Envejecimiento, proceso biolgico y oportunidad de intervencin preventiva o teraputica

Rafael Jara L.
SUMMARY

Seccin de Geriatra, HCUCh.

Ageing is a complex biological proccess that has been explained trhough different theories. Each one of these theories has produced a great body of knowledge and nowdays it seems possible find means of intervention the ageing proccess and develop therapeutical strategies from them. In this paper these theories are revised and some intervention means are mentioned.

INTRODUCCIN

Acortamiento de los telmeros

l envejecimiento es un proceso altamente com plejo y diferentes teoras han intentado expli carlo. Todas ellas lo han hecho slo parcialmente y por ello, son objeto de activa controversia. Adems ellas estn basadas en procesos biomoleculares cuyo estudio ha requerido un desarrollo conceptual y tec nolgico muy reciente. A esto debemos agregar el largo recorrido que deben seguir los conocimientos obtenidos en el mbito de las ciencias bsicas para convertirse en conocimientos aplicados en la reso lucin de problemas propios de la vida normal o de las enfermedades que afectan a las personas. Sin em bargo, estos conocimientos ya comienzan a hacerse ms accesibles para emplearlos en fines prcticos. As, estas teoras pueden permitir la comprensin de cambios observables en el proceso del envejecimien to normal as como tambin podran dar cuenta de las enfermedades propias del envejecimiento(1). A continuacin se describen brevemente los principa les procesos biolgicos estudiados como parte del envejecimiento(2).
284

Los telmeros son segmentos de ADN situados a los extremos de los cromosomas en los que se repite la matriz TTAGGG. En cada una de las sucesivas di visiones celulares se produce una prdida de ADN telomrico debido a que la enzima DNA polimera sa, encargada de la replicacin del ADN, no logra unirse a los extremos del cromosoma(3). Entonces, si consideramos que los telmeros poseen un nmero determinado de bases nitrogenadas, se llegar a un momento en que estas bases se acaben y las sucesivas divisiones celulares tendran que detenerse inevita blemente, con la consiguiente muerte del tejido que integran. Pero esto no es definitivo. En las clulas germinales, en algunas clulas transformadas y en algunas clulas somticas de los humanos, los tel meros son replicados por la enzima telomerasa. Entre las funciones de los telmeros se encuentra la prevencin de la inestabilidad cromosmica, de su fragmentacin, de su reordenamiento, anclando los cromosomas a la matriz nuclear.
Rev Hosp Cln Univ Chile 2008; 19: 284 - 90

En los fibroblastos humanos se pierden aproxi madamente 50 pares de bases nitrogenadas del ADN telomrico en cada divisin. Si considera mos que los telmeros poseen entre 2000 a 5000 pares de bases, puede estimarse que las clulas podran dividirse unas 100 veces en un individuo hasta agotarse. Entonces, la longitud de los tel meros es inversa a la edad del organismo al que pertenecen. La mayora de las clulas humanas carecen de telo merasas. Los telmeros acortados son menos capa ces de brindar proteccin a los cromosomas a travs de las protenas telomricas que se unen a los extre mos del ADN. Entonces se ponen en funcin meca nismos que reconocen los extremos del ADN como ADN daado y de ese modo interfieren con la repli cacin, la diferenciacin y la funcin celular(4). En el cncer, las clulas poseen telmeros cortos, pero disponen de telomerasa en el 85% de los ca sos y en el 15% restante, poseen otros mecanismos para alargar los telmeros(5). Cuando la actividad de los telmeros es bloqueada, las clulas tumora les sufren una detencin de su proliferacin. Encontrar mecanismos que permitan bloquear es tos mecanismos podra abrir una alternativa tera putica en la que las clulas limiten su proliferacin. Por otra parte,ya se han descubierto los genes a cargo de la produccin de telomerasa en las clulas somticas humanas. Su activacin permitira au mentar el nmero de replicaciones manteniendo la vitalidad de un tejido, pero experimentalmente, en animales transgnicos, la activacin de la telome rasa ha permitido observar un aumento del riesgo de que se produzcan las proliferaciones de clulas fuera de control generando cncer(3).
Dinmica celular

