EM DISCUSSO PBLICA

Francisco Henrique Moura George

Digitally signed by Francisco Henrique Moura George DN: c=PT, o=Ministrio da Sade, ou=Direco-Geral da Sade, cn=Francisco Henrique Moura George Date: 2012.12.28 13:50:26 Z

NMERO: DATA: ASSUNTO: PALAVRAS-CHAVE: PARA: CONTACTOS:

033/2012 28/12/2012

Teraputica Farmacolgica de Manuteno na Perturbao Bipolar no Adulto Perturbao Bipolar Mdicos do Sistema Nacional de Sade Departamento da Qualidade na Sade (dqs@dgs.pt)

Nos termos da alnea a) do n 2 do artigo 2 do Decreto Regulamentar n 14/2012, de 26 de janeiro, a Direo-Geral da Sade, por proposta conjunta do Departamento da Qualidade na Sade e da Ordem dos Mdicos, emite a seguinte I NORMA 1. Na teraputica de manuteno da perturbao bipolar (PB) tipo I no adulto, so frmacos de primeira linha (Nvel de evidncia A, Grau de recomendao I): a) o ltio; b) o valproato de sdio; c) o aripiprazol; d) a olanzapina e e) a quetiapina. 2. Na teraputica da perturbao bipolar (PB) tipo I no adulto cujo episdio manaco tenha respondido ao tratamento com aripiprazol, olanzapina ou quetiapina, qualquer um destes frmacos est indicado como primeira linha para a teraputica de manuteno (Cipriani 2009, EMA 2012). (Nvel de evidncia A, Grau de recomendao I). 3. Na teraputica da perturbao bipolar (PB) tipo I no adulto cujo episdio depressivo tenha respondido ao tratamento com quetiapina, a quetiapina est indicada como primeira linha para a teraputica de manuteno (Cipriani 2009, EMA 2012). (Nvel de evidncia A, Grau de recomendao I). 4. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I ou tipo II, na teraputica farmacolgica de manuteno com carbonato de ltio, os nveis srios do ltio so monitorizados: a) entre o quarto e stimo dia, aps o incio da teraputica; b) semanalmente, at se obterem valores estveis; c) semestralmente, aps obteno de valores estveis. 5. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I ou tipo II, sob teraputica com ltio, realizada uma colheita de sangue 12 ou 24 horas aps a dose prvia de ltio, antes da toma da prxima dose (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I), para:
a) medir os seus nveis sricos; b) decidir sobre o ajuste teraputico.
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6. Antes de se iniciar uma teraputica com ltio, so avaliadas as funes renal, cardaca e tiroideia (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I). 7. Durante a teraputica com ltio, realiza-se monitorizao semestral das funes tiroideia e renal (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I). 8. As rvores de deciso referentes presente Norma encontram-se em Anexo I e II. 9. As excees presente Norma so fundamentadas clinicamente, com registo no processo clnico. 10. A atual verso da presente Norma poder ser atualizada de acordo com os comentrios recebidos durante a discusso pblica. II CRITRIOS A. O diagnstico de Perturbao Bipolar (PB) dever ter em considerao os critrios do ICD-10 e da DSM-IV. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I) B. Esta norma diz respeito ao tratamento de manuteno em doentes adultos com PB que no se encontrem afetados na altura por episdios de descompensao da doena i.e. que no apresentem na altura mania, hipomania, depresso ou estado misto. C. Uma vez diagnosticada a PB um mdico psiquiatra dever estar envolvido no tratamento e acompanhamento do doente. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I) D. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I, a teraputica farmacolgica de manuteno efetuada:
a) aps um primeiro episdio manaco com grau de gravidade que implique

comprometimento psicossocial e/ou legal importante (Nvel de evidncia B, Grau de recomendao I);
b)

aps dois ou mais episdios agudos (manacos e depressivos) de menor gravidade (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I).

E.

Na pessoa com perturbao bipolar tipo II (independentemente do nmero de episdios) com dfice funcional significativo, evoluo prolongada, antecedentes de episdios frequentes ou risco significativo de suicdio, a teraputica farmacolgica de manuteno efetuada. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I). O tratamento de manuteno poder ser realizado tambm com carbamazepina ou lamotrigina (Cipriani 2009, Macritchie 2009, EMA 2012).

F.

G. Nos doentes com PB Tipo I parcialmente controlados com ltio ou valproato de sdio aps uma recorrncia de depresso dever ser considerada a teraputica de manuteno de um destes em associao com a lamotrigina. (Nvel de evidncia B, Grau de recomendao I) H. O projeto teraputico deve ter em considerao os seguintes fatores: idade, resposta a tratamentos prvios, preferncia do doente e histria de adeso a tratamentos anteriores, risco relativo e fatores precipitantes de recada, fatores de risco orgnicos (doena renal, obesidade, diabetes, antecedentes cardivaculares), gnero (o valproato de sdio deve ser

