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TALLER DE TOXICOLOGIA 1.

Explique el mecanismo de accin toxica, sintomatologa y tratamiento de la intoxicacin por: paracetamol, ASA y dosis letal 50 de estas dos sustancias 2. Porqu la intoxicacin por aspirina siendo un antipirtico produce hipertermia 3. Explique el mecanismo farmacolgico y toxicolgico de las benzodiacepinas y diga cual es el antdoto de esta intoxicacin 4. Explique porque el tiopental se encuentra nica y exclusivamente en forma de inyeccin. SOLUCIN 1. Mecanismo de toxicidad del paracetamol En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hgado en un 90% y luego eliminado por va urinaria. Del 10% restante, la mitad es excretada directamente por los riones y la otra mitad es metabolizada por el citocromo P450. Las subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un metabolito intermedio altamente reactivo y electroflico. Este compuesto es capaz de unirse covalentemente a macromolculas del hepatocito, produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rpidamente con glutatin, formando cistena y mercaptano, que no son txicos. Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vas se saturan y una proporcin mayor del medicamento va a la va del citocromo. Cuando las reservas de glutatin se encuentran recargadas en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo dao hepatocelular. En este tipo de intoxicaciones se pueden presentar sntomas como nuseas, vmitos, puede haber ictericia, insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.

El tratamiento de la intoxicacin por paracetamol se basa en dos conceptos: Decontaminacin gastrointestinal con carbn activado y el uso de N-acetilcistena (NAC). Decontaminacin: El uso de carbn activado est indicado en todos los pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestin y despus si hay uso de preparados de liberacin prolongada o ingesta simultnea de drogas que retarden el vaciamiento gstrico. El carbn activado adsorbe el paracetamol, disminuyendo su absorcin en un 90%. Se debe administrar en una dosis nica de 1 g/Kg. El carbn activado puede unirse a NAC cuando se administra conjuntamente, pero su absorcin

es mayor que la requerida para revertir la toxicidad por paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la dosis de NAC. N-acetilcistena (NAC): Es un precursor de glutatin que previene la toxicidad por paracetamol al limitar la acumulacin de NAPQI. Adems puede unirse directamente a NAPQI como sustituto del glutatin y aumenta la va no txica de sulfatacin del paracetamol. En etapas ms tardas de la intoxicacin, NAC es beneficioso a travs de mecanismos anti-inflamatorios y antioxidantes, adems de tener propiedades inotrpicas y vasodilatadoras.

3. Mecanismos de accin: Todas las benzodiacepinas actan aumentando la accin de una sustancia qumica natural del cerebro, el GABA (cido gamma-aminobutrico). El GABA es un neurotransmisor, es decir, un agente que transmite mensajes desde una clula cerebral (neurona) hacia otra. El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibicin: le comunica a las neuronas con las que esta en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir. Como ms o menos el 40% de los millones de neuronas del cerebro responden al GABA, esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipntico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo. Las benzodiacepinas aumentan esta accin natural del GABA, ejerciendo de esta forma una accin adicional (frecuentemente excesiva) de inhibicin en las neuronas. A continuacin presentaremos una imagen del mecanismo de accin del neurotransmisor
natural GABA (cido gamma-aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las neuronas.

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a travs de los sitios especiales (receptores GABA) ubicados en la parte exterior de la neurona que lo recibe abre un canal, permitiendo as que las partculas con carga negativa (iones de cloruro) entren en la neurona. Estos iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitaran. Las benzodiacepinas tambin reaccionan en sus propios sitios especiales (receptores benzodiacepnicos) que precisamente estn ubicados en los receptores GABA. La combinacin de una benzodiacepina con su receptor potencia la accin del GABA, lo cual permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando as la resistencia de la neurona a la excitacin. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepnicos tienen acciones levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos, otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolticos, mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como tambin el alfa 5, son

los responsables de los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan, en mayor o menor grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro. Como resultado de este incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por las benzodiacepinas, disminuye la produccin cerebral de neurotransmisores excitativos, incluso se reduce la produccin de norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetil-colina y dopamina. MECANISMO DE TOXICIDAD: Como fue explicado anteriormente las benzodiacepinas potencia la accin inhibitoria del neurotransmisor GABA, favoreciendo el ingreso de iones cloro a la clula, lo cual genera hiperpolarizacion celular y disminuye la excitabilidad neuronal. El antdoto especfico para las benzodiacepinas es el flumazenil que acta de forma competitiva inhibiendo los receptores de las benzodiacepinas, revirtiendo los efectos sedantes y ansiolticos, se administra una dosis inicial de 0,2 mg en caso de no obtener un resultado favorable se puede administrar hasta un mximo de 3 mg.

http://www.benzo.org.uk/espman/bzcha01.htm http://www.slideshare.net/pesetero011082/hcm-toxicologia-benzodiacepinaspresentation

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