CLNICAS MDICAS DE NORTEAMRICA

SAUNDERS

Med Clin N Am 90 (2006) 39 60

Asma: diagnstico y tratamiento

Sameer K. Mathur, MD, PhD, y William W. Busse, MD*
Section of Allergy, Pulmonary, and Critical Care, Department of Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI, USA

El asma se caracteriza por una inflamacin crnica de las vas respiratorias que puede producir una obstruccin de las mismas, hiperrespuesta y sntomas clnicos de tos, sibilancias y disnea [1]. Debido a que la prevalencia, morbilidad y, quiz, mortalidad del asma han aumentado en todo el mundo [2], es un tema de preocupacin porque no siempre es fcil identificar a los pacientes con asma y puede que no reciban un tratamiento ptimo para su enfermedad. Para asistir de forma ms eficaz a los pacientes con asma, los mdicos tienen que identificarla, diagnosticarla y controlarla. Adems, deben considerarse las comorbilidades asociadas, porque con frecuencia complican la eficacia del tratamiento. El objetivo de este artculo es ofrecer al mdico una visin general de los mtodos y herramientas disponibles para diagnosticar y tratar el asma para lograr su control ptimo.

Diagnstico del asma

Con frecuencia, el asma se inicia en la infancia y tiene claras asociaciones con otras enfermedades alrgicas, como la dermatitis atpica y la rinitis alrgica. El asma tambin puede aparecer en la vida adulta, junto con una historia de enfermedad alrgica. Con frecuencia es difcil determinar si es de nuevo inicio o si es una reactivacin. La asociacin entre el asma y la sensibilizacin alrgica se clasifica como asma alrgica. Sin embargo, el asma de inicio adulto puede hallarse con frecuencia en ausencia de sensibilizacin alrgica. Ms bien, estos individuos pueden tener otras caractersticas, como sensibilidad al cido acetilsaliclico o a frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), poliposis nasal o sinusitis. En el pasado, esta clase de asma se denominaba asma intrnseca. Estas clasificaciones son artificiales, y no son especialmente tiles para el mdico, porque el resultado final es el mismo en todas las formas de asma: una obstruccin del flujo areo que es, en gran medida, reversible en la mayora de los pacientes.
*Autor

para la correspondencia. Section of Allergy, Pulmonary, and Critical Care, Department of Medicine, University of Wisconsin Medical School, K4/910 CSC, 600 Highland Avenue, Madison, WI 53792. Direccin electrnica: wwb@medicine.wisc.edu (W.W. Busse). 39

40

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

An no existe una prueba diagnstica definitiva para el asma. En vez de ello, su diagnstico se basa en el espectro clnico de sntomas, antecedentes personales y familiares del paciente, hallazgos de la exploracin fsica (con frecuencia, ausentes si no existen sntomas agudos) y pruebas analticas adicionales (cuadro 1). Los sntomas caractersticos del asma incluyen cualquier combinacin entre sibilancias, disnea y tos. Aunque estas manifestaciones son inespecficas y se hallan presentes en muchas enfermedades pulmonares, la historia del paciente se relaciona con episodios recurrentes de tales sntomas, que se producen con frecuencia por la noche o a primera hora de la maana, provocando que el paciente se despierte. Tambin pueden existir desencadenantes alrgicos especficos, como exposiciones a plenes, mohos, caros del polvo, cucarachas o animales domsticos, que son las claves estacionales o medioambientales para el diagnstico. Tambin pueden hallarse desencadenantes no alrgicos, como humo del tabaco, cambios climticos, aire fro, uso de cido acetilsaliclico/AINE, irritantes aerosolizados o ejercicio. Un desencadenante frecuente en muchos pacientes asmticos es una infeccin vrica de las vas respiratorias altas (IVRA) que puede producir una reagudizacin del asma y un aumento de los sntomas, que pueden persistir durante semanas tras la resolucin de los sntomas de la IVRA. Por ltimo, con frecuencia existen antecedentes familiares significativos de enfermedades atpicas (es decir, dermatitis atpica, rinitis alrgica o asma). La exploracin fsica del trax durante una reagudizacin del asma suele desvelar sibilancias y una prolongacin de la fase espiratoria en la auscultacin.

Cuadro 1. Caractersticas clnicas del asma Sntomas Disnea Sibilancias Tos Historia del paciente Desencadenantes alrgicos o aire fro Infeccin vrica de las vas respiratorias altas Sntomas nocturnos Antecedentes de enfermedad atpica Antecedentes familiares de alergia o asma Hallazgos de la exploracin fsica (aguda) Sibilancias espiratorias Fase espiratoria prolongada Taquipnea Taquicardia Pulso paradjico Uso de msculos accesorios Prueba de otra enfermedad atpica (p. ej., eccema)

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

41

Tambin puede existir taquipnea y taquicardia. Puede producirse un pulso paradjico que representa los cambios de presin intratorcica asociados con la obstruccin del asma. Si los sntomas son ms graves, el paciente puede utilizar los msculos accesorios para respirar. En ausencia de sntomas agudos, la exploracin fsica puede ser normal. Debido a la variabilidad en la presentacin del asma, un paciente puede tener varias de las caractersticas clnicas enumeradas en el cuadro 1, que dependen de la gravedad del asma cuando se evalan. La presencia de estos hallazgos es indicativa del diagnstico del asma. Sin embargo, deben considerarse otros trastornos en el diagnstico diferencial, como se indica en el cuadro 2. La enfermedad pulmonar obstructiva crnica suele presentar sntomas similares al asma, aunque va acompaada de una historia crnica de tabaquismo o, en raras circunstancias, de deficiencia de 1-antitripsina. El asma puede coexistir con una fibrosis qustica, que tiene numerosas complicaciones adicionales, como infecciones bacterianas recurrentes de las vas respiratorias bajas y bronquiectasias que pueden detectarse en la TC de trax. La disfuncin de las cuerdas vocales (DCV) consiste en su cierre inadecuado durante la inspiracin o la espiracin. La DCV puede producirse de forma aislada o coexistente con al asma, como se explicar ms adelante. La congestin pulmonar de la insuficiencia cardaca congestiva crnica (ICC) puede manifestarse con sntomas similares al asma: empeora por la noche y aumenta de intensidad con la actividad fsica. Sin embargo, la ICC con frecuencia presenta otros hallazgos, como derrames pleurales edema en las extremidades inferiores y exploracin cardaca anormal. Una ecocardiografa puede ayudar a diagnosticar la ICC en este caso. La obstruccin mecnica de las vas respiratorias por una masa tumoral o por un cuerpo extrao pueden simular la obstruccin causada por asma; sin embargo, otras manifestaciones sistmicas o hallazgos radiolgicos sugerirn estas posibilidades como causa de las sibilancias. El asma tambin puede ser un componente de un trastorno sistmico. Por ejemplo, la obstruccin del flujo areo y el asma forman parte de la vasculitis de Churg-Strauss y de la aspergilosis broncopulmonar alrgica. La discusin de estos trastornos est ms all del alcance de este artculo.