Replicacin

Desde 1961, se sabe que las clulas tienen un po tencial de replicacin limitado. Clulas aisladas en cultivos pueden replicarse aproximadamente cin cuenta a cien veces y luego, su potencial de repli cacin disminuye. En un tejidodeterminado esto no ocurre de un modo uniforme, sino que algunas clulas del mismo tejido pueden replicarse y otras no(6). Con la edad aumenta el nmero de clulas con bajo o nulo potencial de replicacin y se re duce el nmero de clulas con alto potencial de replicacin. Los factores que limitan la replicacin se encuentran presentes en el citoplasma de las clulas y se han llamado protenas de senescencia celular. Estos sistemas podran tener importancia en la defensa de enfermedades asociadas a la repli cacin: las neoplasias. La replicacin est limitada por la ausencia de te lomerasas, stas se pierden a medida que las clu las se diferencian. Existen algunas clulas que en condiciones de replicacin aumentada, inducen la produccin de telomerasas: entre ellas tenemos clulas de la piel, cabello, sangre e intestinos. El estrs oxidativo acorta los telmeros e impide la re plicacin. Entonces, la actividad de las telomerasas puede ser modulada y existen intentos de deter minar sustancias que pudieren ser empleadas con fines teraputicos(2,3).
Diferenciacin

Los cambios en la replicacin, diferenciacin y remocin de clulas junto al efecto de las enfer medades e influencias ambientales son los res ponsables del mal funcionamiento de los tejidos en la vejez.
www.redclinica.cl

Es un proceso a travs del cual las clulas adquieren una funcin determinada y pierden su capacidad para diferenciarse en otros tipos de clulas. Al envejecer, la capacidad de diferenciarse en algunas clulas parece comprometida, por ejemplo, los miocitos satlites del msculo de algunos ratones no se diferencian en nuevas clulas musculares, sino en un tipo de clulas semejantes a los adipocitos(7) y los preadipocitos disminuyen su capacidad de diferenciarse en adipocitos maduros en animales y humanos mayores en comparacin con otros ms jvenes. Esto puede influir en la cantidad de depsitos de grasa, en el tamao de los adipocitos, el adelgazamiento visible
285

en personas de edad muy avanzada, y en el efecto metablico realizado por el tejido adiposo(7,8). En otros tejidos tambin ocurre un aumento de c lulas precursoras en relacin a la poblacin total de clulas maduras. Esto impide una adecuada repara cin de los tejidos daados, con la subsecuente dis funcin de los tejidos y el riesgo de carcinognesis. En el caso de los preadipocitos existe una expre sin reducida de los factores de transcripcin que coordinan la diferenciacin y que tambin regulan la funcin metablica del adipocito. Entre ellas tenemos a la protena de unin estimuladora de CCAAT (C/EBP), y al receptor activado de proliferacin de peroxisoma gama (PPAR gama), el que es el objetivo de la rosiglitazona y otros anti diabticos. Cuando se logra inducir la expresin de C/EBP en preadipocitos cultivados, provenientes de ratas ancianas, se reestablece su capacidad de desarrollarse como adipocitos maduros, logran do cumplir con las funciones metablicas de una clula adulta. ste es un ejemplo de cmo podra mejorar la maduracin de una clula induciendo la expresin de factores de transcripcin tejido-espe cficos. Es el caso de PPAR gama, que aumentan do su actividad con rosiglitazona, puede mejorar el control de la diabetes(9).
Apoptosis

cultivo durante un perodo prolongado sin iniciar apoptosis(2). La reduccin en la capacidad de replicacin, di ferenciacin y apoptosis, provoca un grupo de clulas que no se replican, ni se diferencian ade cuadamente y que tampoco son eliminadas por la va de la apoptosis. Un ejemplo es el caso del tejido adiposo. Cuando ocurren estos cambios, los adipocitos reducen su tamao, almacenan l pidos en menor cantidad y favorecen la aparicin de dislipidemia.
Restriccin calrica

