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Ha aumentado el dao oxidativo del ADN en la descendencia magra normoglucmicos de pacientes diabticos tipo 2 Resumen: Objetivo:
Varios estudios han demostrado un aumento del estrs oxidativo en pacientes con prediabetes y diagnstico reciente de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Se ha propuesto que el estrs oxidativo inicia resistencia a la insulina en individuos genticamente predispuestos. El objetivo de este estudio fue evaluar los marcadores de estrs oxidativo en la primavera de los pacientes con DM2.
Materiales y mtodos.
Se examinaron 60 hijos flacos y normoglucmicos de diabticos tipo 2, conla edad, el sexo y el ndice de masa corporal de 52 sujetos sin historia familiar de DM2 como controles. Mediciones antropomtricos, bioqumicas,de grosor de la ntima media carotdea (IMT) y las mediciones de la prueba oral de tolerancia a la glucosa (SOG) se llevaron a cabo. Superxido dismutasaeritrocitaria y las actividades de la glutatin peroxidasa, el xido ntrico en suero, grupos sulfhidrilo (TSH) total en plasma, el estado antioxidante total del plasma, malondialdehido en plasma y los niveles de 8 hydroxydeoxy-guanosina (8-OHdG)srico;fueron comparados entre los dos grupos.
Resultados.
Los dos grupos fueron similares para las mediciones de la presin arterial, antropomtricas, lpidos, glucosa en ayunas, HOMA-IR y el EIM carotdeo. Los niveles de glucosa durante el TTOG fueron significativamente mayores en los hijos de diabticos tipo 2 que los controles (p = 0,035). Los descendientes de diabticos tipo 2 mostraron un aumento significativo en nivel de 8-OHdG srico (p = 0,005) y los grupos TSH plasmticos (p = 0,032) en comparacin con los controles. Diferencias importantes no se han obtenido en otros niveles de marcadores de estrs oxidativo entre los 2 grupos.
Conclusin.
El principal hallazgo de nuestro estudio fue la presencia de ms dao oxidativo del ADN en los hijos flacos normo glucmicos de los pacientes con diabetes Tipo 2. Hay una necesidad de ms estudios clnicos con el fin de explicar si el estrs oxidativo est presente en sujetos genticamente predispuestos e induce la resistencia a la insulina.
Introduccin.
Las especies reactivas del oxgeno (ROS) son derivados del oxgeno que desempean papeles en varios procesos bioqumicos en condiciones fisiolgicas. El estrs oxidativo se refiere a una condicin en la cual las clulas se someten a una cantidad excesiva de ROS como consecuencia
Revista de Revistas: INCREASED OXIDATIVE DNA DAMAGE IN LEAN NORMOGLYCEMIC OFFSPRING OF TYPE 2 DIABETIC PATIENTS
de un aumento general en la generacin de ROS, una depresin de los sistemas antioxidantes, o ambas cosas. Las ROS no pueden ser inactivadas por reaccin de sistemas antioxidantes con macromolculas celulares y mejorar el proceso de peroxidacin lipdica y dao en el ADN e inducir la modificacion de protena modificaciones. El desglose de los perxidos de lpidos en los sistemas biolgicos produce una serie de aldehdos. Malondialdehdo (MDA) es el aldehdo ms abundante y dominante como resultado de la peroxidacin lipdica. 8 hydroxydeoxyguanosina (8-OHdG) es una base de oxidacin daado promutagenico y ha sido propuesto como un marcador biolgico fiable de dao oxidativo del ADN. Adems, ROS pueden reaccionar con la tirosina para producir radicales tirosilo, los que puede oxidar el xido ntrico (NO) para generar nitrotirosina. Una serie de enzimas antioxidantes, principalmente superxido dismutasa (SOD), catalasa, glutatin peroxidasa (GPX) y numerosos compuestos antioxidantes endgenos y de la dieta son los miembros de los sistemas antioxidantes. SOD cataliza la dismutacin del radical superxido a perxido de hidrgeno menos reactivo. GPX y catalasa convierte el perxido de hidrgeno en agua y oxgeno molecular. La capacidad de un sujeto para resistir el estrs oxidativo es indicado por el estado antioxidante total (TAS). Muchos autores han examinado la relacin entre el estrs oxidativo y enfermedades diversas como el cncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, obesidad, sndrome de ovario poliqustico, diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2.2 Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno complejo metablico de etiologa heterognea como consecuencia de una interaccin entre factores ambientales y genticos. Dos principales alteraciones en el desarrollo de la DM2 son resistencia a la insulina y la secrecin de insulina defectuosas en el pncreas por -clulas en respuesta a la glucosa. Aunque la contribucin del estrs oxidativo con el desarrollo y la progresin de complicaciones de la diabetes son bien sabidas, su papel en la patognesis de la DM2 no est