Cuadro 2. Diagnstico diferencial del asma Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Fibrosis qustica Disfuncin de las cuerdas vocales Insuficiencia cardaca congestiva Obstruccin mecnica de las vas respiratorias (p. ej., tumores)

Evaluacin de la gravedad del asma

Varias pruebas y procedimientos pueden ayudar a diagnosticar el asma, evaluar su gravedad y monitorizar su control. La evaluacin ms habitual son las pruebas de funcin pulmonar, que pueden ayudar en el diagnstico, evaluar la gravedad de la obstruccin

42

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

del flujo areo y monitorizar la respuesta al tratamiento. Una broncoprovocacin con metacolina es una variacin de las pruebas de funcin pulmonar que suele utilizarse para determinar la hiperrespuesta de las vas respiratorias que es un componente del asma. Suelen realizarse pruebas de alergia con pruebas de puncin cutneas o serolgicas de radioadsorcin para identificar la sensibilizacin alrgica y los alrgenos que pueden contribuir a los sntomas del asma. Ahora se recomiendan los cuestionarios del asma y se utilizan cada vez ms para evaluar su control subjetivo. Actualmente, se estn investigando otras dos pruebas de utilizacin rutinaria para controlar el asma: xido ntrico exhalado y condensado del aire exhalado. De las pruebas aqu descritas, las directrices actuales para el diagnstico y el tratamiento del asma del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) recomiendan evaluar las pruebas de funcin pulmonar y los sntomas, para definir la gravedad del asma (tabla 1) [3].
Tabla 1 Clasificacin de la gravedad del asma Gravedad Intermitente leve Sntomas Los sntomas se producen < 2 veces por semana Asintomtica entre reagudizaciones Los sntomas se producen > 2 veces por semana Sntomas diarios Uso diario de 2-agonista de accin corta Sntomas continuos Sntomas nocturnos < 2 veces al mes Funcin pulmonar FEV1 o PEF > 80% del previsto Variabilidad de PEF < 20%

Persistente leve Persistente moderada Persistente grave

> 2 veces al mes > una vez por semana

Frecuente

FEV1 o PEF > 80% del previsto Variabilidad PEF 20-30% FEV1 o PEF > 60% y < 80% del previsto Variabilidad de PEF > 30% FEV1 o PEF < 60% del previsto Variabilidad de PEF > 30%

Adaptado de National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): National Institutes of Health; 1997.

Pruebas de funcin pulmonar

Las dos caractersticas principales del asma son la obstruccin del flujo areo, que es reversible o parcialmente reversible, y la hiperrespuesta de las vas respiratorias. La obstruccin de las vas respiratorias puede cuantificarse con las pruebas de funcin pulmonar. stas tienen dos componentes: la espirometra y la pletismografa. En la evaluacin inicial del asma, es necesario realizar una espirometra, y suele ser suficiente para ofrecer informacin sobre el volumen espiratorio mximo en el primer segundo (FEV1), la capacidad vital forzada (CVF), el flujo mesoespiratorio (FEF25-75), el flujo espiratorio mximo (PEF) y la curva flujo-volumen que representa el flujo (eje de ordenadas) frente al volumen pulmonar (eje de abscisas). La presencia de una obstruccin de las vas respiratorias da lugar a la aparicin caracterstica de la curva flujo-volumen, descrita con frecuencia como una excavacin de la fase espiratoria de la curva (fig. 1A). En el asma sintomtica, el FEV1 suele estar reducido (menos del 80% del previsto para la edad y el sexo), mientras que la CVF se mantiene relativamente normal. Este patrn espiromtri-

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

43

Flujo (l/s)

Volumen pulmonar (l)

Fig. 1. Curva flujo-volumen en el asma. (A) El aspecto clsico excavado de la curva flujo-volumen en el asma se muestra con la lnea negra continua. La curva flujo-volumen normal prevista se muestra con la lnea negra punteada. (B) El aspecto excavado de la curva flujo-volumen inicial (lnea negra) puede mostrar una reversin completa tras la utilizacin de un broncodilatador (lnea roja). (C) En algunos casos, la reversin del aspecto excavado despus de utilizar un broncodilatador es parcial (lnea roja).