La apoptosis en un proceso a travs del cual las clulas son eliminadas sin procesos inflamatorios asociados. Sera producido por la activacin de di versos genes y por los cambios morfolgicos pro ducidos por ellos. El programa apopttico se inicia ante estmulos externos tales como aumento de temperatura y la ausencia de factores hormonales y paracrinos, y de estmulos internos tales como el dao al ADN. Las clulas con bajo potencial de replicacin tie nen menor capacidad de iniciar el programa de apopotosis. Por ejemplo, los fibroblastos de la piel que estn en una etapa avanzada de sus procesos replicatorios, tienen tendencia a mantenerse en
286

La restriccin calrica es una clara muestra de que el envejecimiento es un proceso regulable. En diversos modelos animales logra prolongar la expectativa de vida. En diferentes especies, inclu yendo a los humanos, logra retrasar el inicio o la progresin de las enfermedades. No est claro el mecanismo a travs del cual logra prolongar esta expectativa de vida, pero se ha observado que se reduce la acumulacin de ADN, protenas y lpi dos daados por oxidacin(10). Una vez conocidos los mecanismos que permiten este efecto, podran desarrollarse medicamentos que imiten la restric cin calrica sin necesidad de dietas hipocalricas severas efectivas. Un ejemplo es lo observado con la 2-deoxiglucosa, la que limita la utilizacin de glucosa, enlentece el metabolismo en animales de experimentacin, reduce su temperatura y dismi nuye sus niveles de glucosa.
Seales metablicas

Se conoce el efecto de genes aislados en la prolongacin o la reduccin de la expectativa de vida en organismos de diferente complejidad tales como levaduras, nemtodos y ratas. Estos genes participan en un proceso de silenciamiento de cadenas de ADN en los que un segmento importante de las cadenas de ADN detiene su replicacin, prolongando el ciclo vital. Esto puede ocurrir sin que se reduzca la tasa metablica(11-13).
Revista Hospital Clnico Universidad de Chile

Funcin de membranas

El aumento del colesterol y de lpidos saturados sobre los insaturados reduce la fluidez de las mem branas celulares al envejecer. Esto afecta la trans misin de seales mediadas por receptores de las membranas, reduciendo la sensibilidad de diferen tes clulas a hormonas o medicamentos(12). Esta menor fluidez se asocia a mayor fragilidad de la c lula ante cambios osmticos. Esta situacin podra revertirse con preparaciones nutricionales ricas en cidos grasos insaturados.
Otros mecanismos bioqumicos del envejecimiento

En el envejecimiento, ocurren una serie de cambios re lacionados a la regulacin gentica y que afectan pro cesos tan relevantes como: funcin de receptores, se alizacin en vas metablicas, protenas estructurales, formacin de lpidos e hidratos de carbono, etc. Esto lleva a la modificacin de niveles de protenas, o de sus actividades, o cambios de isoformas. Por ejem plo, la protena de shock de calor 73 (HS 73), la cual se dedica a eliminar protenas defectuosas, disminuye al envejecer, aumentando as la presencia de protenas malfuncionantes. Por otra parte, a pesar de que se observan mutaciones somticas, no hay evidencia de cambios en la cadena aminoacdica de las protenas, es decir, mantiene su estructura primaria(13).
Stress oxidativo y tasa metablica

envejece. Cuando las mitocondrias poseen ADN daado, stas producen una mayor cantidad de radicales libres, los que a su vez provocan mayor deterioro del ADN mitocondrial, formando as un crculo vicioso. Los radicales libres pueden ser pro ducidos por mltiples causas: quimioterapia, au mento de temperatura, luz ultravioleta, citoquinas, factores de crecimiento, etc. Los oxidantes pueden interactuar con vas metablicas como la va gli coltica y el ciclo del cido tricarboxlico. As los oxidantes pueden modificar la tasa metablica y la tasa metablica puede modificar la produccin de radicales libres. La actividad de los oxidantes se asocia con una menor esperanza de vida. En culti vos de tejidos, cuando se aumenta la presin par cial de oxgeno, el ciclo vital se acorta y cuando se reduce el oxgeno disponible, ste se prolonga. Por otra parte, las personas que son portadoras de ApoE2, presentan con mayor frecuencia una sobre vida de 100 aos o ms, comparados con los ApoE4 quienes presentan una sobrevida menor y una mayor produccin de oxidantes. Sin embargo, el uso de an tioxidantes no ha logrado prolongar el ciclo vital(14).
Glicacin

El metabolismo oxidativo, producto de la respira cin celular en la mitocondria, produce radicales libres altamente reactivos, daando componentes celulares y activando seales metablicas que mo difican el metabolismo normal. Ellos producen dao a las estructuras celulares y adems forman molculas que pueden actuar sobre las vas meta blicas alterando su funcin(7). Pueden daar pro tenas (estructurales y enzimas), lpidos u ADN. Este dao vara en diversos tejidos yen diferentes especies. Habitualmente estos oxidantes son eli minados por diversos sistemas de barrido, los cua les reducen su funcin a medida que el individuo
www.redclinica.cl

La reaccin que resulta de la reduccin de azcares con los aminocidos que forman la hemoglobina gli cosilada produce una unin cruzada con otras pro tenas extracelulares de bajo recambio, tales como el colgeno y las protenas del cristalino, lo cual genera envejecimiento de los tejidos. La oxidacin inducida por radicales libres tambin produce unin cruzada con otras protenas generando productos de glica cin avanzada (PGA). Estos productos afectan al te jido conectivo reduciendo su elasticidad, cambian do su fuerza tensil y su permeabilidad, acelerando el envejecimiento de tejidos conectivos, membranas basales y lentes (cristalino). Actualmente se han ensayado productos que po dran detener la unin cruzada de protenas extra celulares como la pimagedina y otros que podran revertir estos cambios estructurales. Entonces se po dra mejorar la hidratacin de tejidos (piel y otros),
287

tratar la arteriosclerosis y las complicaciones de la diabetes(15).

Respuesta celular al estrs

La respuesta celular al estrs es realizada por un con junto de mecanismos bioqumicos que se activan ante la presencia de una noxa, como el calor, oxidantes, toxinas, diversos daos al ADN o protenas, etc. Entre estos mecanismos tenemos: shock de calor, enzimas como la proteinkinasa mitgeno activada p38, kinasas extracelulares, factor nuclear kB, p53, y otros. Estas enzimas pueden inhibir o aumentar la replicacin, diferenciacin, promueven o inician la apoptosis, aumentan el metabolismo, y liberacin de mediadores como TNF- e interleukina 6(14). Cuando se acortan los telmeros, el ADN puede quedar expuesto, iniciando as una respuesta de estrs. Los daos por glicacin y radicales libres tambin pueden desencadenar respuestas simila res. Estos procesos estn aumentados en la vejez y la presencia de noxas puede estimular su presenta cin y acelerar el envejecimiento global.
Control hormonal

En este proceso el reloj gentico se vuelve a resetear, permitiendo el desarrollo de un nuevo individuo que alcanza la adultez. Aunque el ADN empleado en la clonacin sea de edad avanzada, puede pro ducir un individuo adulto normal, con telmeros ms largos que los del individuo original(18). Esto significa que en los oocitos enucleados existen fac tores que permiten reajustar el reloj biolgico y que eventualmente estos factores podran emplearse en clulas normales senescentes y rejuvenecerlas, sin necesidad de recurrir a una recombinacin duran te la meiosis (que es otra forma de modificar le re loj presente en los cromosomas).
Ejercicio

