederii, atenuarea anxietii i depresiei pacientului meninerea independenei pacientului mbuntirea calitii vieii pacientului Programe individualizate de terapie se efectueaz dup3,7: evaluarea amnunit general i neurologic stabilirea zonelor de invaliditate stabilirea scopului recuperrii n raport cu gradul de invalidare a pacientului evaluarea terapiei orale educarea aparintorilor pentru implicare n terapia pacientului stabilirea condiiilor pentru recuperare n ambulator sau prin spitalizare n literatur de specialitate8 se insist asupra cunoaterii mediului obinuit al pacientului cu boala Parkinson, viznd att domiciliul ct i locul de munc, posibilitile materiale, relaiile dintre membrii familiei i pacient n ceea ce privete nelegerea i implicarea pe care o pot avea n tratamentul bolii. n cazul pacientului fr familie sunt analizate aceste relaii dintre aparintor i pacient.
Aspectele de mai sus intr n atribuia asistentului social care face un raport amnunit asupra constatrilor fcute. Boala Parkinson ind o afeciune cronic cu necesitate de adaptare terapeutic permanent n raport cu o multitudine de parametri, se procedeaz la discutarea ecrui caz diagnosticat de ctre o echip complex n scopul iniierii celei mai adecvate abordri terapeutice i de reabilitare. Echipa de recuperare pentru pacientul cu boala Parkinson cuprinde1: 1. medic neurolog care: - stabilete momentele optime pentru recuperarea zic sau psihic - evalueaz performanele de etap - supravegheaz desfurarea programului individualizat - aduce informaii pacientului, familiei i medicului de familie - menine legtura cu specialitii din alte domenii cnd exist comorbiditi; 2. kinetoterapeutul autorizat iniiaz i supravegheaz exerciiile pentru dezvoltarea mobilitii; el este documentat n privina actului motor al pacientului cu boala Parkinson, ind capabil s analizeze micarea din punct de vedere biomecanic i neurologic, nelegnd problemele uctuaiilor tonusului muscular caracteristice bolii. Kinetoterapia nu poate inuena evoluia bolii, dar pune la dispoziie strategii de mbuntire a mobilitii n condiiile patologice existente, innd cont de mediul n care pacientul i desfoar viaa8; 3. psihologul stabilete un program de discuii cu scop explicativ al modului de viaa legat de invalidarea generat de boala Parkinson i de aspectul interrelaional pacient-partener de via, pacient-prieteni i pacientsocietate, loc de munc; 4. ortofonistul asigur ameliorarea disabilitii legate de comunicare, vorbire, nghiire; 5. specialistul n nursing supravegheaz luarea medicaiei la orele programate n scopul minimalizrii uctuaiilor concentraiilor sanguine a medicaiei antiparkinsoniene. Concomitent acord sfaturi pentru cei cu inapeten i malnutriie cu preparea necesitilor calorice adecvate; 6. terapeutul ocupaional evalueaz necesitile legate de cas, locul de munc, ocupndu-se cu redobndirea abilitailor zilnice i nvarea unor manevre facile pentru ncheiat nasturii, mbrcat, alimentaie etc. De asemenea ajut la nvarea unor tehnici de mobilizare pentru transfer de pe scaun pe pat i invers, de ridicare, folosirea cadrului metalic mobil pentru evitarea cderilor i dezechilibrului la ntoarceri (scopul ind meninerea independenei pacientului);
146 /
7. specialistul n terapie recreativ care combin activitile utile cu plcerea, relaxarea, prin organizarea unor activiti recreative, excursii etc. 8. asistentul social asigur legtura ntre diferitele compartimente din cadrul spitalelor sau serviciilor ambulatorii. n cadrul Clinicii de Neurologie a Spitalului de Recuperare Iai avem primele patru categorii de specialiti care pot forma o echip implicat n reabilitarea pacientului cu boal Parkinson i putem spune c avem o tradiie de 30 de ani de activitate neurologic complex de care beneciaz pacienii cu afeciuni acute, subacute i cronice, generatoare de disabiliti. Centrele medicale specializate din rile cu un sistem sanitar organizat beneciaz de astfel de echipe complexe, insistnd foarte mult pentru crearea unui comfort psihic n familie i n societate, cu utilizarea unor materiale informaionale bine documentate pentru pacieni dar i pentru aparintori, crendu-le posibilitatea unor dialoguri informate despre ngrijire, alegerea terapiei, modul de via etc. Este bine-venit traducerea n limba roman a brourii viznd tehnici de recuperare pentru pacientul parkinsonian, autori J. Durner i colab. (versiune romn Prof. Dr. Mihaela Simu, 2009), care ne furnizeaz metode practice utilizate n neuroreabilitare n cadrul Departamentului de Neurologie Klinikgruppe Enzensberg6 i pe care am folosit-o pentru exemplicare n acest material.
Cum se face practic recuperarea pacientului cu boal Parkinson