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evitado em mulheres em idade frtil ou sem contraceo adequada) e existncia de dfice cognitivo. (Biel 2007, Geddes 2004, Hartong 2003, NICE 2006, Young 2007). ( Nvel de evidncia B, Grau de recomendao I) I. J. K. Deve ser discutido com o doente os potenciais benefcios e riscos do medicamento a utilizar. Dever ser realizada uma monitorizao rigorosa da evoluo clnica e dos efeitos adversos e, quando necessrio, determinao dos nveis sanguneos. Caso o doente apresente recorrncias frequentes ou dfice funcional significativo ponderar a substituio para um frmaco profiltico diferente (ltio, olanzapina, quetiapina ou valproato de sdio) a introduo de um segundo frmaco profiltico, com combinaes possveis entre ltio e valproato de sdio, ltio e olanzapina e valproato de sdio e olanzapina. Nos casos em que o ltio ou o valproato de sdio de sdio so ineficazes ou mal tolerados ou se a teraputica com estes frmacos no for possvel, considera-se a utilizao de carbamazepina (WHO 2009) em monoterapia ou associao com um antipsictico de segunda gerao aripiprazol, olanzapina ou quetiapina. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)

L.

M. Aps remisso de um episdio depressivo agudo decorrente de uma PB, no est indicada a manuteno da teraputica a longo prazo com antidepressivo (NICE 2006). ( Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I) N. Nos doente com PB parcialmente controlados com ltio ou valproato de sdio aps uma recorrncia de mania dever ser considerada a teraputica de manuteno de um destes em associao com o medicamento parcialmente eficaz no tratamento da recorrncia (ltio + valproato de sdio, ltio + aripiprazol, ltio + quetiapina, ltio + olanzapina, , valproato de sdio + aripiprazol, valproato de sdio + quetiapina, valproato de sdio + olanzapina). ( Nvel de evidncia B, Grau de recomendao I) O. No caso de os doentes com episdios depressivos crnicos e / ou recorrentes, que no estejam a fazer medicao profiltica e que no tenham histria recente de episdios manacos ou hipomanacos, pode ser considerado: tratamento de manuteno com o antidepressivo eficaz na remisso, na dose teraputica mnima em associao com medicao profiltica. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I) P. Em qualquer tipo de PB o tratamento deve ser mantido durante pelo menos dois anos aps o ltimo episdio depressivo ou manaco. No entanto, em doentes com fatores de risco de recada, nomeadamente histria de recadas frequentes ou episdios manacos graves com sintomas psicticos, o tratamento deve ser prolongado durante pelo menos cinco anos (NICE 2006, WHO 2009). (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)

Q. Deve ser discutido com o doente a durao do tratamento e promover consultas regulares. R. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem estar instrudos e alertados para os sinais precoces de descompensao aguda (mania ou depresso) e ser aconselhados a contactar o mdico assistente com brevidade. S. Os doentes devem ser encorajados a contactar o seu mdico caso tenham inteno de parar a medicao precocemente.

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T.

Caso o doente recuse efetuar o tratamento de manuteno de promover-se consultas regulares e reavaliao.

U. Os doentes a fazer teraputica de manuteno devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideao e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o mdico assim que surjam sinais de ideao e comportamento suicida. V. Regra geral, as concentraes plasmticas de ltio devem ser mantidas dentro de um intervalo de 0,6 a 1,0 mmol/L e no devem ultrapassar 1,5 mmol/L. (infomed 2012). W. Aps estabilizao dos nveis sricos de ltio, pode aumentar-se o intervalo de monitorizao mas no se dever ultrapassar os seis meses. Devero ser efetuadas avaliaes adicionais aps alterao de dose no caso de desenvolvimento de doena intercorrente, sinais de recorrncia manaca ou depressiva, ou aps alteraes significativas de ingesto de sdio ou de lquidos, ou sinais de toxicidade (provocada por ltio) (infomed 2012). X. Devem ser tomadas precaues especiais de hidratao de forma a garantir que a ingesto de lquidos adequada, de modo a manter um equilbrio eletroltico estvel nomeadamente em circunstncias que favoream a desidratao (v.g. ambientes profissionais muito quentes, temperatura do ambiente elevada). Nos doentes com insuficincia renal grave, insuficincia cardaca, doena de Addison, no aleitamento e sndroma de Brugada ou antecedentes familiares de sndroma de Brugada est contra-indicada a utilizao de ltio (infomed 2012). A reduo da teraputica do ltio deve ser feita de modo gradual durante pelo menos duas semanas e preferencialmente durante mais tempo (WHO 2009).

Y.

Z.

AA. O ltio deve ser evitado na gravidez e, sempre que possvel, deve-se efetuar uma descontinuao lenta antes da conceo (Ernst 2002, Dodd 2004), dado que a sua interrupo abrupta poder aumentar o risco de recada. Se a doente apresentar sintomatologia ativa e risco de recada, deve-se fazer uma titulao cruzada com antipsictico, interromper ltio e ponderar voltar a iniciar no 2 trimestre se no estiver a planear amamentar e se os seus sintomas responderam melhor ao ltio do que a outros frmacos, em episdios prvios (NICE 2006). BB. O tratamento com ltio no deve ser administrado especialmente durante o primeiro trimestre de gravidez, a no ser que seja considerado essencial, pois pode ser prejudicial para o feto (Cohen 1994). CC. conveniente recomendar s as mulheres sob tratamento com ltio que adotem mtodos contracetivos adequados (Infomed 2012, WHO 2009, Yonkers 1998) ou que planeiem a gravidez de forma a permitir uma descontinuao mais segura da teraputica. DD. Se for considerado essencial manter o tratamento com o ltio durante a gravidez, dever-se- monitorizar cuidadosamente os nveis sricos de ltio uma vez que a funo renal se altera gradualmente durante a gravidez e subitamente na altura do parto. Ser necessrio proceder

