Aula de Bioqumica II SQM0424

Bacharelado em Cincias Fsicas e Biomoleculares Tema:

Gliconeognese Glicognio: Glicogenlise, Glicogenlise, Sntese e Regulao

Prof. Dr. Jlio Csar Borges
Depto. de Qumica e Fsica Molecular DQFM Instituto de Qumica de So Carlos IQSC Universidade de So Paulo USP E-mail mail: : borgesjc@iqsc.usp.br

Gliconeognese Sntese de Glicose a partir de precursores no glicdios

- Necessidade diria de Glicose: 160 g - Crebro: 120 g - Outros tecidos tecidos: : eritrcitos, eritrcitos, testculos, testculos, medula renal e tecidos embrionrios embrionrios. .

Quantidade disponvel: no plasma e armazenada como glicognio via Glicogenlise Glicogenlise: : 190g

No jejum, a gliconeognese fornece glicose para o crebro

Principais precursores: PIRUVATO, OXALOACETATO E DIDI-HIDROXIACETONA FOSFATO - Lactato - Aminocidos glicognicos glicognicos: : - Glicerol

Gliconeognese
Precursores de glicose em animais e plantas Lactato - Piruvato Aminocidos glicognicos glicognicos: : - Piruvato - Intermedirios do ciclo de Krebs Glicerol

cidos graxos e Aminocidos cetognicos no SO precursores para Glicose

Gliconeognese Aminocidos precursores para a sntese de Glicose

Aminocidos Glicognicos Glicognicos Os aminocidos so desaminados na mitocndria e do origem a intermedirios da via do cido ctrico que so convertidos a Oxaloacetato Oxaloacetato. .

* Aminocidos tambm cetognicos

Gliconeognese No a simples reverso da Gliclise - 7 reaes enzimticas so compartilhadas - Os 3 passos irreversveis da gliclise precisam ser contornados. 1) Formao do PEP 2) Formao da F6F6-P 3) Formao de Glicose

Gliconeognese No a simples reverso da Gliclise As 3 etapas da Gliclise muito exergnicas precisam ser contornadas

Gliconeognese 1) A formao de PEP a partir de PIRUVATO

- Reao direta irreversvel contornada por 2 passos enzimticos - FormaForma-se PEP a partir de PIRUVATO com OXALOACETATO como intermedirio - OXALOACETATO intermedirio do ciclo do cido ctrico e porta de entrada para alguns aminocidos glicognicos 1 Reao: catalisada pela PIRUVATO CARBOXILASE

2 Reao: catalisada pela PEP CARBOXIQUINASE

SOMATRIA DA REAO

Gliconeognese 1) A formao de PEP a partir de PIRUVATO

1 Reao: catalisada pela PIRUVATO CARBOXILASE 1 Etapa: formao do Carboxi Carboxi-Fosfato 2 Etapa: carboxilao da Biotina custas de 1 ATP 3 Etapa: Carboxilao do Piruvato A PIRUVATO CARBOXILASE possui a biotina como grupo prosttico: carreador de CO2 ativado

Gliconeognese

1) A formao de PEP a partir de PIRUVATO

PIRUVATO CARBOXILASE - Enzima Mitocondrial - Sofre ativao Alostrica pela Acetil Acetil-CoA sinaliza uso de cidos graxos como combustvel - o PIRUVATO precisa entrar na mitocndria - O OXALOACETATO precisa sair da mitocndria via MALATO - Lanadeira de Malato Malato!!!! !!!!

- Via alternativa PEP formado dentro da mitocndria

Gliconeognese 1) A formao de PEP a partir de PIRUVATO

2 Reao: catalisada pela PEP CARBOXIQUINASE PEP CARBOXIQUINASE - Catalisa a fosforilao e descarboxilao concomitante do Oxaloacetato - Doador de Fosforila GTP

Duas ligaes ricas em energia so consumidas para converter PIRUVATO em PEP na Gliconeognese PEP PIRUVATO PIRUVATO OXALOACETATO G0= - 7,5 kcal/mol PEP G0= + 0,2 kcal/mol