Medicul neurolog este primul care intr n contact cu pacientul, discutnd amnuntele de debut, evoluia bolii, terapia aplicat, rspunsul la medicaie, comorbiditi. Cuantic stadiul bolii Parkinson prin utilizarea de scale. Din discuie cu pacientul, neurologul poate intui o multitudine de elemente utile n stabilirea unei strategii de recuperare: - aspectul cognitiv al pacientului - viaa de familie/social/profesional - condiiile socio-economice Fiecare pacient este diferit, cu probleme specice bolii Parkinson suprapuse peste o anumit conformaie a corpului, care i confer unicitate n maniera de micare. n perioad iniial a bolii1, cu un rspuns bun la terapia oral, se stabilete necesitatea de antrenare a pacientului n activiti zilnice psihice i zice cu deplina responsabilitate. Aparintorii sunt sftuii s contribuie la meninerea unui climat relaxant, ca i cum nu ar exista nici o problem medical, iar dac preocuparea pentru boal devine evident din partea pacientului, s discute toate aspectele i s ncerce ameliorarea situaiilor.
Se va insista mult pe desfurarea unor activiti relaxante, pe socializare, mers pe jos, evitarea supraponderalitii, respectarea i o bun calitate a orelor de somn. n aceast faz a bolii pot utilizate exerciiile simple de gimnastic, micarea n cas sau afar, realizate eventual cu ajutorul familiei. Pacientul este nvat s execute un program zilnic, constnd din6: - activiti n poziie culcat cu scopul meninerii supleii ligamentare, musculare, articulare. Dac aceste exerciii sunt efectuate dimineaa, ele vor contribui la ameliorarea mobilitii pentru toat ziua. Ele se pot executa n camer pe canapea, sau n grdin pe ezlong; - activiti n poziia eznd contribuie la pstrarea echilibrului; - activiti n poziie vertical mbuntesc coordonarea i echilibrul n micarea liber a extremitilor superioare; - activiti n micare: mersul ritmat cu micrile braelor n pas vioi, e cu ajutorul unei perechi de bee de ski (Nordic Walking), e alturi de un nsoitor. Se amelioreaz balansul braelor, echilibrul i respiraia. Menionm c pacientului cu boal Parkinson, un sprijin ct de mic (baston, braul unei persoane) i genereaz ncredere n mers i stabilitate. ncepnd cu stadiul II Hoehn i Yahr, intervenia kinetoterapeutului este bine-venit, tratamentul zical ind strns legat de eciena tratamentului medicamentos. n general, kinetoterapeutul trebuie s in cont de forma clinic i gravitatea decitului funcional precizate de neurolog. ncepnd cu acest stadiu de boal apar diculti n autongrijire1,3: - activitile zilnice (ADL) necesit timp suplimentar - alternana perioadelor ON-OFF afecteaz performanele - sigurana gesturilor este compromis - scade dorina / motivaia pentru ADL Apar diculti n activitatea profesional i cea din timpul liber: - diminu participarea n activiti competitive - diminu energia/dorina/motivaia - apare anxietatea social Alturi de kinetoterapeut, ncepnd cu stadiul II de boal intervin i ceilali membri ai echipei de neuroreabilitare7. Domeniile de neuroreabilitare s-ar putea clasica n: PRIMARE, care vizeaz ameliorarea: motilitii: bradikineziei, hipokineziei i complicaiilor motorii legate de terapie (diskinezie i distonie) activitile curente ale zilei respiraiei mobilitii mimicii ameliorarea funciei autonome (simptome non-motorii)
148 /
SECUNDARE: oboseal somn cogniie depresie calitatea vieii Abordarea acestor parametri existeniali vor genera i o mbuntire a strii psihice a pacientului cu boal Parkinson. Kinetoterapeutul trebuie s in cont n stabilirea programului zical de disabilitile generate de vrst, care se adug celor generate de boala Parkinson: dureri i ankiloze articulare, contracturi musculare sau atroi musculare, sindrom vertiginos poziional etc. Nivelul educaional al pacientului i gradul de colaborare psihic sunt foarte importante n procesul de reabilitare. Se va ine cont i de temperatura din mediul ambiant (frigul mrete contractura muscular) precum i de condiiile socio-economice7.
I. Ameliorarea motilitii
Punctele cheie care trebuie vizate sunt13: mobilitatea n pat ridicat/ aezat / ntoarceri mobilitatea n timpul mersului i urcatul scrilor Se indic iniierea micrilor active n perioada ON a bolii, ceea ce impune o participare activ a pacientului, care trebuie s e ntr-o form motorie bun. Se nva ecare gest motor descompus n secvenele sale elementare i se repet micrile pn cnd pacientul tie s le iniieze voluntar i s le execute activ ntr-o manier corect. Este important s se nvee micri starter pentru declanarea unui act motor (atunci cnd se instaleaz perioada de OFF)5,9,10. Exemple de micri starter: ridicarea unui picior de pe sol pentru demararea mersului comanda pentru executarea unor pai mari extensia coloanei cervicale pentru ridicarea de pe scaun rotaia capului i trunchiului pentru rsucirea n pat Pacienii i descoper singuri facilitatea cea mai ecient propriei lor disfuncii motorii Dac predomin aspectul OFF la un anume pacient, este posibil c starea de akinezie sever s limiteze implicarea psihic, colaborarea i s se dezvolte un negativism; apar blocaje n posturi incomode, generatoare de durere care m-
resc gradul de handicap motor. n acest caz, kinetoterapeutul indic i folosete tehnici active i pasive pentru toate articulaiile, pentru membre i pentru coloana vertebral. Se acord o atenie sporit pentru coloana cervical, deoarece blocajul ei afecteaz mobilitatea centurii scapulo-humerale i a ntregii coloane vertebrale. n faa akineziei imprevizibile cunoscut sub denumirea de freezing apare sentimentul de panic c nu se mai poate deplasa, pacientul avnd tendina de a se aplec mult nainte pentru mobilizarea pe care de fapt nu o poate face8. Freezingul este explicat prin distribuia egal a greutii corporale pentru cele dou membre inferioare, ceea ce face imposibil mobilizarea unui singur membru. Se impune ridicarea greutii de pe un picior pentru c acesta s poat propulsat pentru un pas nainte. Aici intervin micrile starter pe care le sugereaz kinetoterapeutul, iar aparintorul trebuie nvat cum s stimuleze pacientul pentru utilizarea acestor micri de deblocare ori de cte ori situaia o impune. Fenomenul de freezing este uneori anticipat de ctre pacient i printr-un efort maxim de voin reuete s-l nving (i impune ntinderea piciorului, lrgirea pasului etc.) Dac freezingul apare n poziie aezat, pacientul este nvat s fac cteva balansri rapide ale gambelor s se poat ridica s fac civa pai. Cnd freezingul se instaleaz n timpul mersului i apare tahibazia, se impune balansarea braelor i mobilizarea coloanei cervicale care contribuie la ameliorarea contracturii musculare. Astfel de exemple de deblocare a micrii n condiiile hipertoniei i akineziei pot continua pentru orice segment i trebuie nsuite cu rbdare att de pacient ct i de aparintorii acestuia. Kinetoterapia pentru coloana vertebral Pacientul este nvat s postureze corect coloana. Atunci cnd sunt deja poziii vicioase generate de rigiditate i bradikinezie, sunt nvate poziiile corective (ntre poziia antalgic adoptat de pacient i poziia normal). Kinetoterapeutul aplic tehnici de mobilizare pasiv apoi combinaii cu mobilizare activ, exerciii de relaxare a musculaturii cefei, de rotaie, nclinare lateral i retropulsie. Aceste manevre de corectare poziional survin pe un fond de poziii vicioase i declaneaz durere. De aceea un deziderat este combaterea durerii locale prin masaj clasic, electroterapie antalgic i decontracturant, termo-terapie local. Repetarea micrilor de posturare a coloanei se face n faa oglinzii (contientizare vizual i control al posturii modicate)2,5,8. Kinetoterapia pentru centuri i membre La membrele superioare exista tendina la instalarea precoce a retraciilor n exie adducie i rotaie intern a umerilor. Anumite grupe musculare sunt mai
150 /
expuse retraciilor, impunndu-se exerciii de ntindere i relaxare la acest nivel: marele i micul pectoral exor cot i pumn exor comun profund i supercial al degetelor pronatori antebra Menionm c n Clinica Neurologie a Spitalului de Recuperare Iai utilizm concomitent i injectarea de toxina botulinic n cazul poziiilor vicioase pe care le capt mna parkinsonian (mna de aspect reumatoid), cu insistarea ulterioar pe o terapie de relaxare muscular la acest nivel. La membrele inferioare este o tendin la xarea oldurilor n adducie i exie i a piciorului n poziie equin. Kinetoterapeutul va face: mobilizare n extensie i abducie a oldului extensia genunchiului mobilitatea piciorului ridicare din poziie ghemuit, ridicarea pe vrfuri etc. Atenie ! Kinetoterapia pasiv poate accentua rigiditatea dac nu este aplicat adecvat. Kinetoterapia activ trebuie efectuat n limitele accesibile ecrui pacient Ameliorare vitezei de micare Am menionat anterior necesitatea unor micri starter acestea la rndul lor pot ajutate de utilizarea unor stimuli senzoriali ca5: ndemnul vocal btaia din palme muzica ritmat n slile de kinetoterapie exerciiile de iniiere a unor micri se cupleaz cu utilizarea acestor stimuli. Repetarea cu viteze de micare treptat crescute genereaz o ameliorare contient a mobilitii (inclusiv a mersului), ceea ce atrage dup sine i ameliorarea treptat i a altor disabiliti (vorbirea)9. Ameliorarea coordonrii micrilor Acest deziderat se realizeaz prin folosirea de6,7,13: exerciii axio-periferice i periferice-axio-periferice rotaia trunchiului asociind micri de brae sau pai exerciii cu mingea, cu bastoane, asociind micri ale membrelor inferioare exerciii de mers cu balansul membrelor superioare
II. Ameliorarea activitilor curente ale zilei