co disminuye el ndice FEV1/CVF; una cifra inferior a 0,8 es indicativa de obstruccin. Las medidas que reflejan las vas respiratorias ms pequeas (p. ej., FEF25-75) tambin estn disminuidas y, con frecuencia, se mantienen anmalas, incluso con un FEV1 normal y ausencia de sntomas. Un segundo componente de la evaluacin del asma por las pruebas de funcin pulmonar es la determinacin de la respuesta broncodilatadora a un 2-agonista, como el albuterol. Despus de la administracin de un broncodilatador, suele producirse una mejora significativa de FEV1, CVF o FEF25-75. La curva flujo-volumen muestra una reversibilidad significativa despus de la administracin de un broncodilatador, que puede ser prxima a la funcin pulmonar normal (fig. 1B) o a una reduccin de la obstruccin (fig. 1C). Basndose en los criterios establecidos por la American Thoracic Society, un aumento del 12% del FEV1 o de la CVF, que representa por lo menos 200 ml de volumen, constituye una respuesta broncodilatadora significativa [4]. Para el FEF25-75, un aumento del 25% del volumen se considera una respuesta significativa. Estas respuestas al broncodilatador son indicativas de un diagnstico de asma. Sin embargo, algunos pacientes con inflamacin grave de las vas respiratorias no muestran una respuesta broncodilatadora significativa porque la obstruccin subyacente est causada en gran medida por una inflamacin de las vas respiratorias. En estos pacientes, una tanda corta de glucocorticoides para reducir la inflamacin de las vas respiratorias puede mostrar su reversibilidad. Adems de las pruebas de funcin pulmonar o de la espirometra, es posible medir el PEF con un aparato porttil, manual. Los pacientes pueden tener un aparato en casa y monitorizar el estado relativo de la funcin pulmonar en comparacin con el PEF basal o personal. Como se explicar ms adelante, esta medida de la funcin pulmonar puede ser parte de un plan de accin para guiar el autocontrol del asma.

Provocacin con metacolina

La presencia de hiperrespuesta de las vas respiratorias puede determinarse con una broncoprovocacin con metacolina [5]. Con este procedimiento, los pacientes inhalan

44

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

concentraciones crecientes de metacolina, que es un agonista colinrgico capaz de estimular los receptores muscarnicos en las clulas del msculo liso de las vas respiratorias, para producir su constriccin. En los pacientes con asma, el msculo liso respiratorio es ms sensible a la metacolina que en los pacientes sanos y, por tanto, se contrae con concentraciones ms bajas de esta medicacin. Los resultados de esta prueba suelen expresarse como una concentracin provocativa de la metacolina que produce un descenso del 20% en el FEV1 (indicado como PC20). Una PC20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% de asma y un valor predictivo negativo del 100%, pero un valor predictivo positivo de slo el 29% [6]. La alta sensibilidad asociada con la provocacin con metacolina indica que, prcticamente, todos los pacientes con asma tendrn una respuesta positiva al estmulo. Sin embargo, la baja especificidad y los bajos valores predictivos positivos muestran que una prueba positiva no necesariamente indica un diagnstico de asma. Basndose en el alto valor predictivo negativo de la prueba de provocacin con metacolina, es clnicamente ms til como herramienta para excluir el diagnstico de asma. Con una prueba negativa, es posible asegurar que el asma no existe. Una PC20 de entre 2 y 8 mg/dl se considera asma leve, aunque otros trastornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hiperreactividad intermedia (cuadro 3). Esta prueba tambin puede realizarse con otros modos de broncoprovocacin, como histamina, aire fro o ejercicio [7].

Cuadro 3. Trastornos con resultados falsos positivos a la provocacin con metacolina Rinitis alrgica (sin asma coexistente) Fibrosis qustica Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Insuficiencia cardaca congestiva Tabaquismo Postinfeccin vrica de las vas respiratorias altas

Pruebas alrgicas
Con frecuencia, el asma se asocia con una enfermedad alrgica, y muchos pacientes tienen una progresin de enfermedades alrgicas, de dermatitis alrgica a rinitis alrgica a asma, conocido como la marcha alrgica. Suelen realizarse pruebas de puncin cutneas alrgicas que confirman la presencia de anticuerpos IgE a aeroalrgenos y su papel potencial en el asma. La presencia de sensibilidades alrgicas no lleva al diagnstico de asma, pero la identificacin del estado alrgico de un paciente a aeroalrgenos especficos puede orientar las recomendaciones respecto a estaciones con potencial de dificultades e intentos de evitacin. Por ejemplo, la sensibilizacin alrgica a los animales domsticos se corresponde con el desarrollo de sntomas por exposicin al animal, insinuando el posible beneficio de evitar el contacto con los animales. Un estudio reciente

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

45

demostr que las medidas para reducir la exposicin a alrgenos de los caros del polvo y cucarachas en nios alrgicos se tradujeron en una mejora significativa de los sntomas del asma [8], aportando pruebas del beneficio de las medidas de evitacin en casa en el control del asma. Tambin puede ser til realizar un hemograma con recuento diferencial. En el asma, puede existir una eosinofilia ligera, pero ningn dato sugiere que la monitorizacin del recuento de eosinfilos sricos tenga un papel en el seguimiento del asma. No obstante, la existencia de eosinofilia en sangre perifrica, con obstruccin de las vas respiratorias, es casi diagnstica de asma.

Cuestionarios del asma

Estudios recientes han evaluado si los pacientes con asma estn bien controlados con la monitorizacin de los sntomas especficos. El uso de estos cuestionarios se ha validado en el asma, mostrando una correlacin entre las puntuaciones de los sntomas y el nivel de control del asma [9,10]. En el cuadro 4 se muestra un ejemplo de un cuestionario del asma. Los estudios indican que, cuando se hacen preguntas especficas a los pacientes respecto a la gravedad de los sntomas, con frecuencia existe una disparidad significativa entre el control percibido y el real del asma [11-13]. El uso regular de estos cuestionarios, junto con las medidas objetivas ya descritas, debe ofrecer una evaluacin ms completa y cuantitativa del control del asma.

