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A melhoria da actividade funcional da medula ssea, clulas progenitoras circulantes derivados Aps Intra Coronria recentemente isolada Transplant

ST EM CELL COMENT RIOS

Stem Cell Rev. 2011 Setembro; 7 (3) : 646-656. . Publicado online 29 dezembro 2010 doi: 10.1007/s12015-010-9220-8

PMCID: PMC3137778

A melhoria da actividade funcional da medula ssea, clulas progenitoras circulantes derivados Aps Intra Coronria recentemente isolada Transplante de Clulas de Medula ssea em Pacientes com Cardiopatia Isqumica
R. Goekmen Turan , 1 I. Bozdag-T , 1 J. Ortak , um S. Kische , 1 I. Akin , uma H. Schneider , um C. H. Turan , um T. C. Rehders , 1 M. Rauchhaus , 1 T. Kleinfeldt , 1 C. Belu , 1 M. Brehm , 2 S. Yokus , 2 S. Steiner , 2 K. Sahin , 3 C. A. Nienaber , 1 e H. Ince 1
Informaes sobre o autor Direitos de Autor e Informao sobre a licena Este artigo foi citado por outros artigos em PMC.

Abstrato
Objetivos

V para:

H evidncias crescentes de que intracoronria autlogo de medula ssea transplante de clulas (BMC-Tx) em pacientes com infarto crnico do miocrdio afeta beneficamente remodelao ps-infarto. Neste estudo controlado randomizado foi analisada a influncia da intracoronria autlogo fresco isolado transplante de medula ssea por clulas uso de sistema de ponto de cuidado na funo cardaca e na atividade funcional de medula ssea circulantes derivados de clulas progenitoras (BM-CPCs) em pacientes com cardiopatia isqumica doena do corao (DIC).
Mtodos

56 pacientes com DIC foram randomizados para receber recm isolado BMC-Tx ou de um grupo de controle que no receberam terapia celular. A actividade funcional de BM-CPCs no sangue perifrico (PB) foi medida por ensaio de migrao e formao de colnias de pr-ensaio de unidade e 3, 6, bem como 12 meses aps o procedimento. Frao de ejeo global (EF) ea rea do tamanho do infarto foi determinada por ventriculografia esquerda.
Resultados

Transplante autlogo intracoronrio de BMC recm isoladas levaram a uma reduo significativa do tamanho do infarto e um aumento de EF global, bem como velocidade de movimento infarto parede aps 3 e 12 meses de follow-up em comparao ao grupo controle. A capacidade formadoras de colnia de BM-CPCs aumentou significativamente 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular em comparao com pr BMC-Tx e grupo controle (CFU-E: p < 0,001, CFU-GM: p < 0,001). Da mesma forma, verificou-se aumento significativo da resposta migratria de factor de clulas de estroma derivada de um (SDF-1) e factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), aps a terapia celular em comparao com prBMCs Tx (SDF-1: p < 0,001, o VEGF: p < 0,001) e de controlo (SDF-1: p < 0,001, o VEGF: p < 0,001). No houve diferena significativa de migratria e colnia capacidade entre pr e 3, 6, formando 12 meses aps a angiografia coronria no grupo controle sem terapia celular.
Concluses

Transplante autlogo intracoronrio de BMC recm-isoladas com o uso de sistema de ponto de cuidado pode levar melhora da atividade funcional BM-CPCs no sangue perifrico, o que pode aumentar a potncia regenerativa em pacientes com DIC. Palavras-chave: capacidade de migrao, a capacidade de formao de colnia, a doena isqumica do corao, o transplante de clulas de medula ssea

Introduo

V para:

Circulating clulas progenitoras (CPC), so clulas de medula ssea primitivos (BMC), que tm a capacidade de proliferar, migrar e diferenciar-se em vrios tipos de clulas maduras [ 1 - 3 ]. Alm disso, estas clulas circulam no sangue perifrico (PB), e implicada na neoangiognese do tecido aps isquemia [ 4 , 5 ]. A terapia celular um romance opo promissora para melhorar a vascularizao ou regenerao cardaca [ 6 ]. Em modelos animais, a infuso de clulas estaminais / progenitoras derivadas da medula ssea e melhora a funo cardaca aps enfarte do miocrdio neovascularizao [ 7 - 10 ]. Alm disso, estudos clnicos indicam um efeito benfico da perfuso coronria intra do BMC ou circulam clulas progenitoras (CPCs) sobre a funo miocrdica em pacientes com infarto agudo do miocrdio (IAM) [ 11 - 15 ]. Alm disso, tem sido sugerido que os factores de risco cardiovascular (FRCV) esto associados com a reduo da actividade funcional da BM-CPCs em pacientes com doena da artria coronria, bem como em homens saudveis [ 16 , 17 ]. Desconhece-se se recentemente isolado BMC transplante ea atividade funcional do BM-CPCs na PB j afeta beneficamente remodelao ps-infarto. Neste ensaio clnico prospectivo, randomizado, foi analisada a influncia da terapia celular recm isolado intracoronria pelo uso do sistema de ponto de cuidado na funo cardaca e na atividade funcional da medula ssea circulantes derivados de clulas progenitoras (BM-CPCs) em pacientes com cardiopatia isqumica doena do corao (DIC).

Mtodos
Pacientes

V para:

Em um ensaio clnico prospectivo, randomizado, pacientes entre 18 e 80 anos de idade eram elegveis para incluso no estudo se tivessem tido um MI documentada pelo menos 3 meses e tinha uma regio demarcada clara de disfuno ventricular esquerda com um open infarto artria coronria relacionada ao tempo de tratamento com clulas estaminais. Os critrios de excluso foram a presena de insuficincia cardaca aguda descompensada com a New Y ork Heart Association (NY HA) classe IV, doena infecciosa ou inflamatria, sangramento ativo, cirurgia ou trauma dentro de 2 meses, disfuno renal ou heptica, trombocitopenia, ou anemia, lcool ou dependncia de drogas, uma histria de outras doenas crnicas graves ou cncer, ou falta de vontade de participar. O comit de tica local aprovou o protocolo do estudo. Todos os pacientes receberam alta hospitalar por DIC com a medicao padro que consiste de cido acetilsaliclico e / ou clopidogrel, um inibidor da ECA, um beta-bloqueador e uma estatina.
Protocolo do Estudo

