ANSIOLTICOS E HIPNTICOS

Introduccin No existe todava un acuerdo claro sobre cul debe ser el nombre farmacolgico de las sustancias ansiolticas e hipnticas: frmacos antiansiedad, ansiolticos, tranquilizantes, hipnticos Desde el punto de vista farmacolgico, parece que lo ms apropiado sera llamarlas sedantes, ya que todas lo son a dosis mayores o menores. Sin embargo, respetaremos los trminos de ansiolticos e hipnticos. Histricamente, la humanidad siempre ha buscado sustancias que pudieran aliviar el malestar y la ansiedad relacionados con el hecho de vivir. El alcohol ha sido y sigue siendo la ms utilizada y probablemente una de las ms eficaces si hacemos abstraccin de su lamentable peligrosidad. En el siglo XIX, la medicina puso en marcha los bromuros y otros frmacos similares, como el hidrato de cloral y el paraldehdo, que a principios del siglo XX fueron en parte sustituidos por los barbitricos. A pesar de su xito inicial y de su popularidad, su toxicidad y si capacidad para producir tolerancia y adiccin les apart de la farmacologa habitual. Igual suerte sufrieron los sedantes de la siguiente generacin, los meprobamatos, que tambin han desaparecido de la teraputica ordinaria. A finales de 1950, la aparicin del clordiazepxido abri el camino a los ansiolticos ms utilizados y mejor conocidos, las benzodiacepinas. Antes de abordar el tratamiento de los ansiolticos e hipnticos actuales, es necesario sealar que frmacos pertenecientes a otras categoras, como los antipsicticos y los antidepresivos, pueden ser efectivos tambin en algunas formas de ansiedad e insomnio patolgicos. De hecho, caso todos los antidepresivos poseen efectos ansiolticos y en muchos trastornos de ansiedad son los frmacos de eleccin.

Ansiolticos: clasificacin Desde el punto de vista del mecanismo de accin, los ansiolticos pueden clasificarse en benzodiazepnicos y no-benzodiazepnicos (tabla 1).

Ansiolticos no benzodiazepnicos Antihistamnicos El efecto sedante que poseen muchos de los antihistamnicos tradicionales puede aprovecharse para utilizarlos para combatir la ansiedad y el insomnio. Hay que decir que no estn libres de los 1

inconvenientes de las benzodiazepinas, especialmente por lo que respecta a los problemas de dependencia. El ms utilizado es la hidroxizina, que en algunos estudios ha demostrado que no es efectiva como ansioltico, a no ser que se administre a dosis de 400 mg/da, lo cual produce notable sedacin. Otros antihistamnicos en uso son la difenilhidramina y la doxilamina.

Tabla 1. Clasificacin de los ansiolticos Ansiolticos no benzodiazepnicos Antihistamnicos -bloqueantes Clonidina Azaspirodecanodionas Ansiolticos benzodiazepnicos -carbolinas Benzodiazepina

-bloqueantes Estos frmacos inhiben los sntomas vegetativos de la ansiedad, especialmente la relacionada con las situaciones fbicas. Se utilizan, pues, como teraputica coadyuvante, excepto en el caso de la fobia social puntual, en la que pueden conseguir resultados aceptables. Los ms utilizados son el propanolol (20-40 mg) y el atenolol (50 mg) media hora antes del acontecimiento temido. Debe tenerse en cuenta que estn contraindicados en caso de asma bronquial.

Clonidina La Clonidina es un agonista 2 que tiene propiedades ansiolticas manifiestas, aunque sus efectos tienden a desaparecer con el paso del tiempo. Suele utilizarse en los procesos de deshabituacin y en cuadros agudos. Su empleo en el trastorno de angustia ha resultado un fracaso. Las dosis ms empleadas oscilan entre 0.8 y 2 mg/da.

Azaspirodecanodionas Estos frmacos son agonistas parciales del receptor serotoninrgico 5-HT1A pre y postsinptico. Como mecanismo de accin se ha propuesto una ingeniosa teora segn la cual disminuiran la actividad de la serotonina en caso de exceso y aumentaran su actividad en los casos de dficit. As

pues, seran ansiolticos o antidepresivos segn las disponibilidades de serotonina en las conexiones interneuronales. Esta teora ni ha podido ser confirmada. La prctica clnica ha supuesto un fiasco para las esperanzas. Aparte de su accin sobre el receptor serotoninrgico, estos frmacos actan tambin aumentando ligeramente la actividad noradrenrgica y dopaminrgica, lo cual es vivido por el paciente como un incremento de su nerviosismo. Adems, el comienzo de su accin se retrasa varias semanas, como ocurre con los antidepresivos. Todos estos inconvenientes han hecho que el nico agente comercializado de este grupo, la buspirona, apenas se utilice. Sus indicaciones parecen limitarse al trastorno de ansiedad generalizada. Las dosis comnmente utilizadas de buspirona oscilan entre 20 y 60 mg/da. En general, la buspirona es un frmaco bien tolerado y su perfil de efectos adversos es parecido al de los antidepresivos serotoninrgicos. La coadministracin con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) est totalmente contraindicada por el grave riesgo de sndrome serotoninrgico. Tambin se han publicado casos de sndrome serotoninrgico en la combinacin con ISRS.

Ansiolticos benzodiazepnicos Se incluyen aqu todas aquellas sustancias que, aunque no sean benzodiazepinas, tienen su mismo mecanismo de accin, es decir, son agonistas parciales o completos del receptor cido aminobutrico (GABA)-benzodiazepinas-canales de cloro.

Benzodiazepinas Todas las benzodiazepinas comparten los mismos efectos teraputicos: son ansiolticas, miorrelajantes, hipntico-sedantes y anticonvulsivos en relacin con el sistema nervioso central. Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABAA-benzodiazepinas-canales de cloro. Se trata de un receptor muy complejo que posee sitios de unin para otras sustancias, entre ellas los barbitricos. En la actualidad se conocen 15 subunidades de este receptor agrupadas en siete familias funcionalmente distintas. La subfamilia comprende seis subunidades conocidas (1, 2, 3, 4, 5, 6). Las benzodiazepinas incrementan la capacidad del GABA para activar el canal de cloro intrnseco del receptor GABAA potenciando la inhibicin de la neurotransmisin. La gran diversidad de receptores GABAA y el amplio abanico de agentes ansiolticos que se unen a sus distintas subestructuras ha hecho concebir la esperanza de disear agentes ms especficos que podran resolver los inconvenientes actuales. La distribucin de este receptor por distintas regiones cerebrales y el hecho de estar compuesto por diferentes subunidades refuerza esta posibilidad. De esta manera, ha surgido el zolpidem, hipntico no benzodiazepnico que se une a los receptores poseedores de la subunidad 1, que parece estar relacionada con la actividad hipntico-sedante. 3

Se han descubierto antagonistas competitivos de las benzodiazepinas como el flumazenilo, los cuales no ejercen ningn efecto independiente sobre la actividad del receptor GABAA, sino que invierten la accin de los agonistas, como las benzodiazepinas. Estos frmacos pueden ser muy tiles en los casos de sobredosificacin. Existe evidencia de que el sistema GABA est involucrado en la sintomatologa de la ansiedad. Los puntos de unin de las benzodiazepinas en el receptor GABAA han hecho pensar en la posible existencia de benzodiazepinas endgenas en el cerebro. Adems del receptor GABAA, existe tambin el GABAB, que a diferencia del anterior se halla ligado al sistema de las protenas G y segundos mensajeros, no relacionado directamente con canales inicos. Se trata, pues, de un receptor metabotrpico. Menos conocidos son el GABAC y el GABAR. El receptor GABAA posee asimismo puntos de unin para otros sedante-hipnticos, como los barbitricos, la metacualona, el hidrato de cloral, los meprobamatos e incluso el etanol. Mientras las benzodiazepinas aumentan la probabilidad de apertura del canal inico, los barbitricos no slo la aumentan, sino que prolongan tambin su duracin. Es ms, a dosis superiores, los barbitricos pueden actuar independientemente de la presencia de GABA, con lo cual se incrementa peligrosamente la inhibicin del sistema nervioso central. As se entiende el riesgo de depresin respiratoria y muerte en los casos de sobredosis. Con las benzodiazepinas este riesgo desaparece, ya que si en alguna ocasin pueden producir coma, la posibilidad de muerte es muy remota a no ser que se ingieran junto con otros depresores del sistema nervioso central. Las benzodiazepinas se clasifican segn una semivida larga (ms de 24 horas), intermedia (8-24 horas) o corta (menos de 6 horas) (tabla 2). Tabla 2. Semivida de eliminacin de las benzodiazepinas. Molcula Alprazolam Bromazepam Clonazepam Clorazepato Clordiazepxido Diazepam Flunitrazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Triazolam Semivida 11-16 8-20 18-39 40-50 6-25 1 fase: 7-10 horas, 2 fase: 2-6 das 10-30 10-20 2-5 3-6 2-5

