Pharmacologie

Essai ASCOT: une synergie pharmacodynamique entre l'amlodipine et l'atorvastatine?

Dr Atul Pathak

Amlodipine

L'atorvastatine diminue davantage les cas incidents de coronaropathies lorsqu'elle est associe au traitement base damlodipine que lorsqu'elle est associe au traitement base d'atnolol. Lhypothse dune synergie pharmacologique entre les deux molcules a la faveur des auteurs de ltude ASCOT.
IDM fatal + IDM non fatal
n. s. n. s. p = 0,015 p < 0,0001

Evnements/1 000 patients annes

10 8 6 4

9,8 9,0 7,5 4,6

2 0

Atnolol Atnolol + Atorvastatine

Amlodipine Amlodipine + Atorvastatine

La prise en charge de l'HTA a vu un changement de paradigme depuis l'avnement des essais de comparaison de stratgies. Ces essais ont dmontr que la notion de risque cardiovasculaire tait aussi importante que le niveau tensionnel. Pour preuve, les recommandations de la HAS et des socits savantes nationales ou europennes. Ces dernires montrent que le cumul des facteurs de risque cardiovasculaire ou l'atteinte d'un organe cible chez un patient qui prsente une HTA de faible degr manomtrique mettent ce patient dans le groupe des patients haut risque cardiovasculaire. D'autre part, les essais d'intervention qui s'intressent ce type de patients montrent que certaines stratgies diminuent davantage le nombre d'vnements que d'autres et, ce diminution quivalente de la pression artrielle. C'est en particulier la dmonstration apporte par le programme ASCOT qui comporte deux types d'tudes ASCOT-BPLA et ASCOT-LLA. La premire value l'intrt d'une stratgie reposant sur la combinaison amlodipine-prindopril par rapport l'association atnolol-thiazidique sur la prvention de la morbi-mortalit cardiovasculaire dans une population d'hypertendus (19 342 patients) cumulant au moins 3 autres facteurs de risque. L'objectif de la deuxime tude est d'valuer l'impact de l'ajout de 10 mg d'atorvastatine aux traitements l'essai chez des patients dont le cholestrol total est infrieur 6,5 mmol/L. Le suivi initialement prvu 5 ans de cette cohorte de 10 305 patients a t arrt prmaturment au bout de 3,3 ans. En effet, le bras recevant l'atorvastatine a prsent une rduction de 36 % du risque relatif de prsenter le critre de jugement principal qui combine infarctus du myocarde fatal et non fatal. Le bnfice portait galement sur la survenue d'AVC ou d'vnements coronariens. Mais, plus tonnant, une analyse pr-spcifie prsente lan dernier lAHA (ASCOT 2X2- voir AIM n 111, p. 21) et qui vient dtre publie dans le

Interaction, p = 0,025 Alors que latorvastatine rduit globalement le risque relatif de coronaropathies de 36 % quand le produit est ajout au traitement antihypertenseur, cette rduction est de 53 % quand celui-ci est base damlodipine et de 16 % seulement avec le traitement base datnolol.

European Heart Journal, met en vidence que l'atorvastatine diminue davantage les cas incidents de coronaropathies lorsqu'elle est associe au traitement amlodipine-prindopril que lorsqu'elle est associe au traitement base d'atnolol. Pourtant la rduction du LDL-Cholestrol et la baisse tensionnelle sont les mmes dans les deux groupes. Si elle nest pas due au hasard, quelles peuvent tre les raisons de cette diffrence ? On pourrait envisager une baisse defficacit de la statine quand elle est associe au btabloquant, ou linverse, mais cette hypothse nest pas supporte par dautres tudes comme HPS. Il reste donc la possibilit dune potentialisation entre latorvastatine et lamlodipine (et/ou le prindopril). Des travaux fondamentaux, en particulier ceux de R. Preston Mason, (Harvard Medical School, Boston, USA) sont en faveur dune telle synergie.

Une cible commune, lendothlium vasculaire

Le patient hypertendu haut risque cardiovasculaire prsente une susceptibilit accrue dvelopper les lsions d'athrosclrose et ses corollaires cliniques que sont les vnements cardiovasculaires. Cette propension s'explique en partie par la dysfonction endothliale. Chez le sujet sain, l'endothlium est capable de librer un grand nombre de substances vasorelaxantes, leur chef de file tant le NO qui reste l'agent le plus puissamment vasodilatateur de l'organisme. L'HTA et les autres facteurs de risque cardiovasculaires lsent l'endothlium de manire directe mais galement par l'intermdiaire d'autres mcanismes comme le stress oxydatif. A terme, ces lsions contribuent la progression de la dysfonction endothliale qui s'accompagne d'une diminution de la production de
A.I.M. 125 - 2007

Source :
- Dr Atul Pathak, Service de Pharmacologie Clinique. Fdration de Cardiologie. CHU de Toulouse.

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Atorvastatine

Atorvastatine

Amlodipine

Les cibles molculaires des inhibiteurs calciques comme des statines se situent dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires. Selon lhypothse de RP Mason, les deux molcules datorvastatine et damlodipine dont les charges lectriques sont opposes sattirent et forment un complexe physico-chimique qui pntre un peu plus profondment dans la bicouche lipidique que chacune des molcules isolment.

NO et se traduit par un dsquilibre entre facteurs vasodilatateurs et facteurs vasoconstricteurs. Cet tat favorise non seulement la progression des lsions d'athrosclrose mais aussi l'augmentation de la survenue des vnements cardiovasculaires. Or, diffrents travaux ont montr que l'amlodipine et l'atorvastatine sont capables, par diffrents mcanismes, de restaurer cette dysfonction endothliale et que ces effets sont potentialiss par leur association :
q Ainsi, la libration de NO par des cellules en-

des effets presseurs et se traduit par une rduction de la progression des lsions d'athrosclrose tant en taille qu'en svrit. Elle s'explique par des effets trophiques de l'amlodipine mais galement par sa capacit ralentir la migration et la prolifration des cellules musculaires lisses.
q Le stress oxydatif est un autre dterminant de la dysfonction endothliale. Cette agression contribue la formation de particules de LDL oxydes dont l'imputabilit dans la rupture de plaque est bien tablie. L'amlodipine s'oppose ce mcanisme en inhibant la proxydation des lipides. Elle potentialise les effets sur le LDL de l'atorvastatine et contribue diminuer le stress oxydatif et donc la dysfonction endothliale. q Mais, au-del d'une synergie d'action pharmacodynamique c'est par une interaction physicochimique que ces molcules pourraient avoir la capacit de potentialiser leurs mcanismes d'action respectifs. Ainsi, constitutivement l'atorvastatine est capable de s'enchsser dans la bicouche lipidique pour exercer ses effets plotropes. On estime que la lipophilie d'une statine contribue

son efficacit sur le blocage de l'HMG-CoA rductase. L'amlodipine de par son caractre lipophile pntre galement dans la bicouche lipidique. Ces deux molcules possdent des charges lectriques opposes et s'attirent pour former terme un complexe physico-chimique. Cette association pourrait stabiliser et renforcer la progression de l'atorvastatine dans la bicouche lipidique et lui confrer ainsi un surplus d'efficacit. Ainsi ces deux molcules exercent non seulement des effets sur les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels mais elles possdent aussi chacune des proprits plotropes et originales. De plus, la combinaison des deux molcules potentialise leurs actions pharmacodynamiques respectives en particulier sur la correction de la dysfonction endothliale. Cette synergie d'action est renforce par des interactions d'ordre physico-chimique. Ces donnes pharmacologiques pourraient en partie expliquer le bnfice de l'interaction amlodipine atorvastatine au del de l'effet presseur et lipidique comme observ dans l'essai ASCOT. s

dothliales en culture est augmente en prsence de concentrations croissantes d'amlodipine. Cette relation dose-rponse est potentialise en prsence d'atorvastatine. Toujours daprs Mason, l'amlodipine stimule l'enzyme eNOS par un mcanisme qui fait intervenir la voie de la bradykinine et l'atorvastatine, potentialise cette production de NO en faisant diminuer les concentrations de LDL circulants.
q Les proprits anti-athrogniques de l'atorvastatine sont tablies mais on sait aussi que l'amlodipine est capable de stabiliser la progression de la plaque d'athrome. Cette proprit est indpendante

Libration synergique de NO par lendothlium aortique sous amlodipine et atorvastatine

400 400

Effets de lamlodipine et de latorvastatine versus lovastatine sur loxydation des LDL humains
50 50 40 40

* % dinhibition de loxydation des LDL humains

300 300

Libration de NO (nM) 200

30 30 20 20 10 10 0 0

200

100 100

Amlodipine

Atorvastatine

Amlodipine + Atorvastatine

Atorvastatine

Amlodipine + Lovastatine

Amlodipine + Atorvastatine

* p < 0,01 versus les autres traitements

* p < 0,001 versus contrle

Lamlodipine entrane la libration de NO partir de lendothlium vasculaire et cette action est potentialise par latorvastatine qui est sans effet propre sur ce paramtre. Mason RP et al. Circulation (AHA 2005). 2007 A.I.M. 125

Latorvastatine inhibe loxydation des LDL. Cette inhibition est augmente en prsence damlodipine alors que lassociation amlodipine + lovastatine est sans effet. Mason et al. Am J Cardiol, 2005 ; 96 (suppl) : 11 F.

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