A Descarboxilao Guia a termodinmica da converso

Gliconeognese 2) A formao de FRUTOSE 66-FOSFATO a partir de FRUTOSE 1,61,6-BISFOSFATO

9 Reao: catalisada pela FRUTOSE 1,61,6-BISFOSFATASE - Importante ponto de regulao alostrica

3) A formao de GLICOSE a partir de GLICOSE 66-FOSFATO

11 Reao: catalisada pela GLICOSE 66-FOSFATASE - Importante ponto de regulao alostrica

Gliconeognese 3) A formao de GLICOSE a partir de GLICOSE 66-FOSFATO

Em muitos tecidos a Gliconeognese pra na GLICOSE 6 6-FOSFATO - Somente nos tecidos importantes para a homeostase de Glicose Fgado, Rins e Intestino existe a GLICOSE 66-FOSFATASE - Crebro e msculo no a possuem no liberam Glicose

Gliconeognese O balano Reacional da produo de 1 GLICOSE a partir de 2 PIRUVATOS

Gliconeognese O balano energtico da produo de 1 GLICOSE a partir de 2 PIRUVATOS

A simples reverso da Gliclise um processo desfavorvel termodinamicamente.

A gliconeognese necessita de acoplamento de

REAES FAVORVEIS

para contornar as

etapas desfavorveis Energia Livre fornecida na forma de 4 molculas de ATP por glicose produzida

Gliclise e Gliconeognese So reciprocamente reguladas

Em Condies normais, uma via est relativamente inativa enquanto a outra est ativa. -Se ambas as vias estiverem ativas consumo de 4 ATP por ciclo de reao -Ambas as vias so Exergnicas

Se a Carga Energtica : Baixa Alta Gliclise

Gliconeognese

Depende da presena de Glicose, ATP/AMP e blocos de construo

Gliclise e Gliconeognese So reciprocamente reguladas

FOSFOFRUTOQUINASEFOSFOFRUTOQUINASE -2 e FRUTOSE BISFOSFATASEBISFOSFATASE-2 - ENZIMA BIFUNCIONAL HEPTICA - Atua com quinase sobre a Frutose 6 6-Fosfato - Atua como fosfatase sobre a Frutose 2,6 2,6-bisfosfato Depende de regulao por modificao covalente regulatrio no domnio NN-terminal

Gliclise e Gliconeognese So reciprocamente reguladas

GLICOSE FARTA (Gliclise ativa)

GLICOSE ESCASSA (Gliclise inativa) Frutose 6-Fosfato (No estimula PFK)

Frutose 2,6Bisfosfato

Gliclise e Gliconeognese So reciprocamente reguladas

CICLOS DE SUBSTRATOS - Apesar de reciprocamente reguladas, a Gliclise e Gliconeognese ocorrem concomitantemente em nveis diferentes - Foi tida como ciclo ciclo ftil ftil devido imperfeio imperfeio do sistema. Servem como sistemas de amplificao de sinal

O Incio de uma atividade fsica aumenta a Gliclise num fator de 1.000 x

Pode servir para a produo de Calor!!!

Gliclise e Gliconeognese Metabolismo anaerbico Gliclise - no msculo e hemceas produz LACTATO LACTATO no Fgado Gliconeognese produz GLICOSE ALANINA no Fgado Gliconeognese produz GLICOSE Ciclo de Cori: Cori: Mantm a reciclagem de glicose a partir de Lactato

Gliclise e Gliconeognese Cooperao numa arrancada muscular

Glicognio

GLICOGNIO - No to reduzido como cidos graxos; - Mas RAPIDAMENTE mobilizado para formar glicose para o crebro; - Glicose libera energia na ausncia de O2; Papel no fgado fgado: : Tampo de glicose glicose. . Papel no msculo msculo: : Necessidade prpria prpria. .

Glicognio: SNTESE
A GLICOGNIO sintetizado a partir de UDPUDP-Glicose - UDPUDP-Glicose uma forma ativa de glicose.