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Neste estudo, 56 pacientes com DIC foram alocados aleatoriamente em uma razo de 2:1 quer receber intracoronria autlogo fresco isolado BMC-Tx, ou um grupo de controle sem tratamento com clulas-tronco. Todos os pacientes sofreram um infarto do miocrdio transmural (MI) 28 14 meses antes de a terapia com clulas-tronco (STX). Todos esses pacientes foram tratados agudamente por PTCA mais implante de stent. Foram realizadas em todos os doentes de ambos os grupos de 8 2 meses antes do transplante de clulas de uma angiografia coronria, bem como uma ventriculografia e apresentado com artrias coronrias relacionadas com o enfarte abertos. Estes pacientes foram randomizados para receber autlogo fresco isolado intracoronria de clulas da medula ssea (BMC) transplante, ou a um grupo controle sem terapia com clulastronco. Os pacientes includos no grupo de clulas-tronco foram submetidos a uma puno de medula ssea e aspirao BM no 1 dia aps a admisso. BMC foram separadas. Posteriormente, aps a angiografia coronria esquerda e ventriculografia, os BMC foram recentemente transplantadas intracoronrio. Os pacientes do grupo controle recebeu apenas a cineangiocoronariografia e ventriculografia esquerda sem qualquer terapia baseada em clulas. Em ambos os grupos todos os pacientes com reestenose coronariana angiograficamente relevante (5 pacientes do BMC-Tx e 2 pacientes do grupo controle) foram tratados por angioplastia mais stent implantao e foram excludos do estudo. Foram examinados todos os pacientes em ambos os grupos aps 3 e 12 meses por angiografia coronria e ventriculografia esquerda. O ponto final primrio do estudo foi a alterao da FE global, bem como do tamanho da rea de enfarte medido por ventriculografia aps 3, e 12 meses. Os desfechos secundrios foram a atividade funcional do BM-CPCs imediatamente pr e 3, 6, bem como 12 meses aps o procedimento. A capacidade funcional foi avaliada pela classificao NY HA e peptdeo natriurtico cerebral (BNP: valor normal <100 pg / ml) em nvel PB em ambos os grupos (Fig. 1 ). FIG. 1 Inscrio e anlise de follow-up de julgamento

Figuras 2 e 3 FIG. 2 um e b. Avaliao quantitativa da capacidade de migrao de BM-CPCs. Houve um aumento significativo da resposta migratria para SDF-1 e VEGF 3, 6 e 12 meses aps intracoronrio recentemente isolado BMCs-TX em comparao aos valores iniciais e para controlar o grupo, ...

FIG. 3 um e b. unidade formadora de colnia expressa como o nmero de colnias por 1 10 5 semeado BM-CPCs. Os valores so mdia SEM. Formadoras de colnia capacidade de BM-CPCs aumentou significativamente 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular ...

Preparao e Administraes de BMC

Um total de aproximadamente 120 ml de medula ssea foi aspirada da crista ilaca aps anestesia local e as clulas mononucleares foram isoladas e identificadas, incluindo CD34 + e CD133 + . A suspenso concentrada de clulas de medula ssea foi isolado por utilizao do sistema de ponto de cuidados (colheita BMAC Sistema, Colheita Technologies GmbH, Munique, Alemanha), de acordo com as instrues do fabricante para o uso para a produo de 20 ml de clulas concentradas. O concentrado consistiu de uma populao celular heterognea, mesenquimais, incluindo outras clulas progenitoras hematopoticas, bem como granulcitos e plaquetas. Depois de passar por puno arterial, todos os pacientes receberam 7500-10000 unidades de heparina. O transplante de clulas foi realizado por via de administrao intracoronria [ 12 ] atravs de quatro infuses fraccionada paralelas insuflao do balo durante 2-4 minutos com 5 ml de suspenso de clulas. Todas as clulas foram infundidas directamente na zona enfartada atravs da artria relacionada com enfarte atravs de um cateter balo de angioplastia, o qual foi inflado a uma baixa presso (4 atm), e foi localizado no interior dos segmentos do stent coronrio anteriormente. Isto impediu o fluxo de retorno das clulas e produziu paragem do fluxo para alm do local de insuflao do balo para facilitar a infiltrao de alta presso de clulas na zona enfartada com o tempo de contacto prolongado para migrao celular. Trs meses aps o transplante de clulas cateter guiada, todos os testes funcionais foram repetidas, incluindo a angiografia coronria e ventriculografia esquerda. No houve complicaes processuais ou celular induzida e no houve efeitos colaterais em todos os pacientes.
Angiografia coronria e ventriculografia esquerda

Os pacientes em ambos os grupos foram submetidos a cateterismo do corao esquerdo, ventriculografia esquerda e cinecoronariografia. A funo cardaca e tamanho do infarto foi determinada por ventriculografia esquerda. A funo cardaca foi avaliada pela EF global e pelo ndice de contratilidade miocrdica auxotonic, avaliada pela velocidade de movimento da parede da rea infartada. Global EF foi medida com software Quantcor (Siemens, Erlangen / Alemanha). Para quantificar o tamanho da rea de enfarte foi utilizado o mtodo de acordo com o eixo de Sheehan [ 18 ] representando graficamente cinco eixos perpendiculares ao eixo longitudinal do corao no segmento principal acintico ou discinticas de parede ventricular. Sistlica e diastlica comprimentos foram ento medidos por dois observadores independentes, e a diferena mdia foi dividido pela durao sistlica em segundos. O follow-up foi de 3 e 12 meses aps o tratamento. Todas as investigaes hemodinmicas foram obtidas por dois observadores independentes.
Isolamento e cultivo de BM-CPCs