claro. Existe una relacin entre el estrs oxidativo y resistencia a la insulina en el sndrome metablico y manifestaciones relacionadas tales como la aterosclerosis, la hipertensin, la diabetes tipo 2. Marcadores de estrs oxidativo estn elevados en la DM2 clnica, pero hay pocos datos sobre el grado de estrs oxidativo para la resistencia a la insulina en estados pre-diabticos. Varios estudios indican que el aumento del estrs oxidativo y la disfuncin endotelial se presente en las primeras fases de la diabetes, la glucosa en ayunas (IFG) y / o intolerancia a la glucosa (IGT). La predisposicin gentica es importante en la patognesis de la DM2. Los descendientes de diabticos tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Por lo tanto, familiares sanos de primer gradode los pacientes con DM2 son candidatos lgicos para el estudio de los factores que intervienen en la patognesis de la DM2. Estrs oxidativo sistmico puede provocar resistencia a la insulina en clulas cultivadas y animales. Sin embargo, no est claro si el estrs oxidativo puede jugar un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina en los seres humanos. Se ha propuesto que las alteraciones metablicas en los sujetos genticamente predispuestos podran provocar resistencia a la insulina a travs de aumento del estrs oxidativo. Para nuestro conocimiento no hay ningn documento de la investigacin de los marcadores de estrs oxidativo y el estado antioxidante en hijos flacos normoglucmicos de diabticos tipo 2. Por lo tanto, se evalu la MDA como marcador de la peroxidacin lipdica, antioxidantes como SOD, GPX, el total de los grupos sulfhidrilo (TSH) y TAS, y 8-OHdG como marcador de dao oxidativo del ADN en sujetos delgados, normoglucmicos con historia familiar de DM2.
Materiales y mtodos.
Se incluyeron 60 delgados (IMC entre 18,5 y 25 kg / m 2), no diabticos, descendientes de los diabticos tipo 2, y 52 sujetos control normoglucmicos sin historia familiar (FH) de DM2, agrupados en trminos de gnero, edad y masa corporal (IMC). Los participantes fueron reclutados entre el personal del hospital, los estudiantes de medicina y los hijos de pacientes con DM2 admitidos en la consulta externa de Endocrinologa y Metabolismo del Hospital de la Universidad Ege. Antecedentes familiares de diabetes se evaluaron mediante un cuestionario. Los familiares de diabticos tipo 2 se incluyeron en el estudio, si los dos padres, o uno de los padres y un familiar de primer o segundo grado tenan diabetes tipo 2. Todos los sujetos fueron no fumadores, con edades comprendidas entre 18 y 35 aos, libre de infecciones agudas o crnicas, cardiopata isqumica conocida, enfermedad vascular perifrica, hipertensin arterial, dislipemia y cualquier otro problema mdico grave. El protocolo fue aprobado por el Comit tico del Hospital de la Universidad Ege. El consentimiento informado por escrito fue tomado a todos los sujetos antes de participar en el estudio. En primer lugar, todos los pacientes se les realizaron un examen fsico, y las medidas antropomtricas. Su peso corporal se midi en un aparato de impedancia bioelctrica de dos puntos(Tanita TBF 300, TANITA Corp. en Tokio, Japn), validado para los adultos, y su altura se mide con un estadimetro de pared. El IMC fue calculado como el peso corporal (kg) dividido por la altura (m) al cuadrado. La circunferencia de la cintura se midi de acuerdo con un procedimiento estndar descrito anteriormente. La presin arterial se registra como la ltima de las dos mediciones con los sujetos sentados con un esfigmomanmetro. Las muestras de sangre fueron tomadas de la vena ante cubital para pruebas de laboratorio adecuadas despus de un ayuno de 12 horas. Los sujetos con deterioro metablico fueron excluidos. Antes de OGTT, una dieta que contenga 250 gde carbohidratos fue recomendada para todos los sujetos durante 3 das. TTOG se llev a cabo entre las 08:00 y las 10:00 h despus del ayuno nocturno. Tanto los niveles de insulina y glucosa fueron medidos al inicio del estudio, 1 y 2 horas despus de la ingesta de 75 g de glucosa. La glucosa plasmtica se midi inmediatamente por el mtodo de glucosa oxidasa usando un analizador de glucosa (fotmetro de 5010). Nivel de insulina en suero se midi con el ensayo de enzima-etiquetada quimioluminiscenteinmunomtrico (Immulite 2000, Reino Unido). Las personas con metabolismo de la glucosa normal de acuerdo con criterios de la ADA fueron evaluadas por el estrs oxidativo y el estado antioxidante. Despus del ayuno nocturno, muestras de sangre venosa se obtuvieron de una vena antecubital en tubos heparinizados y sin anticoagulante y se centrifugaron a 3 000 rpm durante 20 minutos. Suero, plasma, y lisado de eritrocitos (EL) se almacenaron a - 80 C hasta que los anlisis se realizaron. El EL se prepar segn el mtodo publicados anteriormente. El plasma se elimin de las muestras de sangre en tubos con heparina, y concentrados de hemates se lavaron 2 veces con 9 g / L NaCl y hemolizadas con agua destilada helada (1 / 5, v / v). SOD eritrocitaria y actividades de GPx en hemolizados se determinaron utilizando kits comerciales (Randox, Reino Unido) y un sistema automatizado de analizador Roche P800. El nivel srico de NO se determin mediante la medicin de NO estable de los productos finales, niveles de nitritos y nitratos por el mtodo Miranda 's espectrofotomtrico. El nitrato fue
