Benzodiazepin Benzodiazepin merupakan golongan obat sedasi hipnotik.

Jenis dari golongan benzodiazepine yang sering digunakan antara lain diazepam, lorazepam, midazolam dan antagonist flumazenil.1,2 Obat jenis ini sering digunakan sebagai obat preoperatif dan obat adjuvan karena bersifat anti anxietas, sedasi dan amnesia. 1 Diazepam, lorazepam dan midazolam secara relatif kecil dan bersifat larut dalam lemak pada pH yang fisiologis. Setiap mililiter dari diazepam (5mg) mengandung propylene glycol 0,4 mL, aklohol 0,1 mL, benzyl alcohol 0.015 mL, dan sodium benzoate/asam benzoat dalam larutan untuk injeksi (pH 6.2 to 6.9). Lorazepam (2 or 4 mg/mL) mengandung 0.18 mL polyethylene glycol, dengan 2% benzyl alcohol sebagai pengawet. Midazolam (1 or 5 mg/mL) mengandung 0.8% sodium chloride dan 0.01% disodium edetate, dengan1% benzyl alcohol sebagai pengawet.1,2 Diazepam dan lorazepam tidak larut dalam air dan mengandung propylene glycol, yang dapat mengiritasi jaringan yang menyebabkan nyeri pada saat penyuntikan dan juga menyebabkan iritasi pada vena. Sedangkan midazolam larut dalam air dan menyebabkan iritasi yang minimal setelah penyuntikan intravena ataupun intra muskular Midazolam bersifat larut air namun pada pH yang rendah, cincin imidazolnya yang mendekati pH fisiologis menyebabkan peningkatan kelarutan terhadap lemak. Lorazepam mempunyai kelarutan sedang pada lemak sehingga memperlambat ambilan ke otak dan onset kerjanya. Redistribusi cukup cepat (paruh waktu distribusi awal 3-10 menit). Semua benzodiazepin berikatan tinggi dengan protein (90-98%).1,3 Metabolisme Biotransformasi benzodiazepin terjadi di hati. Terdapat dua jalur yakni oksidasi mikrosomal hepatika (N-dealkylation or aliphatic hydroxylation) dan glucuronide conjugation. Perbedaan antara dua jalur ini sangat signifikan karena oksidasi sangat dipengaruhi oleh lingkungan luar dan dapat terganggu oleh suatu karakteristik populasi tertentu seperti usia tua, jenis penyakit seperti sirosis hepatis atau pemberian bersamaan dengan obat lain yang dapat mengganggu kapasitas oksidasi misalnya simetidin.2 Midazolam dan diazepam mengalami reduksi oksidasi atau fase reaksi di dalam hati. Cincin imidazol pada midazolam teroksidasi dengan cepat oleh hati, jauh lebih cepat daripada kelompok metilen dari cincin diazepine benzodiazepin lainnya. Oksidasi yang

cepat untuk pembersihan hati yang lebih besar pada midazolam dibandingkan dengan diazepam. Lorazepam kurang dipengaruhi oleh induksi enzim dan beberapa faktor lainnya yang diketahui mengubah sitokrom P-450.1,2 Tingkat hepatic clearance dari midazolam lima kali lebih besar daripada lorazepam dan 10 kali lebih besar daripada diazepam. Diazepam dimetabolisme menjadi metabolit aktif, yang dapat memperpanjang efek residu sedatifnya. Lorazepam secara langsung dikonjugasi asam glukuronat membentuk metabolit inaktif . Metabolit primer midazolam (1-hidroksi-methylmidazolam) memiliki beberapa aktivitas depresan SSP.1 Metabolit biotransformasi benzodiazepin dieksresi terutama lewat urin. Sirkulasi enterohepatik menghasilkan puncak sekunder pada konsentrasi plasma di setelah 6-12 jam pemberian. Gagal ginjal menyebabkan perpanjangan sedasi pada pasien yang mendapat midazolam akibat akumulasi metabolit konjugated (-hydroxymidazolam).2,3

Farmakokinetik Benzodiazepin diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan metabolisme dan plasma clearance yakni short acting ( midazolam ), intermediate acting (lorazepam), dan long actng (diazepam). Pengikatan dan volume protein yang didistribusikan tidak jauh berbeda antara ketiga jenis benzodiazepin ini, tetapi clearancenya berbeda. Clearance rate pada midazolam berkisar 6-11mL/kg/mnt, sedangkan lorazepam 0,8-1,8mL/kg/mnt dan clearance dari diazepam 0,2-0,5mL/kg/mnt. Terdapat juga perbedaan sensitif konteks waktu paruh. Walaupun terminasi aksi dari obat ini hasil dari redistribusi obat dari SSP ke jaringan setelah digunakan pada anesthesi, setelah pemberian harian jangka panjang atau setelah pemakaian infus berkepanjangan, kandungan midazolam dalam darah menurun secara cepat dibandingkan obat lainnya karena greater hepatic clearance. Pasien yang diberikan cairan infus midazolam ataupemberian secara bolus yang berulang selama beberapa hari dapat sadar lebih cepat dibandingkan pasien yang diberikan diazepam ataupun lorazepam.2,3 Faktor yang mempengaruhi farmakokinetik dari benzodiazepin adalah usia, gender, ras, induksi enzim dan kelainan hepar dan ginjal. Diazepam sensitif terhadap faktor usia, peningkatan usia menurunkan clearance dari diazepam. Farmakokinetik dari

Lorazepam tidak dipengaruhi oleh usia, gender dan kelainan hepar dan ginjal. Obesitas mempengaruhi farmakokinetik dari obat-obat ini. Volume distribusi meningkat ketika obat dari plasme ke jaringan adiposa. Walaupun tidak ada perubahan pada clearance, eliminasi dari waktu paruh nya memanjang karena tertundanya kembalinya obat ke plasma pada pasien dengan obesitas.2 Dosis Dosis premedikasi midazolam (0.04 - 0.08 mg/kg IV/IM), tambahan midazolam, 0.4 - 0.8 mg/kg peroral 10 - 15 menit sebelum pemisahan dengan orang tua baik untuk premedikasi pada anak- anak. Berbeda dengan lorazepam, diazepam dan midazolam dapat digunakan sebagai anestesi induksi karena memiliki short onset setelah pemberian secara intravena. Jendela terapetik untuk mempertahankan ketidaksadaran dengan midazolam yaitu 100 - 200 ng/mL, dengan pemulihan kesadaran terjadi pada konsentrasi plasma dibawah 50ng/mL. Namun, untuk efek hipnotis yag signefikan terjadi jika midazolam dan opioid diberikan dalam kombinasi. Dosis induksi midazolam pada premedikasi pasien adalah 0.1 to 0.2 mg/kg IV, dengan infusion rates 0.25 - 1 mg/kg/mnt, dan untuk mempertahan efek hipnosis dan amnesia dikombinasikan dengan agen inhalasi aatau analgesik opioid.1, 3 TABEL 1.Dosis dan Penggunaan Benzodiazepin3

Table 2 -- Uses and Doses of Intravenous Benzodiazepines2 Midazolam Induction 0.05-0.15 mg/kg Maintenance 0.05 mg/kg prn 1 g/kg/min Sedation * 0.5-1 mg repeated 2 mg repeated 0.25 mg repeated 0.07 mg/kg IM prn, as required to keep patient hypnotic and amnestic. Benzodiazepine digunakan untuk sedasi sebagai pengobatan preoperatif, premedikasi, intraoperatif selama anestesi regional atau lokal serta postoperatif. Onset midazolam lebih cepat dibanding golongan benzodiazepin lainnya, biasanya dengan waktu puncak dicapai dalam 2 sampai 3 menit setelah pemberian, waktu puncak sedikit lebih panjang pada diazepam dan masih lebih panjang pada pemakaian lorazepam. Durasi kerja obat ini tergantung terutama pada dosis yang digunakan. Meskipun onset midazolam yang lebih cepat dibandingkan dengan diazepam setelah pemberian bolus, pemulihannya serupa, mungkin karena kedua obat memiliki persamaan peluruhan plasma awal (redistribusi). Dengan lorazepam, sedasi dan khususnya amnesia lebih lambat dalam onset dan lebih tahan lama dibandingkan dengan dua benzodiazepin lainnya. Diazepam Lorazepam 0.3-0.5 mg/kg 0.1 mg/kg 0.1 mg/kg prn 0.02 mg/kg prn

C. Efek pada Sistem Organ 1. Kardiovaskuler Efek depresan kardiovaskuler benzodiazepin minimal walaupun pada dosis induksi. Tekanan darah arterial, cardiac output dan tahanan vaskuler perifer turun secara pelan, kadang denyut jantung meningkat. Midazolam cenderung lebih menurunkan tekanan darah dan tahanan vaskuler perifer daripada diazepam. 1,2 2. Respirasi Benzodiazepin menekan respon ventilatori terhadap CO2. Hal ini biasanya tidak berarti kecuali obat diberikan secara intravena atau adanya depresan respiratori lain. Apnea lebih jarang terjadi daripada setelah induksi barbiturat. Ventilasi harus dimonitoring pada semua pasien yang mendapatkan medikasi benzodiazepin secara intravena, dan alat resusitasi harus tersedia.2

3. Otak Benzodiazepin menurunkan Cerebral Metabolic Rate untuk konsumsi O2 (CMRO2), Cerebral Blood Flow (CBF) dan tekanan intrakranial. 3 Dosis sedatif oral sering menimbulkan amnesia antegrade yang berguna untuk premedikasi. Efek muscle-relaxant obat ini akibat efek di medula spinalis dan bukan neuromuscular junction. Anticemas, amnesik dan efek sedasi terlihat pada dosis rendah dan meningkat menjadi stupor dan tidak sadar pada dosis induksi. Benzodiazepin tidak memiliki efek analgesia 1,3

D. Interaksi Obat Cimetidin berikatan dengan sitokrom P-450 dan mengurangi metabolisme diazepam. Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan 2-3 kali lipat perpanjangan dan efek intensifnya. Heparin mengganti diazepam dari ikatannya dengan protein dan meningkatkan konsentrasi obat. Kombinasi opioid dengan diazepam mengurangi tekanan darah arterial dan tahanan vaskuler perifer. Benzodiazepin mengurangi konsentrasi alveolar minimum anestetik volatil sebanyak 30%. Etanol, barbiturat dan depresan sistem saraf pusat lainnya meningkatkan efek sedasi benzodiazepin. 2,3 Etomidate Etomidate merupakan suatu derivate imidazole dengan struktur yang berbeda daripada obat anestetik lain. ). Berat molekulnya 342,36 kD, dan terdiri dari dua isomer,dimana isomer (+) aktif sebagai hipnosis. Inti dari imidazol mampu berikatan dan menghambat beberapa isoenzim dari sitokrom P450. Etomidate larut dalam air pada pH asam dan larut dalam lemak pada pH fisiologis dengan sediaan solusio 0.2% dalam 35%.1 Di Amerika Serikat, etomidate diberikan sebagai propilen glikol 2-mg/mL (35% volume) larutan dengan pH 6,9 dan osmolalitas4640 mOsm/L. Di Eropa, emulsi lipid telah diperkenalkan dalam upaya untuk mengurangi beberapa efek samping dari etomidate. Berbeda dengan natrium thiopental, ketika etomidate dicampur dengan obat anestesi lain seperti penghambat neuromuskuler, obat menyebabkan pengendapan.1,2 vasoaktif atau lidokain tidak

Metabolisme, Induksi, dan Pemeliharaan Anestesi

Etomidate dimetabolisme di hati terutama oleh hidrolisis ester dengan asam karboksilat yang sesuai dengan etomidate (besar metabolit) atau N- dealkylation. Hanya 2% dari obat yang dieksresikan tidak berubah, sisanya dieksresikan sebagai metabolit oleh ginjal (85%) dan empedu (13%). Etomidate telah digunakan untuk induksi dan pemeliharaan anestesi. Dosis induksi etomidate adalah 0,2-0,6 mg/kgBB, dan dikurangi dengan premedikasi dengan opiat, benzodiazepin ataupun barbiturat. Onset anestesi setelah dosis induksi rutin 0,3 mg/kg dari etomidate berlangsung cepat dan setara dengan anestesi dosis induksi thiopental atau methohexital. Durasi anestesi setelah induksi tunggal dosis berhubungan linier dengan dosis masing-masing 0,1 mg/kg menghasilkan sekitar 100 detik kehilangan kesadaran. Dosis ulangan dari etomidate memperpanjang durasi hipnotis. Pemulihan setelah beberapa dosis atau infus etomidate biasanya berlangsung cepat. penambahan dosis kecil fentanil dengan etomidate untuk prosedur bedah singkat mengurangi dosis dari etomidate dan memungkinkan bangun dari anestesi lebih cepat. Pada anak-anak, induksi dengan pemberian etomidate tidak berubah, dan pemulihan masih berlangsung cepat. 2 Table 3 - Uses and Doses of Etomidate2 Induction of general anesthesia Maintenance of general anesthesia Sedation and analgesia 0.2-0.6 mg/kg IV 10 g/kg/min IV with N2O and opiat Limited to periods of brief sedation because of inhibition of corticosteroid synthesis N2O secara rektal dengan 6,5 mg / kg, hipnosis terjadi dalam 4 menit. Pada dosis ini, hemodinamik

Berbagai skema infus etomidate telah dirancang untuk pemeliharaan hipnotis anestesi. Kebanyakan regimen bertujuan untuk mencapai level plasma 300 sampai 500ng/mL, yang merupakan konsentrasi yang diperlukan untuk hipnosis. Infus dua dan tigatahap dapat digunakan, yang terdiri dari infus yang cepat awal 100g/kg/menit selama 10 menit diikuti dengan 10 g / kg / menit setelahnya, atau 100g / kg / menit selama 3 menit, 20g/ kg/menit untuk 27 menit, dan 10g / kg / menit sesudahnya. Hilangnya kesadaran dengan teknik ini terjadi setelah100 sampai 120 detik. Infus ini biasanya dihentikan 10 menit sebelum pasien diharapkan bangun dari anestesi.2

Farmakokinetik Perjalanan waktu hilangnya plasma setelah bolus 0.3-mg/kg dan setelah pemakain infus etomidate. Kinetika etomidate paling tepat digambarkan oleh model tigakompartemen terbuka. Obat ini memiliki distribusi waktu paruh inisial 2,7 menit,redistribusi paruh 29 menit, dan eliminasi paruh 2,9-5,3 jam. Bersihan etomidate di hati cukup tinggi (18 sampai 25 mL/kg/menit), dengan rasio ekstraksi hati dari 0,5 0,9. Obat ini mempengaruhi aliran darah hati dengan mengubah waktu paruh eliminasi. Etomidate sebesar 75% terikat protein. Kondisi patologis yang mengubah protein serum (misalnya, penyakit hati atau ginjal) akan mengubah jumlah fraksi bebas dan dapat menyebabkan dosis yang diberikan menghasilkan efek farmakodinamik berlebihan. Farmakologi Sistem Saraf Pusat Etomidate bekerja melalui reseptor GABAA dengan onset yang cepat. Durasi kerjanya berlangsung cepat, hampir sama dengan thiopental dan prpofol. Obat ini sebaiknya dikombinasikan dengan obat-obatan lain yang menekan respon otonom atau somatic. Kardiovaskular Etomidate dikenal sebagai salah satu obat yang memiliki efek lemah terhadap kardiovaskular. Pada dosis induksi, pengaruhnya terhadap tonus pembuluh darah arteri atau vena hanya sedikit dan tidak mengganggu kontraktilitas dari jantung. Selain itu etomidate tidak melepaskan histamine. Sistem Respirasi Efek penekanan etomidate terhadap sistem respirasi lebih minimal dibandingkan dengan thiopental atau propofol, tetapi dengan dosis induksi masih dapat timbul transient apnoe. Orang dengan PPOK tidak akan mengalami depresi pernafasan yang lebih berat. Sistem Endokrin Pada dosis dengan konsentrasi yang biasa digunakan etomidate menghambat mitokondria isoenzim P450 untuk reaksi 11-hidroksilasi dalam pembentukan kortisol.

Etomidate juga menghambat 17-hydroxylase isozyme, Durasi penekanan sintesis kortisol oleh etomidate tergantung dari dosis kumulatifnya. Dosis tunggal sebanyak 0.3 mg/kg menghambat sintesis cortisol dan menghambat respon normal terhadap adrenocorticotropic hormone sampai 12 jam. Efek Lain Etomidate membuat perubahan pada CMRO2, CBF, and TIK seeperti yang terlihat pada penggunaan thiopental dan propofol. Etomidate mungkin berguna pada penggunaan singkat dalam operasi bedah saraf yang membutuhkan kestabilan kardiovaskular. Etomidate berhubungan erat dengan mual muntah setelah anestesi intravena (sekitar 30-40% kasus). Pelarut Propylene glycol dapat menyebabkan nyeri saat penyuntikan dan flebitis superficial. Fenomena eksitasi, seperti cegukan dan gerakan mioklonik adalah hal yang biasa selama proses induksi. Keamanan etomidate pada pasien dengan porfiiria masih dipertanyan. Etomidate aman diberikan pada pasien dengan hipertermia.

Penggunaan Klinis Etomidate adalah obat anestesi pilihan yang sering digunakan pada pasien dengan disfungsi jantung atau hipovolemi. Stabilitas hemodinamik pada induksi dengan etomidate lebih baik dibandingkan metode induksi lain. Secara teori, farmakokinetik dari etomidate merupakan obat yang paling baik digunakan pada operasi yang berlangsung singkat, tetapi insidensi dari mual dan muntah merupakan satu kekurangan yang cukup besar bagi pasien yang melakukan operasi pada hari yang sama. Timbulnya mioklonus dan cegukan cukup mengganggu tetapi angka kejadiannya sama dengan penggunaan methohexital. Penggunaan etomidate sebagai obat induksi dan pemeliharaan jangka pendek dan penurunan kadar kortisol tidak akan menimbulkan masalah. Intinya, keputusan untuk menggunakan etomidate diambil berdasarkan stabilitasnya terhadap sistem kardiovaskular dan sistem respirasi.

Mekanisme kerja Etomidate menekan sistem mengaktifkan retikuler dan meniru efek inhibisi dari GABA. Efek disinhibitory dari etomidate pada bagian-bagian dari sistem saraf yang mengendalikan aktivitas motorik ekstrapiramidal berkontribusi pada tingginya insiden myoclonus.

Interaksi obat Fentanil meningkatkan tingkat plasma dan memperpanjang eliminasi-setengah kehidupan etomidate.

1. Barrash 2. Miller 3. Morgan