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ao ajuste de dose. Recomenda-se que o ltio seja descontinuado perto do parto e reiniciado alguns dias aps o mesmo. EE. Se a grvida estiver medicada com ltio, os nveis sricos devem ser monitorizados a cada 4 semanas, semanalmente a partir da 36 semana de gravidez e em menos de 24 horas aps nascimento. A dose deve ser ajustada para se manter dentro dos nveis teraputicos e deve ser assegurado um bom aporte hdrico (Blake 2008, NICE 2009). FF. Recomenda-se uma observao clnica cuidadosa do recm-nascido exposto ao ltio durante a gravidez, podendo ser necessrio monitorizar os nveis de ltio. GG. O ltio no dever ser administrado durante a amamentao. A deciso dever ser ponderada entre a descontinuao do tratamento com ltio ou a descontinuao da amamentao, tendo em considerao a importncia do medicamento para a me e a importncia da amamentao para o beb (infomed 2012). HH. O valproato de sdio est contraindicado na doena heptica (aguda ou crnica) (infomed 2012). II. Durante o tratamento com valproato de sdio ou carbamazepina, sugerida uma monitorizao da funo heptica, hemograma completo e na mulher teste de gravidez. Se estes testes laboratoriais no forem exequveis, deve ser efetuado regularmente um exame mdico completo, incluindo a histria mdica recente, que possa facilitar o reconhecimento de sintomas relacionados com alteraes hematolgicas e/ou hepticas (WHO 2009).

JJ. Durante o tratamento com valproato de sdio devido a casos de aparecimento de trombocitopenia, de inibio da fase secundria de agregao e de parmetros de coagulao anormais, recomenda-se testes de coagulao e de contagem de plaquetas antes de se iniciar a teraputica e em intervalos peridicos (infomed 2012). KK. Apesar de no se conhecerem totalmente os efeitos teratognicos do valproato de sdio o seu uso durante a gravidez deve ser evitado. O valproato de sdio a um aumento do risco de anomalias fetais, em especial espinha bfida. O valproato de sdio pode envolver mais riscos que a carbamazepina (WHO 2009). LL. Durante a gravidez, o valproato de sdio dever ser prescrito em monoterapia, em tomas repartidas ou, de preferncia, em formulaes de libertao prolongada e sempre na menor dose possvel (infomed 2012). MM. Em doentes medicadas com valproato de sdio a dose de cido flico recomendado desde a fase de planeamento da gravidez de 5 mg dirios (infomed 2012). NN. A carbamazepina est contraindicada da doena heptica aguda (WHO 2009). OO. Na doena heptica crnica, devem ser prescritas baixas doses de carbamazepina. (WHO 2009). PP. Antes do incio do tratamento com carbamazepina devem ser efetuados hemogramas completos, incluindo contagem de plaquetas e, eventualmente, reticulcitos e determinao do ferro srico, de forma a serem obtidos valores iniciais, e em seguida periodicamente.

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QQ. Quando a utilizao de carbamazepina durante a gravidez considerada mandatria, recomendada uma monoterapia em dose baixa (Vajda 2004, Vajda 2005). RR. Os doentes tratados com antipsicticos, devem proceder a uma monitorizao regular do peso e da ficha lipdica, no incio do tratamento, 12 semanas aps ter comeado o tratamento e depois disso de 5 em 5 anos. SS. Os medicamentos utilizados na profilaxia da PB devem iniciar-se com doses dentro dos limites mnimos autorizados e titular, subindo lentamente, dentro dos limites previstos no Resumo das Caractersticas do Medicamento (RCM) (Nvel de evidncia C grau de recomendao I). TT. A lamotrigina dever ser escalonada de um modo geral at dose de manuteno de acordo com o esquema posolgico apropriado. UU. Se uma grvida est estabilizada com um antipsictico e tem elevada probabilidade de recada sem medicao, o tratamento deve ser mantido e deve ser monitorizado o aumento de peso de diabetes. Se a doente est a planear engravidar e necessita de medicao, deve ser considerado um antipsictico em dose baixa. Se a doente estiver a planear engravidar e estiver medicada com valproato de sdio, carbamazepina, ltio ou lamotrigina, deve ser aconselhada a interromper esta medicao e considerar outros frmacos profilticos alternativos (antipsicticos) (NICE 2006). VV. Se a doente estiver a planear engravidar e desenvolver um episdio depressivo aps interrupo da medicao profiltica, deve ser preferida inicialmente terapia cognitivacomportamental ao antidepressivo, devido ao risco de viragem. Se for utilizado um antidepressivo, deve preferir-se um SSRI (que no a paroxetina) e a doente deve ter uma monitorizao frequente (NICE). WW. Relativamente ao aleitamento, devem ser avaliados os benefcios para a me e criana, contrabalanando com o risco de exposio do lactente ao frmaco (Maudsley 2009). XX. No se recomenda a interrupo do tratamento para permitir o aleitamento, quando existe um grande risco de recada, sendo mais importante o tratamento da doena materna (Maudsley 2009). YY. A amamentao deve ser desaconselhada se a doente estiver medicada com ltio, benzodiazepinas ou lamotrigina. O valproato de sdio pode ser utilizado mas apenas quando est assegurada uma contraceo adequada de modo a evitar uma futura gravidez e deve ser tido em considerao o risco de hepatoxicidade em crianas amamentadas (Maudsley 2009). ZZ. Se a doente quiser amamentar e no houver risco significativo de recadas (Maudsley 2009), deve ser oferecido um agente profiltico alternativo que poder ser usado durante o aleitamento (geralmente antipsictico que no a clozapina). Se for mandatria a utilizao de medicao antidepressiva, deve ser preferido um SSRI (que no fluoxetina ou citalopram) (Chaudron 2000). AAA. A reduo da teraputica deve ser feita de modo gradual, durante pelo menos duas semanas mas preferencialmente durante mais tempo (OMS).

