-----------------------------------------------------------------------------------------------------------RESISTENCIA INSULNICA Dr.

Juan Carlos Cresto Se desarrollar a continuacin el tema Resistencia Insulnica desde el punto de vista de algunos aspectos clnicos, y sobre todo desde su etiopatogenia. La resistencia insulnica es conocida desde hace mucho tiempo, desde que se descubri la propia insulina, porque se observ que en pacientes tratados, cuando se aplicaba demasiada insulina, al margen de la dieta que se haba establecido (se hace referencia aqu al ao 1935), se requeran en forma progresiva mayores cantidades de insulina. En esa poca todava no exista no slo el concepto de anticuerpo, sino tampoco el concepto de anticuerpo antiinsulina, que no se haba demostrado porque fue observado recin en el ao 1958-1960, y al mismo tiempo no se conocan los fenmenos receptor y posreceptor que son conocidos hoy en da. Cuando se habla de resistencia insulnica se debe pensar en los mecanismos que produce normalmente la insulina. La insulina tiene efectos en el nivel enzimtico, en donde acta como inductor de algunas enzimas, como son por ejemplo la hexoquinasa, piruvatoquinasa, la fosfoenolpiruvato descarboxilasa, y tiene un efecto represor sobre otras enzimas. Pero acta directamente sobre dos enzimas: una es la PDH (piruvato deshidrogenasa mitocondrial), y otra es la lipasa hormonosensible u hormonodependiente, sumamente sensible a la accin directa de la insulina. Es decir que cuando se habla de los mecanismos que inducen resistencia, se habla de mecanismos en el nivel humoral, pero es receptor en el nivel del receptor y en el nivel del posreceptor. Se mencionarn algunos casos de resistencia humoral, pero lo que ms interesa aqu son los mecanismos de interrelacin hormonal, la fisiopatologa, la etiopatogenia de la aparicin del cuadro y algunos aspectos de alteracin en los mecanismos receptor y posreceptor de la accin de la insulina. Es por todos conocido que hay receptores que son tirosinaquinasas, hay receptores que son dependientes de la accin de AMP cclico, y por lo tanto tienen como mediador secundario la accin del hormonales. Un modelo receptor de tirosinaquinasa con dos dominios es el epidermal growth factor, siendo sus dominios, en general, secuencias de aminocidos de cistena y AMP cclico; mientras que los receptores que fosforilan en tirosina actan como intermediarios en la cadena de acciones

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------glicinas que corresponden a las zonas de binding de la hormona extracelular. Este es el modelo de receptor de insulina o de IGF1, que son sumamente parecidos, con su zona de dominio de binding de insulina o de IGF1, y su zona intracelular tirosinaquinasa. Existen tambin el insuline growth factor o el fibroblasto growth factor. Qu ocurre si a esos receptores se les hacen modificaciones, es decir, se manipulan desde el punto de vista de la sntesis, de forma tal que se alteren o la zona extracelular, o la zona intracelular, o la zona transmembrana?. En el caso de que la secuencia extracelular haya sido extrada o cortada, la zona de binding est disminuida. La zona extracelular tiene un mecanismo regulatorio sobre la accin intracelular, de forma tal que la reprime porque es una quinasa, y si se deja en forma activa fosforila todas las secuencias que encuentra. Por lo tanto, est como si fuera permanentemente activado. En caso de estar activado, existe un mecanismo de autofosforilacin muy activo, con una actividad proteintirosinaquinasa sumamente activa, y tiene una gran cantidad de actividad en la captacin de glucosa. Qu ocurre si se quita la zona transmembrana, y queda solamente la zona tirosinaquinasa?. En ese caso el mecanismo se descontrola y no tiene insercin en el nivel de la membrana, entonces ingresa al citoplasma y se dirige a cualquier lado, y fosforila indiscriminadamente. Tiene un gran mecanismo de autofosforilacin y una gran actividad de proteinquinasa, pero no logra captar la glucosa porque est circulando descontroladamente, y no se encuentra en su funcin especfica. Cuando se habla de activacin, hay una relacin entre el grado de fosforilacin del receptor y el grado de activacin del receptor. Si est completamente fosforilado, est completamente activado. Si est parcialmente fosforilado -que se dira que es la situacin normal del ser humano- est parcialmente activado, lo cual significa que est en equilibrio entre un mecanismo de activacin y un mecanismo de desactivacin. Y cuando est en no fosforilado o en situacin basal, sera en aquellos momentos, como puede ser el del ayuno prolongado o el de las horas finales del sueo, cuando los niveles de insulina caen en el nivel basal y persisten en esa situacin, y por lo tanto los niveles de insulina que actan son slo aquellos que quedan como respuesta de la accin que tuvieron durante el da en el nivel de la sntesis de DNA o en el nivel de la captacin en el nivel celular, porque estn introducidos dentro de la clula.