Terapeutul ocupaional are un rol important n gsirea soluiilor optime de desfurare a unor manevre curente legate de activitile zilnice ale pacientului cu disabilitate. Alimentaia trebuie s se desfoare autonom,n poda tremorului i hipokineziei,ceea ce a generat adaptarea obiectelor de uz curent: cnile pot avea striaii n care se xeaz degetele care tremura sau au o incizie la marginea de sus care permite butul fr a face o extensie a capului; farfuriile pot uoare, din plastic sau prevzute cu un suport care le face rabatabile cnd sunt cu lichid i ar trebui nclinate; tacmurile sunt cu un mner gros, pentru o prehensiune ecient, sau chiar au i o nclinaie care e bine-venit n cadrul bradikineziei. Igiena personal se face cu uurin atunci cnd pieptenele, foarfecele sunt prevzute cu un bra lung (hipokinezia i bradikinezia limiteaz micarea ampl); periua de dini i aparatul de ras sunt ntr-un suport gros pentru uurina utilizrii. La cada de baie se poate folosi un scunel i bare de susinere xate n perete; la fel i pentru WC, facilitnd ridicatul, mobilizarea. Pentru noapte, mai ales la formele cu hipotensiune ortostatic, se indic WCscaun mobil care s e plasat lng pat, dat ind i rigiditatea care poate face dicil mobilizarea pn la grupul sanitar. mbrcatul se poate facilita ca act motor prin utilizarea unor instrumente ajuttoare de ncheiat nasturii (ind eciente pentru executarea micrilor ne), de mbrcat osetele, pantalonii, fr a nevoii la aplecare i micri complexe. Scrisul se poate facilita prin xarea pixului ntr-un suport mai voluminos, care s aib i sprijin pe hrtie, iar tastarea la calculator poate fcut cu un suport cu sprijin. Exemplele pot continua pentru deplasare, activiti n buctrie, n grdin, la birou etc.O gam extrem de variat de dispozitive ajuttoare sunt puse la dispoziia pacientului cu disabilitate, pe care trebuie s nvee s le utilizeze n scopul meninerii independenei zice, indiferent de gradul de handicap motor. Aici este rolul echipei de neuroreabilitare. Par lucruri simple, dar fr ele nu se poate crea independen n viaa zilnic a unei persoane cu disabilitate neurologic i nu se poate mbunti calitatea vieii cotidiene, indiferent de ct de bun ar schema medicamentoas aplicat. Aceste dispozitive ajuttoare trebuie cunoscute de lumea medical, iar unitile de difuzare a accesoriilor medicale trebuie stimulate s e aprovizionate corespunztor normelor internaionale de asisten medical a persoanelor cu disabiliti.
152 /
III. Ameliorarea respiraiei

n boala Parkinson, rigiditatea toraco-abdominal determin un decit ventilator restrictiv ceea ce impune10: exerciii de relaxare general i toracic exerciii respiratorii toracice apoi abdominale i apoi combinate ritmarea respiraiei cu mersul Exerciiile pentru ameliorarea respiraiei vizeaz faza inspiratorie i faza expiratorie, contribuind n acelai timp i la ameliorarea fonaiei.
IV. Ameliorarea mobilitii mimicii

Implic nvarea unor micri destinate musculaturii faciale,ind foarte importante pentru actul comunicrii verbale i non-verbale6: exerciiilor de relaxare a musculaturii faciale executate n faa oglinzii exerciii analitice pentru frunte, sprncene, ochi, obraz, gura exerciii globale de expresie pentru rs, plns, furie
V. Ameliorarea funciei autonome (simptomelor non-motorii)