Cuadro 4. Muestra de un cuestionario del asma: prueba de control del asma 1. El asma le impide hacer lo mismo que antes en el trabajo o en casa? (1 = nunca, 5 = siempre) 2. Punte su control del asma (1 = totalmente controlada, 5 = no controlada) 3. Con qu frecuencia le falta el aliento? (1 = nunca, 5 = ms de una vez al da) 4. Le despiertan los sntomas del asma por la noche o ms pronto de lo habitual? (1 = no, 5 = cuatro o ms noches por semana) 5. Con qu frecuencia ha utilizado el inhalador de rescate o la solucin nebulizadora? (1 = nunca, 5 = tres o ms veces al da)

xido ntrico exhalado

Debido a que el asma tiene un importante componente inflamatorio en las vas respiratorias, que refleja la actividad de la enfermedad y el objetivo teraputico, se han dedicado esfuerzos a medir el grado de inflamacin bronquial. Un mtodo para ello es la determinacin del xido ntrico exhalado, un producto del proceso inflamatorio. El xido

46

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

ntrico exhalado (FENO) se ha propuesto como herramienta diagnstica para el asma, basndose en correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vas respiratorias y el FENO en pacientes nunca tratados con glucocorticoides [14]. Sin embargo, tras iniciar el tratamiento con glucocorticoides inhalados, la correlacin no siempre persiste, porque el FENO es reducido rpidamente por los glucocorticoides inhalados. Adems, los niveles basales de xido ntrico exhalado pueden variar significativamente con la edad [15], el sexo [16], las infecciones vricas, el tabaquismo, la rinitis alrgica y los polimorfismos genticos en los genes de la xido ntrico sintetasa [17]. Aunque el FENO no se ha validado plenamente para el diagnstico del asma, funciona bien como indicador de la actividad de la enfermedad. En varios estudios, el FENO disminuye con el uso de la terapia antiinflamatoria, y aumenta con la reagudizacin, en comparacin con el valor basal de un paciente individual [18-21]. Adems, un FENO basal elevado predice una respuesta favorable a los glucocorticoides [22]. Un estudio reciente tambin demuestra el uso del FENO para monitorizar el control del asma y los cambios directos en la dosis de glucocorticoides inhalados [23]. Los pacientes en tratamiento con glucocorticoides inhalados guiado por el FENO tuvieron un nivel equivalente de control del asma; sin embargo, esto se logr con dosis ms bajas de glucocorticoides. Por tanto, la utilidad del FENO puede encontrarse en monitorizar el control del asma, orientar el tratamiento y ofrecer una indicacin de la sensibilidad a los glucocorticoides [24].

Condensado del aire exhalado

Recientemente, tambin ha aumentado el inters por el anlisis del condensado del aire exhalado (CAE). Debido a que el CAE se obtiene haciendo que el paciente respire a travs de un aparato de condensacin, esta prueba no es agresiva, y tiene la capacidad de ofrecer informacin detallada sobre la inflamacin de las vas respiratorias. Los anlisis de CAE han mostrado la capacidad de detectar muchos mediadores inflamatorios, como citocinas, leucotrienos y prostaglandinas [25,26]. Adems, se ha hallado que el pH del condensado, los niveles de perxido de hidrgeno y otros productos intermedios de la reduccin-oxidacin son diferentes en el CAE de los pacientes asmticos, ya sea a nivel basal o durante las reagudizaciones [27-30]. El CAE es actualmente una herramienta de investigacin, y los esfuerzos estn centrados en su uso clnico, quiz junto con la espirometra, para diagnosticar y aportar informacin predictiva del asma.

Comorbilidades del asma

Varios trastornos pueden complicar el tratamiento del asma, como la enfermedad por reflujo gastroesofgico, la rinitis alrgica, la rinosinusitis crnica y la DCV. Con frecuencia, es difcil tener un control ptimo de los sntomas del asma, salvo que tambin se traten estos trastornos coexistentes.

Reflujo gastroesofgico
La enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE) es un trastorno habitual caracterizado por el reflujo del contenido gstrico en el esfago y, quizs, en la orofaringe. Los sn-

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

47

tomas caractersticos son pirosis, tos y un sabor cido en la boca. Varios estudios han hallado una mayor prevalencia de ERGE en pacientes con asma; por ejemplo, en un estudio se hallaron sntomas de pirosis en el 77% de los pacientes asmticos en comparacin con el 50% del grupo control [31]. En varios estudios tambin se ha analizado si los sntomas de ERGE pueden producir cambios en las vas respiratorias. En los pacientes asmticos se observ una estrecha correlacin entre el nmero de episodios de reflujo determinados por monitorizacin del pH esofgico y la hiperrespuesta de las vas respiratorias determinada por provocacin con metacolina, indicando que la ERGE potenciaba la inflamacin existente de las vas respiratorias [32]. Adems, se hall una correlacin entre la acidez esofgica nocturna y la resistencia de las vas respiratorias bajas [33]. Se desconoce el mecanismo exacto de las manifestaciones pulmonares de la ERGE en el asma, aunque existen indicios de que podra intervenir un reflejo nervioso o microaspiraciones. Hay que destacar que existen pruebas de que el tratamiento de la ERGE puede mejorar el control del asma. Por ejemplo, un estudio cruzado, comparado con placebo, mostr que el tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones durante 8 semanas mejor los sntomas nocturnos y el FEV1 [34]. Adems, en un estudio que examinaba el asma dependiente de los glucocorticoides tambin se hall un mejor control del asma tras iniciar el tratamiento de la ERGE, independientemente de la existencia o no de sntomas de reflujo [35]. Globalmente, los estudios sobre los beneficios de la supresin del cido gstrico indican que existe un subgrupo de pacientes asmticos con ERGE coexistente. Por tanto, en pacientes con control incompleto del asma, con o sin sntomas de ERGE, la prueba del tratamiento con un antihistamnico H2 o un inhibidor de la bomba de protones puede ser beneficiosa.

Rinitis alrgica
La rinitis alrgica es un trastorno frecuente que coexiste con el asma y puede empeorar el control de sta. Se ha planteado la hiptesis de que existe una va inflamatoria comn, con una comunicacin entre la nariz y los pulmones [36]. Esta relacin suele conocerse como hiptesis de una va respiratoria o unificada. Como confirmacin de esta relacin existe un estudio en el que los pacientes con rinitis alrgica estacionaria y asma recibieron un antgeno por la nariz y, posteriormente, desarrollaron una mayor hiperrespuesta de las vas respiratorias bajas, determinada por un cambio en la PC20 con metacolina [37]. En un estudio de seguimiento, los pacientes con rinitis alrgica y asma fueron tratados con glucocorticoides intranasales o placebo durante la estacin de ambrosa. Aunque el FEV1, los flujos mximos y los sntomas no fueron significativamente diferentes en los dos grupos, la hiperrespuesta de las vas respiratorias disminuy en el grupo en tratamiento [38]. Por tanto, el tratamiento de la rinitis alrgica pueden tener un efecto beneficioso sobre el control del asma.

