APOPTOSIS

GENERALIDADES Virchow, en 1858, fue el primer investigador en describir los procesos de muerte celular. En 1972 Kerr, Wyllie y Currie implantan el trmino Apoptosis. La palabra apoptosis proviene del griego apostatar y describe el proceso natural de las cada de las hojas de los rboles y flores

Muerte Celular
Apoptosis
Muerte celular programada Fisiolgica

Necrosis

Eliminar clulas: No deseadas Envejecidas Parcialmente daadas

Intenso dao celular

Patolgica
Patolgica

DIFERENCIAS MORFOLOGICAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

NECROSIS Clula completa Inflamacin APOPTOSIS Condensacin

Organelas
Degradacin cell Inmuno respuesta

Degradacin
Ruptura Inflamacin aguda

Intactas
Cuerpos apoptoticos Ninguna

Condiciones
Tamao celular Membrana citoplasmtica

Patolgica
Edema Lisis

Fisiolgica, Patolgicas
Retraccin Expresin de glucoproteinas

Mitocondria
Degradacin DNA Requerimiento de E

Ruptura
Aleatoria No

Funcional
Ordenada Si

Apoptosis Vs Necrosis

APOPTOSIS
La Apoptosis es una forma distinta tanto morfolgicamente como bioqumicamente de muerte celular, ya que usa un control gentico propio para que la muerte se produzca El objetivo es el de eliminar las clulas del husped que ya no son necesarias a travs de la activacin de una seria de acontecimientos internos que se inicia por un grupo de productos gnicos cuya funcin especifica es precisamente esa. Su importancia es vital para muchos procesos fisiolgicos como la morfognesis, homeostasis y diferenciacin

MECANISMOS RELACIONADOS CON LA APOPTOSIS 1. Fragmentacin del DNA cromosmico. 2. Desorganizacin estructural de las organelas. 3. Perdida de la morfologa normal de la clula. 4. Las clulas se descomponen en fragmentos (cuerpos apoptoticos) 5. Fagocitosis por los Macrfagos.

CASPASAS: Motores de la Autodestruccin

En clulas normales las caspasas se encuentran inactivas (zimgeno) Cascada de Activacin de las caspasas: activacin caspasas ejecutoras. RESULTADO: fragmentos proteicos. Las subunidades grandes y pequeas se unen (caspasa ejecutora activa) Las caspasas actan sobre protenas diana que desencadenan diversos procesos de muerte celular.

CONTROLES INTRACELULARES POSITIVOS

BAK, MITOCONDRIAS (liberacin de parte de los componentes al citoplasma) IMPULSOR BAX

Citocromo C (protena mitocondrial que interviene en la respiracin) PROTEINAS BAK y BAX (formacin de canales en la membrana mitocondrial externa) ACTIVACION DE LAS CASPASAS (resultado de unin del citocromo C a la protena Apaf)

CONTROLES EXTRACELULARES POSITIVOS

IMPULSOR (clula vecina) SISTEMA FAS (activa la seal de autodestruccin) PROTEINA FasL (se une a receptores de clulas adyacentes) TRIMERIZACION (del complejo Ligando-Receptor del dominio citoplasmtico del receptor Fas) ACTIVACION (de una molcula Apaf que activa una cascada iniciadora y a continuacin una cascada de caspasas)

CORRELACIN CLNICA
Lesin del DNA. Mal plegamiento de protenas Apoptosis inducida por la familia del receptor TNF. Mediada por LcT citotxicos.

PATOLOGIAS CAUSADAS POR LA APOPTOSIS

La es una funcion biologica de gran relevancia en la patogenia de varias enfermedades estudiadas hasta el momento. Podemos destacar el Cancer, Malformaciones, Transtornos metabolicos, Neuropatias, Lesiones miocardiacas y Transtornos del sistema Inmunitario.

Apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular

Una inhibicin de la apoptosis provoca: la supervivencia o reduce el recambio de clulas normales. Cncer: Mutacin de P53 o dependiente de hormonas. (Linfomas foliculares) Trastornos autoinmunitarios: Cuando los Linfocitos autoreactivos no se eliminan al entrar en contacto con autoantgenos. (Glomerulo nefritis inmune)

Aumento de apoptosis con muerte celular excesiva

SIDA: muerte de clulas infectadas por virus. La muerte excesiva de clulas normales provocada diferentes patologas. Enfermedades neurodegenerativas: Por la perdida de grupos especficos de neuronas (atrofias musculares espinales, Alzheimer). Sndromes Mielodisplasicos: Anemia Aplasica. Lesin isqumica: infarto al miocardio. Enfermedades del Hgado: inducido por toxinas.

CANCER
El Cancer se define como una proliferacin celular excesiva y la perdida de la capacidad de las clulas para morir. El gen que codifica la protena p53 se encuentra inactivo. Cantidad excesiva de protena BCL-2 inhibidor del suicidio celular. Produccin Fas L para evitar la apoptosis mediada por el sistema inmune. Dosis moderadas de radiacin y algunos agentes quimioteraputicos inducen apoptosis en poblaciones celulares de rpida proliferacin y rganos linfoides. La terapia gnica busca la manera de producir el gen que codifica la protena p53 que restaure la funcin apoptotica.

SIDA Los pacientes con SIDA presentan una disminucin de linfocitos T ayudadores que los hace mas susceptibles a enfermedades virales y parasitarias. El mecanismo de disminucin de estos linfocitos se ha dado por la muerte celular programada . Esto lleva a que las clulas citotoxicas tambin disminuyan ya que requieren de una seal enviada por los linfocitos T ayudadores para evitar su suicidio.

PAPEL DE LA APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO

La muerte celular programada es muy importante para el desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario, debido a que interviene en los eventos de formacin del repertorio de clulas T y B, en los mecanismos de tolerancia central y perifrica, en la eliminacin de clulas autorreactivas, en el establecimiento de la memoria inmunolgica y en los mecanismos citolticos de clulas asesinas naturales y linfocitos T citotxicos.

CONCLUSIONES
La muerte celular programada o apoptosis es una parte clave del desarrollo y es una medida de seguridad en la edad adulta, resulta ser un fenmeno fisiolgico fundamental durante el desarrollo embrionario, ya que permite un adecuado balance del nmero celular del organismo en crecimiento, as como la regresin de estructuras que han perdido funcin o que no son necesarias. Un mnimo fallo en el programa de muerte presente en toda clula puede conducir a una enfermedad y, en muchos casos, a la muerte del individuo.

Se denominan Ig al conjunto de protenas globulares ,producidas por los linfocitos B ( clula plasmtica ) , estimulada por un Ag .

Son mediadores de la respuesta humoral

Estas protenas se pueden hallar de 2 formas :

En suero o fluidos tisulares en forma de secrecin Unido a las membranas de los linfocitos B ( receptores)

Estructuralmente, las Ig estn formadas bsicamente por cuatro cadenas polipeptdicas idnticas dos a dos:
Dos cadenas PESADAS idnticas o cadenas H ( heavy) .Con un Pm de 55 a 77 kDa Dos cadenas LIGERAS idnticas o cadenas L (light), con un Pm de 23 a 26 kDa.

Al ser cadenas peptdicas estarn codificadas genticamente . La CADENA LIGERA (Light Chain, CL), codificada por dos genes, y por lo tanto hay dos tipos de cadena ligera:
Cadena kappa () codificada en el cromosoma 22

Cadena lambda () codificada en el cromosoma 2 La CADENA PESADA (Heavy Chain, CH), codificada por un gen complejo ( cromosoma 14 ) as que encontramos 5 tipos de cadena pesada, que determina el isotipo de la inmunoglobulina.
Cadena Inmunoglobulina G (IgG)

Cadena Inmunoglobulina A (IgA)

Cadena Inmunoglobulina M (IgM) Cadena Inmunoglobulina D (IgD) Cadena Inmunoglobulina E (IgE)

REGIONES
Cada una de las cadenas consta de dos regiones claramente diferenciadas: Regin VARIABLE (V) : donde se une al antgeno y, por tanto, responsable de la especificidad de la Ig.

Regiones hipervariables o CDR (regiones determinantes de complementariedad) CDR1, CDR2 y CDR3: forman el sitio de unin con el Ag
Regin CONSTANTE( C): responsable de las funciones biolgicas de la Ig. DOMINIOS Regiones globulares, de unos 110 aminocidos, presentes en las cadenas pesadas y ligeras.

CADENAS LIGERAS: un dominio variable (VL) y uno constante (CL) CADENAS PESADAS: un dominio variable (VH) y tres (IgG, IgA e IgD) o cuatro (IgE e IgM) constantes (CH1, CH2, CH3, CH4).

REGION BISAGRA
funcin

Proporcionar flexibilidad a la Ig para que con sus dos regiones variables (brazos) pueda unir antgenos que estn a distancias diferentes.
Esta regin es la ms dbil de la Ig , y por la cual se suelen romper estas molculas, por lo tanto es la que determinar principalmente la vida media de las Ig circulantes . Cuando se corta una Ig con una determinada proteasa (pepsina, papana), distinguiremos que quedan separados dos fragmentos proteicos con distinta funcin . FAB (antigen binding fragment). Es el brazo de reconocimiento de antgeno que contiene las dos regiones variables de cada anticuerpo y dos regiones constantes. FC (crystallizable fragment). Es el brazo comn en cada isotipo de inmunoglobulina, y es el efector que determina la funcin de la inmunoglobulina.

FIJACION Y ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

OPSONIZACION

NEUTRALIZACION

EVALUCION DE LAS INMUNAGLABULINAS. ESQUEMA DE DESARROLLO EVOLUTIVO DE LAS DIFERENTES CLASES DE IGS .

INMUNOGLOBULINA (Ig)
Tipos & Subtipos Ig IgG 1 IgG 2 IgG IgG 3 IgG 4
Liquido intersticial Mucosa, tubo digestivo, tracto respiratorio, tracto urogenital Plasma Sanguneo Liquido intersticial Plasma Sanguneo

IgA

IgA 1 IgA 2

IgM
IgD

Detectores de antgeno para las clulas B Son integrados en la membrana de los mastocitos

IgE

Valores referenciales de Ig en suero

IgG: 600 a 1800mg/dl IgA: 160 a 400 mg/dl IgM: 50 a 150mg/dl IgD: 0,5 a 3mg/dl IgE: 0,01 a 0.04 mg/dl

DESARROLLAR ELEVADA AFINIDAD DE UNIN AL Ag

ATRAVESAR ACTIVAMENTE LA MEMBRANA BIOLOGICA .

PRECIPITANTE

Posee capacidad

UNIN A CLULAS NK Y A MACRFAGOS

ACTIVA S. COMPLEMENTO

OPSONIZACION

SE UNEN A RECEPTORES FC DE LA SUPERFICIE DE CLULAS FAGOCITICAS

ESTRUCTURA MOLECULAR

Monmero P.M : 180 000 kDa Funcin : principal Ac de respuesta secundaria ( memoria ) Importancia : nica fuente de Ac para el feto ( atraviesa la placenta ) Vida media :23 dias

Existen 4 subtipos : G1
G2

G3
G4

IgG

Estas subclases en humanos se diferencian estructuralmente entre si ; por el tamao de la regin bisagra y el numero de puentes disulfuro entre las cadenas pesadas .

Ig

Activan ruta complemento

Atraviesan la placenta

opsoninas

% en suero

Ig G1 Ig G2

++ +

+ -

+ +

60 - 70 % 14 - 20 %

Ig G3 Ig G4

+++ -

+ +

4 -8 % 2 - 6%

NO ATRAVEZAR ACTIVAMENTE LA MEMBRANA BIOLOGICA

Neutralizante NEUTRALIZANTE

Precipitante PRECIPITANTE INTRAVASCULAR Posee capacidad ACTIVAR LA RESPUESTA INMUNE FIJAR COMPLEMENTO

ENCUENTRA EN SUPERFICIE DE LB COMO IG DE MEMBRANA

ESTRUCTURA MOLECULAR

Pentmeros Brazos Fc hacia adentro y Brazos Fab hacia afuera Unido con cadena J ( join) PESO MOLECULAR 900 000 KDa Funcin : Activa complemento IMPORTANCIA : Principal Ig de la respuesta inmune primaria Vida media : 5 dias

Cada monmero lleva un dominio constante adicional Cadena J une 2 subunidades : Pptido rico en cistena No presenta regin bisagra

Tiene una forma muy particular que favorece su unin al sistema de complemento, de hecho, es la inmunoglobulina que mejor fija el complemento

PRECIPITANTE DBIL PODER DE OPSONIZACION NEUTRALIZANTE posee capacidad TIENE CAPACIDAD DE UNIRSE POR EL EXTREMO FC A LA REGIN SECRETORA Y EJERCE AS SU ACCIN EN SUPERFICIE DE MUCOSAS Y LIQUIDOS BIOLGICOS ( IG A2)

DEBIL CAPACIDAD DE FIJACIN AL COMPLEMENTO

ESTRUCTURA MOLECULAR : Dimero , posee un fragmento secretorio y cadena J PESO MOLECULAR: 360,000 kDa Funcion :Evitar la adhesin de los Ag a las superficies corporales . Importancia : Inmunidad del recin nacido . Vida media : 6 dias .

Es un dmero, dos cadenas pesadas, y 2 livianas unidas por la cadena J,

IgA

En el humano existen 2 subclases

Predomina en el suero Monomerica srica Funcin : facilita fagocitosis

Predomina en secreciones seromucosas Dmero unido por cadena J Funcin : bloqueo directo de la infeccin neutraliza toxina en la mucosa .

Entre el suero y las mucosas hay una membrana epitelial rodeada por una membrana basal, que deben superar las IgA para ser secretadas, de forma que las membranas basales presentan el receptor para poli-Ig con gran afinidad para la cadena J.

Una vez se introduce la IgA dimrica se internaliza mediante pinocitosis y se desplaza por la clula hasta ser vertida a la mucosa. Parte del receptor queda en la clula y la otra parte queda unida a la IgA en lo que se conoce como COMPONENTE SECRETOR o componente unido a la IgA.

EL COMPONENTE SECRETOR es un fragmento del receptor, sintetizado por el epitelio de la mucosa. EL COMPONENTE SECRETOR sirve en las secreciones para proteger a la IgA de las proteasas intestinales.

Baja concentracin en sangre . Actualmente se a demostrado su accin de Ig . Solo se conoce su papel como receptor en la membrana de los linfocitos B (BcR), en la cual se encuentra de forma minoritaria junto a IgM

ESTRUCTURA MOLECULAR Monmero de 4 cadenas P.M : 170 kDa Funcin : desconocida . Importancia : se piensa que colabora de forma importante en la activacin de LB al actuar como receptor en la superficie de los mismos . Vida media : 3 dias .

Posee 2 dominios, carece CH2 Carece de puentes disulfuros entre cadenas, por ello es sensible a la protelisis . Regin bisagra mas grandes que otras Ig .

Ig E
Es la menos abundante en suero

No posee capacidad de atravesar la placenta No activa el complemento, ni opsoniza, precipita o aglutina Fisiolgicamente se encarga de luchar contra parsitos, pero en situaciones patolgicas puede fijar alrgenos no peligrosos y desencadenar una reaccin alrgica.
Su principal funcin es la de activar la citotoxicidad mediada por anticuerpos.

Se une a receptores de membrana de basfilos y mastocitos mediante su fragmento Fc. Se diferencia del resto de inmunoglobulinas en que su cadena pesada tiene 5 dominios de Ig en vez de los 4 habituales, lo que hace que sea algo ms grande.

ESTRUCTURA MOLECULAR
Monmero P.M 200 kDa Funcion: Media la Hipersensibilidad Tipo I (encargadas de la
inmunidad a gusanos y parsitos .

Importancia : Respuestas alrgicas Vida media : 2 dias.

Interaccionan con el complejo pptido CMHII

Th0

INTRODUCCIN
Th

Th1
COLABORADORES (HELPER)

Th2 Th17

LINFOCITOS

EFECTORES

Tc

CITOTOXICOS

Interaccionan con el complejo pptido CMHI

LINFOCITOS CD4

FUNCIONES: - Diferenciacin de los linfocitos B (inmunidad humoral). - Activacin de macrfagos (inmunidad celular)

SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS COOPERADORES

CITOCINAS
Th0 secretar
Tipos celulares especializados

INF y IL- 2 IL 4 IL 5 IL - 10 IFN - y

Corta duracin

Th1
Patgenos intracelular

Citocina caracteritica

ESTIMULACIN

Patgenos extracelular

Th2

Citocinas definitorias

IL - 4
IL - 5

Th17

secretar

IL - 17

SUBPOBLACIN Th0
SINTETIZAN CITOCINAS (Th1 Th2)

DIFERENCIACIN DE CLULAS Th

SUBPOBLACIN Th0

Estado intermedio de diferenciacin

-Reconocimiento del antgeno - naturaleza del patgeno -Tipo de clula presentadora del antgeno -- citocinas Th 1

depende

Cambio de Th0

Th2

SUBPOBLACIN Th1
DIFERENCIACIN DE LINFOCITOS Th1 Interaccin de seales (receptor de linfocitos T)

Las citocinas

Factores de transcripcin

- IFN y
- IL - 12

T bet STAT1

STAT4

RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR LINFOCITOS Th1

FUNCIONES EFECTORAS DE LINFOCITOS Th1 ACTUAN ACTIVAN LT (LINFOTOXINA) MACROFAGOS LINFOCITO B TNF (FACTOR DE NECROSIS TUMORAL)

aumentan

NEUTROFILOS ANTICUERPOS ig G
Potenciar la destruccin de microorganismos

FAGOCITOSIS

Opzonizan a los microorganismos

LINFOCITOS Th 1 ACTIVAN A LOS MACROFAGOS

CD40L CD40 Y POR CITOCINAS IFN - y

Mediante seales proporcionadas por las interacciones

MACROFAGO ACTIVADO
DESTRUYE MICROOGANISMOS FAGOCITADOS SINTETIZANDO

MACROFAGO ACTIVADO
Secretar citocinas (TNF, IL 1, quimiocinas) y mediadores lipidicos de vida corta (factor activador de plaquetas)

Intermediarios reactivos del oxigeno, oxido ntrico y enzimas lisozomicas

Estimulan la inflamacin aguda

SUBPOBLACIN Th2
DIFERENCIACIN DE LINFOCITOS Th2 Respuesta a helmintos y alrgenos Interaccin de seales (Receptor de linfocito T)

CITOCINAS

FACTORES DE TRANSCRIPCIN

IL - 4

GATA 3
STAT6

SELECCIN DE MECANISMOS EFECTORES POR PARTE DE CELULAS Th1 Y Th2

CITOCINAS QUE SINTETIZAN

Sus funciones efectoras

Desarrollo y expansin de subpoblaciones respectivas

RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR LINFOCITOS Th2

secretan

FAVORECEN REACCIONES INMUNITARIAS MEDIADAS POR

IL- 4 IL-5 IL-13

IgE
EOSINOFILOS

Sintetizan anticuerpos debido a la estimulacin de IL-4, IL-13 para opsonizar .

HELMINTOS

Son activados por IL-5 Liberan protenas principales (bsicas y cationicas) que destruyen los tegumentos
Poseen un receptor funcional (Fc e) que le permite que se activen por los helmintos recubiertos de Ig E. Producen la de granulacin (TNF , y mediadores lipidicos).

HELMINTOS

MASTOCITOS

PARASITOS

SUBPOBLACI N Th17
Inflamacin autoinmunidad y

LINFOCITOS Th17

Respuesta contra bacterias de crecimiento extracelular

Citocinas: IL-17 y IL-6

DIFERENCIACIN DE Th17

A partir de linfocitos Th vrgenes Supervivencia y mantenimiento de los linfocitos Th17 IL-23

Estimulacin del antgeno (TGF B)

IL-6, IL1

Inflamacin neutrofica: Quimiocinas, TNF, IL1, IL6