reducido a nitrito con vanadio (III), y entonces el nivel de nitrito se midi mediante el uso de reactivos de Griess. Esto refleja el total de nitratos y nitritos en la cantidad de la muestra. Diluciones seriadas de nitrato de sodio (Merck, Alemania) fueron utilizadas como estndar. Los niveles de plasma de los grupos de TSH se midieron utilizando el mtodo descrito por Sedlak y Lindsay. Diluciones seriadas de glutatin (Sigma, EE.UU.) se utilizaron para la curva estndar. TASplamtico (glutationmmoleq / L) se midi por el mtodo de espectrofotometra de Erel. Los niveles plasmticos de MDA ndicede la peroxidacin de lpidos se midieron segn lo descrito por Armstrong y al-Awadi, modificado mtodo de Yagi. La curva de calibracin se prepara con 1, 1, 3, 3-tetramethoxypropane (Sigma, EE.UU.). El nivel srico de 8-OHdG nivel, un biomarcador del dao oxidativo del ADN, se determin utilizando kits comerciales (Oxis, EE.UU.). Para todos los participantes, las medidas del grosor ntima-media carotdeo (IMT), que es un marcador sensible para detectar la arteriosclerosis precoz, se realizaron en la parte media de la arteria cartida comn con un equipo de SonolineElegra sistema (Siemens, Erlangen, Alemania ) con un 7,5 MHz linear-array transductor radilogo con experiencia en los exmenes de EE.UU.
Anlisis estadstico.
Todos los anlisis se realizaron con el programa SPSS 18.0. Cada variable se comprob la normalidad de la distribucin por la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. Cuando se ha pasado la prueba de normalidad, test no apareado se utiliz para comparar la progenie de los diabticos tipo 2 y controles para cada una de las variables. La prueba de Mann-Whitney para las variables no distribuidas normalmente. Los datos distribuidos normalmente se expresan como media SD normalmente variables de distribucin se presentan como media IR. El ANOVA medidas repetidas se utiliz para analizar las relaciones entre la historia familiar y niveles de glucosa e insulina durante la PTOG. Pearson 's coeficientes de correlacin se realizaron las correlaciones. El nivel de significancia fue aceptada en p <0,05.
Resultados.
Las caractersticas basales de los grupos en este estudio se muestran en la Tabla 1 . Dos grupos fueron similares en cuanto a edad, sexo, medidas antropomtricas, presin arterial, lpidos, glucosa en ayunas y la insulina, HOMA-IR y los niveles de fi brinogen (p> 0,05). FH + grupo tuvo valores ms altos de glucosa en sangre que FH-grupo de 1 a 2 horas despus de sobrecarga oral de glucosa (p = 0,035) (Fig. . 1). Aunque los niveles de insulina durante la PTOG fueron mayores en el grupo que FH + FH-grupo, la diferencia no fue estadsticamente significativas (p> 0,05) ( Fig. 2). FH + grupo tena niveles elevados de PCR-as de FH-grupo, pero la diferencia no fue estadsticamente significativas (p = 0,058). Mediciones IMT carotdeo tambin fueron similares en los hijos de diabticos tipo 2 y los controles (p> 0,05). Dos grupos fueron analizados en trminos de estrs oxidativo, el estado antioxidante y dao oxidativo del ADN ( Tabla 2). Actividades de eritrocitos SOD y GPx, sin suero, plasma TAS, y los niveles plasmticos de MDA se encontr que eran similares en ambos grupos. En comparacin con los sujetos sin FH, la progenie de los diabticos tipo 2 mostraron un
incremento significativo en los niveles de suero de 8-OHdG (p = 0,005) y los grupos de plasma de TSH (p = 0,032). En la poblacin estudiada, el anlisis de correlacin se realiz entre el estrs oxidativo, el estado antioxidante, el dao oxidativo del ADN, y la glucosa, los niveles de insulina. Eritrocitos actividad GPx se correlacion negativamente con el nivel de glucosa en 1 h de la SOG (r = - 213, p = 0,028), TAS se correlacion positivamente con el nivel de glucosa en 1 h de la SOG (r = 236, p = 0,012), los niveles de insulina en ayunas (r = 366, p = 0,001), 1 h (r = 209, p = 0,027) y 2 h (r = 227, p = 0,016) de la SOG, MDA se correlaciona positivamente con el nivel de insulina en 1 h de la SOG (r = 261, p = 0,006) (tabla 3).