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Todos los mecanismos de tirosinaquinasas estn unidos por una secuencia transmembrana que tiene una zona del dominio extracelular y del dominio intracelular, tienen la capacidad de ser internalizados e internalizan, es decir, van al interior del citoplasma, y junto con la estructura compleja del receptor se internaliza la unin a la que est ligada. Es decir que la hormona extracelular se transforma en hormona intracelular y tiene efectos intracelulares de los cuales hoy en da todava se discute su importancia desde el punto de vista fisiolgico. Una vez introducido (hoy en da se conoce bastante bien la cadena de eventos que produce el receptor de insulina) hay una primer protena, que es como una protena ancla, que se llama sustrato I (existe tambin un sustrato II), que tiene una secuencia caracterstica que le permite que sea fosforilado, es decir que el sustrato es fosforilado por el receptor de insulina; esa fosforilacin es como si fuera un faro prendido que les indica a las dems protenas afines que esa es una zona de binding, y las dems protenas se unen a esas zonas fosforiladas, las reconocen, se unen y hacen la cadena de activacin hacia abajo. El modelo de la fosfatidininocitolquinasa, que es una protena compleja, es el primer paso de unin al sustrato I para hacer una secuencia de fosforilaciones hacia abajo. Qu significa resistencia? Cuando se pierde el nivel de sensibilidad porque el receptor tiene algn tipo de falla, el requerimiento de la concentracin hormonal para producir la misma respuesta que en situaciones normales se incrementa. Por ejemplo, si se obtena una respuesta normal con 10 U/ml de insulina y se produce una prdida de la sensibilidad del 50%, se requeriran 100 U para obtener la misma respuesta, teniendo en cuenta que se debe mantener la misma variacin de magnitud entre la hormona y la concentracin hormonal. Es decir, que la prdida de sensibilidad significa mayor cantidad de hormona para obtener igual respuesta. Sin embargo, cuando lo que se pierde no es solo la sensibilidad sino tambin la capacidad de respuesta, que es la cantidad de receptor funcionante capaz de producir una respuesta, no solamente se pierde la sensibilidad sino que disminuye la respuesta, y no se alcanza nunca lo que se llama respuesta mxima. Es decir, que no solo se pierde la respuesta mxima, sino que, cuando se altera la sensibilidad tambin se pierde la respuesta. Y ese fenmeno es normal en las alteraciones del receptor de insulina y en las alteraciones de cualquier receptor especfico que est alterado y requiera una mayor dosis para obtener una respuesta similar.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Cmo se produce el mecanismo de respuesta? Qu es lo que se denomina resistencia insulnica? Resistencia insulnica significa que para la misma cantidad de respuesta se requiere mucha ms insulina. Es decir que si se debe manejar mayor cantidad de glucosa, resultado de una ingesta normal de comida, la cantidad de insulina fisiolgica que se puede segregar -por ejemplo, 100 U como respuesta mxima- es insuficiente para producir el manejo. Por lo tanto, se necesitan 1000 U para manejar la misma cantidad. En esas condiciones, se tiene un manejo de la glucemia normal, pero se precisa 10 veces la cantidad de insulina que normalmente se posee. Ese mecanismo es aislado, o es dependiente de un conjunto de respuestas? No est aislado, porque una dificultad inducida por hormonas se traduce en resistencia. Si se tiene un exceso de hormona de crecimiento, se tiene resistencia a la insulina. Si existe un exceso de corticoides hay resistencia a la insulina. Si existe una accin andrognica muy aumentada, tambin se produce resistencia insulnica. Sin embargo, en los ltimos tiempos se observ algo que es muy importante: si existen leptinas aumentadas, tambin