Sociedad de Gastroenterologa de Uruguay, Agosto de 2011

Abordaje Diagnstico del Hgado Graso No Alcohlico

Dr Eduardo Fassio Hospital Nacional Prof. A. Posadas

Hgado Graso No Alcohlico

Diagnstico de enfermedad del hgado graso no alcohlico Espectro clnico-pronstico tipos de HGNA Diagnstico de esteatohepatitis no alcohlica (NASH) Evaluacin no invasiva de la fibrosis heptica

La epidemia de HGNA en E.U.A.

Estudios en la poblacin general (NHANES, n 39.500)
Prevalencia
12 10 8 % 6 4 2 0 1988-1994 1999-2004 2005-2008

11.0

5.5

HBV HCV Oh HGNA

Younossi et al, EASL 2011

Prevalencia relativa del HGNA entre las hepatopatas crnicas

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 1988-1994 1999-2004 2005-2008
Younossi et al, EASL 2011 p < 0.0001

75,1 62,8 46,8

Sindrome metablico
Dislipidemia
(TG, HDL)

Int. a la glucosa o diabetes

Resistencia a la insulina

Obesidad central

HTA
HGNA

Manifestacin heptica del sindrome metablico

Diagnstico de HGNA:
Rasgos demogrficos y clnicos
Mayor prevalencia en la 5 y 6 dcadas Causa + frecuente de ALT en niez/adolescencia Relacin de sexo masculino/femenino: 1 Sntomas inespecficos (molestias en HD, astenia) o ausentes Presentaciones ms frecuentes: hallazgo de aumento de AST/ALT hgado hiperecognico en pacientes con sindrome metablico

Diagnstico de HGNA

Laboratorio leve a moderado de AST/ALT Predominio de ALT AST/ALT < 1 (en esteatohepatitis alcohlica es > 2) AST/ALT aumenta en relacin directa con la fibrosis Albmina, protrombina normales.

Diagnstico por imgenes de HGNA

Ecografa de la ecotextura en forma difusa (hgado brillante) de la ecogenicidad en comparacin con rin derecho

Atenuacin de vasos y del diagragma

Diagnstico por imgenes de HGNA

Ecografa, TAC y RNM: buena sensibilidad (hasta 90%) en detectar esteatosis moderada a severa (>33% de hepatocitos).
Ninguno de los mtodos puede distinguir esteatosis de esteatohepatitis, ni valorar la presencia o grado de fibrosis.
Saadeh et al, Gastroenterology 2002

Diagnstico presuntivo de HGNA puede efectuarse sin PBH

Sindrome metablico
Aumento de ALT (en la minora de casos)

Demostracin de esteatosis heptica en algn mtodo de imgenes

Ingesta de etanol < 20 gr/d Exclusin de otras causas de aumento de las enzimas (hepatitis B, C, etc)

Espectro clnico y el pronstico tienen relacin con variantes o tipos de HGNA

Clasificacin del HGNA

Esteatosis
Esteatosis con o sin inflamacin No balonizacin No fibrosis

Esteatohepatitis
(NASH)

Esteatosis Con balonizacin Con o sin fibrosis

Neuschwander-Tetri, Caldwell, Hepatology 2003; Brunt, Hepatology 2011

Historia natural de la esteatohepatitis no alcohlica

Mortalidad de causa heptica Progresin de la fibrosis

4.

1.

NASH

3.

HCC

2.

Cirrosis criptognica

Historia natural de la EHGNA

Meta-anlisis Aumento en la mortalidad global (odds ratio 1.57, IC 95% 1.2-2.1)

Musso et al, Ann Med 2010

Esteatosis vs esteatohepatitis e historia natural

La mortalidad general es mayor en NASH que en esteatosis simple.

La mortalidad cardiovascular no es diferente
Musso et al, Ann Med 2010

Esteatosis vs esteatohepatitis y mortalidad heptica

La mortalidad de causa heptica es 6 veces mayor en la esteatohepatitis que en esteatosis simple.