La extensin del ciclo vital puede modificarse me diante el control hormonal. Existen ejemplos en di versas especies. Un ejemplo es el gen Matusalnde la mosca de la fruta, ste otorgara resistencia al ca lor y a txicos como el paraquat(16). Otro ejemplo lo podemos ver cuando la rata Ames dwarf presen ta una mutacin que bloquea el gen PROP1, el que codifica una protena requerida para la produccin de hormonas en la pituitaria, y puede prolongar su ciclo vital(17). Estas ratas adems tienen niveles reducidos de hormona de crecimiento, prolactina y hormona tiroestimulante. As, se podra modificar el ciclo vital manipulando la actividad hormonal.
Clonacin

Dentro de las estrategias de prevencin y manejo de problemas de salud en los adultos mayores, quizs la ms exitosa sea el ejercicio. El ejercicio beneficia a todos los sistemas del organismo(19). Sin embar go, son menos conocidos los efectos que produce en el sistema nervioso. Ellos van desde un mejor rendimiento en pruebas neuropsicolgicas, menor incidencia de deterioro cognitivo y cuadros depre sivos, mejor rendimiento en pruebas cognitivas en animales de experimentacin como aprendizaje y memoria, y efectos intrnsecos en el sistema ner vioso central. Entre ellos tenemos el aumento de la actividad en el hipocampo, la activacin de factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), esti mulacin de la plasticidad neuronal, cambios elec troencfalograficos que revelan mayor actividad cerebral en diferentes reas de la corteza cerebral, mayor desarrollo de reas corticales objetivado por resonancia nuclear magntica, y otros(20,21).
Conclusin

Ya es habitual conocer de la clonacin de corderos, ovejas y ratones. En este proceso se combinan el ADN de clulas adultas con oocitos enucleados.
288

El envejecimiento es un proceso complejo, cuya comprensin est siendo sustentada por estudios en procesos muy diversos que se observan en aspectos genticos, metablicos, hormonales y an funcionales (como lo son los relacionados con el ejercicio y la cognicin). En diversos casos ya es posible atisbar la aplicacin prctica de algunos de ellos en diversos problemas de la salud.
Revista Hospital Clnico Universidad de Chile

Tabla 1. Procesos biolgicos que participan en el envejecimiento y sus potenciales modificaciones

PROCESO Acortamiento de los telmeros

POSIBLE MODIFICACIN Bloqueo de actividad telomrica en clulas Tumorales. Activacin de telomerasa en clulas humanas para mantener la vitalidad de diferentes tejidos.

Replicacin celular

Protenas de senescencia celular: podran limitar la replicacin de clulas indeseables. Por ejemplo, clulas tumorales. Se podran activar telomerasas para mantener tejidos vitales.

Diferenciacin celular Apoptosis Restriccin calrica

Aumentar la expresin de factores de transcripcin para obtener tejidos maduros plenamente funcionantes. Conocer los mecanismos que regulan la apoptosis permitira mejorar la conservacin de tejidos tiles. Reducir los efectos del dao oxidativo en ADN, protenas y lpidos, al reducir el aporte calrico. Desarrollar sistemas que reproduzcan el efecto de la restriccin calrica sin que sta deba ser llevada a cabo efectivamente.

Seales metablicas Funcin de membranas

Se pueden conocer seales metablicas aisladas que modulen los procesos del envejecimiento, consiguiendo efectos de modulacin en ellos. Mantener la fluidez de las membranas celulares y contribuir a la transmisin de seales de sus sistemas de receptores, aportando mayor cantidad de cidos grasos insaturados. Conocer y manipular cambios en la regulacin gentica que permitan modular las isoformas ms eficientes que participan en procesos enzimticos. Conocer los mecanismos de stress oxidativo para evitar la produccin de radicales libres, y administrar alimentos que permitan mejorar la eliminacin de ellos. Descubrir y utilizar productos que eviten la glicacin y mejoren la funcin de las protenas afectadas. Modular la actividad de las enzimas asociadas, permitira intervenir diferentes procesos del envejecimiento. Modular la produccin de hormonas puede modificar la longitud del ciclo vital. Determinar los factores que permiten reajustar el reloj biolgico, presentes en las estructuras extranucleares de la clula, y emplearlas en clulas envejecidas. Permite mejorar la funcin de prcticamente todos los sitemas. En el sistema nervioso central participa en cambios neuronales que mejoran la cognicin y la produccin de factores de crecimiento neural.