hay resistencia insulnica. Qu son las leptinas? Las leptinas eran hasta hace poco tiempo algo desconocido, hasta que los estudios en el ratn OBOB mostraron que haba un factor soluble que agregado al ratn lo curaba de todas sus enfermedades, incluyendo la esterilidad. Qu es el ratn obeso?. El ratn obeso es un modelo en el cual, en forma simultnea, el ratn presenta esterilidad, hiperinsulinemia, hiperglucemia, hiperglucagonemia, hipercortisonismo y obesidad. La resistencia insulnica es de tal magnitud que en un ratn de 40 gr se pueden inyectar 10 U de insulina, que es lo que se le administra a una persona diabtica de 40 Kg para manejar su glucemia, y el ratn no modifica su glucemia endovenosa en forma inmediata. Cuando estos animales se reunan con otros ratones heterocigotas, ms pequeos y de 20 gr de peso, el ratn obeso se curaba. Esos estudios de parabiosis demostraron la existencia de un factor soluble, presente en la grasa, en las clulas adiposas. Posteriormente se identific como una protena de 16.000 de peso molecular, con aproximadamente 162 aminocidos, que recibi el nombre de leptina. Esta protena, administrada al animal, lo cura de todas las enfermedades mencionadas. El ratn OBOB carece del gen de leptina, y por lo tanto no tiene leptina. Posteriormente se estudi otro ratn llamado BB, parecido al anterior, con la diferencia de que se desarrolla torna una diabetes tipo adulta Pero en su evolucin y posteriormente insulinodependiente. tiene inicialmente

hiperinsulinemia y lo que se demostr es que en este animal la leptina era normal,

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------entonces lo que falla es el receptor de leptina. De manera que se encontr un modelo experimental en el cual una sustancia que no tiene nada que ver con la insulina provoca una resistencia insulnica drstica con obesidad. Una de las formas ms frecuentes, ms comunes, ms conocidas, de resistencia insulnica, es la obesidad. La obesidad aislada u obesidad con acantosis, siendo acantosis una lesin en piel no caracterstica, pero que est presente comnmente en los estados de hiperinsulinismo. Las leptinas comienzan en la produccin en el receptor de leptina de placenta, intratero, y tienen un pico al trmino de la edad gestacional. El ser humano nace con altos niveles de leptina. En los adultos tanto obesos como delgados, las leptinas tienen un patrn caracterstico que sigue un ritmo nictemeral, que est en relacin, al igual que el cortisol, con la estimulacin hormonal de dos hormonas muy importantes que son el cortisol y la insulina. Si bien el tema desarrollado es la resistencia insulnica, no se puede dejar de mencionar a la leptina, porque as como las leptinas estn reguladas durante las 24 hs por los niveles de ingesta y reposo, con un pico nocturno que est en relacin con el pico nocturno de elevacin del cortisol, y una cada durante el da, la leptina tambin influencia la respuesta a la insulina. La leptina tiene una relacin no solamente con el grado de madurez evolutiva desde la pubertad hasta el estado adulto, sino que tambin hay diferencias entre varones y mujeres. En la mujer, la evolucin de las leptinas, a medida que va completando su desarrollo sexual, las leptinas siguen subiendo, y es una demostracin de que la actividad estrognica no disminuye los niveles sanguneos de leptina. En cambio en el varn, con el aumento de los andrgenos cuando llega el desarrollo puberal completo, los niveles de leptina disminuyen. Pasando del plano clnico al experimental, un estudio dirigido a mostrar la induccin de la resistencia insulnica, se utiliza aqu para mostrar la cara opuesta. Se trata de cultivos de adipocitos en los cuales se agrega insulina para demostrar el transporte de la deoxiglucosa. Esta es una sustancia que se incorpora al interior celular y pasa a la membrana celular, pero no es capaz de metabolizarse. Entonces puede medirse la deoxiglucosa con facilidad en relacin con la incubacin de esos adipocitos cultivados, a las 4, 6, 10, 24 horas, cuando hay insulina presente. Y la insulina en altas concentraciones, a medida que va pasando el tiempo, va induciendo en forma progresiva en lugar de una facilitacin del transporte, un bloqueo del transporte.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Pero al mismo tiempo el adipocito libera leptinas en presencia de insulina, lo cual no est mencionado en este estudio. Si se estudia la mxima respuesta con relacin al nmero de horas, es decir, la mxima respuesta de insulina en relacin al tiempo de exposicin, se observa que hay una cada progresiva que llega al 50% dentro de las 10 hs, y que despus permanece estable. Es decir, altas concentraciones de insulina per se inducen resistencia. Pero ms se induce esa resistencia de acuerdo con el tipo celular. Pero en el organismo entero la resistencia es un mecanismo no puro dependiente de una sola cosa, como la hormona, en este caso la insulina, sino dependiente de todo el juego de factores de contrarregulacin, como ocurre en el ratn obeso, donde se incluyen en este momento tambin las leptinas. Qu es la acantosis? La acantosis es una expresin clnica de una lesin en piel. Pero esa expresin clnica tiene un cuadro anatomopatolgico. La frecuencia de acantosis en obesidad peditrica es del 7%. Es decir que en una poblacin obesa en donde se observa acantosis clnica, el 7% de esos obesos tiene acantosis. Pero si se realizara un punch para su examen anatomopatolgico, se observara que en esos pacientes la acantosis microscpica est presente en un 16% de los casos (ms del doble). Qu se observa en la acantosis?. En primer lugar, un engrosamiento papilar de la epidermis y de la dermis superior, y luego un engrosamiento de las papilas, principalmente en la axila y las rodillas. Cmo se expresa la resistencia de la obesidad, y cul es su clasificacin?. Existe la hiptesis de que la distribucin de la grasa puede ser ginoide o androide. Teniendo en cuenta la disposicin de la grasa, visceral o parietal, la grasa visceral se observa predominantemente en el varn (abdomen prominente de los varones obesos), mientras que en la mujer es grasa parietal, por la cual la persona puede tener abdomen prominente, pero la obesidad es generalizada. La propuesta consisti en relacionar la medida de la cintura con la cadera. Cuando la relacin de cintura-cadera est invertida, es decir, cuando es mayor la medida de la cintura que la de la cadera, la persona tiene factor de riesgo asociado por la hiperinsulinemia. Cmo se expresa este cuadro clnico desde el punto de vista metablico? La glucosa puede ser normal o puede estar ligeramente elevada. Pero cuando se observa la insulina en una persona normal, delgada, sin acantosis, los valores no llegan y en pediatra an menos- a 200 U/ml. Pero en presencia de acantosis los valores

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------pueden alcanzar los 300, 400 o 500 U, y de hecho es frecuente encontrar valores por encima de la zona de corte, que son 250 U. Si se diluyera, se encontraran valores de 300, 400, 500 y 600 U, variando de acuerdo a la capacidad de respuesta. Pero el paciente no es diabtico, el paciente es hiperinsulinmico, es resistente, pero la cantidad de secrecin de insulina es normal. Cmo se expresa esto ltimo en el nivel de otros factores?. En la obesidad adolescente, los valores de hormona de crecimiento son bajos, lo cual es por todos conocido. Sin embargo es por todos sabido que en la obesidad los nios son ms altos que la media normal es como si hubieran crecido- pero cuando se determina la hormona, es ms baja. Cuando se observa el IGF1 total, se encuentran valores ligeramente ms bajos que en la persona delgada, y en los adolescentes delgados los valores de la hormona del crecimiento son levemente ms altos en comparacin con los obesos, pero si se comparan con los valores de IGF1 son un poco ms bajos. Pero qu ocurre si se observa el IGF1 libre, que es la hormona til, en lugar del IGF1 total?. Los obesos tienen ms IGF1 libre que los no obesos o que los adultos, y eso expresa mejor clnicamente las caractersticas de los pacientes. Hasta aqu se ha desarrollado el tema obesidad, pero qu ocurre cuando se hace referencia a la diabetes?. Es interesante aqu la correlacin con las leptinas. Aquellos pacientes poco frecuentes (hay un solo caso publicado en Pakistn) con alteracin en el receptor de leptinas, son seres humanos similares al modelo del ratn obeso, a los cuales se les administra leptina y se curan. En los pacientes obesos las leptinas estn muy elevadas, y ms elevadas si se compara (como se ha hecho en estudios) la relacin entre la grasa visceral y la grasa parietal. Cuando ms grasa parietal hay, mayor nivel de leptina hay, porque aparentemente la grasa parietal es ms secretora de leptina que la grasa visceral. Eso significa que en los pacientes obesos, en vez de encontrar niveles bajos de leptina, se encuentran niveles elevados de leptina. Por lo tanto, cuando se habla de obesidad, se habla de un modelo de resistencia insulnica y de un modelo de resistencia en el nivel de leptina. No se est haciendo referencia al ratn obeso, sino ms bien es una aproximacin al ratn DBDB. La obesidad con acantosis es un modelo de resistencia insulnica y de resistencia de leptina. Pero si se hace referencia al modelo del paciente dependiente de la insulina, o al no insulino dependiente, puede observarse que, con respecto a la captacin de glucosa completa, el paciente obeso tiene menos capacidad de glucosa que el paciente delgado, pese a que tiene ms insulina. Es decir, el cuerpo total, relacionando masas

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------corporales similares, proporcionalmente capta menos. Y el paciente con diabetes no insulino dependiente, que generalmente tiene niveles elevados de insulina tambin, capta menos todava. Pero hay una diferencia: en el paciente obeso los niveles de leptina son elevados, los niveles de insulina son elevados, es un modelo de resistencia de ambas hormonas. Pero en la diabetes no insulino dependiente, a medida que caen los niveles de insulina, caen drsticamente los niveles de leptina. La diabetes es un modelo de dficit de leptina, de manera que fisiopatolgicamente existen dos modelos distintos a estudiar: el diabtico no insulino dependiente con cierto grado de resistencia insulnica y deficiente en leptina, y el obeso, resistente a la leptina y resistente a la insulina. Si se compara el transporte de una glucosa no metabolizable entre pacientes diabticos y los controles se observa que despus de la respuesta, el paciente diabtico inicialmente es incapaz de transportar. Puede concluirse en primera instancia que el paciente no tratado quizs tena un dficit relativo por una resistencia transitoria debido al dficit enzimtico por un defecto crnico de insulina. Pero el paciente tratado sigue siendo resistente, pese a que estuvo durante tres semanas con tratamiento intensivo, con relacin al normal. Se est hablando de un fenmeno posreceptor que debera ser estudiado individualmente. Qu ocurre si se estudia esto mismo con pruebas de tolerancia a la glucosa?. En esto existe ya una slida experiencia porque se practica en forma permanente, y se estara haciendo referencia a un modelo especfico de resistencia que es aquel tipo de acantosis obesidad del tipo A en la mujer. Es decir, existe el tipo A1 con resistencia en el nivel de receptor, el tipo A2 con resistencia de tipo posreceptor, y la acantosis tipo B o resistencia insulnica por anticuerpos circulantes. Pero en estos pacientes con acantosis y resistencia, tienen valores de glucemia en la curva de sobrecarga, que son diabticos (estn encima de los 2 gr, con valores elevados a las 2 hs), pero no son excesivamente elevados. Pero cuando se habla de insulina, los valores estn en el orden de las 1000 U. Es decir que si se hiciera la relacin insulina/glucosa estos pacientes tienen muy elevados niveles de insulina, y por lo tanto funcionan como hiperinsulinmicos. Sin embargo, tienen resistencia y hacen hiperglucemia. Cuando se realiza la prueba endovenosa, se observa exactamente lo mismo, con la aparicin de un primer pico, y algo que se ve frecuentemente, que es la aparicin de un segundo pico, como si hubiera dos picos de secrecin, y que es normal en un mecanismo de secrecin cuando se hacen estudios prolongados de varias horas.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Estos mismos pacientes sirven como modelo de lo anteriormente estudiado: prdida de sensibilidad y prdida de respuesta total. Se dice que la sensibilidad se mantiene si al colocar igual cantidad de receptores, se obtiene la misma respuesta. Los receptores aislados utilizados se obtienen logra extrayendo la membrana, y midiendo las protenas extradas disolviendo la membrana en algn tipo de detergente, para luego hacer luego el binding. Pero cuando existe una alteracin especfica en el receptor, que impide que se una bien a la insulina, la fraccin cae drsticamente y se dice que hay una prdida de la sensibilidad, porque se requiere ms cantidad de insulina para ocupar el mismo nmero de receptores debido a la prdida de la sensibilidad. Si esto se analiza como una dosis-respuesta, al infundir glucosa en lo que se denomina un sistema aislado, donde se perfunde solo el brazo para observar cmo responde y se determina la concentracin de insulina que se debe inyectar para poder metabolizar una cantidad determinada -es decir que se est midiendo la resistencia perifrica- se observa que en los pacientes se requiere mucha ms cantidad de insulina para obtener la misma respuesta que en los normales, no solamente en el cuerpo entero, sino a nivel aislado en la zona muscular. Si esto mismo no se mide en una persona que tiene un modelo de tipo A de resistencia, sino en paciente con una enfermedad muy frecuente, caracterizada por obesidad, hiperinsulinismo, androgenizacin y ovario poliqustico (que no es el modelo de tipo A, pero que tambin se presenta en el tipo A1, en el cual paciente puede tener grados diferentes de virilizacin, pero cuando se encuentra con hiperinsulinismo y androgenizacin, especficamente en el ovario poliqustico se pueden observar grados de virilizacin muy importantes), se realiza una prueba de sobrecarga y se observa la respuesta de sobrecarga con relacin a los controles de los pacientes hiperestrognicos, el body mass index no es muy distinto, la cantidad de LH es notablemente diferente, el cortisol es ms o menos similar, pero la insulina est elevada. En cuanto a la 4-androstenediona, la duplica, la triplica, y la aldehdotestosterona la duplica. Esto se produce en condiciones basales del paciente. En condiciones basales, el paciente, adems de tener hiperinsulinismo, pero lo que ms muestra es la androgenizacin. Y esa androgenizacin tiene una caracterstica muy especial: el porcentaje de cambio de la aldehdotestosterona cuando se estudia dinmicamente, relacionado con la acumulacin de insulina en respuesta a una sobrecarga, existe una correlacin lineal. Cuanto ms insulina hay, mayor cantidad de aldehdotestosterona se produce. En este caso se habla de que en esta relacin directa existe un factor dinmico. Pero cuando se encuentra una correlacin lineal es

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------porque hay una respuesta directa a la insulina. Lo que est indicando esta correlacin es que los incrementos de insulina inducen mayores niveles de androgenizacin. Cul es la fisiopatologa de ese cuadro?. Cuando un receptor de insulina se une en presencia de ATP se internaliza, se hace una vescula endocitsica, y la insulina queda internalizada dentro de la vescula endocitsica, mientras que por fuera queda la zona de proteintirosinaquinasa mencionada anteriormente, la cual fosforila todo el resto. En esas condiciones la insulina sale al citoplasma, an no se sabe cmo, y hay una protena denominada enzima degradante de insulina, que degrada, destruye y termina con la accin de esa insulina (o la comienza, sa es la discusin). Pero lo importante, adems, es que tiene todos los efectos perifricos celulares conocidos de la insulina: recluta receptores de glucosa, aumenta los niveles del diacilglicerol y de la fosfatidilinositol para poder aumentar la carbomodulina, y por lo tanto, acta transportando mayor cantidad de calcio. Al mismo tiempo, tiene una accin que hasta hace 3 aos no era conocida. En ese momento se encontr que haba una protena tambin desconocida inicialmente, facilitadora del transporte de andrgenos y glucocorticoides al receptor celular. Cuando se pudo aislar esta protena lo suficiente como para poder estudiar su secuencia, se descubri que esta enzima degradante de insulina era la transportadora fisiolgica de andrgenos y glucocorticoides. La enzima degradante de insulina es dependiente de los niveles de insulina para su sntesis y produccin. Los incrementos de insulina implican incrementos de la enzima. El aumento de la enzima significa entonces mayor transporte de glucocorticoides y mayor transporte de andrgenos. Quiere decir entonces que el hiperinsulinismo es la base fisiopatolgica para que, en un paciente resistente, se provoque el transporte de mayor cantidad de glucocorticoides y mayor cantidad de andrgenos. Entonces, se est nuevamente en presencia del modelo del ratn obeso, en el cual los niveles de glucocorticoides estn elevados, as como los de glucagn y los de insulina. Pero como consecuencia del mecanismo de leptina, que es un mecanismo fisiolgico de accin en el nivel hormonal, hipotalmico y gonadal, este animal es estril, pero no ocurre as con la persona normal obesa e hiperandrogenizada, en la cual este mecanismo fisiopatolgico induce secundariamente a la androgenizacin. Hoy en da este es uno de los mecanismos de tratamiento discutidos, porque anteriormente el tratamiento consista en intentar poner en reposo el ovario, con la administracin de anovulatorios para distinguir los niveles de LH y TSH. En cambio, en este momento, lo que se practica es intentar cortar el shunt, disminuyendo los niveles de insulina.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Cmo se produce ese bloqueo?. En el nivel del receptor, pero tambin en el nivel humoral, si en un paciente se cuenta con los anticuerpos anti-receptores de insulina, y se bloquea la respuesta insulnica, porque se ocupa el lugar de la insulina, careciendo la misma de efecto, lo que se est haciendo entonces es provocar una diabetes, porque se estn saturando los receptores de insulina. Este es un modelo humoral, que no tiene que ver con el mencionado anteriormente en el paciente con acantosis del tipo A1, que tiene una falla en su receptor y pierde afinidad o pierde nmero de receptores. En este caso el paciente pierde nmero de sitios activos en sus receptores hormonales. Eso ocurre de la siguiente manera: cuando se recibe un paciente diabtico y se trata con insulina, el paciente produce fisiolgicamente anticuerpos antiinsulina. Si en lugar de tratarse de un ser humano, se estudian animales de experimentacin, como los cobayos, y se los estudia en diferentes das (en el comienzo, en el da 11, luego en los das 32 y 38) en un grupo control y un grupo experimental, y se observa qu ocurre con la glucemia en los das crticos tanto en el control como en el experimental, en los das 32 y 38, se observa que provoca hiperglucemia a los 180 minutos, lo mismo que ocurre en el da 38, aunque puede ir normalizndose. Qu ocurri? Se han tratado animales con insulina para producir anticuerpos antiinsulina, y se tornan diabticos?. Esto significara que si se tratan pacientes normales que estn diabticos pero requieren insulina, se incrementa la diabetes?. De alguna manera s, porque se trata de un mecanismo fisiolgico en el nivel humoral, porque se producen anticuerpos que son antibiotipo, es decir que son la imagen especular de la insulina, bloqueando el receptor de insulina. El animal produce anticuerpos que bloquean la respuesta y que, a medida que se van purificando, se asemejan a la respuesta insulnica. Cmo puede explicarse esto?. La subunidad , que est fuera del citoplasma en el extracelular, donde se ubica la unin de insulina, con un anticuerpo antibiotipo es capaz de ser distinguida en los controles normales. Esto significa especficamente que este animal produce un anticuerpo que bloquea su propia respuesta. Ese mecanismo es fisiolgico. Resumiendo, puede decirse que existe resistencia de tipo extracelular en el nivel humoral, de tipo celular por el receptor, y de tipo posreceptor intracelular. Pero la resistencia ms importante a estudiar es la de la interrelacin humoral.

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------PARTICIPANTE: En la relacin mencionada entre leptinas y resistencia insulnica, en general, los pacientes son hiperleptinmicos, y son obesos. Debe ser difcil poder separar la influencia de la leptina per se de la obesidad ms leptina, teniendo en cuenta que las dos combinan en el mismo modelo. Cul es, a su entender, la que ms influencia tiene?. Dr. Cresto: En primer lugar, para poder estudiar leptinas se debe tener bien establecido el modelo de determinacin. Esto significa que uno debe tener su poblacin normal muy bien estudiada para, en relacin a eso, poder identificar la poblacin en estudio. Salvo las formas basales muy groseras, que no siempre se encuentran, existe una dispersin importante en los pacientes que tienen un body mass index ligeramente incrementado, o masa corporal incrementada. Pero el obeso, y en este momento existe un consenso generalizado, se comporta como hiperleptinmico, es decir, tiene niveles de leptina elevados. Si se relaciona con el normal y con el mecanismo de inhibicin de la ingesta que produce la leptina a travs del neuropptido Y, no se encontrara una explicacin de por qu el obeso adems tiene un vientre incrementado. El paciente se presenta realmente como un resistente a la leptina, por lo menos en el nivel del sistema nervioso central. Pero se sabe que la insulina tiene el efecto opuesto, es decir, la insulina provoca hiperfagia, porque estimula especficamente al hipotlamo posterior. De manera que evidentemente existe un balance entre la accin de la insulina y la accin de la leptina en el mismo centro de la obesidad. Puede ser que estudiando el tema se encuentren pacientes hipoleptinmicos, o puede ser que en una poblacin diabtica la leptina aparezca como un marcador accesorio del nivel de control que tiene el paciente. Pero desde el punto de vista del tratamiento posible, existe una discusin acerca de cul debe ser la mejor conducta a seguir, lo cual s resulta interesante: bloquear la secrecin de insulina para disminuir el apetito y secundariamente disminuir la acumulacin de la masa grasa, o administrar, como est propuesto en este momento, muy elevados niveles de leptina para vencer la resistencia y obtener mejor resultado. La propuesta es la siguiente: en un paciente hipoleptinmico obeso, pequeas dosis de leptina produciran una normalizacin. Pero el paciente comn, el habitual, es hiperleptinmico, es obeso, y se presenta como resistente. La nica forma de tratarlo (y esta es la propuesta) es administrarle muy elevados niveles de leptina para que el paciente responda en el nivel humoral. Elevados niveles de leptina reducen el apetito y probablemente provocan un descenso de peso, pero inducen resistencia insulnica. Entonces, qu ocurre si se bloquean los niveles de

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------insulina en un obeso con respecto a la leptina, ya que al parecer se presentan juntos?. Pero sin una poblacin normal previa es imposible probar esto. Una poblacin normal es toda la poblacin, porque hay cambios entre la niez hasta la adolescencia. Entonces, se debe tener una poblacin para poder identificarla. PARTICIPANTE: El mecanismo fisiopatolgico del ovario poliqustico en la

resistencia a la insulina es el mismo que el de la obesidad?. Dr. Cresto: No todas las obesas tienen ovario poliqustico. En cambio el ovario poliqustico se presenta en ocasiones en pacientes que tienen muy poca obesidad. Son pacientes obesas, pero no notablemente obesas. Es decir, existe algo diferencial en el ovario poliqustico desde el punto de vista de la respuesta hormonal en relacin a la obesidad en s. No es mi intencin detenerme en la fisiopatologa del ovario poliqustico, porque todava est en discusin. Lo que s se sabe es que histolgicamente es muy difcil hacer el diagnstico diferencial de ovario poliqustico. Yo creo que el mejor diagnstico diferencial en este momento siga siendo la ecografa del tamao ovrico. Pero esto tambin est en discusin. Y cuando se lee el informe de la anatoma patolgica, uno observa que los propios anatomopatlogos, cuando hablan del engrosamiento de la cpsula y del nmero de quistes presentes, no se ponen de acuerdo entre ellos sobre cul es el lmite entre la normalidad y el ovario poliqustico. La poliquistosis ovrica se presenta entonces quizs ms que como un cuadro anatomopatolgico, como un cuadro clnico, en el cual hay poliquistosis, aumento del tamao ovrico y obesidad. En cambio, se encuentran pacientes obesos con acantosis que no tienen ovario poliqustico. De manera que deberan separarse las poblaciones desde el punto de vista del efector, de la respuesta. Pero todos saben que el ovario, al igual que el testculo, es un efector especfico de la respuesta insulnica. Si se toma un ovario in vitro y se le coloca insulina, se obtiene, en presencia de insulina y LH, dos veces la respuesta que se obtiene en presencia de LH sola. Por lo tanto no hay duda de que la insulina tiene un efecto hormonal directo sobre la respuesta ovrica. A mi entender, debera separarse por el nivel de androgenizacin a una poblacin tipo, un modelo, porque si se pretende estudiar desde el punto de vista conceptual a las poblaciones intermedias, que son las que clnicamente se observan con ms frecuencia, no se obtienen nunca estos valores precisos. Se debe estudiar el modelo definido, concreto y completo, y en pediatra eso se ve poco. Desde el punto de vista fisiopatolgico, en mi opinin hay que tratar el hiperinsulinismo. Pero cuando el paciente no tiene hiperinsulinismo manifiesto (y de hecho no siempre se observa), lo correcto sera

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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------realizar el reposo ovrico. Pero cuando el paciente tiene la trada completa, es decir, hiperinsulinismo, androgenizacin y obesidad, debera tratarse, en mi opinin, el hiperinsulinismo asociado.

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