20 ml de sangue venoso perifrico foi tomada usando um BD Vacutainer CPT de cada paciente. BM-CPCs foram isolados por centrifugao em gradiente de densidade. Aps dois passos de lavagem, as clulas foram ressuspensas em 1 ml de meio-EBM2 (sistema celular). O nmero de isolados BM-CPCs foram determinadas numa cmara de Neubauer [ 17 , 19 ].
Avaliao do ensaio de migrao
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Um total de 1 x 10 6 BM-CPCs foram ressuspensas em 250 ul de X-Vivo e colocado no compartimento de topo de uma cmara de Boyden. Esta cmara foi colocada num prato de cultura de 24 poos continha ou s meio EBM-2 ou 100 ng / ml de clulas de estroma derivadas factor-1 (SDF1) ou 100 do factor de crescimento endotelial vascular ng / ml (VEGF) em meio-EBM2 . Aps 24 h de incubao a 37 C, as clulas foram contadas transmigrou por dois investigadores independentes [ 17 , 19 ]. A avaliao quantitativa de clulas que migraram para SDF-1 e VEGF foram analisados em comparao com as clulas sem quimiocina em amostras de sangue de ambos os grupos. Os valores so expressos como% de clulas que migraram sem quimiocina.
Avaliao da Colony Forming Assay Unit

1 10 5 no BM-CPCs por ml foram semeadas em Methocult GF H4435 (Stemcell Technologies). As placas de cultura foram inoculadas com 1 ml de suspenso de clulas e em seguida incubadas a 37 C. Unidade de formao de colnias eritrides (CFU-E) e CFU-granulocyte/macrophage (CFU-GM) foram estudadas por microscopia de contraste de fase e foram contadas aps 14 dias de incubao por dois investigadores independentes [ 19 ].
Parmetros de Segurana

Para avaliar qualquer resposta inflamatria e reao do miocrdio aps a terapia celular, contagem de clulas brancas do sangue, os nveis sricos de protena C-reativa (PCR) e de creatina quinase (CK) foram determinados imediatamente antes e aps o tratamento. Anlise adicional foi feito logo aps o transplante e 3, 6, 12 meses mais tarde: nvel de BNP em PB, ECG em repouso, 24 h Holter ECG e ecocardiografia. Complicaes de intervenes foram definidas como qualquer arritmia ventricular, trombo visvel, embolizao distal ou leso da artria coronria associada ao procedimento de cateterizao infuso de clulas.
Anlise Estatstica

Os dados quantitativos so apresentados com dados mdia SD e qualitativos so tabulados usando freqncias absolutas e / ou porcentagens. As diferenas entre os grupos de terapia para as variveis qualitativas foram testadas utilizando-Fisher's Exact-teste devido ao pequeno nmero de pacientes em grupos de terapia. Dentro diferenas de variveis quantitativas em cada grupo de terapia so comparados usando o Wilcoxon-Test para amostras de acordo, e as diferenas entre os grupos de terapia de variveis quantitativas so comparados com o Wilcoxon-Test para amostras independentes. Ambos os testes no paramtricos de Wilcoxon-so preferidos devido maior probabilidade esperada distribuio normal dos dados. Para todos os testes, o resultado ser visto como estatisticamente significativo, se os dois lados correspondente p -valor menor ou igual a 0,05. Se a mdia e mediana no diferiu significativamente para uma varivel, a representao grfica dos dados foi ser feito utilizando a mdia e SD de esta varivel. A anlise estatstica foi realizada com SPSS para Windows (verso 15.0)

Resultados
Caractersticas basais dos pacientes

V para:

Foram randomizados 56 pacientes com DIC (2:1) no estudo. 38 pacientes do grupo de interveno recebeu recentemente isolado BMC-Tx, enquanto 18 pacientes segundo grupo no recebeu nenhuma intra coronria BMC-Tx e serviu como controle. No houve diferena significativa entre as caractersticas basais e demografia dos pacientes entre os dois grupos (Tabela 1 ). Tabela 1 Caractersticas clnicas basais dos pacientes com doena isqumica do corao, com o transplante de clulas da medula ssea e do grupo controle sem transplante
Efeito de BMCs Transplantation Funo ventricular esquerda, infarto Tamanho e infarto de parede Velocity Movimento

EF global, VdfVE VsfVE, IVS, o tamanho do enfarte e a velocidade de movimento da parede foram medidos por ventriculografia esquerdo no primeiro grupo, imediatamente antes e 3, 12 meses aps BMCs-Tx, bem como no segundo grupo sem BMC-Tx pr-e 3, 12 meses aps o cateterismo cardaco. No houve diferenas significativas na linha de base EF global, o tamanho do infarto e velocidade de movimento infarto de parede entre os dois grupos (Tabelas 2 e 3 e fig. 4a, b e c ). 3 e 12 meses aps a terapia celular, observou-se um aumento significativo da Global EF e velocidade do movimento infarto de parede em relao linha de base. Alm disso, verificou-se diminuio significativa do tamanho do infarto aps 3 e 12 meses, em comparao aos valores basais (Tabela 2 ). Alm disso, global EF e velocidade movimento da parede da rea de infarto aumentou significativamente a 3 e 12 meses aps a terapia celular em comparao ao grupo controle. Tamanho do enfarte diminuram significativamente de 3 e 12 meses aps BMCs-tx, em comparao com o grupo controle sem terapia de clulas (Fig. 4a, b e c ). Alm disso, verificou-se um aumento significativo de SVI e diminuir de VsfVE enquanto que nenhuma alterao significativa foi observada em LVEDV 3 e 12 meses aps a terapia celular (Tabela 2 ). No grupo controle no houve mudanas significativas no mundial EF, VDF, VSF, SVI, o tamanho do infarto ea velocidade de movimento da parede da rea infartada 3 e 12 meses aps a angiografia coronria (Tabela 3 ). Tabela 2 A funo cardaca, parmetros de status clnicos e funcionais atividade funcional do BM-CPCs no incio e 3, 6, bem como 12 meses aps a recm-isoladas BMC-Tx na FirstGroup Tabela 3 A funo cardaca, parmetros de status clnicos e funcionais atividade funcional do BM-CPCs no incio e 3, 6, bem como de 12 meses aps a angiografia coronria no grupo controle sem BMC-Tx FIG. 4 a, b e c. global EF, o tamanho do enfarte e a velocidade do movimento da parede da rea de enfarte foram medidas por ventriculografia imediatamente antes e 3, 12 meses aps o procedimento, em ambos os grupos. No houve diferenas significativas na linha de base ...