Rinosinusitis crnica
La rinosinusitis y el asma con frecuencia coexisten, lo que lleva a considerar una fisiopatologa comn similar al modelo de una va respiratoria en la rinitis alrgica. Los

48

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

pacientes con rinosinusitis crnica pueden mostrar un proceso inflamatorio crnico en los senos, con caractersticas comunes con la inflamacin de las vas respiratorias bajas del asma [39,40]. En los nios, los estudios muestran un mejor control del asma despus del tratamiento antibitico por una rinosinusitis crnica. En los adultos, el tratamiento quirrgico de la rinosinusitis crnica tambin se acompa de un mejor control del asma, aunque un problema del estudio fue la falta de un grupo control que no se hubiera sometido a ciruga [43]. Por tanto, el tratamiento de la rinosinusitis contribuye al nivel de control del asma.

Disfuncin de las cuerdas vocales

La DCV es un trastorno caracterizado por una aduccin inadecuada de las cuerdas vocales durante la respiracin que produce una obstruccin de las vas respiratorias altas y sntomas similares al asma: sibilancias, tos, disnea y opresin torcica. El diagnstico de la DCV viene indicado por las siguientes caractersticas: inicio sbito y resolucin sbita de los sntomas, una respuesta atenuada o ausente al tratamiento estndar del asma y sntomas localizados en las cuerdas vocales (p. ej., afona). Puede establecerse un diagnstico definitivo de la DCV por visualizacin de las cuerdas vocales y observacin de su movimiento paradjico; sin embargo, esto puede no observarse en ausencia de sntomas activos. Otra caracterstica de la DCV es la demostracin de un corte en la porcin inspiratoria de la curva flujo-volumen (fig. 2), que representa una obstruccin extratorcica de un cierre paradjico completo o parcial de las cuerdas vocales durante la inspiracin. Este corte inspiratorio puede no observarse en ausencia de sntomas. Es habitual la coexistencia de asma y DCV. Hasta el 50% de los pacientes con un diagnstico de DCV tambin tiene hiperrespuesta de las vas respiratorias [44]. Adems, por razones que no estn claras, la DCV se produce con mayor frecuencia en las mujeres [44]. Hay que destacar que otras comorbilidades del asma tambin se asocian con la DCV, como la rinitis y la ERGE. Por tanto, la rinitis y la ERGE deben tratarse para minimizar su contribucin a la irritacin de las cuerdas vocales. La remisin a logopedia para aprender ejercicios de respiracin durante la visualizacin directa de las cuerdas vocales tambin es eficaz para tratar los sntomas [45].

Flujo (l/s)

Volumen pulmonar (l)

Fig. 2. Curva flujo-volumen en la DCV. Los pacientes con DCV pueden mostrar un corte o aplanamiento de la porcin inspiratoria de la curva flujo-volumen (por debajo del eje de abscisas), a diferencia del aspecto clsico redondeado durante la inspiracin.

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

49

Tratamiento del asma

Una vez establecido el diagnstico de asma, el tratamiento mdico puede iniciarse segn la evaluacin inicial de la gravedad de la enfermedad (v. tabla 1) [3]. Las directrices del asma del NHLBI se actualizaron en el 2002, y las recomendaciones revisadas para iniciar el tratamiento del asma se basan en la clasificacin de la gravedad de la enfermedad (tabla 2) [46]. El objetivo del tratamiento del asma es reducir la frecuencia y gravedad de los sntomas y las reagudizaciones, mantener niveles normales de actividad y alcanzar una funcin pulmonar ptima. Deben estudiarse dos aspectos del tratamiento del asma: el tratamiento controlador basal y un plan para modificar el rgimen teraputico basado en cambios en el control del asma, conocido con frecuencia como plan de accin del asma. Como se indica en la tabla 2, en el asma intermitente leve, el tratamiento controlador diario no suele ser necesario, porque raramente se producen sntomas. Por tanto, el uso a demanda de un inhalador de rescate, como el albuterol, puede ser suficiente para controlar el asma. Sin embargo, es importante aceptar que los pacientes con asma intermitente leve pueden tener reagudizaciones graves. Por contraste, en el asma persistente, ya sea leve, moderada o grave, se recomienda utilizar un glucocorticoide inhalado diariamente como tratamiento inicial o basal. La dosis inicial del glucocorticoide depende de la gravedad del asma persistente subyacente: leve-dosis baja, moderada-dosis media y grave-dosis alta. Se recomienda aadir un 2-agonista de accin prolongada para el asma persistente de moderada a grave. El tratamiento inicial preferido son los glucocorticoides inhalados; sin embargo, las pautas del NHLBI no admiten el uso de medicamentos controladores alternativos, como monteleukast, nedocromilo o teofilina. Estos trata-

Tabla 2 Pautas para iniciar el tratamiento del asma Tratamiento Controlador Ninguno Glucocorticoide inhalado en dosis bajas o Tratamiento controlador alterno Glucocorticoide inhalado en dosis bajas a medias ms 2-agonista de accin prolongada o Glucocorticoide inhalado en dosis medias ms tratamiento controlador alterno Glucocorticoide inhalado en dosis altas ms 2-agonista de accin prolongada

Gravedad Intermitente leve Persistente leve

Rescate 2-agonista de accin corta 2-agonista de accin corta

Persistente moderada

2-agonista de accin corta

Persistente grave

2-agonista de accin corta

Adaptado de National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. Update on selected topics 2002. Bethesda (MD): National Institutes of Health; 2003.