Musso et al, Ann Med 2010

Historia natural de la esteatohepatitis no alcohlica

Pacientes con fibrosis severa (F3-F4) tuvieron una mortalidad de causa heptica 10 veces mayor que aquellos con fibrosis leve (F0-F2).
(odds ratio 10.1, IC 95% 4.3-23.2, p=0.00001)

Musso et al, Ann Med 2010

Conocimiento fundamental en el manejo del paciente con HGNA

tiene NASH o esteatosis simple?

qu grado de fibrosis tiene?

Diagnstico de esteatohepatitis (NASH) requiere de la PBH

Confirma el diagnstico Distingue entre las variantes esteatosis simple y esteatohepatitis Valora la actividad (NAS) Estima el grado de fibrosis
Pronstico!

Hallazgos necesarios para el diagnstico histolgico de esteatohepatitis

Esteatosis que afecta a ms de 5% de los hepatocitos Macrovesicular ms que microvesicular Predominio en zona 3

Hallazgos necesarios para el diagnstico histolgico de esteatohepatitis

Balonizacin

Hallazgos que pueden estar presentes

Fibrosis en la zona 3: Peri vena centrolobulillar Peri-sinusoidal
(chicken wire fibrosis)

Inflamacin acinar Hialina de Mallory Megamitocondrias Ncleos glucogenados

Estimacin de la actividad del HGNA

NAFLD activity score (NAS):
Suma de los scores de esteatosis (0-3) inflamacin (0-3) balonizacin (0-2)

Score total probable: 0-8. Se propone el uso del NAS para los estudios de historia natural y tratamiento.
Kleiner et al, for the NASH Clinical Research Network, Hepatology 2005

Estimacin semicuantitativa de la fibrosis

Estado No fibrosis Perisinusoidal en la zona 3, leve Perisinusoidal en la zona 3, moderada 0 1A 1B

Portal/periportal Perisinusoidal y portal/periportal

Fibrosis en puentes Cirrosis

1C 2
3 4
Kleiner et al, Hepatology 2005

Conocimiento fundamental en el manejo del paciente con HGNA

tiene NASH o esteatosis simple?

qu grado de fibrosis tiene?

La biopsia heptica permite obtener las 2 informaciones

Es un mtodo invasivo, con riesgo de presentar complicaciones. Difcil de ser aplicado en forma universal en una patologa tan prevalente.
Se necesitan estudios no invasivos, reproducibles y fcilmente disponibles

Objetivos: Distinguir esteatosis simple de NASH Determinar la extensin de la fibrosis

Marcadores no invasivos para el diagnstico de esteatohepatitis

(NASH)

Hiptesis de los 2 hits

Obesidad
Day CP, Gastroenterology 1998

Resistencia a la insulina 1 hit

Esteatosis

Marcadores no invasivos para el diagnstico de esteatohepatitis

Stress oxidativo 2 hit

Apoptosis NASH

Marcadores no invasivos para el diagnstico de NASH

Biomarcador Srico ROS PCR
de alta sensibilidad

Marcador de Stress oxidativo Inflamacin sistmica Apoptosis

Resultados No concluyentes No concluyentes Aumentado en NASH

Citoqueratina 18

Apoptosis de hepatocitos
Citoqueratina 18

M65
Marcador de necrosis ELISAs

Caspasas C2, C8, C9, C10 C3, C6, C7

CK18-Asp396 Neo-epitope

M30
Marcador de apoptosis

Marcadores no invasivos para el diagnstico de NASH

Niveles sricos de fragmentos de CK18 (M30) y de CK18 total (M65) son significativamente mayores en pacientes con esteatohepatitis que en pacientes con esteatosis
Wieckowska et al, Hepatology 2006 Yilmaz et al, World J Gastroenterol 2007 Diab et al, Clin Gastro Hepatol 2008
Feldstein et al, Hepatology 2009 Yilmaz et al, Hepatology 2009

Iguales resultados en HGNA peditrico

Vos et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008

Promisorio como marcador no invasivo, pero se necesitan ms estudios para consensuar valores de corte

1. Marcadores directos
Enhanced Liver Fibrosis panel (ELF)
Acido hialurnico

3. Mtodos por imgenes

Elastografa por US Elastografa por RNM
Elastografa por US ARFI

Evaluacin de la fibrosis en HGNA

2. Marcadores indirectos
Especficos para HGNA Score de fibrosis de NAFLD Score de BARD No especficos APRI FIB4
Fibrotest

Marcadores no invasivos de fibrosis heptica

Todos los tests en estudio se comparan con el gold standard: histologa
Area bajo la curva ROC (AUROC)

Sensibilidad Especificidad Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo

AUROC > 0.8 aceptable

Niveles de cido hialurnico pueden predecir fibrosis severa

n 148 pacientes con HGNA confirmado por BH

Mejor valor de corte para separar F0-2 de F3-F4: 42ng/ml AUROC 0.97 VPP 77% VPN 100%

Kaneda et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA

2 sistemas de scoring han sido diseados y propuestos para evaluar fibrosis en HGNA Cmo se construyeron? Series grandes de pacientes con HGNA Variables clnicas y bioqumicas usualmente disponibles Comparacin de sus resultados entre pacientes sin y con fibrosis severa Anlisis uni y multivariado para definir qu variables distinguen mejor a pacientes sin y con F3-F4.

Marcadores indirectos de fibrosis, especialmente diseados para HGNA

Score de fibrosis de NAFLD n 733 pacientes Variables: Edad Hiperglucemia/DBT BMI Rto de plaquetas Albmina AST/ALT
Angulo et al, Hepatology 2007

Score de BARD n 827 pacientes

Variables: BMI AST/ALT DBT

Harrison et al, Gut 2008

Score de fibrosis de NAFLD

-1.675 + 0.037 x edad (aos) + 0.094 x BMI + 1.13 x ITG/DBT (si = 1, no = 0) + 0.99 x AST/ALT 0.013 x plaquetas (x 109/l) 0.66 x albmina (gr/dl) Se puede obtener el resultado on line en: http://nafldscore.com Propone un cut-off bajo y un cut-off alto Valor menor que -1.455 ausencia de F. severa Valor mayor que +0.676 predice F. severa Valores intermedios indeterminado PBH
Angulo et al, Hepatology 2007

Score de fibrosis de NAFLD

En 25% de los casos, los resultados del score fueron indeterminados
El 75% de los casos, la estimacin de la fibrosis fue correcta en 90%

Angulo et al, Hepatology 2007

Score de BARD
BMI 28 AST/ALT Ratio 0.8 Diabetes Score posible: 0-4
Score bajo (0-1) ausencia de fibrosis severa Score alto (2-4) presencia de fibrosis severa

1 punto 2 puntos 1 punto

Harrison et al, Gut 2008

Marcadores indirectos de fibrosis, especialmente diseados para HGNA

Score de fibrosis de NAFLD Score de BARD

AUROC

0.82

0.81

VPP

82%

43%

VPN

88%

96%

Angulo et al, Hepatology 2007; Harrison et al, Gut 2008

Score de fibrosis de NAFLD vs score de BARD en la prediccin de fibrosis severa

El objetivo del estudio fue comparar ambos sistemas en 138 pacientes de nuestra serie Sexo masculino 67%, femenino 71% Edad mediana 49 aos (rango IC 38-57) BMI 30.3 (rango IC 27.8-34.5)
Fibrosis severa (F3-F4) en 37 pacientes (27%)
Rufillo et al, J Hepatol 2011

Score de fibrosis de NAFLD vs score de BARD en la prediccin de fibrosis severa

AUROC
(IC 95)

Sensib

Especif

VPN

VPP

Score de fibrosis de NAFLD Score de BARD

0.68
(0.57-0.78)

22.7%

100%

81.3%

100%

0.67
(0.56-0.77)