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Estado funcional e parmetros de segurana clnica

Para determinar o estado funcional avaliou classificao NY HA em ambos os grupos por dois mdicos independentes e cegos. No houve diferenas significativas nos nveis de base de classificao NY HA e BNP entre os dois grupos. Observou-se uma melhoria significativa na classificao NY HA 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular intracoronrio, enquanto que no houve diferena significativa no grupo controle 3, 6 e 12 meses aps a coronariografia. Alm disso, verificou-se uma diminuio significativa do nvel de BNP na PB trs meses aps BMC-Tx sem diferena significativa observada no grupo controle 3, 6 e 12 meses aps a angiografia coronria (Tabelas 2 e 3 ). NY HA classificao e nveis de BNP diminuiu significativamente 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular em comparao ao grupo controle (Fig. 5a e b ). FIG. 5 a e b. nveis de classificao NY HA e BNP em ambos os grupos. No houve diferenas significativas de classificao NY HA da linha de base de BNP e entre dois grupos. 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular houve uma diminuio significativa da NY HA ...

ECG em repouso, em exerccio e 24 h Holter ECG no revelaram alteraes do ritmo. No houve resposta inflamatria ou infarto do miocrdio (contagem de glbulos brancos, CRP, CK) aps a terapia celular. No periprocedimento imediata, bem como complicaes ps-procedimento adversas e sem novas alteraes eletrocardiogrficas ou elevaes significativas na CK ou troponina, bem como ausncia de resposta inflamatria foi observada em pacientes com BMC-Tx
Atividade funcional do BM-CPCs aps a terapia celular

As capacidades funcionais do BM-CPCs foram medidos por migratrio e colnia atividade formando em ambos os grupos imediatamente pr e 3, 6, 12 meses aps o procedimento ndice. A resposta migratrio para SDF-1 e VEGF aumentou significativamente a 3, 6 e 12 meses aps a BMC-TX coronria intra comparado linha de base e ao grupo controle. Em contraste, no houve alterao significativa entre os valores iniciais e 3, 6 e 12 meses aps a angiografia coronria no grupo de controlo (Fig. 2a e b , as Tabelas 2 e 3 ). Da mesma forma, verificou-se um aumento significativo da capacidade de colnias 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular, formando em relao linha de base e o grupo de controlo. Curiosamente, no foi observada diferena significativa na formao de colnias capacidade entre base e 3, 6, 12 meses aps a angiografia coronria em pacientes sem terapia celular (Fig. 3a e b , Tabela 2 e 3 ).

Discusso

V para:

Neste estudo prospectivo randomizado controlado que pudssemos demonstrar a melhora da atividade funcional da medula ssea derivadas de clulas progenitoras circulantes aps intra coronria autlogo fresco isolado transplante de clulas da medula ssea em pacientes com DIC. Apesar da teraputica farmacolgica melhorada, insuficincia cardaca congestiva, continua a ser a principal causa de mortalidade cardiovascular no mundo industrializado [ 20 ]. O uso da terapia baseada em clulas estaminais cada vez mais reconhecido como tendo o potencial para salvar miocrdio danificado e para promover a reparao endgena do tecido cardaco, tendo assim o potencial para o tratamento da insuficincia cardaca [ 21 , 22 ]. Estudos experimentais demonstraram que a administrao intravascular ou intramio do BMC ou CPCs podem contribuir para a regenerao funcional do infarto do miocrdio e aumentar a neovascularizao do miocrdio isqumico [ 7 - 10 ]. Piloto e ensaios clnicos randomizados sugerem que a infuso intracoronria de BMC autlogas seguro e vivel, bem como afeta beneficamente recuperao contrtil ventricular esquerda e tamanho do infarto em pacientes com IAM [ 11 - 15 ]. Alm disso, BMC foram injectados directamente no miocrdio em pacientes com doena cardaca isqumica e foi demonstrado ter um efeito benfico sobre a funo cardaca [ 23 - 25 ]. Da mesma forma, foi relatado, que a infuso intracoronria de BMCs em pacientes com doena cardaca isqumica melhora a funo ventricular esquerda [ 26 , 27 ]. Em nosso estudo, demonstrou-se que o tamanho do infarto reduzido, enquanto que a EF global e velocidade do movimento regional infarto parede aumentou 3 e 12 meses aps a terapia celular intracoronria em pacientes com DIC. Esta observao est de acordo com os dados de Strauer et ai. [ 26 ]. e Assmus et ai. [ 27 ]. Alm disso, foi observada uma melhora na classificao NY HA, bem como diminuio significativa da BNP nvel 3, 6 e 12 meses aps a terapia celular. Procedimentos de isolamento de clulas so cruciais para a atividade funcional do produto celular administrada. Em nosso estudo, optamos por utilizar um sistema de ponto de atendimento para a preparao da composio de clulas de tratamento. Ns demonstramos os mesmos resultados para a primeira vez com intracoronria isolada de fresco BMCs-Tx por utilizar um sistema de ponto de cuidado com o Harvest BMAC sistema para a preparao da composio de tratamento de clulas, e no separao por gradiente de Ficoll como em outros estudos. Ao contrrio de muitos estudos realizados anteriormente que empregava separao por gradiente de Ficoll como o mtodo de recolha de clulas, o que produz um espectro muito limitado linhagem celular. A composio celular do concentrado, o qual foi preparado pela utilizao de um sistema de ponto de cuidado, difere da que preparado utilizando o mtodo de Ficoll. A composio Ficoll contm clulas predominantemente mononucleares (linfcitos, eritroblastos e moncitos) e muito poucos granulcitos. O sistema de ponto de cuidados concentrados contm populao de clulas nucleadas com clulas mononucleares e da populao de clulas estaminais especfico (CD133 + e CD34 +), bem como as plaquetas, a partir de aspirado de medula ssea (Tabela 4 ). importante notar, no entanto, o dispositivo de ponto de cuidados prestados vantagem de rendimento significativamente maior de clulas de medula ssea isoladas em comparao com o protocolo de Ficoll. Assim, se o nmero de clulas infundidas no modelo de neovascularizao Invivo foi ajustado para este rendimento mais elevado de clulas da medula ssea, o efeito do tratamento foi significativamente maior em comparao com BMCs Ficoll, avaliadas por membro mesearument perfuso [ 28 ]. Uma diferena bvia nas duas composies a presena de nmeros significativos de granulcitos e plaquetas no ponto de composio do sistema de cuidados. As plaquetas e granulcitos, tm mostrado ter um efeito positivo sobre o potencial neovascular do concentrado resultante. A presena de plaquetas dentro da composio pode ser importante, porque foi mostrado que estes mediadores derivados de plaquetas tambm potentemente angiognese melhorar ps-natal. Iba e colegas demonstraram que o implante de clulas mononucleares, juntamente com plaquetas em membros isqumicos de forma mais eficaz aumenta a formao de vasos colaterais, fornecendo vrios fatores angiognicos, em que

