Gangguan Bipolar Gangguan bipolar adalah salah satu sindrom yang paling berbeda dalam psikiatri dan telah

dijelaskan dalam berbagai budaya selama sejarah.1 Ciri unik penyakit ini yaitu manik. Manik adalah dalam banyak hal kebalikan dari depresi. Hal ini ditandai dengan suasana hati yang tinggi atau euforia, aktivitas tinggi dengan kurangnya kebutuhan untuk tidur, dan optimisme meningkat yang biasanya menjadi sangat ekstrim dengan pertimbangan pasien terganggu. Sebagai contoh, seseorang dengan manik mungkin memutuskan untuk membeli 500 pesawat televisi jika ia percaya bahwa harganya akan naik. Gairah seksual juga meningkat, pasien manik disinhibisi dalam berbicara tentang hal-hal seksual, bercanda, atau berbicara tentang subyek biasanya tidak diperbolehkan dalam budaya mereka. Pasien manik kadang-kadang disinhibisi dalam tindakan seksual juga dan mereka dapat membahayakan perkawinan atau hubungan mereka sebagai akibatnya. Titik kuncinya adalah bahwa perilaku manik berbeda dari kepribadian pasien biasa, tetapi onset mungkin bertahap dengan beberapa minggu atau bulan sebelum melewati sindrom yang meluas. Dengan tidak adanya pengobatan yang efektif, episode manik, meskipun akhirnya sembuh dengan sendirinya, bisa bertahan berbulan-bulan atau bertahun-tahun.2 Sebelum pengobatan yang efektif tersedia, bahkan setelah episode manik yang panjang, pasien diketahui pulih ke keadaan yang kurang lebih sama, jika tidak identik dengan kepribadian mereka sebelum sakit.3 Depresi yang bergantian dengan episode manik (bipolar depresi) ditandai dengan gejala lebih familiar (Tabel 1). Beberapa pasien mungkin memiliki satu episode manik pada usia muda dan episode depresi sering, orang lain mungkin telah bergantian episode manik dan depresi secara tahunan, dan mungkin memiliki episode manik setiap lima tahun tetapi tidak pernah memiliki episode depresi.

Definisi Manik dapat terjadi pada berbagai tingkat keparahan. Episode ringan tanpa gejala psikotik dan tanpa gejala yang membahayakan diri sendiri atau orang lain disebut hipomanik.5 Episode hipomanik dapat terjadi pada pasien dengan diagnosis penyakit bipolar, tetapi juga dapat terjadi pada pasien dengan riwayat hanya depresi. Sindrom episode depresi dan episode hipomanik telah disebut sebagai gangguan bipolar II, untuk membedakannya, dari penyakit bipolar penuh disebut sebagai gangguan bipolar I. Namun, keandalan diagnosis gangguan bipolar II lebih rendah daripada gangguan bipolar I, serta respon obat dan riwayat keluarga tidak yakin menunjukkan bahwa bipolar II adalah benar-benar versi ringan dari gangguan bipolar.5

Penyakit bipolar (didefinisikan sebagai gangguan bipolar I klasik) mempengaruhi sekitar 1 persen dari populasi dunia.6 Gangguan bipolar II dilaporkan menjadi jauh lebih umum dan spektrum gangguan bipolar telah digambarkan mencakup keadaan hipomanik ringan kronis.7 Namun, penggunaan konsep bahwa penyakit bipolar mencakup spektrum yang luas dapat menyebabkan label pasien dengan memiliki gangguan ini dan menyebabkan dokter atas resep obat dan penyusunan masalah psikososial sebagai medis. Pasien yang memiliki empat atau lebih episode manik atau depresi per tahun dianggap "cyclers cepat" dan berjalan cepat, sulit untuk diobati. Meskipun beberapa ahli telah menganjurkan pengobatan farmakologis tertentu, baru-baru ini