Otros mecanismos bioqumicos participantes en el envejecimiento Stress oxidativo y tasa metablica Glicacin Respuesta celular al stress Control hormonal Clonacin Ejercicio

www.redclinica.cl

289

REFERENCIAS

1. Hayflick L. The future of ageing. Nature 2000;408:267 9. 2. Kirkland JL. The biology of senescence: potential of prevention of disese. Clin Geriatric Med 2002;18:383-405. 3. Mu J, Wei L. Telomere and telomerase in oncology. Cell Research 2002;12:1-7. 4. Blackburn E. Telomere states and cell fates. Nature 2000;408:53-6. 5. Kim N, Piatyszek M, Prowse K, Harley CB, West MD, Ho PL et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science 1994;266:2011-5. 6. Gould E, Reeves AJ, Graziano MS, Gross CG. NeurogEnesis in the neocortex of adult primates. Science 1999;286:548-52. 7. Kirkland JL, Dobson DE. Preadipocyte function and aging: links between age-related changes in cell dynamics and altered fat cell function. J Am Geriatr Soc 1997;45:959-67. 8. Kirkland JL, Hollenberg CH, Gillon WS. Age, anatomic site, and the replication and differentiation of adipocyte precursors. Am J Physiol 1990;258:C206-10. 9. Karagiannides I, Tchkonia T, Dobson DE, Steppan CM, Cummins P, Chan G, et al. Altered expression of C/EBP family members results in decreased adipogenesis with aging. Am J Physiol 2001;280:R1772-80. 10. Roth GS, Lane MA, Ingram DK. Caloric restriction mimetics: the next phase. Ann N Y Acad Sci 2005;1057:365-71. 11. Guerente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing in model systems. Nature 2000;408:25562. 12. Winocour PD, Bryszewska M, Watala C, Rand M, Epand RM, Kinlough-Rathbone RL et al. Reduced membrane fluidity in platelets from diabetic patients. Diabetes 1990;9:241-4.

13. De Pinho R. The age of cancer. Nature 2000;408:248-54. 14. Finkel T, Holbrook N. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature 2000;408:239-47. 15. Lee A, Cerami A. Role of glycation in aging. Ann N Y Acad Sci 1992;663:63 70. 16. Lin Y, Seroude L, Benzer S. Extended life-span and stress resistance in the drosophila mutant, methusela. Science 1998;282:943 6. 17. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the aging process. Nature 1996;384:33. 18. Lanza RP, Cibelli JB, Blackwell C, Cristofalo VJ, Francis MK, Baerlocher GM et al. Extension of cell life span and telomere length in animals cloned from senescent somatic cells. Science 2000;288:665-9. 19. Fiatarone Singh MA. 90 Exercise to prevent and treat functional disability. Clin Geriatr Med 2002;18:431-62. 20. Hillman CH, Erickson KI. Be smart, exercise your heart: exercise effects on brain cognition. Nat Rev Neurosci 2008;9:58-65. 21. Vaynman S, Gomez-Pinilla F. Revenge of the sit: how lifestyle impacts neuronal and cognitive health through molecular systems that interface energy metabolism with neuronal plasticity. J Neurosci Res 2006;84:699-715.

CORRESPONDENCIA Dr. Rafael Jara Lpez Seccin de Geriatra, Departamento de Medicina Hospital Clnico Universidad de Chile Santos Dumont 999, Independencia, Santiago Fono: 978 8546 Fax: 735 5826 E-mail: rafaeljaral@gmail.com

290

Revista Hospital Clnico Universidad de Chile