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VEGF desempenharam um papel fundamental [ 29 ] De fato, Massberg e colegas fornecido obrigar ling evidncia de que as plaquetas gerar o sinal crtico que recruta clulas CD34 + de medula ssea e de c-Kit + Sca-1 + Lin-derivadas da medula ssea as clulas progenitoras para os stios de leso [ 30 ]. Portanto, estes resultados suportam fortemente a noo de que as plaquetas implantados desempenhar um papel central na haste e o recrutamento de clulas progenitoras e proporcionar uma base racional para o facto de o ponto de sistema de cuidados funcional produzido resultados in vivo semelhantes ou melhores do que com Ficoll. No nosso estudo, apesar de maior nmero de plaquetas no se observou periprocedimento imediata, bem como complicaes ps-processo adversas. Alm disso, ao contrrio de Ficoll isolamento onde as clulas so ressuspensas em meio isento de soro, ponto do sistema de cuidados so sempre ressuspenso em prprio plasma do paciente. Assim, as clulas isoladas, que no so removidos do seu microambiente do plasma natural, que pode ser de ajuda para manter a funcionalidade das clulas. Isto foi ainda apoiado pelo estudo experimental de Hermann et ai., Que mostrou que o ponto da composio do sistema de cuidados para ser significativamente mais bioactivo do que a composio de Ficoll. Curiosamente, contudo, devido ao maior rendimento das clulas geradas pela utilizao de um sistema de ponto de cuidado, o produto celular isolado a partir de um aspirado de medula ssea determinado pelo uso de um dispositivo de ponto de cuidados pode traduzir-se, na verdade, ainda maiores efeitos teraputicos. Alm disso, aspectos prticos podem tambm merecem considerao. Importante, uma limitao importante do procedimento de isolamento de Ficoll para aplicaes clnicas que fortemente dependente do investigador, extremamente demorada e exige uma boa prtica de fabrico (BPF) na instalao. Neste estudo, foram capazes de demonstrar que tais mtodos complexos no so necessrias para atingir os resultados estabelecidos. medida que o processo de concentrao atravs da utilizao de sistema de ponto de cuidado, tudo pode ser conseguido atravs de uma sesso sem a adio de tempo excessivo para o procedimento geral contornar as desvantagens do processo de isolamento de Ficoll anteriormente mencionados. O ponto de dispositivo de cuidado fornece um tempo de resposta muito menor. Portanto, este dispositivo representa uma tcnica independente eficaz e eficiente em termos de tempo para o isolamento de clulas autlogas da medula ssea adequadas para regimes de terapia celular na rea de rpido crescimento da medicina regenerativa. Tabela 4 A composio celular do aspirado de medula ssea e medula ssea concentrar-se pelo uso do sistema de ponto de atendimento em grupo com BMC-Tx Vrias hipteses tm sido propostas sobre, como a terapia celular intracoronrio melhora a funo miocrdica. I) Os estudos experimentais que visem a capacidade das clulas estaminais transplantadas derivadas de medula ssea para diferenciar na linhagem cardiomiognica produziram resultados contraditrios. Recentes estudos bem conduzidos sugerem que a BMC no transdiferenciam em cardiomicitos, mas adotar caractersticas hematopoiticas maduras. Em contraste com as clulas estaminais embrionrias, clulas estaminais ou progenitoras mais adultas espontaneamente no diferenciar em cardiomicitos, mas sim requerem um estmulo adequado para o fazer. II) Outro mecanismo proposto que a terapia celular pode aumentar a angiognese e melhorar o fornecimento de sangue para reas isqumicas, potencialmente ajudando na cirurgia de revascularizao do miocrdio hibernado e inibir a apoptose dos cardiomicitos. Adicionalmente ou alternativamente, o microambiente local desempenha um papel importante na induo de alteraes destino celular por interaco clula-clula ou fsica, proporcionando factores parcrinos promoo de reparao de tecido [ 31 , 32 ]. Terapia baseada em celular uma alternativa promissora para o tratamento da doena isqumica. No entanto, a terapia celular est em seus estgios iniciais, e vrias questes permanecem. BMCs so melhor caracterizadas e tm sido utilizados na maioria dos ensaios clnicos realizados at data. BMC contm uma variedade complexa de clulas