Antiepilpticos

Carmine Pascuzzo Lima Nelly del Valle Lugo de Valln

La epilepsia es una enfermedad conocida desde la ms remota antigedad y uno de los trastornos neurolgicos crnicos ms comunes en el hombre. Su prevalencia oscila entre el 0,5 y 2%, con tasas especialmente altas en Latinoamrica y algunos pases de frica (Venezuela 1,6 %). As, se estima que a nivel mundial hay no menos de 50 millones de epilpticos, lo que implica un problema de salud de alto costo econmico y social. Aparece a cualquier edad, pero su incidencia es mxima en edades tempranas y en las ltimas dcadas de la vida. Parece haber un ligero predominio en el sexo masculino. La epilepsia puede definirse como un grupo de trastornos que implican la disrupcin peridica y recurrente de la funcin cerebral que tienen en comn la repeticin de episodios sbitos y transitorios (crisis) de fenmenos anormales de origen motor (convulsiones), sensorial, autnomo o psquico. Las crisis suelen asociarse a descargas cerebrales anmalas que pueden registrarse en un electroencefalograma (EEG). La crisis o descarga epilptica se debe a la existencia de un ncleo o foco neuronal que descarga paroxstica, sincrnica e incontroladamente. Esta hiperactividad neuronal, de duracin variable, puede quedar circunscrita a una determinada rea o bien propagarse y extenderse a reas vecinas o a reas distantes del foco original. La clasificacin se basa en la amplitud de la afectacin cerebral, determinada clnica y/o por EEG. Cuando el trastorno est circunscrito a una zona cerebral limitada, las crisis epilpticas se denominan parciales o focales y cuando abarca ambos hemisferios desde el inicio de las crisis, las mismas se conocen como generalizadas. Las crisis epilpticas parciales o focales constituyen alrededor del 60% de todas las formas de epilepsia y existen tres tipos, determinadas hasta cierto grado por la extensin de la afeccin cerebral que se origina por la descarga anormal:

- La crisis parcial simple, que se caracteriza por una diseminacin mnima de la descarga anormal, de modo que se preserva el estado de conciencia. - La crisis parcial compleja, tambin tiene un inicio localizado, pero las descargas resultan ms diseminadas y casi siempre afectan el sistema lmbico. - La crisis parcial secundariamente generalizada, en la que una convulsin parcial precede de inmediato a una convulsin tonicoclnica generalizada. Las crisis epilpticas generalizadas constituyen casi el 40% de todas las formas de epilepsia, abarcando un grupo bastante heterogneo, que incluye crisis tnicas, clnicas, tnico - clnicas (gran mal), mioclnicas, atnicas y de ausencia (pequeo mal). Aparte de los trastornos relacionados con las manifestaciones propias de la enfermedad, la epilepsia ocasiona un importante dao neuronal, por lo que se hace necesario el control de la misma, con medicamentos que tengan la capacidad de atenuar o abolir las crisis o, mejor an, de prevenirlas. DROGAS ANTICONVULSIVANTES /ANTIEPILPTICAS Los grupos farmacolgicos de utilidad en el tratamiento anticonvuslivante y antiepilptico dependen bsicamente de los posibles mecanismos de accin (ver luego). El siguiente cuadro incluye los grupos ms importantes, as como los representantes prototpicos de cada uno: Grupo Barbitricos y relacionados Hidantonas Succinimidas Benzodiazepinas Iminoestilbenos Otros GABAmimticos Otros Representantes Fenobarbital (Luminal , Gardenal ), Primidona (Mysoline ) Fenilhidantona (Fenitona; Epamn ) Etosuximida (Zarontin ) Diazepam (Valium ), Lorazepam (Ativan ), Clonazepam (Rivotril ) Carbamazepina (Tegretol ) Gabapentina (Neurontin ) Valproato (Valprn ), Lamotrigina (Lamictal )

A veces se hace referencia al fenobarbital, la fenitona, la primidona, la etosuximida, la carbamazepina, el diazepam, el valproato y el clonazepam como drogas antiepilpticas clsicas o de primera generacin (introducidas en los 70s o antes), considerndose como novedosos o de segunda generacin a agentes tales como la vigabatrina, la lamotrigina, el felbamato, la gabapentina, el topiramato y la tiagabina, entre otros (comercializados desde los 90s). M ECANISMOS DE LA ACCIN ANTICONVULSIVANTE/ANTIEPILPTICA Se han utilizado mltiples drogas con diversos mecanismos de accin, los cuales pueden ser categorizados en tres reas: Inhibicin de procesos excitatorios, potenciacin de procesos inhibitorios y modificacin de la excitabilidad celular. La inhibicin farmacolgica de la excitacin neuronal puede darse por reduccin de la actividad de los sistemas de aminocidos excitatorios, aspartato y glutamato. Se cree que la transmisin por estos aminocidos es excesivamente activa durante la crisis epilptica. Con respecto a las drogas relacionadas con este mecanismo, se piensa que el bloqueo del receptor alfa - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilsoxazol - 4 - propionato (AMPA) contribuye con la accin antiepilptica del fenobarbital y del tiopiramato, mientras que al bloqueo de la activacin sinptica por los receptores N - metil - D aspartato (NMDA) se atribuye, al menos en parte, el efecto de la remazemida. Las estrategias potenciadoras de procesos inhibitorios se relacionan sobre todo con la actividad gabargica. El gamma - amino - butirato (GABA) suministra una funcin crtica en el control de la excitabilidad del Sistema Nervioso Central, por lo cual un importante mecanismo de accin de las drogas antiepilpticas lo constituye el aumento de la actividad mediada por el mismo. Este aumento puede lograrse a travs de la modulacin alostrica positiva (barbitricos y benzodiazepinas), del aumento de la disponibilidad sinptica del GABA endgeno (gabapentina, vigabatrina, tiagabina, valproato) o mediante una accin agonista directa sobre el receptor (progabida). Existen evidencias de que no siempre el efecto gabamimtico resulta til en la terapia de las epilepsisas, pues el mismo podra favorecer las crisis de ausencia. La excitabilidad neuronal es dependiente del potencial elctrico de la membrana celular, el cual a su vez es regulado por la funcin de diversos tipos de cana les inicos, especialmente los del sodio y los del calcio. Los canales del sodio entran en un estado inactivo despus de la produccin de cada potencial de accin. Se piensa que el mecanismo principal de ciertos frmacos como la fenitona, la

carbamazepina, el valproato y la lamotrigina es la prolongacin de ese estado inactivo, con una prolongacin concomitante de la refractariedad celular. Este fenmeno est unido a la supresin de descargas repetitivas en neuronas aisladas. Adems, se postula que las corrientes de Calcio de tipo t proporcionan una actividad de tipo marcapaso en las neuronas talmicas que generan las descargas del ritmo cortical de una crisis de ausencia; por tanto, la inhibicin de este tipo de corriente puede explicar la accin teraputica de algunos agentes, como el valproato y la etosuximida. Se acepta que la farmacoterapia antiepilptica es clnicamente eficaz cuando se asocia con una disminucin de al menos un 80 % en la frecuencia de las crisis, as como con una disminucin de la severidad de las mismas; sin embargo, la terapia ptima debe tener como finalidad la total remisin de las crisis y el mantenimiento de una calidad de vida aceptable para el paciente. No obstante, a pesar de que en muchos pacientes pueden controlarse sustancialmente con las drogas antiepilpticas disponibles actualmente, de 25 a 60 % de los mismos sigue presentando las crisis; asimismo, un grupo considerable reporta efectos adversos inadmisibles. Hay, pues, una muy clara necesidad de desarrollar nuevas drogas antiepilpticas, especialmente si las mismas se asocian a blancos farmacolgicos no convencionales, como es el caso de los diurticos, que podran ser de utilidad al menos como coadyuvantes de la terapia primaria o el levetiracetam, que parece relacionarse poco con los blancos mencionados hasta ahora; ciertas drogas con mecanismos convencionales pueden presentar acciones adicionales que sean de utilidad, como es el caso de la zonisamida, que aparte de ser un inhibidor de la funcin de los canales catinicos y de la transmisin glutamargica, tambin parece ser capaz de modular la transmisin dopaminrgica y serotoninrgica. M ECANISMOS DE ACCIN ESPECFICOS Ya se ha indicado que los mecanismos de accin abarcan tres tipos: Inhibicin de procesos excitatorio s, potenciacin de procesos inhibitorios y modificacin de la excitabilidad celular; con respecto a este tipo de procesos, aparecen como mecanismo fundamentales de accin el bloqueo de canales catinicos (de sodio y/o de calcio), distintas acciones GABA- mimticas y el bloqueo glutamargico. Los mecanismos de accin fundamentales de representantes especficos se muestran de manera resumida en la siguiente tabla:

Agente Fenobarbital Fenitona Etosuximida Valproato Carbamazepina Vigabatrina Gabapentina Lamotrigina FARMACOCINTICA

Bloqueo Na+ J

Canales Ca++ J J

Efecto GABA-mimtico J

Bloqueo Glutamargico

J J

J J J J J

Con excepcin del tratamiento agudo de la crisis convulsiva, puede considerarse que el tratamiento de las epilepsias es de tipo crnico, incluso por toda la vida del paciente, por lo que la farmacocintica de los agentes ms utilizados debe permitir la administracin oral, preferiblemente una sola vez al da. Los siguientes detalles de farmacocintica, que se corresponden con los agentes ms utilizados, confirman la aseveracin anterior: Agente Fenobarbital Primidona Fenitona BD Oral Alta, pero lenta Alta Alta UPP (%) 50 30 90 75 85 0 90 Metabolismo Alto Metabolitos activos: Fenobarbital y FEMA 1 orden a [ ] bajas; orden 0 a [ ] altas Alto Alto Alto Ninguno Alto Eliminacin Heptica 75 %, Renal 25 % Heptica (Renal < 5 %) Heptica (Renal < 3 %) Heptica (Renal < 3 %) Heptica 75 %, Renal 25 % Heptica (Renal < 1 %) 100 % por orina Heptica T (h) 96-120 5-15 20-60 10-20 40-50 24 5-9 15

Carbamazepina Alta, pero lenta Etosuximida Clona zepam Gabapentina Valproato Alta Alta 60 % Alta

REACCIONES ADVERSAS M EDICAMENTOSAS . Entre los efectos producidos por el uso crnico de estas drogas, los ms importantes son las alteraciones a nivel del Sistema Nervioso Central, sobre todo desde el punto de vista de la depresin del mismo y de hecho la sedacin es la reaccin adversa ms frecuente de los antiepilpticos considerados en su conjunto (aunque tambin pueden ocurrir trastornos cerebelosos y vestibulares). Este tipo de efectos suele ser sumativo. Algunas reacciones adversas de agentes especficos se listan a continuacin: - Fenobarbital: Induccin enzimtica importante ( interacciones), efectos depresores frecuentes aunque puede haber excitacin paradjica (sobre todo en nios). - Primidona : Efectos adversos similares, pero menos importantes que los del fenobarbital. - Fenitona : Farmacocintica desfavorable, con posible alcance de concentraciones txicas con cambios menores de la dosis. Es un inductor enzimtico y adems de reacciones adversas de depresin del Sistema Nervioso Central puede causar trastornos como hipertricosis o hiperplasia gingival. Puede causar interferencia con la absorcin de Ca++, as como disminuir la concentracin de vitamina D y de folatos. - Benzodiazepinas: Son los agentes que ms deprimen el Sistema Nervioso Central (sueo, hipotona muscular, cansancio, broncorrea, alteraciones de la conducta, afectacin de la atencin y la memoria). Rpido desarrollo de tolerancia, por lo que puede hacerse necesario su uso en combinacin. - Valproato: El uso crnico de cido valproico suele producir trastornos gastrointestinales, menos frecuentes con preparados con cubierta entrica. Puede causar hepatotoxicidad importante y alteraciones pancreticas con menor frecuencia. Frecuentes interacciones. - Gabapentina: Bsicamente, trastornos de depresin del Sistema Nervioso Central; la tolerancia puede ser muy importante, ya que su cintica es dosis dependiente decreciente. - Carbamazepina: Su uso crnico puede producir trastornos gastrointestinales y aumento de la presin ocular. Puede producir hiponatremia (secrecin inapropiada de hormona antidiurtica). Interacciones muy frecuentes. Metabolito txico -epxido-, cuya proporcin aumenta al asociar con otros antiepilpticos. Exantema hasta en 20% de los pacientes. Leucopenia ocasional.

En general, las interacciones medicamentosas son ms frecuentes con los agentes clsicos (sobre todo fenobarbital, que es un potente inductor enzimtico), pudiendo considerarse que con algunos frmacos recientes (vigabatrina, gabapentina) es casi nula la frecuencia de este tipo de reacciones. USO CLNICO Aunque hay cierta correlacin entre mecanismo de accin y uso clnico, la misma dista de ser perfecta, por lo que no ser detallada; sin embargo, a continuacin se muestran los agentes de eleccin en distintos contextos clnicos: Entidad Predominio de Crisis Parciales Predominio de Crisis Generalizadas - Tnico-Clnicas - Mioclnicas - De Ausencia - Espasmos Infantiles Tratamiento de Eme rgencia Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitona, Primidona, Valproato Valproato, Clonazepam Etosuximida, Valproato, Clonazepam Clonazepam Diazepam, Lorazepam; Fenobarbital, Fenitona Frmaco(s) de Eleccin Carbamazepina, Fenitona, Fenobarbital, Primidona, Valproato

El fenobarbital y la fenitona son los agentes ms usados en Venezuela, ante por su bajo costo que por ser necesariamente de preferencia. Debe destacarse que en el tratamiento de emergencia se persigue la eliminacin o atenuacin rpida de las crisis, por tanto, la va de eleccin para administrarlo es la intravenosa. Debe instaurarse adems tratamiento de apoyo (oxgeno, monitorizacin cardiovascular, equilibrio hidro-electroltico, etc.) y prepararse el camino para comenzar lo antes posible el mantenimiento con un agente oral. Aunque las benzodiazepinas siguen siendo de eleccin, desde hace relativamente poco se dispone de tres preparados adicionales para el tratamiento de emergencia de las convulsiones: fos- fenitona, diazepam rectal y valproato parenteral. Ciertos frmacos especficos son de utilidad en otras afecciones, especialmente desde el punto de vista de la psicofarmacologa, el tratamiento de diversos desrdenes motores y la terapia del dolor.

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