50

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

mientos alternativos pueden sustituir a los glucocorticoides inhalados en el asma persistente leve o pueden utilizarse junto con dosis bajas de glucocorticoides inhalados para mejorar el control de los sntomas en el asma persistente moderada. No se ha hecho ninguna recomendacin respecto al uso de un tratamiento controlador alternativo en el asma persistente grave, ms bien, el mtodo habitual a considerar es la adicin de glucocorticoides orales. Una vez iniciado el tratamiento, con frecuencia es necesario ajustar las medicaciones para los sntomas continuados o para cambiar el estado del asma: un peldao arriba o abajo. Cuando existe un control completo de los sntomas del asma, se considera bajar un peldao en el tratamiento, que comporta disminuir la dosis de los medicamentos o interrumpir la administracin de los complementarios. Por contraste, cuando los sntomas del asma persisten o aumentan a pesar de iniciar el tratamiento, debe considerarse subir un peldao en el tratamiento, hecho que comporta aumentar las dosis de los medicamentos o iniciar la adicin de otros. Previamente, slo haba pruebas anecdticas que indicaran que el aumento en la dosis de glucocorticoides mejorara el control del asma. Sin embargo, un estudio reciente muestra que el ajuste de la dosis de glucocorticoides o una combinacin de stos con un 2-agonista de accin prolongada pueden ser eficaces para mejorar los sntomas y la funcin pulmonar [47].

Planes de accin del asma

En la mayora de los casos es posible y adecuado instruir a los pacientes y conferirles la capacidad de controlar sus propios sntomas. Los planes de accin del asma son una herramienta eficaz como gua para intervenciones adecuadas en determinados niveles de sntomas. Sin embargo, faltan estudios bien diseados que documenten la eficacia de estos planes. No obstante, una revisin Cochrane de los estudios existentes est a favor del uso de planes de accin del asma escritos en la asistencia de los pacientes asmticos [48]. Normalmente, existen tres zonas, verde, amarilla y roja, como muestra la tabla 3, que se definen por la gravedad de los sntomas y las medidas del flujo mximo o la espi-

Tabla 3 Plan de accin del asma Zona Verde Amarilla Criterios Flujo mximo > 80% del nivel basal Sntomas leves o ausentes Recomendacin Tratamiento controlador continuo con el uso del inhalador de rescate necesario

Flujo mximo 50-80% del nivel basal Iniciar dosis aumentadas de glucocorticoide Sntomas moderados, cierta interferencia inhalado con la actividad normal, posibles o despertares nocturnos Aadir medicacin complementaria (p. ej., 2-agonista de accin prolongada) Flujo mximo < 50% del nivel basal Iniciar una tanda de glucocorticoides a corto Sntomas moderados a graves, impacto plazo definitivo en las actividades normales

Roja

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

51

rometra. La zona verde indica un asma bien controlada o estable y el uso continuado del tratamiento actual. La zona amarilla describe las medidas que se deben introducir ante un aumento de los sntomas. La zona roja describe las medidas inmediatas para estudiar cualquier fracaso del tratamiento de la zona amarilla para lograr el control, o un aumento en la gravedad de los sntomas. Una de las causas ms habituales de empeoramiento del asma es una IVRA vrica. Los estudios indican que, al iniciarse los sntomas de IVRA, se necesita una progresin profilctica hacia un plan de zona amarilla, que consiste en un aumento de por lo menos cuatro veces la dosis de glucocorticoide inhalado, para tener un beneficio medible en el paciente susceptible [49]. Como se explicar, los datos tambin indican que el uso a demanda de la combinacin de budesonida/formoterol ser eficaz, una vez disponible en Estados Unidos [50]. El empeoramiento progresivo de los sntomas en la zona roja suele necesitar el uso de un tratamiento de choque con un glucocorticoide oral.

Clases de medicacin
Se dispone de diversas medicaciones para el tratamiento del asma, cada una dirigida a vas especficas o mediadores que intervienen en la fisiopatologa de la afeccin (cuadro 5). Los frmacos utilizados en el tratamiento del asma se clasifican en medicamentos controladores o de rescate, que reflejan su utilizacin como tratamiento basal (es decir, antiinflamatorio), o tratamiento adicional (es decir, broncodilatador) para el empeoramiento agudo del control del asma, respectivamente. Se explicarn las pruebas de efecto beneficioso en el asma de cada clase de medicamento y su papel propuesto para el tratamiento del asma.

Cuadro 5. Clases de medicamentos para el asma 2-agonistas Glucocorticoides Glucocorticoides y 2-agonistas combinados Anticolinrgicos Estabilizadores de los mastocitos Metilxantinas Modificadores de los leucotrienos Anticuerpos monoclonales inmunomoduladores

2-agonistas
El receptor 2-adrenrgico se encuentra en el msculo liso de las vas respiratorias, adems de en otros tipos celulares. La broncoconstriccin del asma puede aliviarse con el uso de 2-agonistas selectivos que actan principalmente sobre los receptores 2-adrenrgicos para relajar la contraccin del msculo liso bronquial. Los 2-agonis-

52

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

tas se liberan con un inhalador con dosmetro, un inhalador de polvo seco o un nebulizador. Los inhaladores 2-agonistas con dosmetros ms comnmente utilizados en Estados Unidos son el albuterol y el pirbuterol. Su accin empieza a los 5 minutos de empleo, y dura hasta 4 horas. Estas medicaciones suelen utilizarse como inhaladores de rescate para los sntomas agudos del asma. En algunos estudios se ha comparado la dosis pautada de 2-agonistas de accin corta con el uso a demanda, y no se hallaron efectos adversos o beneficiosos significativos, aunque hubo algn indicio de mejora de los flujos mximos nocturnos y un descenso del uso de inhalador de rescate con el uso pautado [51,52]. Tambin existen preparados de accin prolongada de 2-agonistas con salmeterol y formoterol, y tienen una vida media significativamente ms prolongada que el albuterol, administrando las dosis slo cada 12 horas. Hay que destacar que el formoterol tiene un inicio de accin ms rpido que el salmeterol, y es comparable al albuterol, e indicar que el formoterol puede ser eficaz como inhalador de rescate y medicamento controlador. Sin embargo, surgi una advertencia sobre el uso de 2-agonistas de accin prolongada en un ensayo en el que se compar salmeterol con salbutamol. Se observ una mayor mortalidad, aunque no estadsticamente significativa, en pacientes que utilizaban salmeterol [53]. Otro estudio compar salmeterol solo con salmeterol ms fluticasona. Se observ un aumento de la mortalidad en el grupo tratado slo con salmeterol aunque, de nuevo, este estudio no tena poder suficiente para estudiar un aumento significativo de la mortalidad [54]. Estos resultados han llevado a la recomendacin actual de utilizar los 2-agonistas de accin prolongada junto con un glucocorticoide inhalado, pero no en monoterapia.