progenitoras, incluindo clulas-tronco hematopoticas (CTH), clulas-tronco mesenquimais (MSCs) ou clulas do estroma e clulas progenitoras adultas multipotenciais (MAPCs) [ 33 ]. BM-CPCs outra populao de clulas progenitoras, que tambm tem sido mostrado como tendo um potencial teraputico na piscina de clulas progenitoras em circulao no sangue. BM-CPCs so capazes de proliferar e de se diferenciarem em clulas endoteliais e so, portanto, candidatos para a regenerao vascular [ 34 - 36 ]. Estudos experimentais e clnicos sugerem que a aplicao sistmica ou mobilizao de clulas estaminais e clulas progenitoras beneficamente influencia a reparao das clulas endoteliais aps ferimento e a progresso da aterosclerose [ 37 - 41 ]. Estudos anteriores demonstram que os fatores de risco para doena arterial coronariana correlacionar com o nmero e atividade funcional do BM-CPCs [ 17 ]. No apenas a quantidade de BM-CPCs alteradas, mas a sua funo tambm modificado pela isqumia e intervenes teraputicas [ 19 ]. A migrao essencial para as clulas estaminais / progenitoras a invadir o tecido isqumico. SDF-1 e VEGF so ambos profundamente upregulated em tecido hipxico [ 42 , 43 ] e, portanto, representam chemoattractants fisiologicamente relevantes para o recrutamento de circulao de clulas progenitoras para os locais de isquemia. De facto, a injeco intramuscular da quimiocina quimioatractor SDF-1 foi recentemente demonstrado que o aumento do nmero de incorporado BM-PCC e para melhorar a neovascularizao in vivo [ 44 ]. Assim, a resposta migratria em direo a SDF-1 pode de fato desempenhar um papel crucial para a integrao da BM-CPCs no tecido isqumico. Alm disso, a acumulao de factores de risco cardiovasculares ou um aumento do risco global est relacionado com deficincia de actividade de formao de colnias CPCs em homens saudveis [ 16 ]. Encontramos aumento significativo da atividade migratria e formadoras de colnia atividade aps terapia celular em contraste com o grupo controle sem terapia celular. A ocorrncia de um primeiro evento cardiovascular maior (infarto agudo do miocrdio, hospitalizao, revascularizao ou morte por causas cardiovasculares) foi associado com nveis BM-CPCs reduzidos e atividade funcional em pacientes com doena arterial coronariana [ 45 ]. Alm disso, a administrao coronria intra de BMC est associada com uma reduo significativa de eventos cardiovasculares adversos ps-IAM [ 46 ]. Estudos anteriores demonstraram que os doentes com insuficincia cardaca (HF) apresentam disfuno endotelial e na insuficincia cardaca, a produo de xido ntrico diminuda, enquanto a taxa de apoptose endotelial aumentado [ 47 , 48 ]. Alm disso, o comprometimento neovascularizao em camundongos sem eNOS est relacionado com defeito na mobilizao de clulas progenitoras da medula ssea [ 4 9 ]. Mecanicamente, a melhoria da capacidade de perfuso, o que foi demonstrado no piloto TOPECARE e julgamento REPAIR-AMI em pacientes aps a terapia celular, pode aumentar a tenso de cisalhamento artria epicrdica e estimular o endotlio para liberar NO, o que pode aumentar a atividade funcional do BM-CPCs e exerce funes antiaterosclerticos [ 50 , 51 ]. Alm disso, a presena de clulas circulantes imaturas no sangue perifrico foi preconizada como um marcador de capacidade de regenerao de um organismo [ 52 ]. A limitao principal deste estudo a falta de placebo e a medio de imagens cardacas. Alm disso, para melhor compreenso, ns adicionamos os dados de volume do ventrculo esquerdo em nosso estudo, que tambm foi investigado em vrios estudos [ 11 , 12 , 15 , 26 , 27 ]. Portanto, ser necessrio um estudo controlado por placebo para validar a hiptese. No presente estudo, pudemos demonstrar que o transplante autlogo intracoronrio de BMC recm isoladas melhorou mundial EF e reduziu significativamente o tamanho do infarto em pacientes com DIC aps 3 e 12 meses. Alm disso, observou-se uma melhoria significativa da actividade BM-CPCs funcional at 3, 6 e 12 meses aps o transplante de clulas. Esta observao interessante pode ser implementada em futuros estudos randomizados em larga escala, onde a atividade funcional BM-CPCs aps o transplante podem servir como preditor para a identificao de pacientes com DCI com maior benefcio aps a terapia celular.

Agradecimentos
Divulgao Os autores no indicam os potenciais conflitos de interesse.

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Referncias

V para:

1. Luttun A, Carmeliet G, Carmeliet P. vasculares progenitores: da biologia ao tratamento. Tendncias em Medicina Cardiovascular. 2.002; 12 :8896. doi:. 10.1016/S1050-1738 (01) 00152-9 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] . 2 Szmitko PE, Fedak PW, Weisel RD, Stewart DJ, Kutryk MJ, S. As clulas progenitoras endoteliais Verma, uma nova esperana para um corao partido. Circulation. 2.003; 107 :3093-3100. doi:. 10.1161/01.CIR.0000074242.66719.4A [ PubMed ] [ Cruz Ref ] . 3 . Reed MJ, Karres N, Eyman D, J. clulas precursoras endoteliais Edelberg da clula estaminal Comentrios. 2.007; 3 :218-225. doi:. 10.1007/s12015-007-0007-5 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 4. Asahara T, T Murohara, Sullivan, A. et ai. Isolamento de clulas progenitoras endoteliais putativas para a angiognese. Cincia. de 1997; 275 :964-967. doi:. 10.1126/science.275.5302.964 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] . 5 . Rafii S, Lyden D. tronco Teraputica e transplante de clulas progenitoras para a vascularizao do rgo e regenerao de Medicamentos Naturais. 2.003; 9 :702-712. doi:. 10.1038/nm0603-702 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 6. Perin CE, Geng Y J, Willerson JT. Adulto terapia de clulas-tronco em perspectiva. Circulation. 2.003; 107 :935-938. doi:. 10.1161/01.CIR.0000057526.10455.BD [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 7. Orlic D, Kajstura J., Chimenti S, et ai. Clulas da medula ssea mobilizados reparar o corao infartado, melhorando a funo e sobrevivncia. Proceedings, da Academia Nacional de Cincias dos Estados Unidos da Amrica. 2.001; 98 :10344-10349. doi:. 10.1073/pnas.181177898 [ artigo livre PMC ] [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 8. Orlic D, Kajstura J., Chimenti S, et ai. Clulas da medula ssea regenerar o miocrdio. Nature. 2.001; 410 :701-705. doi:. 10.1038/35070587 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 9. Kocher AA, Schuster MD, Szabolcs MJ, et ai. Neovascularizao de miocrdio isqumico por angioblastos de medula ssea derivados humanos impede a apoptose dos cardiomicitos, reduz a remodelao e melhora a funo cardaca. Medicamentos Naturais. 2.001; 7 :430-436. doi:. 10.1038/86498 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 10. Fuchs S, R Baffour, Y F Zhou, et ai. Entrega Transendocrdico de medula ssea autlogo aumenta a perfuso colateral e funo regional em porcos com isquemia do miocrdio experimental crnica. Journal of the American College of Cardiology. 2.001; 37 :1726-1732. doi:. 10.1016/S0735-1097 (01) 01200-1 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 11. Assmus B, V Schachinger, Teupe C, et ai. Transplante de clulas progenitoras na regenerao e valorizao infarto agudo do miocrdio (TOPCARE-AMI) Circulation. 2.002; 106 :3009-3017. doi:. 10.1161/01.CIR.0000043246.74879.CD [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 12. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Reparao de infarto do miocrdio por transplante autlogo intracoronria de clulas mononucleares da medula ssea em humanos. Circulation. 2.002; 106 :1913-1918. doi:. 10.1161/01.CIR.0000034046.87607.1C [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 13. Wollert KC, Meyer GP, Lotz, J., et ai. Autlogo transferncia intracoronria de clulas de medula ssea aps infarto do miocrdio: o impulso ensaio clnico randomizado controlado. Lancet. 2.004; 364 :141-148. doi:. 10.1016/S0140-6736 (04) 16626-9 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 14. Janssens S, Dubois C, Bogaert J, et ai. Transferncia sseo autlogo de medula derivada de clulas-tronco em pacientes com infarto do miocrdio com elevao do segmento ST: duplo-cego, randomizado e controlado. Lancet. 2.006; 367 :113-121. doi:. 10.1016/S0140-6736 (05) 67861-0 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 15. Schachinger V, Erbs S, Elsasser, A. et ai. Inracoronary clulas derivadas da medula ssea progenitoras em infarto agudo do miocrdio. The New England Journal of Medicine. 2.006; 355 :1210-1221. doi:. 10.1056/NEJMoa060186 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 16. Colina JM, Zalos G, Halcox JP, et ai. Circulando clulas endoteliais progenitoras, funo vascular e risco cardiovascular. The New England Journal of Medicine. 2.003; 348 :593-600. doi:. 10.1056/NEJMoa022287 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 17. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher, A. et al. Nmero e atividade migratria de clulas progenitoras endoteliais circulantes inversamente correlacionada com fatores de risco para doena arterial coronariana. Circulation Research. 2.001; 89 : E1-E7. doi:. 10.1161/hh1301.093953 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 18 anos. Sheehan FH, Bolson EL, Dodge HT, Mathey DG, Schofer J, Woo HW. Vantagens e aplicaes do mtodo de centro para a caracterizao da funo ventricular regional. circulao. 1.986; 74 :293-305. doi:. 10.1161/01.CIR.74.2.293 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 19. Heeschen C, Lehman R, Honold J, et ai. Profundamente a sua capacidade reduzida neovascularizao de clulas mononucleares da medula ssea derivadas de pacientes com doena isqumica crnica do corao. Circulation. 2.004; 109 :1615-1622. doi:. 10.1161/01.CIR.0000124476.32871.E3 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 20. Towbin JA, Bowles NE. O corao no. Nature. 2.002; 415 :227-233. doi:. 10.1038/415227a [ PubMed ] [ Cruz Ref ] . 21 . Mayorga M, Finan A, Penn M. especificao pr-transplante de clulas estaminais para a linhagem cardaca para a regenerao do tecido cardaco clula estaminal Avaliaes. de 2009; 5 :51-60. doi:. 10.1007/s12015-009-9050-8 [ artigo livre PMC ] [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 22. Vieyra DS, Jackson KA, Goodell MA. . Plasticidade e potencial das clulas derivadas da medula ssea de regenerao do tecido da clula estaminal Comentrios. 2.005, 1 :65-69. doi: 10.1385/SCR:. 1:1:065 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 23. Tse HF, Chan KJY , Lo G, et al. Angiognese no miocrdio isqumico por transplante de medula ssea autlogo de clulas mononucleares intramio. Lancet. 2.003; 361 :47-49. doi:. 10.1016/S0140-6736 (03) 12111-3 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 24. Stamm C, Westphal B, Kleine H, et ai. O transplante autlogo de medula ssea com clulas-tronco para a regenerao do miocrdio. Lancet. 2.003; 361 :45-46. doi:. 10.1016/S0140-6736 (03) 12110-1 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 25. Akar RA, Durdu S, Arat M, et al. . Cinco anos de follow-up aps a implantao transepicrdica de autlogas da medula ssea clulas mononucleares a territrios coronrios ungraftable para pacientes com cardiomiopatia isqumica Jornal Europeu de Cirurgia Cardiotorcica. 2.009; 36 :633-643. doi:. 10.1016/j.ejcts.2009.04.045 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 26. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Regenerao do msculo cardaco infartado humano por transplante de clulas da medula ssea autlogo

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137778/

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A melhoria da actividade funcional da medula ssea, clulas progenitoras circulantes derivados Aps Intra Coronria recentemente isolada Transplant
intracoronrio na doena arterial coronariana crnica (The Study IACT) Journal of the American College of Cardiology. 2.005; 46 :1651-1658. doi:. 10.1016/j.jacc.2005.01.069 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 27. Assmus B, Honold J, Schachinger V, et ai. Transcoronary transplante de clulas progenitoras aps infarto do miocrdio. The New England Journal of Medicine. 2.006; 355 :1222-1232. doi:. 10.1056/NEJMoa051779 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 28. Hermann PC, Huber SL, Herrler T, et ai. Concentrao do total de clulas nucleadas da medula ssea de um dispositivo de ponto de atendimento proporciona um alto rendimento e preserva sua atividade funcional. Cell Transplantation. 2.008, 16 (10) :1059-1069. doi:. 10.3727/000000007783472363 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 29. Iba O, Matsubara H, Nozawa Y , et ai. Angiognese pelo implante de clulas mononucleares do sangue perifrico e plaquetas em membros isqumicos. Circulation. 2.002; 106 :2019-2025. doi:. 10.1161/01.CIR.0000031332.45480.79 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 30. Massberg S, Konrad I, Schrzinger K, et ai. As plaquetas secretam estroma derivado de clulas fator 1alfa e recrutar clulas derivadas da medula ssea progenitoras para trombos arterial in vivo. The Journal of Experimental Medicine. 2.006; 203 :1221-1233. doi:. 10.1084/jem.20051772 [ artigo livre PMC ] [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 31. Dimmeler S, Burchfield J, Zeiher AM. Terapia baseada em clulas de infarto do miocrdio. Arteriosclerose, Trombose e Biologia Vascular. 2.008; 28 :208-216. doi:. 10.1161/ATVBAHA.107.155317 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 32. Lipinski MJ, Biondi-Zoccai GGL, Abbate, A. et ai. Impacto da terapia celular intracoronrio na funo ventricular esquerda no contexto de enfarte agudo do miocrdio. Journal of the American College of Cardiology. 2.007; 50 :1761-1767. doi:. 10.1016/j.jacc.2007.07.041 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 33. Jiang Y , Jahagirdar BN, Reinhardt RL, et ai. . Pluripotncia das clulas-tronco mesenquimais derivadas da medula adulto Nature. 2.002; 418 :41-49. doi:. 10.1038/nature00870 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 34. Cai X, Y Lin, Friedrich CC, et ai. Medula ssea clulas pluripotentes derivadas so pericitos que contribuem para a vascularizao. comentrios Cell Stem. 2.009; 5 :437-445. doi:. 10.1007/s12015-009-9097-6 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 35. Gehling UM, Ergun S, Schumacher L, et al. . Diferenciao in vitro de clulas endoteliais a partir de clulas progenitoras AC133-positivos Sangue. , 2000; 95 :3106-3112. [ PubMed ] 36. Gunsilius, E., Duba, HC, Petzer, AL, Khler, CM, & gasti, GA (2001). Contribuio de clulas endoteliais de origem hematopoitica a formao de vasos sanguneos. Circulation Research , 88 (1)-E1. [ PubMed ] 37. Kong D, Melo LG, Gnecchi M, et al. Mobilizao induzida por citocinas de clulas progenitoras endoteliais circulantes aumenta reparao de artrias lesadas. Circulation. 2.004, 110 :2039-2046. doi:. 10.1161/01.CIR.0000143161.01901.BD [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 38. Nowak G, Karrar A, Holmen C, et ai. Expresso do factor de crescimento endotelial vascular-2 ou do receptor TIE-2 em clulas sanguneas perifricas define populaes de clulas funcionalmente competentes, capazes de re-endotelizao. Circulation. 2.004, 110 :3699-3707. doi:. 10.1161/01.CIR.0000143626.16576.51 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 39. Strehlow K, Werner N, Berweiler J, et ai. O estrognio aumenta a produo de clulas derivadas da medula ssea progenitoras endoteliais e diminui a formao de neo-ntima. Circulation. 2.003; 107 :3059-3065. doi:. 10.1161/01.CIR.0000077911.81151.30 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 40. Walter DH, Rittig K, Bahlmann FH, et al. A terapia com estatina acelera a re-endotelizao: um efeito novo que envolve a incorporao de mobilizao e de medula ssea derivadas de clulas progenitoras endoteliais. Circulation. 2.002, 105 :3017-3024. doi:. 10.1161/01.CIR.0000018166.84319.55 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 41. Werner N, Priller J, Laufs L, et ai. As clulas progenitoras derivadas de medula ssea modular re-endotelizao vascular e formao neointimal: Efeito de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase inibio. arteriosclerose, trombose, e de Biologia Vascular. de 2002; 22 :15671572. doi:. 10.1161/01.ATV.0000036417.43987.D8 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 42. Lee SH, Wolf PL, Escudero R, et al. Expresso precoce de fatores de angiognese na isquemia miocrdica aguda e infarto. N Eng J Med. , 2000; 342 :626-633. doi:. 10.1056/NEJM200003023420904 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 43. Pilarisetti K, SK Gupta. Clonagem e anlise de expresso relativa de rato derivado de clulas do estroma factor-1 (SDF-1) 1: SDF-1 alfa ARNm selectivamente induzida no modelo de rato de enfarte do miocrdio. inflamao. 2.001, 25 :293-300. doi: 10,1023 / A:. 1012808525370 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 44. Y amaguchi J, Kussano KF, Masuo S, et ai. Estroma derivado de clulas fator-1 efeitos sobre a expanso ex vivo de clulas progenitoras endoteliais recrutamento para neovascularizao isqumico. Circulation. 2.003; 107 :1322-1328. doi:. 10.1161/01.CIR.0000055313.77510.22 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 45. Werner N, S Kosiol, Schiegl T, et ai. Circulao de clulas progenitoras endoteliais e resultados cardiovasculares. The New England Journal of Medicine. 2.005; 353 :999-1007. doi:. 10.1056/NEJMoa043814 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 46. Schachinger V, Erbs S, Elssser, A. et ai. Melhor resultado clnico aps a administrao intracoronria de clulas progenitoras da medula ssea derivadas do infarto agudo do miocrdio: resultados finais de 1 ano do estudo REPAIR-AMI. European Heart Journal. 2.006; 27 :2775-2783. doi:. 10.1093/eurheartj/ehl388 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 47. Katz SD, Khan T, Zeballos GA, et ai. Diminuio da atividade da via metablica de L-arginina-xido ntrico em pacientes com insuficincia cardaca congestiva. Circulation. de 1999; 99 . :2113-2117 [ PubMed ] 48. Agnoletti L, Curello S, Bachetti T, et ai. . Soro de pacientes com insuficincia cardaca grave para baixo regula eNOS e proapoptotic: papel do fator de necrose tumoral-alfa . Circulation 1999; 100 . :1983-1991 [ PubMed ] 49. Aicher A, Heeschen C, Mildner Rihm-C, et ai. Papel essencial da xido ntrico sintase endotelial para a mobilizao de clulas-tronco e clulas progenitoras. Medicamentos Naturais. 2.003; 9 :1370-1376. doi:. 10.1038/nm948 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 50. Coke JP, Cantor AH, Tsao P, Zera P, Rowan RA, Billingham ME. Antiaterognica de L-arginina no coelho hipercolesterolmicos. Journal of Clinical Investigation. 1.992; 90 :1168-1172. doi:. 10.1172/JCI115937 [ artigo livre PMC ] [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 51. Candipan RC, Wang BY , Bultrago R, Tsao PS, Cooke JP. Regresso ou progresso. . dependncia de xido ntrico vascular Arteriosclerose, Trombose e Biologia Vascular. , 1996; 16 :44-50. doi:. 10.1161/01.ATV.16.1.44 [ PubMed ] [ Cruz Ref ]

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137778/

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A melhoria da actividade funcional da medula ssea, clulas progenitoras circulantes derivados Aps Intra Coronria recentemente isolada Transplant
52. Blau HM, Brazelton TR, Weimann JM. A expanso do conceito de uma clula-tronco: entidade ou funo? celular. 2.001; 105 :829-841. doi:. 10.1016/S0092-8674 (01) 00409-3 [ PubMed ] [ Cruz Ref ]
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