Disfunciile sistemului nervos vegetativ sunt inevitabile i fac parte din tabloul bolii Parkinson, mai ales al formelor avansate de boal. Dac aceste simptome sunt pregnante ntr-o faz incipient a bolii, se impune reevaluarea diagnostic a afeciunii neurodegenerative. n boala Parkinson prezena simptomelor vegetative impune o discuie amnunit cu pacientul i recomandarea unor msuri cu scop de ameliorare a acestor simptome, alturi de o medicaie adecvat8,12. a) Pentru prevenirea hipotensiunii ortostatice se indic urmtoarele msuri: - hidratarea adecvat pe timpul zilei - limitarea sau eliminarea medicaiei antihipertensive folosite anterior - folosirea ciorapilor elastici - ridicare lent n ortostaiune cu evitarea strilor sincopale; mai ales sculrile brute nocturne pentru toalet sunt periculoase i pacienilor cu form sever cu hipotensiune ortostatic li se indic utilizarea scaunelor cu vas de toalet care s e lng pat - evitarea bilor prea erbini care ar putea genera vasodilataie periferic cu stare sincopal
evitarea prnzurilor abundente care genereaz vasodilataie n teritoriul splanhnic cu fenomene de furt vascular din alte teritorii i stri sincopale - evitarea eforturilor susinute de defecaie, care prin manevra Valsalva pot induce stri sincopale (sincopa de defecaie) - dieteticianul poate aprecia n acest sens cantitatea de lichide necesar, utilizarea cafelei, sucurilor concentrate, dietei bogate n bre cu scop de a preveni complicaiile de mai sus b) Afectarea autonom a tubului digestiv reprezint una dintre cele mai frecvente complicaii ale bolii Parkinson. Disfagia rezult din imposibilitatea propulsrii bolului alimentar datorit tulburrilor de contracie a musculaturii faringiene i esofagiene. n serviciile cu experien n reabilitarea pacientului cu boal Parkinson, terapeutul care se ocup de fonaie, vorbire este cel care nva pacientul o serie de manevre i strategii de evitare a tulburrilor de deglutiie sau aspiraie, adaptarea uiditii alimentelor8,11. Cnd la un pacient cu boal Parkinson avansat nu se asigur un aport nutriional adecvat pe cale oral, se recurge la nutriia prin gastrostomie. n acest caz, un rol deosebit revine nutriionistului, cci n boala Parkinson exist tendina la scdere ponderal. Reducerea evacurii gastrice cu balonare, reux gastro-esofagian, senzaie precoce de saietate, vrsturi este n atenie dieteticianului12. Constipaia apare ca o complicaie vegetativ la care se adug i efectul secundar al medicaiei antiparkinsoniene. Un rol deosebit l are terapia zical cu micare ct mai frecvent i sfatul competent al specialistului n nutriie pentru hidratarea adecvat i tipul alimentaiei. Se recomand formarea unui orar de evacuare regulat a tubului digestiv prin utilizarea de microclisme, supozitoare, alimentaie bogat n bre. O bun igien a tubului digestiv are importan pentru absorbia medicaiei antiparkinsoniene, deci pentru un rezultat bun al terapiei orale12. Tulburrile sncteriene de tipul miciunilor imperioase sau incontinenei, alturi de nicturie sunt suprtoare la pacientul cu boal Parkinson. Pentru ameliorarea acestor disfuncii se indic un orar regulat al golirii vezicii urinare sau cateterizare intermitent, redistribuirea lichidelor n prima parte a zilei pentru evitarea nicturiei8. c) Comunicarea i tulburrile de vorbire. Comunicarea este un act social care reect modul n care suntem integrai n societate, implicnd prezena a cel puin dou persoane care interreacioneaz. Pacientul cu boal Parkinson se confrunt i cu astfel de probleme generate de boala i rolul
154 /
ortofonistului este de a menine vie dorina de comunicare,cu educarea aparintorilor/familiei de a-i accepta opiniile, de a stimula deciziile, dialogul etc. Comunicarea are mai multe componente:comunicarea non-verbal, interaciunea social, vorbirea, respiraia i fonaia, articularea cuvintelor, coordonarea vorbirii. Comunicarea non-verbal include expresia feei, zmbetul, privirea cu meninerea contactului vizual, gesturile. Toate acestea sunt afectate n boala Parkinson, iar recuperarea se refer la contientizarea tuturor acestor elemente componente, cu insistare pentru acordarea unei importane adecvate n viaa zilnic, cu nvarea partenerului de a le aprecia, stimula, provoca. Necooperarea partenerului creeaz iritaie i depresie. Interaciunea social este extrem de important; s-a demonstrat c pacienii cu un anturaj bogat, pui permanent n situaia dialogului, deciziilor, evolueaz mult mai bine cognitiv comparativ cu cei care rmn n afara comunicrii. Trebuie stimulate discuiile,vizitele,auditoriul variat. Vorbirea capta o monotonie care poate reeducat dac pacientul este stimulat s citeasc cu voce tare, cu intonaie i mai ales s vorbeasc cu voce tare (dat ind tendina la hipofonie).Vorbirea este un act motor foarte strns de cel al respiraiei (n aceast afeciune este redus amplitudinea respiratorie i de aceea i intensitatea vorbirii este afectat) Respiraia corelat cu articularea corect a cuvintelor sunt elemente importante pe care pacientul trebuie s le exerseze alturi de mobilitatea mimicii. Coordonarea vorbirii/prosodia sufer deteriorare, pacientul avnd tendina la scderea ritmului verbal, tonului, dnd impresia de apatie sau deteriorare cognitiv. Specialistul ortofonist l antreneaz pentru ritmarea respiraiei cu articularea cuvintelor i nuanarea tonului de exprimare.6 d) Tulburrile cognitive sunt apreciate att de neurolog ct i de psiholog i impun o psihoterapie adecvat cu implicarea aparintorilor8. e) Tulburrile de somn sunt legate de stadiul bolii i medicaie i se pot mbunti odat cu o kinetoterapie adecvat i prin folosirea unei medicaii eciente. f) Tulburrile de dinamic sexual de tip impoten sunt condiionate de tabloul bolii Parkinson la care se adug creterea libidoului ca fenomen secundar mai ales dup medicaia agonist dopaminergic. Se procedeaz la consilierea cuplului pentru evitarea neplcerilor generate de aceste perturbri, ncercndu-se integrarea ntr-un comportament ct mai aproape de cel normal8.
n concluzie, meninerea ct mai mult timp a unei bune forme zice n poda handicapului motor generat de boal este n strns legtur cu noiunea de micare permanent. Se stabilete astfel un echilibru funcional ntre muchii contractai i sistemul osteo-articular foarte dependent de cantitatea i calitatea micrii. Este foarte important ca pacientul cu boala Parkinson s contientizeze acest lucru sau s accepte aceste ndemnuri de la echipa de neuroreabilitare. Pacientul trebuie stimulat s-i continue orice activitate (zic i psihic) n poda stadiului bolii, nct, cu tot handicapul motor s-i pstreze ct mai mult timp independena de micare. Micarea corpului atrage dup sine o bun circulaie sanguin i funcionarea n parametri normali i a altor organe cu meninerea unui bun tonus psihic. n tot ceea ce nseamn reabilitarea pacientului cu boal Parkinson un rol fundamental l reprezint antrenarea aparintorului i n general a familiei pentru ngrijire. Acest element este probat n practic zilnic unde realizm c evoluia bun a unui pacient cu boal Parkinson este strns corelat cu suportul pe care l are din partea familiei, cu tonusul psihic ridicat din familie i cu efortul de integrare n via activ zic i psihic. Deschiderea ctre o colaborare cu centrele medicale specializate n reabilitare face ca i la noi n ara s se acorde un rol important n recuperarea pacientului cu boal Parkinson, ceea ce impune formarea unei echipe complexe,adecvate, perseveren i rbdare care sunt indispensabile alturi de eciena terapiei medicamentoase.
Bibliograe
1. Abbruzzese G, Pelosin E, Marchese R. Current Problems and strategies n motor Rehabilitation for PD chap. n Advances n Alzheimers and Parkinsons Disease Springer US, 2008 Bronstein A, Hood J, Grety M et al. Visual control of balance n cerebellar and Parkinsonian syndromes Brain 1990; 113; 767-779 Comella C.L, Stebbins T.G, Brown-Toms N et al. Physical therapy and Parkinsons Disease; a controlled clinical trial Neurology 1994; 44(3 Pt) 376-378 DeLisa J. A, Gans B, Walsh N Physical Medecine and Rehabilitation IV th Ed, vol 1 Lippincott Williams & Wilkins,2005 Dietz V, Zijlstra W, Assaiante C et al. Balance control n Parkinsons Disease Gait Posture 1993; 1; 77-84 Durner J, Fickert G, Kroner W, Stadler B. Pregtire pentru viaa de zi cu zi. Exerciii i indicaii cotidiene pentru pacienii care sufer de boala Parkinson i pentru aparintorii acestora. Versiunea n limba romana Prof.dr.Mihaela Simu Lundbeck Romnia representative ofce,2009 Greenwood R, Barnes M, Mc Millan T, Ward Cr. Handbook of Neurological Rehabilitation 2nd Ed Psycology Press 2003
2. 3. 4. 5. 6.
7.
156 / 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Leader G, Leader L, with contributions of A .Rossi and L Rossi Parkinsons DiseaseThe way forward! Ed .Denor Press,UK,200 Mc Intosh G.C, Brown S.H, Rice R.R Rhythmic auditory-motor facilitation of gait patterns n patients with Parkinsons disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62(1) 22-26 Patti F, Reggio A et al. Effects of Rehabilitation therapy on Parkinsons disability and funcional independence Journal of Neurological Rehabilitation, 1996, 10; 223-231 Schultz G.M, Grant M.K Effects of speech therapy and pharmacologic and surgical treatments on voice and speech n PD Commun Disord 2000; 33(1) 59-88 Sharp B.K Nursing care chap n Caird Fl (ed) Rehabilitation of PD Chapman and Hall, London, 1991, p 25-4 Viliani T, Pasquetti P, Magnol S et al. Effects of pshysical training on straightening-up processes n patients with PD Disabil Rehabil 1999; 21(2); 68-73 WHO-International Classication of Impairments Disabilities and Handicaps (ICIDH), 1980
RECOMANDRI DE ABORDARE TERAPEUTIC A PACIENILOR CU BOALA PARKINSON
RECOMANDRI DE ABORDARE TERAPEUTIC A PACIENILOR CU BOALA PARKINSON

Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru
n concordan cu ediia din anul 2010 a Ghidului de diagnostic i tratament n boala Parkinson elaborat i aprobat de Societatea de Neurologie din Romnia, atitudinea terapeutic n faa bolnavului diagnosticat cu certitudine cu maladia Parkinson, pornete de la urmtoarele premize: 1. Boala Parkinson este o afeciune neurodegenerativ n continu evoluie, pentru care deocamdat nu se cunoate un tratament etiologic i nici mcar de oprire a evoluiei sale. n schimb exist la ora actual mai multe posibiliti terapeutice simptomatice i posibil i de modicare favorabil a evoluiei bolii, care au capacitatea de a produce ameliorri foarte importante ale manifestrilor bolii, nsoite de ntrzierea cu muli ani adesea a invaliditilor majore, ceea ce a adus n modul de via al acestor pacieni avantaje imense fa de epoca n care nu exista niciun tratament (cnd sperana de via era din momentul diagnosticrii, n medie de cca. 5 ani !) i a crescut semnicativ capacitatea bolnavilor de a-i continua pentru muli ani n condiii normale sau aproape normale viaa socio-profesional i de familie, odat cu mbuntirea semnicativ a calitii vieii cu ct tratamentul corect este iniiat mai aproape de momentul debutului clinic. n acelai timp tratamentul actual, cu toate limitele sale a determinat n mod evident la nivelul populaiei suferind de aceast maladie, creterea speranei de via medii pn la vrste apropiate de cea a populaiei generale. 2. n timp, cele mai active medicamente cunoscute n prezent, pot dezvolta reacii secundare uneori redutabile pe fondul de evoluie neurodegenerativ continu a bolii, ceea ce implic necesitatea urmririi i reevalurii clinice periodice a ecrui bolnav de ctre medicul neurolog pentru adaptarea pe o baz strict individualizat a tratamentului prescris. 3. Datorit diminurii n timp a ecienei simptomatice a medicamentelor n paralel cu mrirea riscului de apariie a unor complicaii medicamentoase pe fondul de extensie a leziunilor neurologice, se recomand ca iniierea tratamentului s se fac cu o monoterapie (alegerea medicamentului depinznd de vrsta pacientului n momentul diagnosticrii, starea biologic general i neurologic, comorbiditi, toleran la diferitele medicamente poteniale, statutul socio-profesional i psihologic al
162 /
bolnavului, s.a), dar n perspectiva c mai devreme sau mai trziu pacientul va necesita obligatoriu asocieri medicamentoase care s-i prelungeasc perioada de ameliorare a bolii n paralel cu un control ct mai adecvat al complicaiilor induse de medicamente i de evoluia bolii. 4. Dac pacientul devine greu responsiv la cel mai bun trament medicamentos de asociere i/ sau dac dezvolt complicaii clinice imposibil de controlat cu medicaia oral uzual, se ridic problema evalurii de ctre o echip de medici specialiti neurologi cu experien n boala Parkinson, n vederea unui tratament parenteral sau cu pomp intraintestinal de levodopa sau unui tratament funcional neurochirurgical. 5. Boala Parkinson este o afeciune neurodegenerativ al crei debut real (lezional) precede cu muli ani debutul clinic care permite diagnosticul pe baza identicrii parkinsonismului motor i excluderii printr-un diagnostic diferenial complex i corect al altor condiii patologice care se nsoesc de parkinsonism motor. n aceste condiii trebuie identicate pe o baz clinic (i uneori cu ajutorul unor investigaii paraclinice specice) urmtoarele momente care denesc etapa clinic de evoluie a bolii n momentul examinrii: debut clinic nainte de vrsta de 65 sau dup 65 ani; intervalul de timp ntre debutul clinic real al bolii i momentul primului diagnostic cert sau de suspiciune de boal Parkinson; identicarea anamnestic de obicei, a unei etape simptomatice a bolii n etapa premotorie (tulburri de somn sugestive, scderea mirosului, depresie psihic nejusticat, tulburri gastrointestinale, s.a). n aceste condiii putem ntlni pacieni cu debut clinic recent (nainte sau dup 65 ani) i recent diagnosticai, pacieni tardiv diagnosticai fa de momentul debutului clinic, pacieni cunoscui de mult vreme cu diagnosticul de boal Parkinson tratai i care devin mai puin responsivi la tratament sau dezvolt complicaii, pacieni cunoscui de mult vreme cu un diagnostic de boal Parkinson, dar care nu s-au tratat sau s-au tratat incorect, etc. Plecnd de la aceste considerente, ghidul terapeutic menionat (elaborat n concordan cu prevederile ghidurilor internaionale ale EFNS, NICE i AAN), face urmtoarele recomandri: Diagnosticul de certitudine de BOALA PARKINSON se bazeaz pe Criteriile UK Brain Data Bank (v. capitolul privitor la manifestrile motorii ale bolii). Odat diagnosticul de certitudine stabilit, dac pacientul nu are o alterare funcional a capacitii sale de activitate curent, indiferent de vrsta sa, n prezent se recomand iniierea tratamentului cu un inhibitor de MAO-B (de preferat RASAGILINE 1 mg / zi, ale crei benecii clinice datorate aciunii sale majore antiapoptotice i prol de siguran farmacologic sunt mult superioare
