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BOLETIM DO CENTRO DE INFORMAO SOBRE MEDICAMENTOS

USO DE FRMACOS DURANTE A GESTAO

interrogao: seguro o uso de medicamentos durante a gestao? Para responder a essa pergunta, recorre-se Teratologia, estudo das causas de irregularidades no processo de formao de embries. Embora muito se discuta a teratogenia causada por medicamentos, estes so uma das causas menos significativas. De acordo com especialistas, a taxa de malformaes congnitas na populao em geral de 3-6%, com aproximadamente 3% dos casos sendo considerados graves. Apenas 1% dos casos so devidos a exposio a frmacos e agentes qumicos. Causas genticas respondem por 15% a 25%, outros fatores ambientais (como condies maternas e infeces) so responsveis por 10% dos casos e os 65% a 75% restantes no possuem causas definidas. A teratogenicidade pode ter vrios efeitos: Perda da gravidez: aborto, fetos natimortos; Anormalidades comportamentais: muitas vezes, s so detectadas tardiamente, como atraso mental e dficit de aprendizagem; Retardo do crescimento intrauterino do feto; Carcinogenicidade; Malformaes congnitas: podem ser divididas em dois grandes grupos:
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ma gestao normal dura em torno de 38 semanas. praticamente impossvel assegurar que durante todo esse perodo no

haja necessidade de se administrar um medicamento gestante, seja por condies de sade crnicas (como hipertenso, diabetes) ou por casos agudos que podem ocorrer nesse perodo (como infeces bacterianas). Essa situao traz uma grande

Leves - quando no h consequncias mdicas ou cosmticas srias, geralmente no necessitam de interveno para correo; Graves - quando os defeitos estruturais ou funcionais comprometem a qualidade de vida da criana;

geralmente so necessrias intervenes mdicas ou cirrgicas.

A Barreira Placentria
Atualmente, est claro que a maioria dos frmacos administrados para a me capaz de atravessar a placenta em certa quantidade, a menos que seja destrudo ou alterado durante a passagem ou o tamanho de sua molcula e/ou lipossolubilidade limitem a transferncia. O mais importante saber se a taxa de passagem ou a quantidade que atravessa a placenta so suficientes para gerar concentraes significativas no feto. Uma vez que o frmaco atravesse a placenta, a distribuio depende das suas caractersticas fsicas. H frmacos que se fixam em locais especficos do feto, como ossos, olhos, tireoide, entre outros. A combinao com protenas plasmticas reduzida, o que permite que alguns frmacos tenham fraes livres plasmticas >>

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mais elevadas no feto do que na me. Alm disso, como a barreira hematoenceflica ainda est pouco desenvolvida no feto, as substncias podem passar facilmente para o Sistema Nervoso Central. Outro ponto importante o fato de que a capacidade fetal de metabolizar substncias pequena e a eliminao fundamentalmente placentria. Existe tambm alguma eliminao pela urina fetal, que evacuada para o lquido amnitico - nesse caso, pode haver recirculao do frmaco e seus metablitos, j que o feto continuamente deglute o lquido amnitico.

Efeitos do Frmaco sobre o feto

A gestao humana pode ser dividida em trs fases: pr-implantao (que abrange desde a fecundao at a implantao do embrio), embrionria (entre a segunda e a nona semanas) e fetal (a partir da nona semana at o termo). O perodo pr-implantao tradicionalmente visto como uma janela gestacional, em que ocorre o fenmeno tudo ou nada: durante as primeiras fases do desenvolvimento embrionrio em mamferos, a ocorrncia de leso em grande nmero de clulas pode levar perda do embrio. Por outro lado, se a leso atingir um nmero reduzido de clulas, um fenmeno chamado compensao pode facilitar sua sobrevivncia sem malformaes. Durante a organognese (perodo entre duas a oito semanas aps a concepo), os rgos esto sendo formados e um teratgeno pode resultar em anormalidades estruturais. Cada sistema vital tem um perodo de maior sensibilidade. O corao, por exemplo, mais sensvel at a oitava semana de gestao, enquanto a genitlia externa mais suscetvel durante a oitava e nona semanas. O crebro e o esqueleto esto suscetveis a partir da terceira semana at o final de toda a gestao. Mesmo aps um incio adequado na formao dos rgos, o feto pode sofrer alteraes nas estruturas e funes. Por exemplo, espinha bfida e anencefalia podem aparecer com uma falha no fechamento do tubo neural durante a fase de neurulao (entre o 17 e o 30 dia aps a fertilizao). Alm disso, frmacos administrados muito prximos ao parto podem causar efeitos adversos neste processo ou no recm-nascido. >>
Figura 1. Desenvolvimento fetal e riscos associados exposio a agente teratognico.
Perodo embrionrio (em semanas) Perodo fetal (em semanas)

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Perodo de zigoto em diviso, implantao e embrio bilaminado

Sistema Nervoso Central

disco embrionrio

Corao Membros Superiores

mrula

Membros Inferiores Lbio Superior

mnio

Ouvidos Olhos Dentes

Locais de ao

blastocisto

Palato Genitlia Externa

disco embrionrio no suscetveis a teratgenos Morte do embrio e aborto espontneo

Perodo de menor sensibilidade Perodo de maior sensibilidade Anomalias congnitas graves

Anomalias morfolgicas leves e defeitos fisiolgicos

Anncio (Rodap)

FONTE: Motherisk E-learning Centre. General principals of Teratology.

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Mecanismos de Teratogenicidade:
Ainda no se conhecem todos os mecanismos pelos quais os frmacos podem afetar os fetos. Um mesmo frmaco, inclusive, pode ter mais de um mecanismo de ao. Atualmente, so seis os mecanismos de ao teratognica determinados:

Antagonismo de folato: Folato uma coenzima essencial em muitas

reaes bioqumicas, como reaes de metilao de cido desoxirribonucleico (DNA) e sntese de purinas e pirimidinas. As reaes dependentes de folato so necessrias para o crescimento do feto e distrbios no metabolismo dessa substncia tm sido associados ocorrncia de defeitos no tubo neural, trato urinrio, sistema cardiovascular e fendas orais. Aparentemente, esse risco pode ser diminudo com a
as-da-talidomi

Frmacos antagonistas do cido flico podem ser divididos em inibidores competitivos da diidrofolato redutase, como metotrexato, sulfassalazina, triantereno e trimetoprima, e frmacos que antagonizam outras enzimas do metabolismo de folato, diminuem sua absoro ou aumentam sua degradao, como cido valproico, carbamazepina e fenitona.

vrias malformaes congnitas, envolvendo esqueleto, membros, sistema cardiovascular, tubo neural e fendas orais. O estresse oxidativo ocorre quando h um desequilbrio entre a formao de espcies reativas de oxignio (como perxidos de alquila, xido de hidrognio) e os mecanismos antioxidantes de defesa das clulas e tecidos. Esse desequilbrio causa oxidao irreversvel de DNA, protenas e lipdios, levando inativao de enzimas e morte celular. O embrio em desenvolvimento ajudam a proteg-lo do estresse oxidativo, muito sensvel a altos nveis de espcies reativas de oxignio. Muitos frmacos participam de reaes de oxirreduo, liberando espcies reativas de oxignio, como talidomida, fenitona, cido valproico, alguns antiarrtmicos e quimioterpicos. Acredita-se que esse seja o principal mecanismo de teratogenicidade desses frmacos.
2.jpg

Malformao cau sada pelo uso ma terno de talido mida.

tem defesa antioxidante muito fraca, e embora a placenta possua enzimas que

Leso de clulas de crista neural: As clulas de crista neural so

uma importante populao de clulas pluripotentes, envolvidas na formao de estruturas craniofaciais (cartilagens, nervos, msculos), sistema nervoso perifrico, septo cardaco e glndulas prximas faringe (timo, tireoide e glndulas paratireoides). A induo, migrao, proliferao e diferenciao dessas clulas so reguladas por muitos mediadores, entre os quais fatores de crescimento de fibroblastos, integrinas, endotelinas e, principalmente, cido retinoico (a forma biologicamente ativa de vitamina A). Qualquer frmaco que interfira na expresso desses mediadores, assim como falta ou excesso de vitamina A, podem gerar malformaes por esse mecanismo.

Leso endcrina: Refere-se a interferncias nas funes fisiolgicas

dos hormnios sexuais endgenos, seja na sua liberao, ligao ou metabolismo. Geralmente, fetos do sexo masculino so mais afetados, pois seu desenvolvimento depende do equilbrio hormonal entre andrognios e estrognios.

uso causada pelo que pode ser Fenda palatal, onistas de folato tag an s co ma materno de fr

Fonte: http:/

/commons.wi

kimedia.org/

wiki/File:140

46555_HAPPY

FONTE: http:/

/abvt.wordp

Estresse oxidativo: Provavelmente est envolvido na patognese de

ress.com/vitim

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da/

suplementao de cido flico.

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Leso vascular: Refere-se a alteraes na circulao sangunea nas unidades

placenta-tero, placenta-feto ou no feto propriamente dito. Essas alteraes incluem hiperperfuso, hipoperfuso, hipxia ou obstruo do fluxo sanguneo. Em estudos epidemiolgicos, leses vasculares foram associadas com o uso de misoprostol, cido acetilsaliclico, ergotamina e pseudoefedrina. No entanto, todos os frmacos com propriedades vasoconstritoras ou vasodilatadoras podem potencialmente causar malformaes por leses vasculares.
://wikis.lib.n csu.edu/ind ex.php/Imag e:Oligo.png Fonte: http

Alterao na interao receptor-enzima: Existem diversos frmacos que

atuam em um receptor especfico ou enzima especfica que esto sob investigao para verificar seus efeitos sobre o desenvolvimento fetal. Em muitos casos, ainda no se conseguiu obter dados conclusivos. Enzima conversora de angiotensina e receptores de angiotensina II: Os componentes do sistema renina-angiotensina esto presentes no feto humano; assim, os inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA) e antagonistas de receptores de angiotensina II podem interferir no sistema renina-angiotensina fetal e afetar seu desenvolvimento. J conhecida uma sndrome tpica associada ao uso de inibidores de ECA durante o segundo e terceiro trimestres de gestao, caracterizada por disgnese tubular renal e oligohidrmnio (baixa produo de lquido amnitico), suas sequelas, como contraturas dos membros e hipoplasia pulmonar, e hipocalvaria (hipoplasia dos ossos cranianos). Com a exposio no primeiro trimestre, tambm esto relacionados a malformaes cardacas. Apesar de menos estudados, considera-se que o efeito dos antagonistas de angiotensina II seja o mesmo dos inibidores de ECA.

Oligohidrmnio (baixa produo de lquido amnitico), condio originada pelo uso de inibidores de ECA no segundo e/ou terceiro trimestre da gestao, pode causar malformaes faciais: olhos amplamente separados, implantao baixa das orelhas e queixo retrado.

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Enzima HMG-CoA redutase: Nos tecidos embrionrios, o colesterol necessrio para sinalizao no processo normal de crescimento e sntese de hormnios esteroides. Como as estatinas inibem a enzima HMG-CoA redutase, etapa limitante da via de mevalonato, podem levar a uma grande variedade de malformaes.
Sndrome fetal causada pelo uso materno de hidantona ponte nasal larga e reta mas com a ponta arrebitada, leve estrabismo, boca larga com o lbio superior proeminente, hipoplasia das unhas e falanges distais.
http://www.oc ulis ch039/001f.htm t.net/downaton502/prof/e book/duan l es/pages/v5/

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Classificao do Grau de Risco dos Frmacos na Gestao

Qualquer classificao de risco dos frmacos na gestao incompleta, pois os critrios no abrangem todas as condies de exposio (natureza do agente, dose, via, tempo de exposio e idade gestacional em que ocorre), nem controlam fatores como exposies concomitantes, estado de sade da gestante e histria familiar. Desde a dcada de 1970, o U.S. Food and Drug Administration (FDA), rgo regulatrio norte-americano, adotou uma classificao de risco para o uso de frmacos em gestantes mundialmente disseminada, sendo utilizada tambm no Brasil (Quadro 1). Embora no seja absolutamente precisa, pois baseia-se no tipo de evidncia disponvel sobre a segurana dos frmacos, constitui-se em referncia tcnica e legal de valor universal.