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BBB. recomendada a promoo de um estilo de vida saudvel e de preveno de recadas atravs de informao fornecida aos doentes relativamente a higiene do sono e estilos de vida saudveis e recomendaes sobre vigilncia do seu estado fsico e mental, ajudando-os a reconhecer sintomas e indicadores de exacerbao e estabelecendo planos de resposta (com intervenes farmacolgicas e psicossociais) (NICE 2006). III AVALIAO A. A avaliao da implementao da presente Norma contnua, executada a nvel local, regional e nacional, atravs de processos de auditoria interna e externa. B. A parametrizao dos sistemas de informao para a monitorizao e avaliao da implementao e impacte da presente Norma da responsabilidade das administraes regionais de sade e das direes dos hospitais. C. A efetividade da implementao da presente Norma nos cuidados de sade primrios e nos cuidados hospitalares e a emisso de diretivas e instrues para o seu cumprimento da responsabilidade dos conselhos clnicos dos agrupamentos de centros de sade e das direes clnicas dos hospitais. D. A DireoGeral da Sade, atravs do Departamento da Qualidade na Sade, elabora e divulga relatrios de progresso de monitorizao. E. A implementao da presente Norma monitorizada e avaliada atravs dos seguintes indicadores: i. % pessoas com PB sob teraputica inicial com ltio monitorizadas (i). Numerador: n de pessoas com monitorizao srica de ltio entre o 4. e 7. dia (ii). Denominador: n total de pessoas com PB sob teraputica inicial com ltio ii. % pessoas com PB sob teraputica de manuteno com ltio monitorizadas (i). Numerador: n de pessoas com monitorizao srica de ltio no semestre (ii). Denominador: n total de pessoas com PB sob teraputica de manuteno com ltio iii. % pessoas com PB sob teraputica de manuteno com ltio monitorizadas na funo renal e tiroideia (i). Numerador: n de pessoas com monitorizao semestral da funo renal e tiroideia (ii). Denominador: n total de pessoas com PB sob teraputica de manuteno com ltio

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IV FUNDAMENTAO A. Sendo a Perturbao Bipolar (PB) uma doena crnica que sem tratamento compromete a qualidade de vida do doente o objetivo do tratamento de manuteno, a preveno das suas recorrncias. Estas recorrncias caracterizam-se por episdios de mania, hipomania, depresso ou mistos que podero surgir em qualquer altura durante a vida do doente. O tratamento de manuteno tem como objetivo evitar as recadas e prevenir as recorrncias e melhorar o funcionamento pessoal, profissional e social da pessoa afetada. B. O doente bipolar apresenta no apenas episdios agudos que preenchem os critrios de classificao para esses episdios, mas tambm toda a gama de variaes em torno do eixo da eutimia com maior ou menor grau de oscilao e de afastamento deste. Com o tratamento de manuteno o ideal ser alcanar um estado em que as variaes em torno do eixo da eutimia correspondam normalidade individual, isto , sejam, num sujeito concreto, equivalentes s variaes existentes antes do aparecimento da doena e que eram reconhecidas pelo doente e pelas pessoas que o rodeavam como sendo o seu padro normal de oscilaes. Assim aproximamo-nos do que podemos chamar de remisso completa (Vaz Serra e col. 2007). C. Foram revistos estudos de eficcia e segurana, metanlises (Cochrane 2001, 2009) e recomendaes internacionais (WHO 2009, Grunze 2006), nomeadamente europeias (Vaz Serra 2007, NICE 2006, Taylor 2009), sobre o tratamento farmacolgico de manuteno na PB. D. A eficcia foi classificada em nveis de evidncia, tendo-se considerado os seguintes nveis de acordo com Lehman e Steinwachs (1998): i. Nvel A: Considerou-se como tendo evidncia de nvel A, aquela demonstrada em pelo menos 3 estudos aleatorizados, controlados, em ocultao, com uma dimenso amostral e tempo de seguimento corretos face aos objetivos, em que pelo menos um estudo seja contra placebo e dois versus frmacos ativos.

ii. Nvel B: Considerou-se como tendo evidncia de nvel B, aquela demonstrada em pelo menos 2 estudos aleatorizados, controlados, em ocultao, com uma dimenso amostral e tempo de seguimento corretos face aos objetivos. iii. Nvel C: Considerou-se como tendo evidncia de nvel C, aquela demonstrada por um estudo aleatorizado, controlado, em ocultao, com uma dimenso amostral e tempo de seguimento corretos face aos objetivos. iv. Nvel D: Considerou-se como tendo evidncia de nvel D aquela baseada em estudos prospetivos de casos (com pelo menos 10 doentes) ou aquela baseada em estudos retrospetivos de grande dimenso ou suportada por opinies de peritos. E. Nesta reviso no se considerou evidncia de nvel D ou de nvel C baseada em estudos prospetivos no comparativos. F. No que diz respeito segurana so apresentados apenas os efeitos adversos que foram significativamente superiores no frmaco em anlise, no se fazendo referncia aos restantes.

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G. Tratamento de Manuteno e Preveno dos Episdios da PB Em geral o tratamento de manuteno sucede fase de continuao do tratamento de uma fase aguda, manaca, mista ou depressiva. Os critrios para encetar uma teraputica profiltica devem ser ponderados tendo em conta a gravidade clnica e social dos episdios, a probabilidade da sua recorrncia e os respetivos riscos. Como o diagnstico da PB tarda sempre algum tempo, aps dois ou trs episdios (manacos ou depressivos), quando o mesmo feito j se deve colocar inequivocamente a necessidade de um tratamento de manuteno (Vaz Serra e col. 2007). A teraputica de manuteno inclui uma fase inicial e uma fase ulterior de monitorizao do tratamento. Na fase inicial prolonga-se a teraputica da fase aguda, com um estabilizador do humor em monoterapia (ltio, valproato de sdio, aripiprazol, olanzapina ou quetiapina, em primeira linha; carbamazepina, em segunda linha; lamotrigina na preveno dos episdios depressivos) ou combinando dois estabilizadores, caso a resposta em monoterapia tenha sido comprovadamente parcial na dose teraputica indicada. Na fase mais tardia procede-se ao controle do tratamento, antecipa-se o risco de um novo episdio, consolida-se uma atitude saudvel, compatvel com a gravidade da doena (ritmos, stress, relaes interpessoais, estilo de vida, hbitos, etc.) (Vaz Serra e col. 2007). Uma teraputica profiltica exige uma boa adeso para um tratamento de longo curso. A interrupo do tratamento frequente e resulta de diversos motivos: pouca conscincia da doena, desvalorizao dos episdios, expectativa de acessos de elevao do humor, impacto dos efeitos adversos na qualidade de vida, desateno reposio do tratamento, etc. O facto de mesmo com o tratamento poderem sobrevir novos episdios pode tambm levar a uma atitude negativa perante o tratamento. A interrupo abrupta da medicao, particularmente com o ltio, pode precipitar um episdio agudo e levar a uma resistncia medicao (Vaz Serra e col. 2007). A teraputica farmacolgica de manuteno deve ser acompanhada de medidas de psicoeducao e de apoio psicolgico (psicoterapia individual ou familiar), permitindo uma aprendizagem para lidar melhor com o stress e ajudar a superar a doena (Vaz Serra e col. 2007). A anlise dos estudos de manuteno baseados na evidncia clnica, mostraram os resultados que se seguem: O ltio mais eficaz do que o placebo na preveno das recorrncias, e em termos de dose, as doses correspondentes s litmias entre 0,6 e 1,0 mEq/L so as mais eficazes (Geddes 2004, Hartong 2003, Young 2007, Biel 2007, Vaz Serra e col. 2007). A monoterapia com ltio demonstrou ser eficaz na profilaxia das recadas de episdios manacos ou depressivos, embora parea ser mais eficaz na preveno dos episdios manacos (OMS). Alguns estudos demonstraram o seu efeito na reduo do risco de suicdio (Cipriani 2005, Kessing 2005, Young 2006) mas relativamente a outros estabilizadores de humor, existe maior risco de recada aps interrupo abrupta (Mander 1988, Faedda 1993, Macritchie 2000). Embora alguns estudos no tenham evidenciado como certa a eficcia do valproato de sdio a longo prazo (Bowden 2000, Tohen 2003, Macritchie 2001) este considerado eficaz tal como o ltio, para a preveno das recorrncias a mdio prazo, quer de mania quer de depresso (Smith 2007).

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A olanzapina em monoterapia semelhana do ltio eficaz na preveno das recorrncias de qualquer tipo de episdio e com menor risco do que o ltio para recorrncia de mania (Cipriani 2009). Quando associada ao ltio ou ao valproato de sdio de Sdio atrasa o aparecimento da recorrncia sintomtica (Vaz Serra e col. 2007). A lamotrigina eficaz tal como o ltio em retardar o tempo at ao aparecimento de um episdio agudo, mas mostra ser mais eficaz na preveno dos episdios depressivos do que dos episdios manacos. A carbamazepina mostra ser inferior ao ltio na preveno das recorrncias sendo considerado por Taylor (2009) de 3 linha. O aripiprazol mostra eficcia superior ao placebo na preveno das recorrncias de qualquer tipo de episdio. A extenso de um estudo aleatorizado e controlado com aripiprazol na manuteno de doentes com PB evidencia uma eficcia superior ao placebo deste medicamento (Keck PE 2006, Keck PE 2007). No entanto como existe pouca experincia clnica com o aripiprazol para esta situao clnica e o nvel de evidncia destes resultados foi de nvel C. Relativamente imipramina existe um nvel evidncia C em que a sua eficcia inferior do ltio. A sua indicao no aconselhada como estabilizador do humor na PB dado ser um frmaco que pertence ao grupo dos antidepressivos tricclicos, com os quais a prtica clnica psiquitrica tem levado a observar um aumento do risco de viragem para a fase de mania contribuindo para maior instabilidade da doena. Tambm a teraputica com antidepressivos da classe dos SSRIs, em associao a longo pr azo teraputica estabilizadora do humor, no mostrou eficcia na preveno das recorrncias de depresso nos doentes bipolares. Face a estes resultados, recomenda-se que a teraputica da fase de manuteno da PB deve ser feita em monoterapia com ltio, valproato de sdio, quetiapina ou olanzapina, ou com a associao destes frmacos, consoante a resposta prvia monoterapia tenha sido suficiente ou no. A associao da olanzapina ou quetiapina com o ltio ou com o valproato de sdio, a associao mais recomendada para quando necessrio fazer associao de dois estabilizadores do humor. A lamotrigina dever ser utilizada como primeira linha de associao com os frmacos atrs referidos, quando predominarem os episdios depressivos da PB. Em dois estudos de preveno das recorrncias avaliando a quetiapina em associao a outros estabilizadores de humor (ltio ou valproato de sdio), em doentes com mania, deprimidos ou episdios mistos de humor, a associao com quetiapina foi superior aos estabilizadores de humor em monoterapia, aumentando o tempo at recorrncia de outro evento de humor (mania, misto ou depresso) (Vieta 2008, Suppes 2009). Em 5 estudos aleatorizados e controlados em doentes em remisso aps o tratamento da fase aguda com quetiapina demonstraram a eficcia da quetiapina em monoterapia e em combinao na manuteno da PB (Vieta 2008, Brecher 2008, Olausson 2008, Young 2008, Suppes 2009).

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Dos restantes frmacos analisados, a carbamazepina poder ser utilizada como frmaco de segunda linha e em associao com outros de eficcia mais evidente. A escolha de um ou de outro estabilizador do humor, depender do perfil do doente, que resulta do seu diferente grau de tolerabilidade face aos diferentes efeitos secundrios dos estabilizadores, das contraindicaes dos diferentes estabilizadores, da comorbilidade mdica ou psiquitrica (que pode ser a favor ou contra a utilizao de determinado estabilizador. H que ter ainda em linha de conta a existncia de boa resposta a determinado estabilizador em casos semelhantes na famlia, quando ainda no existem dados de resposta do prprio doente. Escolher o estabilizador tendo em considerao as interaes medicamentosas a todos os nveis, com psicofrmacos e com os frmacos de todas as outras reas da medicina, por haver possibilidade de interaes medicamentosas. Numa proporo significativa de doentes com PB, a monoterapia com um estabilizador de humor no suficiente, pelo que so frequentemente usadas combinaes de estabilizadores de humor (Freeman 1998, Muzina 2005), quer entre si quer com um antipsictico (Muzina 2005, Tohen 2004). Assim, caso a monoterapia com um destes frmacos seja ineficaz ou mal tolerada, havendo histria de recadas frequentes e dfice funcional significativo, deve ser considerada a substituio por um frmaco profiltico diferente (ltio, olanzapina ou valproato de sdio) ou a combinao com um segundo frmaco profiltico (ltio e valproato de sdio, ltio e olanzapina ou valproato de sdio e olanzapina) (NICE 2006). Vrios estudos demonstraram um aumento da eficcia quando se utilizam combinaes de estabilizadores de humor (Freeman 1998, Muzina 2005) entre si e com um antipsictico (Muzina 2005, Tohen 2004). Quando os tratamentos de combinao so eficazes na mania, a continuao com essa mesma combinao poder aumentar a eficcia da profilaxia (Tohen 2004). Se a combinao destes medicamentos for ineficaz, recomenda-se a introduo de lamotrigina ou carbamazepina (NICE 2006). A lamotrigina poder ser til tambm na perturbao bipolar tipo II (NICE) e parece prevenir a recidiva de episdios depressivos (Bowden 2003). A carbamazepina parece ser menos eficaz que o ltio (Hartong 2003). Tambm h evidncias de que quando os tratamentos de combinao so eficazes na mania a continuao com essa mesma combinao garante uma profilaxia ideal (Tohen 2004). A utilizao mantida de antipsicticos injetveis de ao prolongada no est recomendada. No entanto, estes frmacos podero ser considerados em doentes cujo episdio manaco teve boa resposta a antipsicticos orais mas que apresentam m adeso teraputica. (NICE 2006). No caso dos doentes com episdios depressivos crnicos e recorrentes, que no estejam a fazer medicao profiltica e que no tenham histria recente de episdios manacos ou hipomanacos, pode ser considerado o tratamento de manuteno com o antidepressivo eficaz na remisso na dose teraputica mnima em associao com medicao profiltica (NICE 2006). So especialmente relevantes as opinies dos doentes sob re riscos aceitveis de recidiva contra peso de efeitos secundrios aceitvel (Taylor 2009).

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Doenas infecciosas tais como gripes, gastroenterites e infees urinrias podem alterar o equilbrio hidroelectroltico e, consequentemente, os nveis sricos de ltio (Taylor 2009, infomed 2012) A descontinuao sbita de ltio est associada a recada precoce de episdio manaco (WHO 2009) e risco de suicdio. Podem ocorrer efeitos txicos graves quando existe uma diminuio da excreo renal (Infomed 2012, WHO 2009). Relativamente ao ltio foram notificados casos de malformaes cardacas e outras, especialmente a anomalia de Ebstein (Cohen 1994). O risco de defeitos do septo auricular e ventricular tambm est aumentado (Reis 2008). No terceiro trimestre de gravidez, devido a alteraes farmacocinticas, necessria uma dose maior de ltio para que se consigam manter os nveis sricos mas logo aps o parto, as necessidades de ltio voltam a ser as mesmas que antes da gravidez (Blake 2008, NICE 2009). Os recm-nascidos podem apresentar sintomas de intoxicao por ltio incluindo msculos flcidos ou hipotonia (infomed 2012). O ltio excretado no leite materno e existem casos notificados de recm-nascidos com sinais de toxicidade por ltio (infomed 2012). Tm ocorrido casos de morte por insuficincia heptica em doentes que receberam valproato de sdio. Estes incidentes tm ocorrido, geralmente durante os primeiros seis meses de tratamento. A hepatoxicidade grave ou mortal pode ser precedida por sintomas no especficos tais como falta de controlo nas crises, mal-estar geral, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vmitos. Os doentes devem ser mantidos sob rigorosa vigilncia clnica para deteo destes sintomas. Assim, recomenda-se que sejam efetuados testes laboratoriais hepticos antes da teraputica e posteriormente, em intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses. Complementarmente, recomenda-se uma avaliao cuidada do historial clnico, bem como exames fsicos (infomed 2012). Relativamente ao valproato de sdio doses dirias elevadas esto associadas a gravidezes com evolues desfavorveis. A evidncia aponta para uma associao entre picos plasmticos elevados e doses individuais elevadas e malformaes do tubo neural. A incidncia das malformaes do tubo neural aumenta com doses dirias maiores, sobretudo a partir de 1000 mg/dia (infomed 2012). A incidncia de malformaes do tubo neural em grvidas medicadas com valproato de sdio de sdio de 1 a 2%. A utilizao de suplementos de cido flico antes da gravidez poder reduzir a incidncia de malformaes do tubo neural em crianas nascidas de mes de alto risco. A dose de cido flico recomendado desde a fase de planeamento da gravidez de 5 mg dirios (infomed 2012). O valproato de sdio parece apresentar maior risco teratognico que a carbamazepina (Wide 2004, Wyszynski 2005, OMS). Quando a utilizao de valproato de sdio considerada

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mandatria, recomendada uma monoterapia em dose baixa, dado que os efeitos secundrios teratognicos parecem estar relacionados com a dosagem (Vajda 2004, Vajda 2005). A carbamazepina um potente indutor do CYP3A4 e de outros sistemas enzimticos de fase I e de fase II no fgado, e poder desse modo reduzir as concentraes plasmticas de medicamentos administrados concomitantemente, atravs da estimulao do seu metabolismo, quando estes so maioritariamente metabolizados pelo CYP3A4 (infomed 2012) Os efeitos teratognicos da carbamazepina no esto totalmente identificados mas tem sido reconhecida a sua associao a um aumento do risco de anomalias fetais, em especial espinha bfida (James 2007). Quando a utilizao de carbamazepina considerada mandatria, recomendada uma monoterapia em dose baixa, dado que os efeitos secundrios teratognicos parecem estar relacionados com a dosagem (Vajda 2004, Vajda 2005). Em geral, o risco de erupes cutneas parece estar fortemente associado a: doses iniciais elevadas de lamotrigina e escalonamento rpido e com doses de lamotrigina superiores s recomendadas teraputicas concomitantes com valproato de sdio (infomed 2012). As erupes cutneas foram tambm referidas como parte de uma sndrome de hipersensibilidade associado a um quadro varivel de sintomas sistmicos, incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anomalias sanguneas e hepticas e meningite asstica. Esta sndrome de gravidade clnica varivel e poder, raramente, resultar em coagulao intravascular disseminada e falncia multissistmica. importante notar que as manifestaes precoces de hipersensibilidade (por exemplo, febre, linfadenopatia) podero estar presentes mesmo sem evidncia de erupes cutneas. Se estes sinais e sintomas ocorrerem, o doente dever ser imediatamente observado e a teraputica com lamotrigina interrompida, caso no se estabelea uma etiologia alternativa (infomed 2012). Alguns estudos tm demonstrado um baixo risco de malformaes do feto quando a lamotrigina utilizada em monoterapia (Yonkers 2004, Czeizel 2004, Sabers 2004), embora tenha sido descrito um aumento significativo do risco de fenda palatina (Holmes 2006). A clearance da lamotrigina parece aumentar significativamente durante a gravidez (de Haan 2004). Os doentes com PB tm uma maior probabilidade de comorbilidade orgnica v.g. metablica, endocrinolgica e cardiovascular, de mortalidade, e de abuso de lcool e outras substncias txicas comparativamente populao em geral. A monitorizao regular do peso do doente poder indicar aumento significativo atribuvel ao tratamento, a reviso da medicao, os conselhos dietticos e a referenciao a dietista, se necessrio, assim como promoo de exerccio fsico poder contribuir para minimizar este efeito. No existe evidncia que frmacos destinados a reduo ponderal tenham utilidade.