tratamentului cu SELEGILINE 5-10 mg/ zi) datorit efectelor lor de modicare a evoluiei bolii demonstrat n studii clinice (n particular pentru rasagiline v. studiul ADAGIO) asociat i cu un uor beneciu simptomatic antiparkinsonian. n evoluie putem s ne gsim cel mai adesea n urmtoarele situaii clinice: 1. Boala Parkinson recent diagnosticat i cu debut clinic recent, cu afectare funcional: A. pacient sub 65 ani: a. AGONIST DOPAMINERGIC (preferabil non-ergolinic, cu titrare progresiv pn la doza terapeutica optim clinic): - PRAMIPEXOL, ROPINIROLE (standard / eliberare prelungit) - sau ROTIGOTINE - sau PIRIBEDIL (alternativ doar dac pacientul are intoleran la unul dintre agonitii dopaminergici de mai sus sau dac are deja i tulburri cognitive) - posibil dar nerecomandabil BROMOCRIPTINA (datorit reaciilor secundare greu de tolerat uneori i datorit structurii ergolinice cu risc de apariie a unor complicaii brotice ireversibile redutabile comune ntregii clase de derivai din alcaloizi din secar cornut ergot precum: broza valvelor cardiace, broza pulmonar, broza retroperitoneal); b. LEVODOPA (asociat doar cu cu inhibitor de decarboxilaz: benserazide sau carbidopa) - dac situaia socio-profesional impune o ameliorare motorie rapid care nu permite perioada lung de titrare a agonitilor dopaminergici; c.* Anticolinergic central (TRIHEXIFENIDIL sau BIPERIDEN) posibil dar nerecomandabil datorit ecacitii sczute i de scurt durat, dar mai ales datorit reaciilor secundare imediate dar i tardive (n particular datorit riscului de deteriorare cognitiv n stadiile mai avansate de boal asociate cu decit colinergic spontan). B. pacient peste 65 ani: se ncepe, de regul direct cu LEVODOPA prin titrare relativ rapid pn la cea mai mic doz optim, urmnd ca aceasta s e ajustat n timp funcie de evoluia clinic. NB. Nici una dintre recomandrile de mai sus nu este absolut obligatorie n relaie cu vrsta, oricare dintre opiuni ind corect dac exist argumente individuale medicale, economice i/ sau sociale i nu exist contraindicaii.
164 /
2. Boala Parkinson recent diagnosticat, dar ntr-un stadiu avansat de evoluie: - RASAGILINE sau LEVODOPA (asociat cu inhibitor de decarboxilaz) i se urmeaz treptele descrise mai jos n varianta 3b. 3. Boala Parkinson ntr-un stadiu mai avansat, sub tratamentul de mai sus, la care rspunsul terapeutic iniial bun devine necorespunztor: a. tratament cu agonist dopaminergic deja existent: - se crete doza de agonist progresiv pn la obinerea unui rspuns terapeutic optim sau apariia de reacii secundare semnicative, dar fr a depi doza maxim admisibil (4,5 mg PRAMIPEXOL, 24 mg ROPINIROLE, 16 mg ROTIGOTINE); - dac nu se obine un rspuns terapeutic optim se asociaz LEVODOPA (+ inhibitor de decarboxilaz) la cele mai mici doze optime; - dac dup aceast asociere rspunsul terapeutic devine suboptimal sau apare fenomen de wearing-off motor i/ sau nonmotor se asociaz la schema deja existent un inhibitor de COMT (ENTACAPONE) cte 1 cp de 200 mg la ecare priz de levodopa / sau direct tripla combinaie ntr-un singur comprimat (STALEVO), ulterior urmnd a se ajusta doza de levodopa dac apar diskinezii medicamentoase; - dac se obine un rspuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa i de entacapone se pot nlocui cu cte 1 cp de STALEVO (levodopa + carbidopa + entacapone) n doze echivalente de levodopa; - variant posibil: asociere de RASAGILINE (dac nu era deja). b. tratament cu levodopa deja existent: - se nlocuiete preparatul de levodopa (+ inhibitor de decarboxilaz), cu STALEVO / sau se asociaz ENTACAPONE dup principiile de la punctul (a); - rspuns terapeutic insucient: se asociaz AGONIST DOPAMINERGIC (dup principiile prezentate mai sus), putnd a se ajunge n nal n acelai stadiu de asocieri medicamentoase ca la punctul (a); c. tratament iniiat cu rasagiline / selegiline sau anticolinergic, devenit nesatisfctor clinic: - se asociaz e un AGONIST DOPAMINERGIC, e LEVODOPA i se urmeaz treptele descrise mai sus la (a) sau (b), de regul renunndu-se la anticolinergic.
4. Boala Parkinson ntr-un stadiu mai avansat, sub tratamentul de mai sus, la care rspunsul terapeutic iniial bun devine necorespunztor sau dac n oricare dintre etapele de mai sus apar uctuaii motorii i non-motorii i/ sau diskinezii medicamentoase: - Se introduce STALEVO (dac deja nu era introdus) i se tenteaz ajustarea dozei de levodopa sau divizarea dozelor de levodopa (plus inhibitor de decarboxilaz) n mai multe prize (ecare priz de levodopa ind de preferat nsoit de 200 mg entacapone); - Creterea dozei sau schimbarea agonistului dopaminergic / sau acelai agonist, dar cu eliberare controlat (doza unic / zi). - Dac apar diskinezii: se asociaz AMANTADINA (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante anti-diskinetice cu indicaie de tip IA) i reducerea dozei de agent dopaminergic (n primul rnd LEVODOPA), sau creterea dozei de levodopa (funcie de tipul de diskinezie: de vrf de doz, bifazic, distonie matinal, distonie de sfrit de doz, etc.). Pentru fenomenele distonice, focale sau segmentare, dar nu i pentru cele generalizate cum ar camptocormia, dac sunt dominante se poate folosi i injectarea periodic local de toxin botulinic. - Dac pacientul devine greu de controlat cu cea mai bun terapie medicamentoas este indicat utilizarea APOMORFINEI parenteral (temporar), ceea ce adesea modic n sens favorabil reactivitatea terapeutic fa de medicaia utilizat anterior (din pcate apomorna, dei un medicament foarte util, nc nu este nregistrat n nomenclatorul de medicamente din ara noastr). 5. Dac rspunsul terapeutic nu este satisfctor nici n aceste condiii, e datorit unei durate totale a perioadelor de off foarte lungi, e datorit diskineziilor severe greu sau imposibil de controlat cu cea mai bun combinaie de medicamente, apare n discuie indicaia de instituire a unuia dintre tratamentele particulare cu indicaii speciale: - LEVODOPA/CARBIDOPA GEL INTESTINAL (DUODOPA) cu administrare continu n cursul zilei (nu se administreaz noaptea, deoarece n timpul somnului dopamina cerebral n mod natural scade la un nivel minim ziologic, ea ind un neuromodulator major al comportamentului n stare de veghe) pe dispozitiv cu sond enteral instalat laparoscopic. Aceast manevr va efectuat doar n clinici universitare de neurologie care au competena necesar dobndit n urma unei instruiri dedicate. - Evaluarea posibilitii unui TRATAMENT NEUROCHIRURGICAL (stimulare cerebral profund DBS) ntr-un spital universitar cu specialiti care formeaz o echip mixt de neurologie i neurochirurgie