El perfil de efectos adversos de las benzodiazepinas ofrece una de las mejores relaciones entre riesgo y beneficio de toda la farmacologa mdica. Incluso en sobredosis, carecen de potencial

letal a no ser que se administren conjuntamente con otros depresores del sistema nervioso central. Los efectos secundarios tpicos son: somnolencia, sedacin, amnesia antergrada, fatiga, debilidad, alteraciones psicomotoras, ataxia, cadas y confusin. En otros casos pueden producirse reacciones paradjicas con desinhibicin y confusin. La somnolencia y la sedacin tienden a desaparecer con el paso del tiempo. Los problemas de memoria casi nunca son importantes. La taxia, las cadas y la confusin tienen ms posibilidades de aparecer en los ancianos. Prcticamente todas las benzodiazepinas poseen el mismo poder ansioltico en su dosis apropiadas, pero algunas han demostrado cierta especificidad para determinados trastornos. As, se halla bien documentada una accin anticonvulsiva, ansioltica y antimanaca por parte del clonazepam. El Alprazolam es uno de los frmacos de eleccin en el trastorno de angustia. Sin embargo, la ansiedad como alteracin subyacente o agravante de muchas enfermedades no psiquitricas puede tratarse con cualquiera de la multitud de benzodiazepinas disponibles con tal de que se controlen cuidadosamente la dosis, los efectos secundarios y la respuesta individual. La mayor preocupacin de la terapia con benzodiazepinas es la eventual aparicin de dependencia fisiolgica, y de aqu la posibilidad de sndromes de abstinencia en el momento de su retirada. Las benzodiazepinas no deben ser prescritas a pacientes con historia personal o familiar de drogadiccin. La posibilidad de fenmenos de abstinencia o de rebote indica que la discontinuacin de las benzodiazepinas debe abordarse con el mximo cuidado. La retirada brusca est contraindicada y debe calificarse claramente como mala prctica mdica. Por el contrario, cuando se utiliza una reduccin gradual y conservadora, el riesgo de abstinencia desaparece o se minimiza. La administracin crnica de benzodiazepinas produce tolerancia, pero slo respecto a sus efectos sedantes y anticonvulsivantes. En cambio los datos actuales indican que casi nunca se produce tolerancia para sus efectos ansiolticos. Las benzodiazepinas estn indicadas en un gran nmero de trastornos, principalmente los siguientes: trastornos de ansiedad, trastornos afectivos, trastornos psicticos, trastornos del sueo, entre otras indicaciones.

Hipnticos El insomnio merece especial atencin, ya que las dificultades para iniciar el sueo, para mantenerlo y para disfrutar de una duracin suficiente constituyen un factor de riesgo y tambin un precursor de trastornos afectivos. El mayor inconveniente del uso de benzodiazepinas como hipntico es la frecuente aparicin de tolerancia a la sedacin, con lo que los efectos teraputicos desaparecen, con lo que los efectos

teraputicos desaparecen. En cualquier caso, las benzodiazepinas hipnticas son frmacos eficaces (por lo menos a corto plazo) y seguras.

Hipnticos seudobenzodiazepinas De la larga serie de compuestos que forman este grupo destacan tres, zoplicona, zolpidem y zalepln, que sin ser benzodiazepinas actan sobre el mismo receptor y, como veremos, pueden considerarse a todos los efectos como benzodiazepinas.

Zoplicona Se utiliza como hipntico, su semivida de eliminacin es de 3.5-6 horas. Contrariamente a lo esperado, la zoplicona parece presentar tambin problemas de dependencia y tolerancia.

Zolpidem Tiene una semivida de 2.5-5 horas y su dosificacin habitual oscila entre 10 y 20 mg/noche. Aparentemente, y a diferencia de la benzodiazepinas no modifica la fisiologa del sueo. Por desgracia, el zolpidem produce dependencia y fenmenos de rebote.

Zalepln Se utiliza a dosis de 5-20 mg/noche y su semivida es de 1 hora.

Conclusin Estos tres hipnticos no benzodiazepnicos, pero que poseen el mismo mecanismo de accin que las benzodiazepinas no han demostrado carecer de los inconvenientes (dependencia, efecto rebote) propios de aquellos frmacos. En este sentido, puede afirmarse que son en todo similares a las benzodiazepinas y que en conjunto no presentan ni ventajas ni desventajas sobre ellas.