Reao catalisada pela UDPUDP-glicose fosforilase

Glicognio: SNTESE
A GLICOGNIO SINTASE transfere glicose da UDPUDP-Glicose para o glicognio

Enzima ramificadora cria as ligaes -1 6

A GLICOGENINA o primer para o incio da sntese de Glicognio. - uma glicosil transferase dimrica - Catalisa a adio de 8 unidades de Glicose na outra cadeia

Glicognio: SNTESE
A GLICOGENINA o primer primer para o incio da sntese de Glicognio. - uma Glicosil Transferase - Dimrica - Catalisa a adio de 8 unidades de Glicose na outra cadeia

Glicogenlise
Quebra Fosforoltica do glicognio

Ocorre em 4 etapas 1) Fosforlise; 2) Remodelamento; 3) Desramificao; 4) Converso.

Glicogenlise
Fosforlise: Quebra fosforoltica do glicognio 1) GLICOGNIO FOSFORILASE Catalisa a remoo sequencial de glicose -1 4 da extremidade redutora do glicognio - Enzima processiva: fosforila vrias glicoses sem dissociar do substrato Coenzima: Coenzima: PIRIDOXALPIRIDOXAL -FOSFATO PLP

Glicogenlise
1) GLICOGNIO FOSFORILASE Produto da reao a Glicose Glicose-1-fosfato

[PO43-]/[G ]/[G-1-P] = 3,6

PLP - Ativa o ortfosfato - Atua como catalisador cidocido-base - Ausncia da gua

Glicogenlise
As ligaes glicosdicas -1 6 dos pontos de ramificao devem ser quebradas TRANSFERASE Remodelamento

- Transfere polimeros de 3 unidades de glicose da ramificao para a cadeia principal -1 6 GLICOSIDADE Desramificao

Hidrolisa a ramificao -1 6 da cadeia principal

Glicogenlise
FOSFOGLICOMUTASE converte Glicose 11-fosfato em Glicose 66-fosfato

Destinos para a Glicose 66-fosfato formada:

No msculo No fgado

permanece na clula

Gliclise

Glicose 66-fosforilase

Glicose exportada para a corrente sangunea

Glicogenlise: Glicogenlise : REGULAO

A GLICOGNIO FOSFOLIRASE o principal centro de regulao - Regulao por modificao covalente: fosforilao fosforilao/ /desfosforilao Fosforilase a Fosforilase b fosforilada desfosforilada Ativa Inativa estado R favorecido estado T favorecido

Glicogenlise: REGULAO
A GLICOGNIO FOSFOLIRASE o principal centro de regulao - Regulao por alosteria retroalimentao Regulao diferencial para o msculo e fgado

Msculo

Fgado

Glicogenlise: REGULAO
A GLICOGNIO FOSFOLIRASE fosforilada pela FOSFORILASE QUINASE () ()4 A cadeia gama a calmodulina

Glicogenlise: REGULAO
Efeitos da Epinefrina e Glucagon JEJUM Baixa de Glicose EXERCCIO

Glicogenlise: REGULAO
Os efeitos da Epinefrina e Glucagon no metabolismo do Glicognio

Glicognio: REGULAO
A degradao e a sntese de glicognio so reguladas de modo recproco EXERCCIO OU JEJUM

Fosforilao via Glicognio sintase Quinase

Glicognio sintase a

Glicognio sintase b (inativa inativa) )

Glicognio: REGULAO
A PROTENA FOSFATASE 1 (PP1) tem papel central na sntese de glicognio - A PP1 reverte os efeitos do Glucagon e Epinefrina via PKA

EXERCCIO OU JEJUM

REPOUSO OU APS REFEIO

Glicognio: REGULAO
A INSULINA inativa a GLICOGNIO SINTASE QUINASE

Glicognio: REGULAO
O papel do FGADO no controle da glicemia normal A FOSFORILASE a o sensor de glicose 6565-100mg/100mL 3,6 3,6-5,5 mM inibidor alostrico FOSFORILASE b

1) Na presena de glicose, a FOSFORILASE a desfosforilada pela PP1

2) A FOSFORILASE b se dissocia da cadeia regulatria GL 3) A PP1 desfosforila a GLICOGENIO SINTASE b ativando ativando-a GLICOGENIO SINTASE a