sebuah studi besar terkontrol menunjukkan bahwa valproat tidak lebih unggul dari lithium dalam pengobatan pasien tersebut. 8 Selanjutnya, ada beberapa studi, perjalanan hidup, dan banyak dokter telah mengamati bahwa pada beberapa pasien jangka waktu beberapa tahun terjadi secara cepat, dengan transisi kemudian untuk jangka waktu episode yang kurang, dan sebaliknya.9 Masa kejadian sekitar 1 persen untuk gangguan bipolar kontras dengan urutan besarnya perkiraan prevalensi depresi unipolar yang jauh lebih sering pada populasi umum. Namun, gangguan bipolar, terutama pada fase manik, sangat merusak kemampuan pasien untuk bekerja dan fungsi keluarga, hal itu merupakan masalah kesehatan masyarakat yang besar bahkan dibandingkan dengan depresi unipolar yang lebih sering terjadi.10 Untuk wanita dengan gangguan bipolar, periode postpartum merupakan masa risiko yang cukup besar, dan fakta ini harus dibicarakan oleh konseling pasien tentang risiko kehamilan pada wanita. Penyakit bipolar juga mungkin memiliki onset postpartum dan gejala manik muncul dalam minggu-minggu setelah melahirkan tidak memiliki karakteristik prognosis yang baik daripada gejala depresi postpartum ringan. Penyalahgunaan alkohol dan penyalahgunaan narkoba sering mempersulit pengobatan pasien dengan gangguan bipolar dan perjalanan klinis penyakit, karena pasien dalam fase depresi mungkin menggunakan alkohol atau obat-obatan sebagai pengobatan sendiri serta pasien dalam fase manik mungkin menginginkannya sebagai bagian dari gairah yang merupakan karakteristik dari fase ini. Tingkat penyalahgunaan zat pada pasien dengan gangguan bipolar sangat bervariasi sesuai dengan budaya, negara tempat tinggal, dan kelas sosial ekonomi. Gambar 1 menyajikan grafik hidup pasien dengan gangguan bipolar dan menunjukkan episode manik dan depresi yang mempengaruhi kehidupan pasien, merusak beberapa karier potensial, dan mengarah pada perceraian. Pada interval yang sehat, pasien jelas menyesali beberapa perilakunya selama periode depresi dan manik, ketika dalam keadaan baik, ia melihat perilakunya seperti bukan bagian dari dirinya. Banyak musisi terkenal, penulis, dan pemimpin masyarakat memiliki gangguan bipolar.11 Beberapa dokter khawatir bahwa pengobatan farmakologis

untuk perubahan suasana hati bisa mengurangi kreativitas. Namun, ada bukti bahwa orang dengan gangguan bipolar lebih kreatif ketika diobati secara efektif daripada mereka yang tidak diobati. Hanya pada saat fase awal manik muncul dapat berkontribusi kreativitas, sedangkan saat manik penuh, sesak nafas biasanya dapat merusak kreativitas dan produktivitas.12 Sekitar 50 persen pasien dengan penyakit bipolar memiliki riwayat keluarga dari penyakit ini dan dalam beberapa keluarga, yang dikenal sebagai keluarga multipleks, ada banyak anggota dengan penyakit di beberapa generasi. Studi kembar menunjukkan bahwa konkordansi untuk penyakit bipolar adalah antara 40 persen dan 80 persen pada anak kembar monozigot dan lebih rendah (10 sampai 20 persen) pada kembar dizigot, perbedaan yang menunjukkan komponen genetik untuk gangguan ini. Tidak ada pola Mendel dan analisis statistik menunjukkan warisan poligenik. Munculnya genetika molekuler membuka baru era dalam studi genetic gangguan bipolar. Marker DNA telah dicari di seluruh genom dalam pedigree yang besar di mana banyak anggota keluarga memiliki penyakit dan dengan menggunakan transmisi uji ketidakseimbangan pada pasien dengan gangguan bipolar dan orang tua mereka. Studi keterkaitan memiliki marker diidentifikasi, yang telah direplikasi lebih dalam dari satu studi, terutama pada kromosom 18 dan 22. Namun, tidak ada lokus tunggal yang telah konsisten direplikasi, dan kontribusi setiap lokus diidentifikasi muncul kecil. Kemajuan obat genom menawarkan harapan bahwa gen khusus yang memberikan peningkatan risiko penyakit bipolar akan ditemukan. Konseling genetik dari keluarga dengan penyakit bipolar mungkin membantu tetapi kebutuhan konseling didasarkan pada premolekular dan studi keluarga. Berdasarkan studi keluarga, risiko gangguan bipolar pada anak atau saudara dari seseorang dengan penyakit adalah sekitar 10 persen. Informasi tersebut mungkin berguna untuk perencanaan hidup bahkan meskipun risiko dari 10 persen dapat menyebabkan beberapa pasangan hidup potensial berpikir dua kali tentang melanjutkan hubungan.