Glucocorticoides
Los glucocorticoides son los agentes antiinflamatorios ms potentes disponibles, y se considera que son una parte esencial del tratamiento de una reagudizacin de asma, junto con los 2-agonistas de inicio de accin ms rpida. Se ha observado que el uso de glucocorticoides intravenosos despus de una reagudizacin produce una mejora significativa del FEV1 en comparacin con un control salino [55]. Sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides sistmicos tiene posibles efectos adversos, como cataratas, osteoporosis, necrosis avascular y diabetes mellitus. Por tanto, es esencial controlar de forma estricta a los pacientes con asma grave que requieren un tratamiento diario con glucocorticoides sistmicos, por estos acontecimientos adversos, con una vigilancia continua, que incluye densitometras seas y exploraciones oftalmolgicas. La administracin de glucocorticoides tpicos en el pulmn en forma de aerosol fue descrita inicialmente en 1972 con beclometasona [56]. Desde entonces, numerosos estudios han descrito el uso de glucocorticoides inhalados como medio eficaz para controlar los sntomas del asma con reacciones adversas bastante reducidas, en comparacin con los glucocorticoides sistmicos. La efectividad de los glucocorticoides inhalados ha dado lugar a que las directrices del NHLBI recomienden utilizarlos como tratamiento controlador basal en el asma persistente (v. tabla 2).

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

53

Combinacin de un glucocorticoide inhalado con un 2-agonista de accin prolongada

Los resultados sobre una mejora del asma derivan del uso combinado de glucocorticoides y 2-agonistas. En consecuencia, se han desarrollado formulaciones para combinar glucocorticoides inhalados (GCI) y 2-agonistas de accin prolongada. La adicin de un 2-agonista de accin prolongada al tratamiento con GCI mejora el control de los sntomas, reduce el riesgo de reagudizaciones agudas y mejora las medidas de la funcin pulmonar como FEV1 y flujos mximos [57-61]. Estos beneficios son equivalentes o mayores a los observados con un aumento en la dosis de GCI. Otras pruebas que apoyan el efecto beneficioso de la combinacin de GCI y un 2-agonista de accin prolongada proceden de un estudio que mostr una reduccin satisfactoria de la dosis de GCI en pacientes que reciban el tratamiento combinado, mientras que los pacientes que slo utilizaban GCI mostraron un mayor nmero de fracasos del tratamiento al reducir la dosis de glucocorticoides [62]. Las dos combinaciones de medicamentos actualmente utilizadas son salmeterol/fluticasona y formoterol/budesonida, aunque esta ltima no est actualmente disponible en Estados Unidos. Como se ha mencionado previamente, el formoterol tiene un inicio de accin ms rpido que el salmeterol; por consiguiente, se est examinando la combinacin de budesonida y formoterol como posible monoterapia del asma (es decir, el uso del mismo medicamento como tratamiento controlador y de rescate). Para evaluar esta posibilidad, un reciente estudio compar tres protocolos de tratamiento: 1) uso de budesonida/formoterol en monoterapia; 2) uso de budesonida/formoterol como controlador con terbutalina como inhalador de rescate, y 3) uso de dosis altas de budesonida con terbutalina como inhalador de rescate [50]. El uso de budesonida/formoterol como controlador e inhalador de rescate aument el tiempo transcurrido hasta la aparicin de la primera reagudizacin, una tasa reducida de reagudizaciones graves, una mejora de los sntomas y una mejor funcin pulmonar en comparacin, con otros grupos de tratamiento.

Anticolinrgicos
Los anticolinrgicos, como el bromuro de ipratropio, favorecen la relajacin del msculo liso. El uso de ipratropio inhalado para las reagudizaciones del asma se ha evaluado en varios estudios, con resultados mixtos, aunque una medida significativa de la mejora es una reduccin de los ingresos hospitalarios procedentes de urgencias durante la reagudizacin [63]. Aunque no se ha observado que el uso de anticolinrgicos tenga un beneficio a largo plazo para el tratamiento del asma, puede proporcionar un alivio subjetivo de los sntomas en casos agudos. Por tanto, el ipratropio suele combinarse con albuterol en tratamientos con nebulizadores para las reagudizaciones.

Estabilizadores de los mastocitos

Se cree que el cromoglicato disdico y el nedocromilo actan, en parte, por estabilizacin de los mastocitos. Los estudios in vitro han demostrado que previenen la liberacin de potentes mediadores inflamatorios, como histamina, leucotrienos y prosta-

54

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

glandinas. Varios estudios clnicos han demostrado un efecto beneficioso moderado con el uso de cromoglicato disdico o nedocromilo para el asma [64]. Sin embargo, la eficacia del nedocromilo fue notablemente inferior a la observada para GCI en un ensayo comparativo realizado en nios [65]. Por tanto, se da preferencia al uso de GCI, con la posibilidad de incluir estabilizadores de los mastocitos, como medicaciones complementarias.