166 /
(i n care mai exist cel puin neuropsiholog, neuroimagist specializat n evaluare stereotaxic) care au o pregtire particular n acest domeniu i au urmat un program special de instruire pentru acest tip de tratament. 6. Boala Parkinson asociat cu depresie: Tratamentul depresiei cu sau fr anhedonie asociat bolii Parkinson are la baz tratamentul dopaminergic cu agoniti dopaminergici i/ sau levodopa ca prim linie, nu numai pentru tulburrile motorii dar i pentru tulburrile afective. Dac tulburarea depresiv cu/ fr anhedonie, n aceste condiii nu este semnicativ ameliorat se asociaz e un ANTIDEPRESIV TRICICLIC cu supraveghere cardiologic, dat ind riscul de cardiotoxicitate al acestei clase de antidepresive (dar acestea se refer n primul rnd la amitriptilin n timp ce nortriptilina are un prol de siguran mult mai convenabil !), e un medicament din clasa SSRI (aceast din urm asociere este ns formal relativ contraindicat dac pacientul este sub tratament cu un inhibitor de MAO-B, respectiv rasagiline sau selegiline, dei n studiile clinice aceast asociere nu a generat sindrom serotoninergic cu o frecven semnicativ); la introducerea unui antidepresiv de tip SSRI trebuie o supraveghere atent a parkinsonismului motor deoarece la un procent mic de pacieni s-a descris un parkinsonism indus de acest tip de medicamente (situaie n care trebuie schimbat clasa de antidepresive). Asocierea altor clase de antidepresive se poate face individual doar n cazuri bine justicate, neind nregistrate pentru depresia din boala Parkinson, dar nici contraindicate deoarece nu s-au realizat pn n prezent studii clinice n acest sens. 7. n boala Parkinson asociat cu demen (ca de altfel i n boala difuz cu corpi Lewy) au indicaie major inhibitorii de colinesteraz, de elecie ind RIVASTIGMINA (cu indicaie de tip IA); ca alternativ poate folosit i DONEPEZIL-ul (indicaie de tip B), iar MEMANTINA este folosit deocamdat doar n studii clinice pentru demena asociat alfasynucleinopatiilor. 8. Boala Parkinson care dezvolt tulburri de intensitate psihotic: Indicaia de elecie (tip IA) este pentru CLOZAPINE (25-100 mg/ zi) cu monitorizarea strict a hemoleucogramei (n caz de tendin la leucopenie: se oprete denitiv administrarea datorit riscului de agranulocitoz !). Ca alternativ posibil (indicaie de tip B) este QUETIAPINE (25-150 mg/ zi). Utilizarea acestor medicamente are ns pe termen lung risc de dezvoltare a rezistenei la insulin cu sindrom metabolic urmat de creterea riscului vascular (inclusiv de deces de cauz vascular). Antipsihoticele de prim generaie sunt contraindicate, datorit faptului c sunt antagoniti de receptori dopaminergici i au efecte de agravare
a sindromului parkinsonian i au de asemenea risc crescut de alterare biologic sever pn la sindrom neuroleptic malign! Alte neuroleptice atipice nu sunt indicate deoarece unele au efecte inductoare de parkinsonism (olanzapine, risperidone), iar pentru altele nu exist studii de ecacitate, toleran i prol de siguran la pacienii cu parkinsonism. 9. La pacienii care dezvolt TULBURRI DE CONTROL al IMPULSURILOR sau SD. de DEREGLARE DOPAMINERGICA ca prim msur se impune ntreruperea agonistului dopaminergic sau ajustarea dozelor de levodopa; la nevoie se pot aduga temporar clozapine sau quetiapine (vezi mai sus). 10. La pacienii care au TULBURRI DE SOMN, funcie de tipul acestei tulburri se pot ncerca urmtoarele msuri corective: - disomnia parkinsonian poate parial prevenit prin utilizarea corect a medicaiei antiparkinsoniene, n particular a agonitilor dopaminergici cu T/2 lung de tipul ropinirole sau pramipexol (mai ales formele cu eliberare controlat) sau rotigotinei; o alternativ, dar cu efecte variabile de la caz la caz este utilizarea ca ultim priz zilnic de levodopa nainte de culcare a unui preparat cu eliberare controlat; - n cazul somnolenei diurne (determinat de modicri patologice legate de nsui procesul neurodegenerativ, dar accentuat i de unele medicamente antiparkinsoniene, n particular agonitii dopaminergici, sau sedative i antidepresive) se recomand: substane stimulante precum: suplimentarea de cofein, sau administrarea de medicamente vigilizante: MODAFINIL (deocamdat din pcate, nenregistrat n ara noastr) sau METILPHENIDAT (Ritalin 5-10 mg/zi); - n cazul apariiei TULBURRII COMPORTAMENTALE A SOMNULUI REM (RBD) se indic nainte de culcare administrare de clonazepam (0,5-1 mg) sau melatonin. Toate aceste indicaii sunt doar recomandri i nu norme cu valoare de lege, care s ghideze medicul practician n alegerea soluiei terapeutice celei mai potrivite pacientului cu boala Parkinson ntr-un anumit moment al evoluiei sale, dar n cele din urm, exceptnd principiile de baz existente n toate ghidurile internaionale de tratament i preluate i n ghidul corespunztor al Societii de Neurologie din Romnia, decizia de a trata un pacient ntr-un anumit moment se face pe o baz strict individualizat, de ctre ecare medic curant care ns trebuie s i asume i responsabilitatea (medical, dar i juridic) deciziilor sale cu argumente medicale demonstrabile.

Actualitati in Dg. Si Trat. Bolii Parkinson

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Actualitati in Dg. Si Trat. Bolii Parkinson

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON

Prof. Dr. Bjenaru Ovidiu (coordonator tiinic)

Media Med Publicis - 2010 -

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON

ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 13

ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON

2. Genetica bolii Parkinson

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 15

3. Rolul factorilor de mediu

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 17

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 19

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 21

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 23

2. Disfuncia UPS (ubiquitin-proteasome system)

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 25

9. 10. 11. 12. 13.

COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSON

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 31

COMPLICAIILE NON-MOTORII ALE BOLII PARKINSON

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 33

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 35

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 37

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 39

C. Tulburrile psihotice n boala Parkinson

D. Tulburrile de control al impulsurilor (ICD Impulse Control Disorders) n boala Parkinson

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 41

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 43

F. Tulburri senzoriale i senzitive

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 45

11. 12. 13.

SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSON

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 53

SIMPTOMELE MOTORII DIN BOALA PARKINSON

1. Simptome motorii care aparin bolii n sine

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 55

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 57

5. Postura n exie (+)

6. Instabilitatea postural (-)

7. Fenomenul de blocaj (freezing, blocaj motor) (-)

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 59

2. Simptome motorii care reprezint complicaii ale terapiei substituie

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 61

Distonia perioadei off

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 63

EVALUAREA PACIENTULUI CU BOAL PARKINSON

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 69

EVALUAREA PACIENTULUI CU BOAL PARKINSON

I. Evaluarea iniial a pacientului cu Boala Parkinson

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 71

Bradikinezie Rigiditate Tremor repaos Debut unilateral / asimetric

I.2. Stabilirea diagnosticului de Boal Parkinson

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 73

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 75

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 77

Evaluarea ulterioar precoce

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 79

Evaluarea ulterioar tardiv

ACTUALITI N DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL BOLII PARKINSON / 81

evaluarea standardizat cu ajutorul scalelor binecunoscute (UPDRS i Hoehn & Yahr).

13. 14. 15.

16. 17. 18.

19. 20. 21.

L-DOPA N TERAPIA BOLII PARKINSON