51.4%

77.2%

81.3%

45.2%

Rufillo et al, J Hepatol 2011

Score de fibrosis de NAFLD vs score de BARD en la prediccin de fibrosis severa

Ambos sistemas mostraron mayor utilidad en sugerir la ausencia de fibrosis que en predecir la presencia de la misma Considerando la similitud de los resultados, parece ms conveniente aplicar el score de BARD para identificar pacientes sin fibrosis severa (VPN 81.3%)

Ruffillo et al, J Hepatol 2011

Marcadores indirectos de fibrosis, no diseados para HGNA

Frmula Cut-off

AST/ALT
AST/VN / plaquetas (x 109/L) x100 Edad x AST / plaquetas (x 109/L) x ALT

0.8

APRI

1 Bajo < 1.3 Alto > 2.6

FIB4

Comparacin de marcadores no invasivos de fibrosis en HGNA

n 541 ptes, de USA F3-F4 en 23% AST/ALT APRI FIB4 Score de F de NAFLD Score de BARD otros n 145, de Inglaterra F3-F4 en 19% AST/ALT APRI FIB4 Score de F de NAFLD Score de BARD

Shah et al, Clin Gastroent Hepatol 2009

McPherson et al, Gut 2010

Comparacin de marcadores no invasivos de fibrosis en HGNA

Ambos estudios hallaron que el ndice FIB4 tuvo la mejor AUROC (0.80-0.86) para el diagnstico de fibrosis avanzada FIB4 y score de BARD tuvieron el mejor VPN (95%) VPP de todos los ndices es modesto (27-79%)

Resultados del FIB4 son indeterminados en 30%

Shah et al, Clin Gastroent Hepatol 2009; McPherson et al, Gut 2010

Comparacin de marcadores no invasivos de fibrosis en HGNA

N 184 pacientes consecutivos con BH inicial Edad mediana 50.5 aos (rango IC 41-57) 108 mujeres, 76 hombres BMI 30.7 (rango IC 28,2-34,7)

Fibrosis severa (F3 + F4) en 52 (28.3%)

Comparacin de marcadores no invasivos de fibrosis en HGNA

Sensibilidad

n 184

Especificidad

Score de BARD Score de fibrosis de NAFLD FIB4

61.5% 23.7% 23.5%

71.9% 100% 96.4%

APRI

22.6%

96.9%

Hospital Nac. Prof. A. Posadas, 2011

Comparacin de marcadores no invasivos de fibrosis en HGNA n 184

Valor predictivo negativo Score de BARD

82.6% 80.6% 78.4%

FIB4 Score de fibrosis de NAFLD

APRI

75.6%
Hospital Nac. Prof. A. Posadas, 2011

Elastografa
por medio de ultrasonido (FibroScan)
Valora la fibrosis a travs de la medicin de la rigidez heptica Buena correlacin con fibrosis severa y cirrosis en hepatitis C. Se coloca el transductor a nivel intercostal derecho Se obtiene el resultado de la medicin de la rigidez en forma inmediata La interpretacin del software indica si la medicin fue exitosa Se deben efectuar al menos 10 mediciones (shots)

Elastografa transitoria por ultrasonido (FibroScan)

Castera et al, J Hepatol 2008

Limitaciones de la elastografa por US

1) Falla de la medicin: no se obtiene ningn
valor despus de al menos 10 shots

2) Resultados no confiables:
Menos de 10 shots vlidos Porcentaje de shots vlidos <60% Rango intercuartil >30% del valor mediana

Castra et al, Hepatology 2010

Limitaciones de la elastografa por US

(n ~13.000 estudios)
Falla de la medicin Resultado no confiable Resultado confiable

3%

16%

81%

En ~1 de cada 5 estudios no se obtendr un resultado confiable

Castra et al, Hepatology 2010

Limitaciones de la elastografa por US (FibroScan )

Falla de la medicin se asoci con:

IMC > 30 (OR 7.5, IC 95 5.6-10.2)

Experiencia del operador < 500 estudios Edad > 52 aos Diabetes

Resultado no confiable se asoci con:

IMC > 30
Experiencia del operador < 500 estudios Edad > 52 aos Diabetes Sexo femenino
Castra et al, Hepatology 2010

Limitaciones de la elastografa por US (FibroScan )

Falla de la medicin
50 40 30 % 20 10 1 0 < 25 > 25 > 30
Indice de Masa Corporal

41,7

24,9 16,9 8,1

> 35

> 40

Castra et al, Hepatology 2010

Limitaciones de la elastografa por US (FibroScan )

Resultados no confiables
60 50 40 % 30 20 10 0 < 25 > 25 > 30
Indice de Masa Corporal

53,6 35,4 24,3 12 39,1

> 35

> 40

Castra et al, Hepatology 2010

Elastografa con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos
n 99 pacientes BMI > 30 Comparacin de: Sonda M Sonda XL Relacin con FIB4 APRI Forns

M
Frecuencia del US Prof. de la medicin (mm)

XL

5MHz

3.5 MHz

25-65

35-75

De Ledinghen et al, Liver Int 2010

Elastografa con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos
Al menos 10 mediciones vlidas
90 80 70 60 50 % 40 30 20 10 0 77

40

Sonda M

Sonda XL
De Ledinghen et al, Liver Int 2010

Elastografa con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos
Coef. de correlacin de Pearson APRI 0.341 p 0.004

FIB4 Indice de Forns

0.226 0.317

0.06 0.008

Los resultados de esta nueva sonda debern ser validados con respecto al gold standard: evaluacin histolgica de la fibrosis
De Ledinghen et al, Liver Int 2010

Diagnstico de fibrosis en HGNA por medio de FibroScan

n 246 pacientes de China y Francia FibroScan Biopsia heptica, longitud 15 mm BMI 28 4.5 BMI 30 en slo 28% F3-F4 en 23%
Wong et al, Hepatology 2010
Mejor cut-off para fibrosis F3: 8.7 kPa

Diagnstico de fibrosis F3 en HGNA por medio de FibroScan

AUROC (IC 95) Elastografa FibroScan APRI FIB4 Score de fibrosis de NAFLD Score de BARD

VPN 89% 87% 88%

VPP 48% 42% 59%

0.93 (0.89-0.96) 0.74 (0.67-0.82) 0.80 (0.74-0.87)

0.75 (0.67-0.83)
0.69 (0.61-0.77)

89%
85%

61%
36%

Wong et al, Hepatology 2010

Diagnstico de fibrosis en HGNA por medio de mtodos no invasivos

Todos los mtodos (APRI, FIB4, score de BARD, score de fibrosis de NAFLD, FibroTest , FibroScan ) son ms tiles para excluir fibrosis severa que para predecirla VPN 80-90%

Permitira evitar o posponer la biopsia heptica en una buena proporcin de pacientes

Evaluacin de la fibrosis heptica con elastografa por resonancia magntica

Elastografa por RM n 35 controles n 50 pacientes con hepatopatas crnicas (10 HGNA)

Examina gran proporcin de parnquima

Yim et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2007

Evaluacin de la fibrosis heptica con elastografa por resonancia magntica

1.8 0.3 kPa

12.1 1.2 kPa Yim et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2007

Evaluacin de la fibrosis heptica con elastografa por resonancia magntica

Excelente correlacin entre rigidez por RM y fibrosis histolgica (R2=0.94, p < 0.001). AUROC 0.92 para detectar fibrosis F3. No afectado por grado de esteatosis.
Yim et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2007

Elastografa por RM vs elastografa por US en evaluacin de la fibrosis

n 141 pacientes con hepatopatas crnicas (slo 8 con HGNA) Elastografa por RM se pudo realizar en 94%, por US en 84% (p=0.01)

AUROC para detectar fibrosis F3 fue 0.98 con RM. Significativamente mayor que elastografa por US. VPN 95%, VPP 94%

Huwart et al Gastroenterology 2008

Evaluacin de la fibrosis en HGNA

S. de BARD FIB4 APRI

Score bajo VPN ~80%

Elastografa por US RM

Score alto VPP bajo

Seguimiento

kPa
VPN > 80%

kPa
VPP bajo

PBH

Muchas gracias por su atencin !

Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas