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Archivos de Cardiologa de Mxico

Volumen Volume

74

Suplemento Supplement

Abril-Junio April-June

2004

Artculo:

Los canales inicos: la biologa y patologa

Derechos reservados, Copyright 2004 Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez

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Los canales inicos: la biologa y patologa


Martn Martnez Rosas*

Resumen
Los canales inicos son molculas proteicas que contienen poros acuosos que permiten el flujo de iones a travs de las membranas celulares. Son componentes esenciales en la actividad de todas las clulas. Se pueden clasificar en funcin del tipo de estmulo para su apertura o cierre en: canales activados por voltaje, canales activados por ligando y canales mecanosensibles. En los mamferos determinan importantes procesos como: la excitacin del nervio y del msculo, la secrecin de hormonas y neurotransmisores, la transduccin sensorial, el control del equilibrio hdrico y electroltico, la regulacin de la presin sangunea, la proliferacin celular y los procesos de aprendizaje y memoria. Los genes que codifican para estas protenas se han clonado, expresado y caracterizado mediante tcnicas de biologa molecular y electrofisiologa. El concepto recientemente propuesto de canalopata hace referencia a las alteraciones en la estructura-funcin de los canales inicos que pueden producir una variedad de enfermedades en muchos tejidos. Este trabajo revisa los conceptos bsicos de los canales inicos como protenas funcionales y la mayora de las canalopatas reportadas hasta la fecha y se enfoca de manera particular sobre el sndrome del QT largo, el sndrome de Brugada y en la enfermedad del sistema de conduccin del corazn.

Summary IONIC CHANNELS: BIOLOGY AND PATHOLOGY


The ionic channels are membrane proteins containing aqueous pores that permit ion flow through cell membranes. They are essential components in the activity of all kind of cells. They can be classified in function of stimulus necessary to open or shut the channel in: voltage-gated, ligand-gated and mechanosensitive channels. In mammals they play important roles like: nerve and muscle excitation, hormone and neurotransmitter secretion, sensory transduction, the control of water and electrolyte balance, regulation of blood pressure, cell proliferation and learning and memory process. By techniques of molecular biology and electrophysiology the genes that codify for the ionic channels have been cloned, expressed, and characterized. The recently proposed concept of channelopathy refers to the alterations in the structure-function of ion channels that could produce a variety of diseases in many tissues. This work reviews the basic concepts about ionic channels as functional proteins and the most of the channelopathies reported at date and focuses in the long QT syndrome, the Brugada syndrome and conduction system disease in the heart.

Palabras clave: Canal inico. Canalopata. Sndrome del QT largo. Sndrome de Brugada. Enfermedad del sistema de conduccin. Key words: Ionic channel. Channelopathy. Long QT syndrome. Brugada syndrome. Conduction system disease .

Introduccin ada clula viviente est rodeada por una membrana la cual separa su mundo interno del exterior. Su estructura de bicapa lipdica no es fcilmente permeable a mol-

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culas polares como los azcares o aminocidos o a partculas cargadas como los iones. El transporte de estas sustancias hacia dentro y fuera de la clula o entre diferentes compartimentos intracelulares, se lleva a cabo por protenas de

* Departamento de Fisiologa, Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Correspondencia: Martn Martnez Rosas Departamento de Embriologa Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez (INCICH, Juan Badiano 1, Col. Seccin XVI, Tlalpan 14080, Mxico, D.F.). tel. 5573-2911 ext. 1278 fax 5573-0926 E-mail: martin5163@yahoo.com

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membrana como bombas, transportadores y canales inicos. Los canales inicos estn formados de una molcula proteica nica o de varias de ellas constituyendo complejos moleculares. Cuando el canal inico se abre, forma un poro acuoso que se extiende a travs del espesor de la membrana. En la ruta de conduccin se encuentra el filtro de selectividad inica que permite el flujo preferencial de un tipo especfico de ion, por ejemplo los canales de K+ permiten el flujo de iones K+ muy efectivamente pero no permiten que niveles apreciables de iones Na+ crucen la membrana. De esta manera tenemos canales de Na+, K+, Ca2+ y Cl- que forman varias familias de cada uno. Existe otro grupo de canales que transportan cationes (Na+ y K+) de manera simultnea, sin gran selectividad entre ellos pero que no permiten el paso de aniones (canales catinicos no selectivos). El flujo de iones se lleva a cabo a una gran velocidad de hasta 106 iones por segundo, considerndose el sistema de transporte inico ms eficiente. Esta eficiencia se da gracias a que los iones fluyen pasivamente en favor de su gradiente electroqumico, sin gasto de energa metablica, siendo esto una caracterstica muy importante para los procesos de las clulas excitables. Las probabilidades de cierre y apertura de los canales inicos son controladas por un sensor que puede ser elctrico, qumico o mecnico. En el caso de los canales activados por voltaje, el sensor incluye varios aminocidos cargados que se mueven en el campo elctrico de la membrana durante la apertura o cierre del canal. En el caso de los canales activados por ligando, el sensor es una regin de la protena canal que se encuentra expuesta ya sea al exterior o al interior de la membrana, que une con gran afinidad una molcula especfica que lleva a la apertura o cierre al canal. Los canales mecanosensibles, como los que se encuentran en los corpsculos de Pacini, se abren por el estiramiento que sufre la membrana celular ante la aplicacin de presin y/o tensin. El mecanismo sensor en esta ltima clase de canales no es claro an, sin embargo, se ha propuesto que los cidos grasos de la membrana actan como los agentes sensores mediante la activacin de fosfolipasas unidas la membrana1 o bien se ha propuesto que participa el citoesqueleto que se encuentra inmediatamente por debajo del canal.2
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El concepto de canal inico fue propuesto en la dcada de los 50s por Alan Hodgkin y Andrew Huxley en sus estudios clsicos sobre la naturaleza del impulso nervioso en el axn gigante del calamar. En su modelo cuantitativo propusieron que las corrientes de Na+ y K+ estaban localizadas en sitios particulares en la membrana a los cuales les llamaron parches activos. Ahora sabemos que estos parches activos son los canales de Na+ y K+ activados por voltaje. A partir de entonces y en los ltimos 50 aos, se ha incrementado enormemente el conocimiento de los canales inicos a nivel molecular. Un gran avance en el conocimiento de los canales inicos se dio con el desarrollo de la tcnica del patch clamp por Erwin Neher y Bert Sakmann.3 Ellos usaron un microelectrodo de vidrio con su punta pulida y lo aplicaron a la superficie de una clula, de manera que se pudiera aislar un parche pequeo de membrana. El voltaje a travs de este parche se mantuvo estable por un amplificador de retroalimentacin y de esta manera pudieron medir las corrientes que fluan a travs de los canales presentes en l. Esta tcnica que le vali el premio Nobel a sus creadores, revolucion el estudio de los canales inicos ya que permiti reducir el ruido o interferencia y registrar la actividad de un slo canal y actualmente cada ao se reportan miles de trabajos realizados con esta tcnica. El otro gran avance tcnico en el estudio de los canales inicos ha sido el uso de tcnicas de biologa molecular que ha permitido investigar la estructura de estas protenas. La primera secuencia de un canal inico que se report en 19824 corresponda a una de las subunidades del canal activado por acetilcolina, poco tiempo despus, el mismo grupo report la secuencia primaria del canal de Na+ activado por voltaje.5 A partir de entonces se han caracterizado las secuencias de muchos canales. Recientemente se realiz un gran avance en el estudio de los canales inicos que le vali el premio Nobel a sus autores. El grupo de Roderick MacKinnon logr cristalizar por primera vez un canal inico6 y estudiarlo con difraccin de rayos X obteniendo imgenes con una resolucin de 3.2 . El anlisis cristalogrfico revel que el canal KcsA, derivado de la bacteria Streptomyces lividans, es un tetrmero con 4 subunidades idnticas arregladas simtricamente alrededor de un poro central formando un cono invertido con el filtro de selectividad en su extremo externo. La

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longitud total del poro conductor es de 45 y su dimetro vara con la distancia. El vestbulo interno del poro empieza como un tnel que se ensancha hacia una cavidad de 10 de dimetro cerca de la mitad de la membrana con el filtro de selectividad estrecho de solamente de 12 de longitud. El resto del poro es ms ancho y recubierto con aminocidos hidrofbicos. El filtro de selectividad est cubierto de tomos de oxgeno de grupos carbonilo de la secuencia caractersti:rop odarobale FDP ca del poro reportada previamente GYG. Estos + grupos negativos coordinan iones K (de aproxiVC ed pero AS, cidemihparG madamente 3 ) no iones Na+ ms pequeos, debido a que el dimetro del filtro es demaarap de hidratasiado amplio para sustituir la energa + cin de los iones Na . Este canal a nivel de su acidmoiB arutaretiL :cihpargisecuencia de aminocidos es similar a los canales + deM le falta la de K activados por voltaje, aunque sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c regin S4 que es el sensor de voltaje. La estructura cristalina del canal KcsA proporcion la primera estructura tridimensional del poro de conduccin que ajust consistentemente con el conocimiento funcional que se tena de estos canales. An no se conoce la estructura de los segmentos transmembrana remanentes (S1-S4), particularmente el sensor de voltaje, ni la compuerta que abre y cierra al canal. Sin embargo, esta valiosa informacin puede aplicarse para disear compuestos selectivos al canal de K+ con fines teraputicos. Los canales inicos son esenciales en las clulas de todas las especies, en los mamferos determinan diversos procesos como la excitabilidad del nervio y del msculo, la secrecin hormonal, la proliferacin celular, la transduccin sensorial, el control del equilibrio del agua corporal y de los electrolitos, la regulacin de la presin sangunea y an procesos como el aprendizaje y la memoria. Su variedad es muy grande y cada ao aumenta el nmero de canales caracterizados. Esta diversidad produjo problemas en su clasificacin y nomenclatura, sin embargo ha resultado muy til clasificarlos en funcin del gen que codifica para cada tipo de canal.7 Gran parte de esta clasificacin ha surgido de la caracterizacin de las alteraciones en la funcin del canal que ha llevado a patologas muy evidentes,7 inclusive se han dado casos donde el anlisis gentico de una enfermedad ha llevado a la clonacin de un nuevo tipo de canal. El canal de K+ Shaker, primer canal de K+ en ser identificado, surgi de la clonacin del gen que produce un patrn de vuelo alterado en la mosca de la fruta

Drosophila melanogaster y la agitacin de alta frecuencia de sus patas despus de la anestesia con ter. Por otra parte, los canales inicos son blancos para un diverso grupo de toxinas que median sus efectos aumentando o inhibiendo la funcin del canal. La alta afinidad y especificidad de estas toxinas ha permitido su uso como ligandos para la purificacin de las protenas que constituyen los canales inicos. sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c La importancia fisiolgica de la actividad de los cihpargidemedodabor canales inicos se ilustra tambin por el hecho de que muchos agentes teraputicos median sus efectos por la interaccin con estas protenas, como por ejemplo algunos agentes ansiolticos, antihipertensivos, antiarrtmicos, etc. En la actualidad la visin inicial de los canales inicos como entidades fijas y estticas de la membrana se ha transformado a la de molculas dinmicas y en estrecha relacin con la fisiologa y metabolismo de la clula, adaptable a las diversas condiciones del medio. Por lo que es fcil suponer que cualquier alteracin en estas protenas de membrana puede llevar a disfunciones celulares y de todo un sistema u rgano. Las patologas de los canales inicos o canalopatas A partir de la identificacin en 1989 de la primera enfermedad asociada a un canal inico, la fibrosis cstica, se iniciaron varios reportes sobre este tipo de patologas y la lista de enfermedades an contina creciendo. El concepto reciente de canalopata se refiere a los defectos en la funcin de los canales inicos que llevan a alteraciones fisiolgicas importantes en diversos tejidos. Las canalopatas pueden producirse por dos tipos de mecanismos: las alteraciones genticas y las enfermedades autoinmunes. Dentro de las alteraciones genticas se encuentran las mutaciones que se presentan en la regin codificante del gen para un canal inico. Frecuentemente estas mutaciones producen cadenas polipeptdicas que no son procesadas correctamente y no se incorporan a la membrana plasmtica o bien, al acoplarse las subunidades y formar los canales, stos no son funcionales. Otra posibilidad frecuente es que an siendo canales funcionales, presentan una cintica alterada. Cualquiera que sea el caso, llevan a la ganancia o prdida de la funcin del canal. Dentro de las alteraciones genticas es posible tambin que se presenten

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mutaciones en la regin promotora del gen que codifica para un canal inico. Esto puede causar subexpresin o sobrexpresin de la protena canal producindose cambios en el nmero de canales, es decir, tambin existira aumento o disminucin de la funcin. Como tercer tipo de alteracin gentica que determina la disfuncin, se encuentran las mutaciones en los genes que codifican para molculas reguladoras de los canales inicos ya sea por defectos en su estructura por s mismas, o por defectos en las rutas que llevan a su produccin. Por otro lado, las enfermedades autoinmunes pueden ser causantes de canalopata ya que los autoanticuerpos para las protenas canal pueden disminuir o por aumentar la funcin del canal como en la miastenia gravis. En la Tabla I se enlistan las principales canalopatas reportadas hasta la fecha. Las canalopatas producidas por mutaciones generadas naturalmente, nos han ayudado en entender los papeles funcionales de los canales inicos y a determinar los dominios funcionales de estas protenas. Para estudiar las canalopatas producidas por alteraciones genticas, debe identificarse inicialmente el locus del cromosoma de la enfermedad y la protena codificada por ese gen, posteriormente se caracteriza con tcnicas electrofisiolgicas, la disfuncin del canal mutado expresndolo en clulas especiales como clulas HEK (Human Embryonic Kidney) o en ovocitos de la rana Xenopus laevis lo que nos permite explicar el fenotipo observado en la clnica. Actualmente se conocen una diversidad de patologas asociadas a canales inicos en diversos tejidos. A nivel del msculo esqueltico, las mutaciones en los canales de Na+, K+, Ca2+ y Cl- activados por voltaje y en el canal de acetilcolina llevan a desrdenes como las parlisis hiper e hipokalmicas, miotonas, hipertermia maligna y miastenia. A nivel neuronal, se ha propuesto que las alteraciones en los canales de Na+ activados por voltaje, los canales de K+ y Ca2+ activados por voltaje, el canal activado por acetilcolina o el activado por glicina, podra explicar procesos como la epilepsia, la ataxia episdica, la migraa hemipljica familiar, el sndrome de Lambert-Eaton, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la hiperreflexia (Tabla I). Algunas patologas renales como el sndrome de Bartter, la enfermedad del rin policstico y la enfermedad de Dent, as como problemas
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a nivel endocrino como la hipoglucemia hiperinsulinmica de la infancia y la fibrosis cstica, estn vinculadas a mutaciones en los canales inicos (Tabla I). Algunos desrdenes de la visin como la ceguera nocturna estacionaria congnita y la ceguera total a los colores podran tambin estar vinculados a mutaciones en estas protenas de membrana (Tabla I). A nivel del msculo cardaco, se han reportado diversas mutaciones en los canales de Na+ y K+, las cuales llevan a tres desrdenes principales: el sndrome del QT largo, el sndrome de Brugada y la enfermedad del sistema de conduccin. Las mutaciones en los canales inicos que llevan a los 7 tipos de sndromes del QT largo, en general producen retardo en la repolarizacin (de ah el aumento en el intervalo QT) creando una predisposicin para desarrollar taquicardia ventricular polimrfica llamada torsade de pointes que significa torsin de las puntas en francs y que puede llevar a la muerte sbita. El sndrome de Brugada o fibrilacin ventricular idioptica, presenta un patrn electrocardiogrfico caracterstico consistente de elevacin del segmento ST en las derivaciones precordiales y aparente bloqueo de rama derecha. Las mutaciones en el gen de la subunidad alfa del canal de Na+ dependiente de voltaje (SCN5A) asociadas a este sndrome, en general reducen la corriente de Na+, alteran los gradientes de voltaje miocrdico transmurales e incrementan el riesgo de fibrilacin ventricular. Ms recientemente, la enfermedad del sistema de conduccin cardaco, se ha vinculado a mutaciones en este mismo canal, que se manifiesta como conduccin intramiocrdica enlentecida e inclusive bloqueo auriculoventricular progresivo.8 El bloqueo de conduccin auriculoventricular familiar que se caracteriza por grado de bloqueo progresivo y aparente sitio de bloqueo variable, podra ser transmitido como un rasgo dominante autosmico. Se han identificado dos formas genticamente distintas del bloqueo de conduccin AV.9 Brink y colaboradores 10 establecieron un vnculo gentico entre el bloqueo AV y un locus gentico en el cromosoma 19q13 y Schott y colaboradores11 mapearon el bloqueo AV al cromosoma 3p21, donde el canal de sodio cardaco SCN5A se codifica, y encontraron 2 mutaciones relacionadas con un enlentecimiento de la conduccin. Esto nos ilustra que las mutaciones en un mismo gen pueden llevar a una va-

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Tabla I. Enfermedades relacionadas con canales inicos (o canalopatas). CANAL INICO Canales catinicos: CHRNA1/ACHRA CHRNA4 CHRNB2 Policistina-2 CNGA3 CNGB1 CNGB3 Canales de Sodio: Nav1.1 Nav1.2 Nav1.4 Nav1.5 SCN1B ENaC ENaC ENaC GEN SUBUNIDAD AFECTADA/LIGANDO , ACh , ACh , ACh , GMPc , GMPc , GMPc ENFERMEDAD Miastenia congnita Epilepsia nocturna del lbulo frontal autosmica dominante Epilepsia nocturna del lbulo frontal autosmica dominante Enfermedad renal policstica autosmica dominante Acromatopsia 2 (ceguera total al color) Retinitis pigmentosa autosmica recesiva Acromatopsia 3 Epilepsia generalizada con convulsiones febriles Epilepsia generalizada con convulsiones febriles y afebriles Paramiotona congnita, Miotona agravada por K+ y Parlisis peridica hiperkalmica Sndrome del QT largo, bloqueo cardaco familiar progresivo tipo I, Sndrome de Brugada (fibrilacin idioptica ventricular) Epilepsia generalizada con convulsiones febriles Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1) PHA1, Sndrome de Liddle (hipertensin dominante) PHA1, Sndrome de Liddle Ataxia episdica con miocimia Sndrome del QT largo (tipo 1) autosmico dominante (RomanoWard) Sndrome del QT largo (tipo 1) autosmico recesivo con sordera (JervellLangeNielsen) Convulsiones neonatales familiares benignas (epilepsia) con miocimia Convulsiones neonatales familiares benignas (epilepsia) DFNA2 (prdida del odo autosmica dominante) Sndrome del QT largo (tipo 2) Sndrome de Bartter (prdida renal de sal, alcalosis hipokalmica) Sndrome del QT largo (tipo 7) con malformaciones caractersticas (Sndrome de Andersen) Hipoglucemia hiperinsulinmica persistente de la infancia Hipoglucemia hiperinsulinmica persistente de la infancia Sndrome del QT largo (tipo 5) autosmico dominante (RomanoWard) Sndrome del QT largo (tipo 1) autosmico recesivo con sordera (JervellLangeNielsen) Sndrome del QT largo (tipo 6) Parlisis peridica Parlisis peridica hipokalmica, hipertermia maligna Ceguera noctura estacionaria congnita vinculada al X Migraa familiar hemipljica, ataxia episdica, ataxia espinocerebelosa tipo 6 Hipertermia maligna, enfermedad central core Taquicardia ventricular catecolaminrgica polimrfica, Displasia ventricular derecha arritmognica tipo 2 Fibrosis cstica, aplasia bilateral congnita de los vas deferens Miotona autosmica recesiva (de Becker) o dominante (de Thomsen) Enfermedad de Dent (proteinuria y clculos renales vinculados al X) Osteopetrosis (recesiva o dominante) Sndrome de Bartter tipo III Sndrome de Bartter tipo IV (asociado con sordera sensorineural) Hiperreflexia (enfermedad del sobresalto) Epilepsia Mioclnica Juvenil Epilepsia

CHRNA1 CHRNA4 CHRNB2 PKD2 CNGA3 CNGB1 CNGB3 SCN1A SCN2A SCN4A SCN5A SCN1B SCNN1A SCNN1B SCNN1G

Canales de potasio: KCNA1 Kv1.1 KCNQ1/KVLQT1 KCNQ1 KCNQ2 KCNQ3 KCNQ4 HERG/ KCNH2 Kir1.1/ROMK Kir2.1/IRK/KCNJ2 Kir6.2/KATP SUR1 KCNE1/MinK/ISK KCNE2/MiRP1 KCNE3/MiRP2 Canales de calcio: Cav1.1 Cav1.4 Cav2.1 RyR1 RyR2 KCNQ2 KCNQ3 KCNQ4 KCNH2 KCNJ1 KCNJ2 KCNJ11 SUR1 KCNE1 KCNE2 KCNE3 CACNA1S CACNA1F CACNA1A RYR1 RYR2

Canales de cloruro: CFTR ABCC7 ClC-1 CLCN1 ClC-5 CLCN5 ClC-7 CLCN7 ClC-Kb CLCNKB Barttin BSND GLRA1 GLRA1 GABA 1 GABRA1 GABA2 GABRG2 Uniones comunicantes: Cx26 GJB2 Cx30 Cx31 Cx32 GJB4 GJB3 GJB1

, glicina , GABA , GABA

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Sordera sensorineural 3 (DFNA3) (prdida del odo autosmica dominante) Sordera sensorineural 1 (DFNB1) (prdida del odo autosmica recesiva) Sordera sensorineural 3 (DFNA3) Sordera sensorineural 2 (DFNA2) Neuropata de CharcotMarieTooth vinculada al X (CMTX)

La tercera columna clasifica a las protenas canal en subunidades , y . Las subunidades estn siempre involucradas en la formacin del poro directamente. La gran mayora de las subunidades son solamente accesorias (esto es, no forman poros) como por ejemplo SCN1B y Barttin. Algunas otras como las de ENaC o de los receptores a GABA, s participan en la formacin del poro. Para los canales activados por ligando, se menciona el ligando que los activa.

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riedad de fenotipos a nivel cardaco y probablemente sea el mismo caso en otros tejidos. A manera de conclusin podemos reflexionar que cuando se piensa en canales inicos normalmente los asociamos con tejidos excitables, sin embargo ahora son evidentes y sorprendentes sus funciones en otros tejidos a raz de que empezamos a conocer las canalopatas huma-

nas y aprendemos de modelos experimentales como los ratones knockout. La disfuncin de los canales inicos puede causar un amplio espectro de signos y sntomas que van desde la hipertensin a los desrdenes endocrinos, clculos renales y an caractersticas dismrficas. Sin embargo, al parecer an no terminan estas sorpresas.

Referencias
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