Antagonistas de los leucotrienos

Un mediador importante en la patogenia del asma es una familia de sustancias derivadas de los lpidos, los leucotrienos (LT), que incluyen LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los leucotrienos son producidos por varios tipos celulares, como los eosinfilos y los mastocitos. Los leucotrienos producen broncoconstriccin y el reclutamiento de clulas inflamatorias, como neutrfilos y eosinfilos. Las vas de los leucotrienos pueden bloquearse por inhibicin de la sntesis de leucotrienos con inhibidores de la 5-lipoxigenasa o utilizando antagonistas del receptor de leucotrienos. Se ha observado que el uso de modificadores de los leucotrienos produjo mejoras clnicas del asma, como aumentos del FEV1, un descenso de los sntomas, una reduccin de los medicamentos de rescate y un descenso de las reagudizaciones del asma [66-68]. Aunque los modificadores de los leucotrienos mejoran el control del asma, su eficacia suele ser inferior a la observada con GCI [69]. Por tanto, como medicamentos complementarios se da preferencia al uso de GCI, con la inclusin de modificadores de leucotrienos. An se est evaluando la prioridad de estos agentes.

Metilxantinas
La teofilina acta como inhibidor de la fosfodiesterasa, y puede tener efectos mltiples sobre los componentes del asma, como una reduccin de la obstruccin del flujo areo. Las pruebas no constantes indican que la adicin de teofilina puede tener un efecto ahorrador de los glucocorticoides. Un estudio compar la budesonida con la teofilina frente a dosis altas de budesonida sola y hall que la adicin de teofilina a la budesonida se acompa de una mejora significativa de FEV1 y CVF, en comparacin con dosis altas de budesonida sola [70]. Sin embargo, otro estudio compar los mismos dos tratamientos y no hall diferencias en las medidas de los resultados, como FEV1, flujos mximos, sntomas del asma y uso de medicamentos de rescate [71]. Por tanto, persiste la controversia sobre la eficacia de la adicin de teofilina a GCI. Adems, uno de los problemas de la utilizacin de las metilxantinas es su bajo ndice teraputico. Habitualmente, existen efectos secundarios digestivos de nuseas y vmitos, y potencial para producir arritmias cardacas; por tanto, la seguridad de la teofilina sigue siendo un problema. Actualmente, se ha renovado el inters por los inhibidores de la fosfodiesterasa, especialmente en la inhibicin de isoformas especficas de actividad de la fosfodiesterasa para lograr los efectos beneficiosos de la teofilina sin efectos secundarios. Recientemente, se han estudiado los inhibidores de la fosfodiesterasa 4, con algunos resultados preliminares alentadores [72].

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

55

Anti-IgE
Una manifestacin caracterstica del asma alrgica es un aumento del nivel srico de IgE que, junto con los receptores de IgE de los mastocitos, se cree que tiene un papel significativo en la patogenia del asma. Este concepto llev al desarrollo de un anticuerpo monoclonal humano anti-IgE. Los estudios sobre el uso del tratamiento anti-IgE han demostrado una mejora clnica del control del asma, con una mejora de los sntomas, un menor empleo de inhaladores de rescate y menos reagudizaciones [73-77]. Aunque el anti-IgE no confiere una mejora significativa de las medidas objetivas de la funcin pulmonar, como FEV1, permite reducir la dosis de otras medicaciones, especialmente glucocorticoides orales e inhalados. Por tanto, su actual papel importante es el de tratamiento ahorrador de los glucocorticoides utilizados en el asma grave.

Farmacogentica
Un rea de reciente inters en muchos campos de la medicina y, ms recientemente, en el tratamiento del asma, es la farmacogentica. Este trmino hace referencia a las diferentes respuestas a la farmacoterapia por isoformas codificadas genticas de objetivos moleculares. Por ejemplo, un polimorfismo en el receptor 2-adrenrgico, homocigoto Arg/Arg en el aminocido 16, se ha asociado con un descenso de la funcin pulmonar o del control del asma con el empleo regular de albuterol en anlisis retrospectivos [78,79]. Este efecto se ha examinado prospectivamente, comparando sujetos con Arg/Arg frente a Gly/Gly en el aminocido 16 del receptor 2-adrenrgico [80]. Se observ que los sujetos Arg/Arg tenan cifras menores de flujo mximo, menor FEV1 y ms sntomas; necesitaban ms medicacin para notar un alivio durante la utilizacin habitual de albuterol en el perodo de tratamiento. Por tanto, una interpretacin de estos estudios es que el uso regular de 2-agonistas debera evitarse en pacientes con genotipo Arg/Arg en el aminocido 16 del receptor 2-adrenrgico. Sin embargo, an se est investigando este concepto. Recientemente, tambin se demostr que los nios con sntomas de asma y respuesta a GCI mostraron diferencias fenotpicas frente a aquellos que tenan sntomas que respondan a modificadores de los leucotrienos [81]. Estos hallazgos indican que tambin pueden existir marcadores genotpicos que reflejen una respuesta a estas medicaciones. A medida que se identifiquen ms relaciones fenotipo-genotipo respecto a la respuesta a las medicaciones del asma, es posible que el tratamiento se individualice para cada paciente.

Resumen
El diagnstico y el tratamiento del asma siguen teniendo una importancia crtica, ya que las tendencias recientes han demostrado su mayor prevalencia, morbilidad y, quiz, mortalidad. Debido a que los tratamientos actuales del asma son eficaces y seguros, es importante diagnosticar pronto el asma y utilizar eficazmente los tratamientos, especialmente los dirigidos a la inflamacin de las vas respiratorias. Las

56

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

medidas diagnsticas y una serie de medicamentos, los actualmente disponibles y en un futuro previsible, ofrecen un arsenal para el diagnstico, tratamiento y monitorizacin eficaz del asma. Se espera que en los prximos aos se dispondr de otros tipos de pruebas para una monitorizacin ms precisa de control del asma, y un mayor conocimiento de la farmacogentica permitir adecuar las medicaciones del asma a pacientes especficos, individualizando el tratamiento para aumentar al mximo el control de la afeccin.

Bibliografa

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

57

58

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE

ASMA: DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

59

60

SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE