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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO RESUMO DA DOENA

O lpus eritematoso sistmico (LES ou lpus) uma doena autoimune do tecido conjuntivo que pode afetar qualquer parte do corpo. Assim como ocorre em outras doenas autoimunes, o sistema imune ataca as prprias clulas e tecidos do corpo, resultando em inflamao e dano tecidual. O LES lesa mais frequentemente o corao, articulaes, pele, pulmes, vasos sanguneos, fgado, rins e sistema nervoso. A evoluo da doena imprevisvel, com perodos de doena alternando com remisses. A doena ocorre nove vezes mais frequentemente em mulheres do que em homens, especialmente entre as idades de 15 e 50 anos, sendo mais comum nas pessoas que no tm ascendncia europia. O LES tratvel sintomaticamente principalmente com corticosterides e imunossupressores. Atualmente ainda no h cura. O LES pode ser fatal, no entanto, com os atuais avanos da medicina, as fatalidades tem se tornado cada vez mais raras.

Existem 3 tipos de Lpus: o lpus discide, o lpus sistmico, e o lpus induzido por drogas.

Lpus discide
sempre limitado pele. identificado por inflamaes cutneas que aparecem na face, nuca e couro cabeludo. Aproximadamente 10% das pessoas Lpus Discide pode evoluir para o Lpus Sistmico, o qual pode afetar quase todos os rgos ou sistemas do corpo.

Lpus sistmico
Costuma ser mais grave que o Lpus Discide e, como o nome diz (sistmico=geral), pode afetar quase todos os rgos e sistemas. Em algumas pessoas predominam leses apenas na pele e nas juntas, em outras podem

predominar as juntas, rins, corao, pulmes, sangue, em outras ainda, outros rgos e tecidos.

Lpus induzido por drogas


O lpus eritematoso induzido por drogas ocorre como conseqncia do uso de certas drogas ou medicamentos. Os sintomas so muito parecidos com o lpus sistmico. Inclusive os prprios medicamentos para tratar o lpus, podem levar a um estado de lpus induzido. Por isso preciso ter certeza absoluta do diagnstico antes de tomar remdios perigosos como; cortisona, antimalricos como reuquinol, antiinflamatrios em geral.

Sinais e sintomas
A fadiga costuma ser o primeiro sinal eminente. A maioria das pessoas apresenta febre contnua ou intermitente, perda de peso e mal-estar. Independente da forma clnica de manifestao, a grande maioria dos doentes tem perodos intensos intercalados por perodos de relativa melhora ou mesmo de inatividade.

O lpus eritematoso sistmico (LES) uma doena auto-imune crnica, multissistmica, remitente e recidivante, que afeta predominantemente mulheres, com uma incidncia de 1 em 700 entre mulheres com 20 a 60 anos ( aproximadamente 1 em 250 mulheres negras) e uma relao feminina: masculina de 10:1. As principais manifestaes clnicas so erupes, artrite e glomerulonefrite, mas a anemia hemoltica, a trombocitopenia e o envolvimento do sistema nervoso central tambm so comuns. Muitos auto-anticorpos diferentes so encontrados em pacientes com LES. Os mais freqentes so os antinucleares, particularmente os anti-DNA; outros incluem anticorpos contra ribonucleoprotenas, histonas e antgenos nucleolares. Os complexos imunes formados a partir desses auto-anticorpos e seus antgenos especficos so responsveis pela glomerulonefrite, a artrite e a vasculite envolvendo pequenas artrias em todo o corpo. Anemia hemoltica e trombocitopenia so causadas por auto-anticorpos contra eritrcitos e plaquetas, respectivamente. Os anticorpos patognicos na doena so anticorpos dependentes de clulas T auxiliares de alta afinidade especficos para componentes nucleares. No se sabe se o defeito patognico primrio a falha na tolerncia central ou perifrica nos linfcitos B, nos linfcitos T auxiliares ou em ambos. Pensa-se que os antgenos que desencadeiam a produo de auto-anticorpos so liberados de clulas apoptticas , o que uma razo para a exposio luz ultravioleta ( que promove apoptose) exacerbar a doena. Um modelo atual da patogenia da doena que as clulas apoptticas no so removidas eficientemente, resultando na persistncia de antgenos nucleares. Juntamente com falha da auto-tolerncia, isto resulta na produo de anticorpos contra protenas nucleares e formao de complexos imunes. Fatores genticos tambm contribuem para a doena.

Complexos Imunes Circulantes


Complexos antgeno-anticorpo formados em condies de excesso de antgeno so em geral, pequenos, solveis e ineficientemente removidos pelo sistema retculoendotelial, podendo, assim, ser detectados em diferentes fluidos biolgicos. Os testes de ELISA e nefelometria comumente utilizados na prtica laboratorial para sua deteco baseiam-se na reatividade desses complexos com componentes do sistema complemento C1q e/ou C3.

Interpretao e significado clnico em Reumatologia: os complexos imunes circulantes parecem ter um papel importante na patognese das

doenas autoimunes e geralmente cursam com evidente consumo de complemento. Altas concentraes so observadas em doenas reumatolgicas ativas, vasculites, neoplasias e doenas infecciosas. Entretanto, apesar do reconhecido interesse, a utilidade clnica desse teste no est estabelecida, uma vez que no existe uma correlao estreita entre a presena dos complexos imunes na circulao e a atividade de doena ou o grau de leso tecidual.

Crioglobulinas
Grupo de protenas que, sob baixas temperaturas , formam agregados insolveis que se precipitam e tendem a se dissolver sob posterior aquecimento a 37 (Figura 4). A anlise de seus componentes possibilita sua classificao em trs tipos:

crioglobulina tipo I: imunoglobulina monoclonal (IgG, IgM ou IgA ou raramente protena de Bence-Jones) sem atividade de FR e no fixa complemento; crioglobulina mista do tipo II: imunoglobulinas monoclonais (IgM, IgG ou IgA), geralmente com atividade de FR, associadas IgG policlonal, podendo ainda conter ou no antgenos prprios ou microbianos; fixam complemento; crioglobulina mista tipo III: imunoglobulinas de origem policlonal e, geralmente, uma delas com atividade de FR; fixam complemento.
Para sua determinao, colhe-se o sangue em tubo pr-aquecido que deve ser rapidamente encaminhado ao laboratrio para coagulao a 37 C por, pelo menos, 30 min. O soro mantido na geladeira por alguns dias para possibilitar a formao de crioprecipitado, que lavado e solubilizado quando aquecido. O teor proteico determinado por tcnicas bioqumicas e valores = 80 g/mL so considerados positivos. A caracterizao das imunoglobulinas constituintes do crioprecipitado pode ser feita pela tcnica de imunodifuso dupla ou imunoeletroforese, utilizando anti-soros especficos para cada istipo.

Interpretao e significado clnico em Reumatologia: a macroglobulinemia de Waldenstrn e o mieloma mltiplo podem levar formao in vitro de crioprecipitados com caractersticas do tipo I ou monoclonal associados a sintomas da sndrome de hiperviscosidade (cefaleia, gengivorragia, hemorragia retiniana, zumbido) e de prpura, fenmeno de Raynaud, cianose, ulcerao.Crioglobulinas tipo II so comuns em doenas infecciosas crnicas, sobretudo envolvendo o vrus da hepatite B e principalmente o da hepatite C, que a causa mais comum de crioglobulinemia. Nas conectivopatias, a crioglobulina mista do tipo II, observada na artrite reumatoide e sndrome de Sjgren. J acrioglobulina mista do tipo III observada em algumas doenas reumticas como LES, artrite reumatoide, mas tambm ocorre em doenas infecciosas crnicas, virais, bacterianas e parasitrias. A formao de grandes quantidades de precipitado est associada principalmente crioglobulinemia essencial, e a anlise imunoeletrofortica deste material pode evidenciar imunoglobulinas monoclonais como um dos componentes. P outro lado, as crioprotenas frequentemente detectadas no LES costumam ser em quantidades menores. Dentre as manifestaes clnicas mais importantes associadas presena de crioprecipitados do tipo misto incluem-se fenmeno de Raynaud, vasculites, ulcerao cutnea, necrose, acrocianose, prpura e nefrite.

Complemento
O complemento constitui-se numa srie de protenas sricas produzidas pelo fgado e que, na presena de ligantes, complexos imunes circulantes ou microrganismos, so ativadas de maneira sequencial, tendo a lise celular como evento final. A ativao desse sistema ocorre pela interao inicial com a molcula C1q do componente C1, via clssica, ou diretamente com o componente C3, via alternativa, resultando ambas na ativao dos componentes terminais (C5-C9). A anlise funcional do sistema de complemento consiste na determinao da sua atividade hemoltica. Os resultados so expressos em unidades hemolticas (CH50) que correspondem diluio do soro, que produz 50% de lise do sistema hemoltico (hemcias de carneiro sensibilizadas por anticorpos especficos). Devido acentuada termolabilidade de alguns componentes do complemento, o soro deve ser manuseado e congelado rapidamente por curto perodo. A avaliao dos nveis sricos dos componentes C3 e C4 habitualmente feita pela tcnica de imunodifuso radial e no necessita de sangue fresco.

Interpretao e significado clnico em Reumatologia: a diminuio da atividade hemoltica reflete geralmente o consumo de complemento in vivo pelo desenvolvimento de processo inflamatrio envolvendo formao de complexos imunes circulantes. No LES, o complemento um excelente parmetro para monitorao da atividade de doena e resposta teraputica, em especial, naqueles pacientes com acometimento renal. Por outro lado, atividade hemoltica reduzida pode sugerir tambm deficincias seletivas de complemento, em particular aquelas dos componentes C2 e C4, as quais podem estar associadas ao LES ou sndrome lpus-like que costuma se apresentar com FAN negativo. Existem ainda outras condies que podem cursar com o complemento baixo sem evidncia de formao de complexos imunes, como choque sptico, falncia heptica, pancreatite, sndrome hemoltica urmica, infeces gonoccicas de repetio, entre outras. Elevao dos nveis de complemento tambm pode ocorrer nas doenas reumticas como resultado de sntese aumentada associada ao grupo de outras protenas da resposta inflamatria de fase aguda.

Anlise do Lquido Sinovial


O lquido sinovial (LS) normal apresenta um teor proteico 30% menor (2 g/dL) que o do soro e praticamente acelular (< 100 leuccitos/mm3 e ausncia de hemcias). Durante o processo inflamatrio acometendo as articulaes, ocorrem alteraes marcantes na sua composio e sua anlise laboratorial torna-se de grande valor prognstico e de diagnstico. A artrocentese requer familiaridade com a anatomia articular e deve ser realizada assepticamente por pessoal clnico qualificado. A amostra de LS deve ser colhida na presena de anticoagulante (heparina sdica) e examinada no prazo de 2 horas aps sua aspirao. A anlise do LS compreende avaliao da sua colorao, grau de limpidez, viscosidade, celularidade (leuccitos e hemcias) e presena de cristais. O LS normal apresenta colorao amarela, de alta viscosidade, lmpido, acelular e sem hemcias, contrastando com as efuses inflamatrias no infecciosas, que se apresentam com baixa viscosidade mas podem se apresentar opacas ou turvas como resultado da

celularidade aumentada (12.000 a 50.000 cls/mm3) ou ainda com fibrina e cristais. Os polimorfonucleares so as clulas predominantes no LS inflamatrio, constituindo 50 a90% dos leuccitos totais. H certa correlao entre a aparente gravidade dos sintomas clnicos e o nmero de leuccitos nas efuses sinoviais. Desta forma, valores superiores a 100.000 cls/mm3 esto associados a processos inflamatrios infecciosos agudos. Assim, a deteco de um aumento extremamente alto no nmero de leuccitos implica no encaminhamento da amostra de LS para a realizao de cultura microbiolgica. Em geral, doena articular no infecciosa com celularidade moderada (< 5.000 cls/mm3) observada no LES e na esclerodermia sistmica. J a doena inflamatria articular grave (5.000 a 50.000 leuccitos/mm3) est presente na AR, gota, pseudogota e febre reumtica. A anlise do LS se completa com a pesquisa de cristais na amostra sob microscopia de luz polarizada: cristais de urato monossdico em forma de agulha, livres ou intracelulares e com forte birrefringncia negativa, os quais so patognmicos da gota; cristais de pirofosfato de clcio diidratado sem forma definida e pouco birrefringentes; cristais de colesterol caracterizam-se por placas grandes multicoloridas com bordas arredondadas e de distintas formas e caractersticas pticas. Ao contrrio dos anteriores, cristais de colesterol no so fagocitados por polimorfonucleares, e sua presena no est associada celularidade do LS.

TPICOS IMPORTANTES
A anlise laboratorial das DDTC inclui pesquisa de autoanticorpos, avaliao da atividade inflamatria, deteco de imunocomplexos, crioglobulinas e complemento. Muitos autoanticorpos so especficos de determinadas doenas autoimunes, sendo de grande valia no diagnstico, como anti-dsDNA, antiprotena P ribossomal, anti-Sm (LES), cANCA (granulomatose de Wegener), Anti-Scl70 (esclerose sistmica), anti-centrmero (CREST) anti-Jo1 (polimiosite no adulto), anti-CCP (artrite reumatoide), Anti-U1 snRNP (doena mista do tecido conjuntivo, quando em altos ttulos e isoladamente), anticardiolipina e anticoagulante lpico (sndrome antifosfolpide primria ou secundria). Existem anticorpos que, quando presentes, so tambm marcadores de atividadeou manifestao clnica das doenas autoimunes, por exemplo, anti-dsDNA (associado nefropatia lpica), antiprotena P ribossomal (associado psicose lpica), cANCA (atividade clnica da granulomatose de Wegener) e anti-CCP (envolvimento extra-articular da AR). O FAN semiquantitativo, e quando em ttulos altos so sugestivos da ocorrncia de doena autoimune . Os diferentes padres de marcao fluorescente (padro nuclear, nucleolar, e citoplasmtico) no so, em geral, especficos de uma determinada patologia, exceto o padro centromrico, considerado marcador sorolgico da CREST. importante ressaltar que os distintos padres de reatividade do FAN podem sugerir, mas no confirmar, a especificidade dos autoanticorpos. Um resultado positivo e a suspeita clnica do paciente direcionam a pesquisa subsequente dos antgenos mais relevantes associados ao padro de imunofluorescncia observado (anti-DNA nativo, histonas, protena P

ribossmica, antgenos nucleares solveis como Sm, U1RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, Scl70 e Jo1). A prevalncia de FAN positivo em clulas HEp-2, geralmente em baixos ttulos (1:80), nos indivduos saudveis de 10 a 15% e pode aumentar com a idade, sendo os padres nucleares (pontilhado, pontilhado fino denso e homogneo) mais comumente observados nesses casos. Dessa forma, frente a um resultado de FAN positivo, imprescindvel proceder sua titulao. Autoanticorpos Anti-DNA nativo ou de dupla hlice so especficos do LES, sendo sua deteco de grande valor diagnstico. A monitorao dos seus nveis sricos deve ser feita no acompanhamento clnico do paciente, pois tm valor prognstico, em particular, quando acompanhado da queda concomitante do complemento. Autoanticorpos anti-histonas na ausncia de outros anticorpos sugerem fortemente o diagnstico de LES induzido por droga Anticorpos anti-Sm so altamente especficos do LES e esto includos nos critrios diagnsticos da doena. Os anticorpos Anti-RNP esto presentes em um amplo espectro de doenas reumatolgicas (principalmente LES, esclerose sistmica e sndrome de Sjgren), mas quando presentes isoladamente e em altos ttulos, fazem parte dos critrios de diagnstico da doena mista do tecido conectivo. Anticorpos anti-Ro/SS-A e Anti-La/SS-B podem ser detectados no soro de pacientes com sndrome de Sjgren, LES e na sndrome do lpus neonatal. Anticorpo anti-Scl70 marcador diagnstico de esclerose sistmica e anticorpos anticentrmero (ACA) so especficos da forma limitada da doena (sndrome CREST). Anticorpo anti-Jo1 marcador diagnstico de polimiosite e est presente em 30% dos casos em adultos Anticorpos antiprotena P ribossomal so altamente especficos para diagnstico de LES e h forte relao de sua positividade com distrbios neuropsiquitricos do LES, principalmente psicose e depresso, bem como com hepatite crnica ativa (em crianas com LES juvenil) e glomerulonefrite membranosa no LES. O anticorpo cANCA mais comumente detectado em pacientes com granulomatose de Wegener (80 a 90% quando em atividade clnica) e altamente especfico dessa doena. O pANCA observado num espectro maior de patologias, como algumas vasculites (poliangite microscpica (60%), sndrome de Churg-Strauss (50%), colagenoses (AR), em doenas induzidas por drogas e inflamaes crnicas do intestino. Anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado (Anti-CCP) so altamente especficos (98%) e moderadamente sensveis (68%) para a AR, alm de serem marcadores de formas mais agressivas da doena.

O fator reumatoide faz parte dos critrios diagnsticos da AR, mas no especfico para a doena, podendo ser detectado na sndrome de Sjgren, LES, doena mista do tecido conjuntivo, crioglobulinemias mistas, infeces crnicas e at mesmo em adultos saudveis. A sua ausncia tambm no exclu o diagnstico de AR. Anticorpos antifosfolpides (anticardiolipina e anticoagulante lpico) esto associados sndrome antifosfolpide primria ou secundria, que uma doena reumatolgica caracterizada por episdios trombticos venosos e/ou arteriais, plaquetopenia e abortos de repetio.

A macroglobulinemia de Waldenstrn e o mieloma mltiplo esto associados formao de crioglobulinas do tipo I ou monoclonal
Crioglobulinas tipo II so comuns em doenas infecciosas crnicas, sobretudo envolvendo o vrus da hepatite B e principalmente o da hepatite C, que a causa mais comum de crioglobulinemia. Crioglobulina mista do tipo III observada em algumas doenas reumticas como LES, artrite reumatoide e em doenas infecciosas crnicas, virais, bacterianas e parasitrias. No LES, o complemento um excelente parmetro para monitorao da atividade de doena e resposta teraputica, em especial, naqueles pacientes com acometimento renal. Existem outras condies que podem cursar com o complemento baixo sem evidncia de formao de complexos imunes, como choque sptico, falncia heptica, pancreatite, sndrome hemoltica urmica, infeces gonoccicas de repetio, entre outras. A anlise do LS compreende avaliao da sua colorao, grau de limpidez, viscosidade, celularidade (leuccitos e hemcias) e presena de cristais.

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