ESTRGENOS Y PROGESTGENOS 1.

- ESTRGENOS Los estrgenos esteroideos naturales se forman a partir de los andrgenos androstenediona o testosterona por accin de enzimas aromatasas. Los ovarios son la principal fuente de estrgenos en mujeres premenopusicas y el estradiol es el producto principal. El estradiol se oxida en hgado a estrona y estriol. Durante el embarazo, la fuente principal de estrgenos es la placenta. En mujeres postmenopusicas y varones, la fuente principal de estrgenos es el tejido adiposo, a partir de andrgenos producidos por la corteza suprarrenal. 2.- MECANISMO DE ACCIN La accin de los estrgenos requiere su unin a receptores nucleares, y posterior unin de los complejos resultantes al ADN, induciendo la sntesis de ARN y protenas. Estos receptores existen sobre todo en las clulas de los rganos diana, como vagina, tero, glndulas mamarias, adenohipfisis y eminencia media hipotalmica. Uno de sus efectos ms importantes es inducir la expresin de receptores de progesterona en estos tejidos diana. 3.- ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS Dirigen el desarrollo de los rganos genitales femeninos y promueven la aparicin de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Favorecen el crecimiento seo y su especial configuracin femenina e inducen el cierre rpido de las epfisis. Su produccin cclica es la responsable del ciclo menstrual. En la fase folicular del ciclo, inducen la proliferacin de la mucosa vaginal y uterina y aumentan la secrecin de las glndulas del cuello uterino. La disminucin de la actividad estrognica provoca atrofia y necrosis de la mucosa uterina que se desprende durante la menstruacin. En el eje hipotlamo-hipfisario inhiben la liberacin de hormona hipotalmica liberadora de FSH y LH (LH/FSH-RH o GnRH), suprimiendo especialmente la secrecin de FSH. Favorecen el anabolismo proteico y la retencin de agua y sodio. 4.- FARMACOCINTICA Los estrgenos se absorben bien por cualquier va, pero los estrgenos naturales como el estradiol se oxidan rpidamente en el hgado, por lo que su biodisponibilidad oral resulta muy baja (el estradiol se puede administrar mediante parches transdrmicos). Los estrgenos sintticos, esteoideos o no, se metabolizan ms lentamente y por ello son tiles por va oral. Junto a la oxidacin hay procesos de conjugacin con glucurnico y sulfato, siendo estos compuestos posteriormente eliminados por orina. La metabolizacin de los estrgenos puede ser inducida por frmacos como barbitricos y rifampicina. Existen preparados para su administracin oral, parenteral, vaginal, subcutnea, as como en forma de cremas percutneas y parches transdrmicos. 5.- REACCIONES ADVERSAS En mujeres adultas pueden originar hipersensibilidad mamaria, nuseas y vmitos, anorexia, retencin hidrosalina que puede llevar a edemas, aumento del riesgo de tromboembolismo y alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono. En varones

induce signos de feminizacin. En nias o adolescentes, pueden producir pubertad precoz y cierre de las epfisis, con reduccin de la talla final. Pueden tener acciones carcinognicas. La mejor definida es la producida por el dietilestilbestrol y derivados, que administrados a mujeres embarazadas que van a dar a luz a una hija, pueden provocar en sta un adenocarcinoma vaginal. Aumentan moderadamente el riesgo de padecer carcinoma de mama y, en mujeres postmenopusicas, de endometrio. Tambin se ha descrito una posible asociacin con la aparicin de hepatomas. 6.- USOS TERAPUTICOS Como tratamiento sustitutivo hormonal en la menopausia, ya que mejora los sntomas y puede prevenir la aparicin de osteoporosis y vaginitis atrfica o senil. Como anovulatorios en el tratamiento de la dismenorrea o como anticonceptivos. En hipogonadismos primarios o secundarios, como teraputica sustitutiva junto a gestgenos. Ocasionalmente, se utilizan para inhibir la lactancia, en el acn juvenil o para reducir el hirsutismo. 7.- ANTIESTRGENOS Son frmacos que tienen gran afinidad para unirse al receptor estrognico pero tienen muy poca actividad intrnseca, por lo que se comportan como antagonistas competitivos del estradiol. Los ms caractersticos son clomifeno y tamoxifeno. El efecto principal del clomifeno es antagonizar la accin inhibidora del estradiol sobre la liberacin de LH/FSH-RH en el hipotlamo, aumentando los niveles de FSH y LH, lo que induce el crecimiento del ovario, el desarrollo de los folculos y la ovulacin, que suele ser mltiple. Se usa en el tratamiento de la infertilidad femenina. Puede dar signos de antagonismo estrognico, como oleadas de calor y atrofia de la mucosa vaginal, as como producir quistes ovricos. El tamoxifeno tiene efecto antiestrognico especialmente relevante en el tejido mamario. Su uso clnico fundamental es en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de estrgenos, donde inhibe la fijacin de stos a su receptor. Los inhibidores de aromatasas, como aminoglutetimida, bloquean la conversin de andrgenos a estrgenos. Se usan ocasionalmente en el tratamiento del cncer de mama. 8.- PROGESTGENOS La progesterona es el compuesto natural que se sintetiza fundamentalmente en el cuerpo lteo (a partir de acetato y colesterol) la corteza suprarrenal, los testculos y durante el embarazo en la placenta en grandes cantidades. Su secrecin ovrica es estimulada por la LH. Se metaboliza rpidamente a pregnandiol y no es utilizable por va oral, pero existen preparados para uso intramuscular y tpico (hexanoato o caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona). Los gestgenos sintticos son derivados de la testosterona, como noretisterona y dimetisterona, noretindrona, etinilestrenol (linestrenol), etinodiol y norgestrel. 9.- MECANISMO DE ACCIN Como otros esteroides, los progestgenos actan sobre receptores nucleares y modifican la expresin de determinados genes. Como se ha mencionado, los estrgenos incrementan la expresin de los receptores para progesterona, mientras que, por el contrario, los progestgenos reducen la expresin de los receptores para estrgenos, por lo que tienen un efecto antiestrognico.

10.- ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS Los progestgenos estimulan el desarrollo y actividad del endometrio secretor, que se hace receptivo al blastocisto. En las glndulas endocervicales, la secrecin acuosa y delgada (facilita el paso de los espermatozoides) producida por los estrgenos se transforma en viscosa y mucosa (dificulta el paso) por la accin de estos agentes. Adems, impiden la cornificacin celular estrognica del epitelio vaginal. Reducen la secrecin de las clulas caliciformes y aumentan la actividad de las clulas ciliares en la trompa, facilitando el paso del vulo. En el tejido mamario, los gestgenos favorecen el desarrollo de los acinis glandulares que preparan la lactancia. En el eje hipotlamo-hipfisario, los progestgenos inhiben la liberacin de LH; este efecto es mayor cuando se asocia a estrgenos. Este es el mecanismo de inhibicin de la ovulacin por la progesterona secretada por la placenta o cuando se administran estos frmacos como anticonceptivos. Tiene un cierto efecto antagonista sobre la aldosterona, por lo que puede producir hipersecrecin de esta hormona de forma compensatoria. La progesterona eleva la temperatura corporal (aprox. 0.5 C) en la segunda parte del ciclo. 11.- FARMACOCINTICA La progesterona es inactiva por va oral debido a su elevado metabolismo heptico, por lo que slo puede administrarse por va parenteral. Los derivados semisintticos o sintticos son activos por va oral, puesto que su metabolismo es ms lento. Algunos de ellos pueden tener una vida biolgica muy prolongada. 12.- REACCIONES ADVERSAS Pueden originar alteraciones digestivas, reduccin de la lbido, tendencia al sueo, candidiasis genital por atrofia de la mucosa y especialmente efectos andrognicos en algunos steres (etisterona, noretindrona y medroxiprogesterona) con virilizacin de la mujer y del feto (si hubo embarazo). 13.- USOS TERAPUTICOS Su uso principal es como anticonceptivos. Tambin se han empleado en la amenaza de aborto y aborto habitual (debido a deficiencia gestagnica) aunque su eficacia es discutible. Otras indicaciones son la dismenorrea y hemorragia funcional uterina, la endometriosis y el carcinoma de endometrio. Se puede usar para inducir supresin de la lactancia. 14.- ANTIPROGESTGENOS La mifepristona (RU-486) es un esteroide relacionado con la noretisterona, agonista parcial de los receptores de progesterona, por los que tiene mayor afinidad que sta. Tiene propiedades como progestgeno, pero sobre todo inhibe las acciones de la progesterona, que es una hormona crucial para mantener el embarazo. Adems, sensibiliza el msculo uterino a las acciones de las prostaglandinas. Su administracin a mujeres no gestantes induce la menstruacin y en mujeres gestantes es abortivo. Su uso clnico fundamental es la interrupcin del embarazo y la anticoncepcin postcoital. Para asegurar su accin abortiva se asocia a un derivado prostaglandnico. Se administra por va oral.

16.- ANTICONCEPTIVOS ORALES Desde un punto de vista prctico los frmacos anticonceptivos se refieren fundamentalmente a los estrgenos y gestgenos que se administran a la mujer con tal fin. El efecto predominante del estrgeno es inhibir la produccin de FSH hipofisaria mientras que el progestgeno disminuye la secrecin de LH, lo que explica la accin anovulatoria. El progestgeno permite adems que la hemorragia tras la supresin de los frmacos sea rpida, breve y fisiolgica. Los anticonceptivos tambin producen la inhibicin parcial del desarrollo de los folculos ovricos y la funcin de cuerpo lteo, con aumento en el nmero de folculos atrsicos. Sobre las trompas de Falopio disminuyen los movimientos peristlticos, lo que retrasa el transporte del vulo, y alteran las secreciones. Asimismo, reducen la proliferacin y secrecin de la mucosa endometrial, lo que da lugar a la mala nutricin de los espermatozoides en su paso a las trompas y a una menor capacidad de nidacin del vulo. Finalmente, espesan el moco cervical (sobre todo los gestgenos) con disminucin de la filancia, cristalizacin, prdida de agua y sustancias nutricias, lo que lo hace hostil para los espermatozoides. 17.- FRMACOS EMPLEADOS Y COMBINACIONES EXISTENTES Los estrgenos empleados son generalmente etinilestradiol y mestranol mientras que los gestgenos son muy variados: noretindrona, norgestrel, linestrenol, etinodiol, etc.). Varan las combinaciones y la cantidad de hormonas disponibles en cada preparado. Forma combinada: La ms frecuente. Son asociaciones de un estrgeno y un gestgeno. Son los ms seguros. Preparados monofsicos: Tienen una dosificacin fija de estrgeno y gestgeno en el mismo comprimido que se administra diariamente por va oral durante 21 das a partir del 5 da de la menstruacin. Preparados secuenciales: Bifsicos: En los 10-14 das primeros se administra slo un estrgeno (o con una pequea dosis de gestgeno) y los 7-11 das restantes (hasta el 21) se mantiene la concentracin de estrgeno en el comprimido asociado a dosis de gestgeno similar a las de un preparado monofsico. Trifsicos: Se pretende una relacin estrgeno/gestgeno ms fisiolgica. Se establecen combinaciones variables de estrgenos y progestgenos en tres series de tabletas, administradas a lo largo del ciclo. Se inicia el tratamiento a partir del primer da de menstruacin, se dejan al final 7 das de descanso y se inicia de nuevo la administracin. Forma unitaria. Contienen gestgenos (noretindrona, norgestrel). Se pueden administrar de forma continuada y diaria durante todo el ciclo (minipldoras). Son menos eficaces. Tambin se pueden administrar trimestralmente en forma de preparados intramusculares de liberacin sostenida y lenta (generalmente acetato de medroxiprogesterona). Preparados postcoitales. Administracin de dosis elevadas de estrgenos o gestgenos, o ambos, despus del coito. Tambin se llama la pldora de la maana siguiente. Se utiliza la combinacin de etinilestradiol y norgestrel que se administra como mximo 72 horas despus del coito. Impiden la implantacin del vulo por las alteraciones que producen en el endometrio. Son ms antifertilizantes que anticonceptivos.