TERAPI Manik akut Manik akut merupakan keadaan darurat medis. Jika seorang pasien manik tidak diobati dengan cepat, pasien berpotensi untuk terlibat kegiatan yang dapat membahayakan perkawinan pasien atau pekerjaan dan mungkin kehidupan pasien. Orang manik akut mungkin tampak rasional pada suatu saat tetapi berikutnya berada di luar kendali. Sebagai contoh, orang manik yang mengemudi dengan 110 mil per jam melalui kota mungkin hanya memiliki rasional percakapan dengan dokter keluarga di mana pasien membantah memiliki delusi atau halusinasi dan tampak menyenangkan bahkan jika berbicara biasa cepat. Hal ini penting untuk mendapatkan jaminan informasi dari saudara, teman, dan rekan kerja tentang perilaku pasien seperti dalam beberapa hari terakhir untuk melengkapi wawancara klinis. Sebagai diidentifikasibanyak perilakubahayaadalah indikasi untukrawat inapdaripasien sebagaiekspresiverbalkekerasanhalusinasiatau delusipasien. Banyak pengobatan yang ada efektif untuk manik akut (Tabel 2). Neuroleptik (antipsikotik) sangat efektif dalam manik akut. Obat ini tidak dianjurkan untuk profilaksis jangka panjang karena bahaya tardive dyskinesia. Pada pasien manik akut, obat ini memiliki keuntungan tersedia parenteral dan oral serta onset cepat dalam inhibisi psikomotor yang mungkin menyelamatkan nyawa dalam kasus kekerasan atau psikotik pasien. Baru-baru ini obat antipsikotik atipikal (tidak memiliki efek samping ekstrapiramidal) efektif pada pasien yang sesuai dan juga dapat menimbulkan risiko untuk merangsang depresi yang lebih rendah daripada obat neuroleptik klasik. Obat bentuk parenteral dari antipsikotik atipikal mulai banyak tersedia. Beberapa efek samping mengkhawatirkan dari obat ini termasuk penambahan berat badan, perubahan tingkat lipid, dan kelainan glukosa toleransi. Dengan demikian, pasien yang memiliki respon yang baik pada neuroleptik klasik di masa lalu mungkin harus diobati dengan obat yang sama ketika episode manik berulang terjadi.

Studi penelitian telah menunjukkan bahwa lithium, valproate, dan carbamazepine telah efektif dalam pengobatan manik akut serta efektif dalam praktik klinis sebagai monoterapi untuk episode manik ringan. Klinisi survei menyarankan bahwa obat ini bekerja terlalu lamban dalam sebagian besar pasien manik akut. Pengobatan umumnya harus dimulai, baik obat atipikal atau obat neuroleptik atipikal dengan penambahan penstabil mood seperti lithium, valproate, carbamazepine atau kepatuhan terjamin dengan terapi oral. Depresi Bipolar Depresi bipolar (episode depresi pada pasien dengan penyakit bipolar) umumnya merespon trisiklik antidepresan, selektif serotonin-reuptake inhibitor, dan monoamine oxidase inhibitors. Lamanya waktu sebelum respon pada pasien depresi bipolar serupa dengan orang-orang dengan depresi unipolar yaitu tiga sampai enam minggu. Namun, pengobatan untuk depresi bipolar harus dilakukan dalam persepsi bahwa obat antidepresan dapat menyebabkan beralih dari depresi ke manik. Seorang pasien dengan riwayat setidaknya satu episode manik berbahaya yang menempatkan keluarga atau pekerjaan pasien berisiko seharusnya tidak diterapi dengan antidepresan, bahkan jika pasien terus memiliki sisa mood rendah atau energy yang rendah. Namun, pasien yang telah satu diagnosis episode manik moderat di mana tidak mencederai diri atau membahayakan keluarga tetapi terjadi berulang, depresi yang melumpuhkan setelah episode manik tunggal mungkin akan mendapatkan keuntungan dari antidepresan tanpa mengalami risiko yang tidak semestinya. Beberapa studi telah menyarankan bahwa antidepresan yang relatif baru seperti selective serotonin-reuptake inhibitor dan bupropion cenderung dari agen yang lebih tua untuk menginduksi manik pada orang depresi bipolar,tetapi studi ini sudah sering dibatasi untuk data pada pasien manik yang sangat ringan (gangguan bipolar II), dan data tidak harus diekstrapolasikan untuk semua pasien dengan penyakit bipolar.

Eksperimental asam lemak n-3 telah dilaporkan sebagai antidepresan pada awal studi dan mungkin merupakan arah baru untuk pengobatan gangguan bipolar. Inositollain merupakan bahan alami yang telah dipelajari dalam depresi bipolar. Stabilisator Mood Dan Profilaksis Lithium adalah penstabil mood klasik. Lithium dikembangkan saat peraturan Food and Drug Administration (FDA) kurang ketat dibandingkan dengan peraturan yang ada sekarang dan agen baru untuk mengobati manik dapat dipromosikan sebagai satu-satunya terapi yang memenuhi standar saat ini, lebih kuat bukti dalam uji klinis. Namun, untuk masa 50 tahun lalu lithium telah terbukti memiliki khasiat sebagai antimanik, profilaksis efektif pada gangguan bipolar, dan profilaksis efektif terhadap depresi bipolar. Obat ini memiliki indeks terapeutik yang sempit dan level darah pada pasien yang memakai lithium harus dimonitoring. Efek toksik yang parah dan kadang-kadang sampai kematian dapat terjadi ketika ekskresi ginjal terganggu, bahkan tampak perubahan pada awal pengobatan diuretik untuk hipertensi. Gagal ginjal progresif setelah puluhan penggunaan lithium telah dilaporkan, meskipun beberapa telah mempertanyakan spesifisitas lithium sebagai agen penyebab dalam kasus ini. Carbamazepine merupakan obat antikonvulsan yang berfungsi dalam pengobatan penyakit bipolar. Pada tahun 1980 diperkirakan sebanyak setengah penjualan carbamazepine untuk penyakit bipolar. Sepanjang dekade itu, banyak studi kecil melaporkan tentang keefektifan terapi carbamazepine sebagai profilaksis terhadap manik, depresi bipolar, dan gangguan bipolar sebagai monotherapi dan kadang sebagai pengobatan lainnya. Literatur akhir-akhir ini telah dievaluasi dalam standar FDA untuk lisensi antikonvulsan baru yang digunakan dalam pengobatan gangguan bipolar. Namun, seorang dokter harus memperhitungkan penggunaan klinis yang relatif panjang dan berhasil dengan senyawa ini.

Penelitian pertama valproate (asam valproik), agen antikonvulsan lain dalam mengobati penyakit bipolar yang berasal dari luar Amerika Serikat, seperti carbamazepine. Studi-studi awal dikritik oleh dokter AS sebagai kurang terkontrol. Namun, ketika sebuah perusahaan farmasi AS, Abbott, mencapai kesepakatan dengan FDA untuk mempatenkan formulasi baru asam valproik dalam skala besar, studi terkontrol mengarah ke senyawa menguntungkan, natrium divalproex. Meskipun beberapa telah melihat natrium divalproex memiliki dubia farmakologi dan keuntungan lebih asam valproik, iklan berat dan promosi penggunaannya, lithium masih menguasai pangsa pasar yang besar dalam pengobatan gangguan bipolar, situasi yang menunjukkan baik bahwa banyak psikiater keras kepala menyarankan bahwa lithium yang mungkin memiliki keberhasilan yang lebih besar dalam pengobatan gangguan bipolar dari penelitian komersial. Sebuah studi besar baru-baru ini menyarankan bahwa profilaksis lithium jauh lebih efektif daripada profilaksis valproate dalam pencegahan bunuh diri di kalangan pasien dengan gangguan bipolar. Keberhasilan pengembangan carbamazepine dan valproate serta agen antiepilepsi baru menyebabkan penggunaan obat ini dalam terapi gangguan bipolar. Laporan kasus dan studi kecil menyarankan bahwa topiramate efektif dalam penyakit bipolar walaupun sebuah studi besar yang disponsori oleh Janssen Cilag tidak menemukan perbedaan dalam keberhasilan antara topiramate dan plasebo mungkin karena antidepresan ringan, manik mereda pada sejumlah besar pasien dalam kelompok plasebo. Lamotrigin juga telah dilaporkan memiliki efek positif pada penyakit bipolar, terutama di fase depresi. Dokter telah bertahuntahun menganggap lithium, valproate, dan carbamazepine lebih berhasil dalam mengendalikan fase manik daripada gangguan bipolar yang fase depresi dan ada kebutuhan mengobati depresi. Sebuah studi yang disponsori perusahaan besar menunjukkan bahwa lamotrigin lebih efektif sebagai profilaksis terhadap depresi bipolar daripada lithium atau plasebo. Namun, efeknya kecil dan ada kekhawatiran tentang apakah sejumlah besar pasien yang tidak memiliki respon yang baik untuk lithium tertarik untuk mempelajari.

Benzodiazepine bekerja pada reseptor benzodiazepine dari asam aminobutyric benzodiazepine-compleks dan efektif dalam status epileptikus serta mungkin bermanfaat dalam pengobatan manik karena dapat mengurangi ketegangan dan meningkatkan tidur. Namun, benzodiazepine tampaknya tidak memiliki khasiat antimanik. Gabapentin belum efektif terhadap manik dalam percobaan yang dirancang dengan baik, meskipun laporan awal menunjukkan berefek. Zonisamide dan felbamate, juga antikonvulsan baru, telah ditunjukkan dalam beberapa laporan kasus memiliki khasiat dalam penyakit bipolar tetapi belum diteliti secara terkontrol. Dopamin obat reseptor blocking (neuroleptik) yang digunakan dalam skizofrenia juga dapat digunakan sebagai terapi dalam manik akut. Beberapa studi telah menemukan obat ini juga efektif sebagai profilaksis terhadap gangguan bipolar tetapi adanya risiko diskinesia telah membatasi penggunaan obat ini. Obat neuroleptik atipikal seperti clozapine, olanzapine, risperidone, dan ziprasidone memiliki khasiat dalam beberapa fase gangguan bipolar. Keberhasilan tersebut mengaburkan perbedaan antara terapi dengan obat neuroleptik untuk mengobati skizofrenia dan terapi stabilisasi mood. Penelitian selanjutnya, profilaksis dengan antipsikotik atipikal dapat menyebabkan klasifikasi yang sama baru agen stabilisasi mood dibandingkan dengan agen antipsikotik. Meskipun pengobatan dengan lithium atau agen antikonvulsan memberikan profilaksis yang luar biasa selama bertahun-tahun bagi banyak pasien dengan penyakit bipolar, sebagian besar pasien dengan episode manik bahkan lebih umum. Efektivitas pendekatan polifarmasi lithium ditambah antikonvulsan, dua antikonvulsan, lithium ditambah neuroleptik atipikal, dan kadang lithium ditambah antidepresan didukung oleh beberapa data penelitian. Rancangan uji obat untuk penyakit bipolar telah menimbulkan kontroversi etika yang akan mempengaruhi percobaan di masa depan. Sebuah episode manik dapat mengancam jiwa pasien, dan itu adalah pandangan banyak psikiater dan dokter, mengingat bahwa ada pengobatan yang efektif, pasien dengan penyakit ini tidak boleh direkrut untuk percobaan plasebo terkontrol. Namun, dalam banyak kasus FDA telah bersikeras melakukan uji coba terkontrol plasebo monoterapi

untuk egistrasi senyawa baru untuk digunakan dalam psikiatri. Beberapa statistik mendukung posisi FDA, menghitung bahwa tanpa menggunakan kelompok kontrol plasebo, banyak pasien akan terkena perlakuan buruk karena jumlah yang sangat besar akan diperlukan untuk membuktikan kurangnya keefektifan pengobatan baru dibandingkan dengan keefektifan obat kontrol aktif seperti lithium. Perhitungan statistik ini tidak memperhitungkan distorsi disebabkan oleh penggunaan populasi pasien representatif dalam studi plasebo terkontrol. Salah satu contoh besar adalah studi ketat membandingkan keefektifan valproate, lithium, dan plasebo dalam tiga kelompok secara acak pada pasien dengan penyakit bipolar dan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antar kelompok, hal ini karena pasien dengan gangguan ringan yang direkrut. Aspek psikologis Anehnya, beberapa penelitian belum mengidentifikasi ciri kepribadian yang jelas untuk pasien dengan penyakit bipolar manik depresif. Intuisi dapat menunjukkan bahwa pasien yang labil, non stabil, atau mungkin mencari hal baru ketika mereka tidak dalam keadaan manik atau depresi. Namun, ada sedikit bukti dari karakteristik kepribadian tertentu. Bukti menunjukkan bahwa episode pertama dari gangguan bipolar sering dikaitkan dengan stres dalam kehidupan pasien, stres klasik mungkin berhubungan dengan cinta pertama. Namun, kebanyakan studi setuju bahwa episode manik berikutnya sering cenderung berhubungan dengan peristiwa eksternal dalam kehidupan pasien. Kebanyakan dokter dan beberapa data penelitian mendukung gagasan bahwa gangguan tidur bisa memicu episode manik dan depresi pada pasien dengan penyakit bipolar, meskipun dalam satu studi terkontrol tidak ada efek terapi sosial. Dokter biasanya menyarankan pasien gangguan bipolar untuk menghindari keterlambatan kerja, berpesta larut malam, dan acara lain yang mengganggu tidur.

PATOFISIOLOGI Studi Neurokimia Penemuan lithium, sebuah ion sederhana, memiliki efek besar pada stabilisasi mood dimana hal tersebut menunjukkan bahwa patofisiologi biologi secara jelas terdeteksi pada penyakit manik depresif yang merupakan sebuah konsep yang mengarahkan pada temuan biologis penting dalam gangguan mental dan perilaku manusia secara umum. Namun, hingga sampai pada tahun 2004 tiba, tidak ada penemuan dari tes diagnostik biologis atau identifikasi dari abnormalitas patofisiologi spesifik pada penyakit manik-depresif. Pada studi terkini, urin dan cairan spinal diperiksa untuk menemukan abnormalitas pada metabolit dari monoamine neurotransmitters, neuroadrenalin, serotonin, dan dopamin. Penemuan tersebut sulit untuk direplikasi, dan jika direplikasi, berubah secara sekunder menjadi mania tipe hiperaktivitas dan tipe depresi dengan hipoaktivitas dan penurunan berat badan. Teknik analisis neurokimia post mortem telah berkembang dalam beberapa tahun terkini seperti brain bank yang memiliki metode modern termasuk penghilangan secara cepat jaringan susunan saraf pusat. Meskipun penggunaan protokol dengan informed consent pada pasien yang termasuk diagnosis antemortem dan mengeksklusikan rekrutmen pasien dengan penyakit sistemik yang parah, informasi tentang status mental pasien pada waktu kematian yaitu apakah pasien mengalami depresi, mania, atau eutimia termasuk jarang didapatkan. Pasien dengan gangguan bipolar yang meninggal pada usia lanjut kemungkinan besar mengalami abnormalitas neurokimia sekunder dengan penyakit otak lainnya, termasuk penyakit Alzheimer, atau pada efek dari terapi pengobatan jangka panjang. Pada mereka yang meninggal di usia yang lebih muda sering melakukan bunuh diri selama periode stres akut yang tidak berhubungan dengan diagnosis spesifik. Mungkin temuan yang paling spesifik dan mudah ditiru adalah yang berasal dari Rajkowska et al, yang mengatakan tentang penurunan kepadatan neuron dan glial pada regio otak bagian frontal spesifik post mortem pada pasien dengan gangguan bipolar.

Tabel 3 menyediakan sampel terpilih dari temuan neurokimia terkini pada sistem saraf pusat dari gangguan bipolar. Temuan dari abnormalitas pada keadaan eutimik sangat penting, karena hal tersebut berpotensi untuk mengungkapkan abnormalitas yang mendahului manifestasi atau gejala dari penyakit. Beberapa penanda juga mungkin kurang menjadi artifak daripada menjadi perubahan secara sekunder pada aktivitas pasien, tidur, nafsu makan, dan berat badan. Sampai beberapa penemuan dapat direplikasi beberapa kali dan ditunjukkan untuk menjadi perubahan pada aktivitas dan berat badan secara mandiri dimana hal tersebut merupakan karakteristik dari mania atau depresi, fenomena tersebut tidak seharusnya dipertimbangkan untuk ditetapkan. Karena kesulitan mempelajari otak pada pasien hidup, penggunaan pengobatan tertentu sebagai "jembatan farmakologis" tetap menjadi strategi kunci untuk memahami neurokimia gangguan bipolar. Perkembangan dari jembatan farmakologis tersebut melibatkan pilihan dari kandidat abnormalitas neurokimia dan tes relevansi dengan menggunakan hipotesis berdasar intervensi klinis. Studi Neuroimaging dan Neuroanatomi Meningkatnya kecanggihan teknik untuk mengukur anatomi dan fungsi otak manusia dengan menggunakan neuroimaging belum diabaikan dalam studi gangguan bipolar. Meskipun computed tomography dan magnetic resonance imaging (MRI) terbatas pada temuan struktural, functional MRI and positronemission tomography (PET) dapat memberikan informasi tentang fungsi. Sebagian besar dari studi pencitraan dalam gangguan bipolar tergolong kecil, karena baik biaya dan kesulitan yang terlibat dalam mempelajari pasien baik yang manik atau depresi, dan kemampuan untuk mereplikasi hasil hingga saat ini tergolong rendah (Tabel 3). Suatu laporan mencatat penurunan volume materi abu-abu dan penurunan aliran darah di korteks prefrontal subgenual dari pasien dengan penyakit bipolar, dibandingkan dengan orang-orang tanpa penyakit ini. Korteks prefrontal diketahui terlibat dalam respons emosional, dan neurokimia yang dipengaruhi oleh obat psikotropika. Saat ini, baik pencitraan saraf atau Studi neurokimia dapat

memberikan jawaban yang membantu secara relatif seseorang yang diduga mengalami gangguan bipolar dan membutuhkan tes biologis yang dapat menegakkan diagnosis. Mekanisme Kerja Lithium dan Stabilisator Mood Lainnya Lithium memiliki segudang efek biokimia dan biologis, meskipun kebanyakan terjadi hanya pada konsentrasi toksik. Salah satu cara untuk membingkai efek biologis lithium adalah memeriksa efek ini seperti yang telah dipahami lebih dari setengah abad terakhir dari perkembangan neuroscience. Fokus utama dalam ilmu saraf telah bergeser berulang kali selama ini, dan lithium tampaknya memiliki setidaknya satu pengaruh besar menurut masing-masing fokus (Tabel 4). Lithium menghambat akumulasi cyclic adenosine monophosphate (cAMP), mungkin pada tingkat protein G, yang bertindak untuk menyampaikan sinyal antara reseptor dan adenilat siklase. Lithium dapat mengganggu regulasi second-messenger systems yang berkaitan dengan reseptor cAMP-linked. Lithium menghambat aktivitas inositol monophosphatase, mengakibatkan penipisan inositol, sebuah efek yang dapat mengganggu regulasi second-messenger systems yang terkait dengan siklus phosphatidylinositol. Meskipun kedua tindakan potensial lithium tergolong menarik di masa lalu, hal ini tidak menyebabkan keberhasilan pengembangan obat baru. Mekanisme terbaru yang diusulkan untuk aksi lithium termasuk penghambatan glikogen sintase kinase- 3 beta (GSK-3 ), penghambatan pengikatan serotonin (5-HT) untuk 5-HT1B reseptor, efek pada penyerapan dan pelepasan glutamat, dan peningkatan pada tingkat protein saraf bcl-2. Prinsip Occams razor menunjukkan bahwa hanya satu dari efek biokimia akan muncul sebagai mekanisme dari efek lithium pada mood. Namun, pemahaman yang lebih baik tentang cara kerja lithium mungkin akan berfungsi sebagai dasar yang rasional untuk pengembangan obat baru. Stabilisator mood selain lithium termasuk antikonvulsan, berbagai aksi biokimia yang melibatkan voltage-activated sodium channels, dan

-aminobutyric acid. Telah dilaporkan bahwa valproate memiliki beberapa efek dengan lithium, misalnya penghambatan GSK-3 dan peningkatan bcl-2. Barubaru ini, Williams et al., melaporkan bahwa lithium, valproate, dan carbamazapine memiliki efek umum pada pertumbuhan kerucut saraf yang reversibel dengan inositol - sebuah temuan yang mendukung hipotesis deplesi inositol klasik.

RINGKASAN Bukti kecenderungan genetik yang jelas untuk penyakit bipolar telah menyebabkan upaya penting dalam penemuan gen, dan beberapa studi terkait telah menghasilkan hasil yang sama. Namun, hasil ini tidak cukup kuat untuk digunakan dalam konseling genetik. Obat baru, seperti asam valproik dan lamotrigin tergolong efektif. Obat ini adalah alternatif yang berguna untuk pasien yang mengalami efek samping akibat penggunaan lithium atau respon terhadap lithium yang tidak adekuat. Tetapi, tampaknya tidak ada obat yang lebih efektif dari lithium bagi mayoritas pasien dengan penyakit bipolar. Meskipun mencari bukti kelainan pada neurokimia dan neuroimaging studi tetap menjanjikan, penanda diagnostik yang akan memiliki relevansi klinis masih ditemukan. Kecenderungan diagnostik baru untuk melihat kondisi lebih ringan yang mencakup perubahan mood sebagai varian penyakit bipolar dapat menyebabkan pengobatan yang lebih efektif untuk beberapa pasien yang terkena, sering dengan lithium atau valproate, tetapi penggunaan agen-agen ini dalam varian ringan dari penyakit tetap tidak didukung oleh data klinis maupun biologis yang kuat. Untuk alasan ini, dokter harus berhati-hati untuk menghindari kesalahan diagnosis psikologis atau fenomena sosial sebagai penyakit bipolar. Meningkatkan bukti untuk kemanjuran obat antipsikotik atipikal baru dalam pengobatan dan profilaksis terhadap penyakit bipolar telah memberikan alternatif pengobatan utama yang mungkin, di masa depan dapat mengaburkan batas-batas diagnostik dan terapeutik antara penyakit bipolar dan skizofrenia. Namun, efek samping yang muncul dari senyawa baru tidak dapat diabaikan.