Quadro 1. Desenvolvimento fetal e riscos associados exposio a agente teratognico.

Classificao do Frmaco
CLASSE A Sulfato ferroso, cido flico. CLASSE B Metoclopramida, Dimenidrinato, Paracetamol (oral), Ranitidina, Cefalexina, Dexclorfeniramina. CLASSE C Omeprazol, Fluoxetina, Ciprofloxacino, Fenilefrina, AINEs(1) (1 e 2 trimestres). CLASSE D Paroxetina, Fenitona, AINEs(1) (3 trimestre), AAS . CLASSE X Isotretinona, Talidomida, Estatinas, Ergotamina, Varfarina.
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Significados
Estudos controlados em mulheres no demonstraram risco ao feto no primeiro trimestre (e no h evidncia de risco nos demais trimestres), e a possibilidade de prejuzo ao feto parece remota. Estudos em reproduo animal no demonstraram risco fetal, embora no haja estudos controlados em mulheres grvidas; OU Estudos em reproduo animal demonstraram efeito adverso (no relacionado a diminuio da fertilidade) que no foi confirmado em estudos controlados em mulheres no primeiro trimestre de gravidez (e no h evidncia de risco nos demais trimestres). Estudos em animais revelaram efeitos adversos sobre o feto (teratognese, embriocdio ou outro), e no h estudos controlados em mulheres; OU Estudos em mulheres e animais no esto disponveis. Os frmacos classificados nesta categoria de risco devem ser empregados somente se o benefcio potencial me justificar o risco terico ao feto. H evidncia positiva de risco sobre o feto humano, mas os benefcios do uso em mulheres grvidas podem ser aceitveis, pois superam os danos, por exemplo, se o frmaco necessrio em uma situao de ameaa vida da mulher grvida ou para uma doena grave em que frmacos mais seguros no possam ser usados ou so ineficazes. Estudos em animais ou humanos demonstraram anormalidades fetais; OU H evidncia de risco fetal baseado em experincia humana, ou ambos, e o risco de uso do frmaco em mulheres grvidas excede claramente qualquer possvel benefcio. O frmaco contraindicado em mulheres grvidas ou que possam engravidar no decorrer do tratamento.

FONTE: Adaptado de Formulrio Teraputico Nacional 2010/Rename 2010. (1) AINEs - anti-inflamatrios no esteroides. (2) AAS - cido acetilsaliclico.

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De maneira geral, durante a gestao, os frmacos classificados nos grupos A e B podem ser utilizados com segurana, desde que com indicao adequada. Os frmacos do grupo C, sempre que possvel, devem ser evitados, mas podem ser utilizados com restries na ausncia de outros substitutos, avaliando-se sempre os riscos e benefcios. Os frmacos do grupo D tambm devem ser evitados e usados somente em situaes clnicas especiais, enquanto frmacos do grupo X so formalmente contraindicados. Porm, sempre importante lembrar que estudos em animais nem sempre conseguem prever a teratogenicidade em humanos devido a diferenas entre espcies. Assim, acredita-se que, atualmente, a maioria dos efeitos teratognicos em humanos so detectados somente aps a aprovao do medicamento. Pesquisas apontam que at 90% dos novos medicamentos aprovados nos Estados Unidos no possuem informaes seguras sobre a teratogenicidade. Estima-se que apenas 1% dos frmacos aprovados so considerados Classe A e poucos so

categorizados como X. A maioria classificada como classe C, pois no h como se eliminar o risco de uso, mas o benefcio parece superar o risco.

ORIENTAES SOBRE O USO DE MEDICAMENTOS EM GESTANTES:

Sempre que possvel, buscar alternativas no farmacolgicas. Aconselhar a paciente a no realizar automedicao. Quando houver mais de uma alternativa farmacolgica, privilegiar aquele medicamento que esteja disponvel no mercado h mais tempo, pois h mais dados sobre sua segurana. Em geral, medicamentos homeopticos e fitoterpicos devem ser evitados, por falta de estudos de segurana e eficcia nessas pacientes.

REFERNCIAS:
BRASIL. Ministrio da Sade. Formulrio Teraputico Nacional 2010/Rename 2010. Braslia: Ministrio da Sade, 2010. BROWN, L.M.; ISSETS, B.J. Patient assessment and consultation. In: BERARDI, R.R. et al. Handbook of nonprescription drugs. An interactive approach to selfcare. 16. ed. Washington: American Pharmacists Association, 2009. BUHIMSCHI, C.S.; WEINER, C.P. Medications in pregnancy and lactation. Part 1. Teratology. Obstetrics & Gynecology, v.113, n.1, jan.2009. Disponvel em: <http://issuu.com/olinad_2005/docs/medications-in-pregnancy-and-lactation-2009>. Acesso em 29 mar 2012. DRAPER, J.C. Teratology and drug use during pregnancy. Disponvel em: <http://emedicine.medscape.com/article/260725>. Acesso em 23 mar 2012. FONSECA, E. Teraputica medicamentosa durante a gravidez. In: SOARES, M.A. Medicamentos no prescritos: Aconselhamento farmacutico. 2. ed. Lisboa: Associao Nacional das Farmcias, 2002. MENEGUEL, J.F. Drogas na gestao e lactao. In: KOPELMAN, B.I. et al (Ed.) Diagnstico e tratamento em neonatologia. So Paulo: Atheneu, 2004. THE HOSPITAL FOR SICK CHILDREN (CANADA). Motherisk E-learning Centre. General principals of Teratology. Disponvel em: <http://www.motherisk.org/prof/elearning.jsp>. Acesso em 20 mar 2012. VAN GELDER, M.M.H.J. et al. Teratogenic mechanisms of medical drugs. Human Reproduction Update, v.16, n.4, p.378394, 2010. Disponvel em: <http://humupd.oxfordjournals.org/content/16/4/378.full.pdf+html>. Acesso em 20 mar 2012. WANNMACHER, L. Frmacos em gestao e lactao. In: FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clnica. Fundamentos da Teraputica Racional. 4. ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2010. WARD, K.E.; O'BRIEN, B.M. Pregnancy and lactation: therapeutic considerations. In: DIPIRO, J.T. et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8. ed. McGraw-Hill: New York, 2011. WILLFERT, B. et al. Pharmacogenetics of drug-induced birth defects. What is known so far? Pharmacogenomics, v.12, n.4, p.547-558, 2011. Disponvel em: <http://www.medscape.com/viewarticle/741842>. Acesso em 28 mar 2012.

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Solicitaes ao CIM
Solicitante: AACP, Farmacutica. Cidade: Paranava. Solicitao recebida em: 22/08/2011. Resposta enviada em: 26/08/2011. Dvida: Uma senhora idosa de 91 anos foi levada ao dentista e vai precisar fazer uma restaurao com uso de anestsico com vasoconstritor. De
acordo com o profissional, neste caso no tem como no usar o vasoconstritor. Minha preocupao que ela hipertensa controlada e toma vrios medicamentos. Esta interveno pode ser feita com os medicamentos relacionados abaixo? Quais as implicaes? Medicamentos em uso pela paciente: Stalevo (100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa e 200 mg de entacapona), um comprimido ao dia; losartana potssica 25 mg, um comprimido ao dia; espironolactona 25 mg, um comprimido ao dia; donepezila 10 mg, meio comprimido ao dia; sertralina 50 mg, meio comprimido ao dia; e cido acetilsaliclico infantil. RESPOSTA: A velocidade de incio de ao e a durao da anestesia local podem ser aumentadas pela adio de vasoconstritores, os quais so usados para diminuir o deslocamento dos anestsicos do local de administrao para a circulao. Solues contendo adrenalina 1:200.000 geralmente so recomendadas, porm concentraes mais elevadas (ex: 1:80.000) podem ser utilizadas em odontologia, em que a dose total utilizada menor. A noradrenalina tambm pode ser utilizada como vasoconstritor, porm no recomendada pelo Dental Practioners' Formulary 2002, j que no apresenta vantagens e tem sido ocasionalmente associada com episdios hipertensivos severos quando usada em doses relativamente altas. H grande polmica quanto ao uso de vasoconstritores adrenrgicos em cardiopatas, especialmente em anestesias odontolgicas. Como h poucos estudos, as informaes disponveis no so suficientes para responder muitas questes sobre o tema. A maioria das publicaes recomenda cuidado com o uso da adrenalina em hipertensos, embora no haja consenso. No caso de hipertensos controlados, alguns autores contraindicam seu uso em pacientes que utilizam medicamentos que interagem com a adrenalina, enquanto outros consideram seu uso aceitvel quando acompanhado de precaues e monitoramento apropriados. A adrenalina usualmente aumenta a frequncia cardaca, o volume de ejeo, a presso sistlica, o consumo de oxignio pelo miocrdio e a automaticidade cardaca, porm reduz a presso arterial diastlica, o que faz com que a presso arterial mdia permanea relativamente inalterada. Neste sentido, ensaios clnicos e meta-anlise no tm mostrado efeitos deletrios de solues contendo adrenalina, inclusive em pacientes com hipertenso ou doena cardiovascular. Adrenalina em doses de 36 a 54 microgramas bem tolerada pela maioria dos pacientes hipertensos ou com outra doena cardiovascular e os benefcios da vasoconstrio parecem suplantar potenciais desvantagens ou riscos. Interaes com a adrenalina:

Entacapona: recomenda-se cuidado na coadministrao de entacapona e adrenalina, j que o uso desta combinao pode aumentar o risco de taquicardia, hipertenso e arritmias. antiparkinsonianos como a levodopa. Levodopa: toxicidade cardiovascular aditiva pode ocorrer quando certos simpatomimticos so administrados com frmacos

Referncias:

DRUGDEX System. Thomson Micromedex. Disponvel em: <http://www.thomsonhc.com>. Acesso em 25 ago. 11.

FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clnica: Fundamentos da Teraputica Racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. SWEETMAN, S.C. (Ed). Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Disponvel em: <http://www.thomsonhc.com>. Acesso em 25 ago. 11.

Conselho Regional de Farmcia do Estado do Paran - CIM - Centro de Informao sobre Medicamentos Rua Itupava, 1235 Juvev CEP: 80.040-134 Curitiva|Paran - Fone/Fax: (41) 3363-0234

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Solicitaes ao CIM
Solicitante: FPM, Farmacutica. Cidade: Curitiba. Solicitao recebida em: 17/04/2012. Resposta enviada em: 03/05/2012.

Dvida: Gostaria de saber se tem um limite de sdio para que a albumina seja considerada pobre em sal. Se existem albuminas no mercado com
essa apresentao.

RESPOSTA: A denominao albumina pobre em sal um termo inapropriado que ainda ocasionalmente utilizado para designar a albumina a 25%. Esta denominao surgiu durante a segunda guerra mundial, quando solues de albumina preservadas com altas concentraes de sal (300 mEq/litro) foram produzidas para uso das foras armadas em regies de clima quente. Solues com concentraes inferiores de sal foram ento chamadas de pobre em sal. Com o desenvolvimento de melhores estabilizantes, todas as solues de albumina foram produzidas subsequentemente com quantidades menores de sdio (130 a 160 mEq/litro).

Referncias:

BAXTER HEALTHCARE CORPORATION. What is salt-poor albumin? Disponvel em: <http://www.albumintherapy.com/faqs/frequently-askedquestions.html>. Acesso em 3 mai. 12. DRUGDEX System. Thomson Micromedex. Disponvel em: <http://www.thomsonhc.com>. Acesso em 3 mai. 12.

Conselho Regional de Farmcia do Estado do Paran - CIM - Centro de Informao sobre Medicamentos Rua Itupava, 1235 Juvev CEP: 80.040-134 Curitiva|Paran - Fone/Fax: (41) 3363-0234

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