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H. Tratamento de Manuteno e Preveno dos Episdios da PB (Subtipos) Tendo tambm em ateno as recomendaes do NICE e da Organizao Mundial de Sade (NICE 2006, WHO 2009): Bipolar tipo I sem ciclos rpidos A evidncia da eficcia do ltio e da olanzapina na profilaxia da PB Tipo I sem ciclos rpidos poder ser claramente classificada como de nvel A. O ltio e a olanzapina so provavelmente medicamentos mais eficazes relativamente s recorrncias manacas do que depressivas. Assim, quando a evoluo da doena caracterizada por maior frequncia de episdios de mania o ltio ou a olanzapina sero os medicamentos de eleio (Grunze e col. 2004). Relativamente s recorrncias de novos episdios depressivos decorrentes da PB Tipo I sem ciclos rpidos a lamotrigina evidenciou melhores resultados (nvel A) (Goodwin e col. 2004). Tendo em conta a evidncia em estudos a longo prazo a eficcia do valproato de sdio e da carbamazepina ser classificada como B (Grunze e col. 2004). A evidncia da eficcia da quetiapina foi demonstrada em monoterapia e em combinao na manuteno da PB (Vieta 2008, Brecher 2008, Olausson 2008, Young 2008, Suppes 2009, Weisler 2011). Bipolar tipo I com ciclos rpidos A eficcia do ltio na preveno de novos episdios de mania na PB Tipo I com ciclos rpidos mais limitada e poder no ser eficaz na preveno de depresses sendo assim, classificada como C (Grunze 2004). A eficcia do valproato de sdio na preveno de novos episdios de mania na PB Tipo I com ciclos rpidos tambm de C (Grunze 2004). A eficcia da quetiapina na preveno de novos episdios na PB Tipo I com ciclos rpidos tambm de C (Vieta 2002, Goldberg 2007, Langosch 2008). Outros medicamentos como a carbamazepina e a lamotrigina apenas evidenciam nveis muito baixos de evidncia relativamente eficcia teraputica. Nestas situaes e de acordo com os estudos disponveis ser de ponderar a utilizao de teraputica combinada baseada da avaliao clnica relativamente ao equilbrio dos polos da doena. Bipolar tipo II sem ciclos rpidos O melhor nvel de evidncia para a manuteno da PB tipo II sem ciclos rpidos C e apenas para o ltio (Grunze 2004). Bipolar tipo II com ciclos rpidos O melhor nvel de evidncia para a manuteno da PB tipo II com ciclos rpidos C e apenas para a lamotrigina (Bowden 2003, Grunze 2004).

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V APOIO CIENTFICO A. A presente Norma foi elaborada pelo Departamento da Qualidade na Sade da Direo-Geral da Sade e pelo Conselho para Auditoria e Qualidade da Ordem dos Mdicos, atravs dos seus Colgios de Especialidade, ao abrigo do protocolo entre a Direo-Geral da Sade e a Ordem dos Mdicos, no mbito da melhoria da Qualidade no Sistema de Sade. B. Lus Cmara Pestana e Maria Lusa Figueira (coordenao cientifica), Carlos Silva Vaz (coordenao executiva), Ana Lisa Carmo, Joo Marques Teixeira, Joaquim Cerejeira e Lus Gamito. C. Foram subscritas declaraes de interesse de todos os peritos envolvidos na elaborao da presente Norma. D. Durante o perodo de discusso pblica s sero aceites comentrios inscritos em formulrio prprio, disponvel no site desta Direo-Geral, acompanhados das respetivas declaraes de interesse. E. Os contributos recebidos das sociedades cientficas e sociedade civil em geral, sobre o contedo da presente Norma, sero analisados pela Comisso Cientfica para as Boas Prticas Clnicas, criada por Despacho n. 12422/2011 de 20 de setembro e atualizado por Despacho n. 7584/2012 de 1 de junho. SIGLAS/ACRNIMOS
PB - Perturbao Bipolar

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Francisco George Diretor-Geral da Sade

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ANEXOS Anexo I: rvore de Deciso na teraputica de manuteno da Perturbao Bipolar no Adulto

Perturbao Bipolar Tipo I

Episdio Manaco

Episdio Depressivo

Frmacos de 1 Linha
(ltio, valproato de sdio, aripiprazol, olanzapina, quetiapina)

Frmacos de 1 Linha
(quetiapina)

Com resposta?

No

Sim

Ponderar alternativa teraputica

Mantm teraputica

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Incio da teraputica com ltio*

Monitorizar 4 ao 7 dia

Valor Estvel?

No

Sim

Doseamento Semanal

Doseamento semestral**

No

Valor Estvel?

Sim

*Avaliao cardaca, renal e tiroideia ** Avaliao renal e tiroideia

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