Discusin.
El principal hallazgo de nuestro estudio fue la presencia de la evidencia de dao oxidativo del ADN en los hijos lean, normoglucmicos de diabticos tipo 2. Un estudio que han mostrado mayor dao oxidativo del ADN en pacientes con regulacin de la glucosa (IGR) y DM2 de diagnstico reciente. Song y sus colegas han revelado una correlacin significativas entre el dao del ADN y la hiperglucemia, resistencia a la insulina y la disfuncin de las clulas beta. En este estudio, MDA plasmtico y el estado antioxidante (TAS, el contenido de GSH eritrocitario y la actividad SOD) tambin han sido evaluadas. Autores han propuesto que la hiperglucemia en el IGR estado hizo que el predominio del estrs oxidativo sobre los sistemas de defensa antioxidante, lo que lleva a dao oxidativo del ADN, lo que posiblemente contribuye a la disfuncin de las clulas beta, resistencia a la insulina, hiperglucemia y ms evidente. Con el fin de examinar la efect del recorrido de glucosa en la activacin del estrs oxidativo, Zheng y sus colegas han comparado los datos del sistema de monitorizacin continua de glucosa (CGMS), con niveles de marcadores de estrs oxidativo, 8-iso-PGF2 , 8-H-dG, y el contenido de
protenas carbonilo en los sujetos con regulacin de la glucosa normal (NGR) y IGR. Por ltimo, se han informado de que las excursiones de glucosa en sujetos con DM2 IGR y desencadenar la activacin del estrs oxidativo. In vitro, la cultura prolongada de las clulas beta con niveles elevados de glucosa disminuye la liberacin de insulina, el contenido de insulina y la secrecin de insulina. Dado que las clulas beta tienen una capacidad antioxidante de baja, son extremadamente sensibles a estrs oxidativo asociado con el metabolismo de la glucosa en exceso. Por otra parte, la exposicin crnica a la glucosa y cidos grasos libres puede dar lugar a una mayor produccin de ROS y la activacin de las vas sensibles al estrs. Nuestros hallazgos sugieren una ficcin con estos resultados apoyan la relacin entre el estrs oxidativo y los niveles de glucosa. Aunque hemos encontrado que tanto los niveles de glucosa durante la PTOG y el suero de 8-OHdG fueron significativamente ms altos en la primavera de los diabticos tipo 2 que los sujetos sin FH, que no pudo demostrar una correlacin entre la glucosa y los niveles de 8-OHdG. Al-Aubaidy ha hecho hincapi en que el suero de 8-OHdG es un marcador precoz de estrs oxidativo en los pacientes con pre-diabetes y diabetes tipo 2. Adems, ningn cambio signifi cativo en el MDA y eritrocitos reduce los niveles de glutatin se ha observado, se ha encontrado que el 8-OH-dG nivel fue significativamente mayor en el pre-diabticas, en comparacin con el grupo control en nuestro estudio, 8-OHdG nivel fue mayor en la primavera de los diabticos tipo 2 que el grupo control, mientras que el nivel de MDA no se diferencia erent. Por lo tanto, tambin creemos que el suero de 8-OHdG medida puede ser ms sensible en comparacin con otros marcadores de estrs oxidativo, especialmente en estados tempranos de las enfermedades. Msculo esqueltico y tejido adiposo son los tejidos ms importantes que intervienen en la patognesis de la resistencia a la insulina. Recientemente, varios investigadores han propuesto que el estrs oxidativo es uno de los mecanismos fisiopatolgicos de la resistencia a la insulina. Una hiptesis de algunos relacionados con el papel del estrs oxidativo en la resistencia a la insulina han sido reportados. Cuando la ingesta de caloras excede el consumo de energa, la generacin de superxido se incrementa en la cadena de transporte electrnico mitocondrial. Se ha propuesto que la resistencia a la insulina puede ser considerado como un mecanismo compensatorio que protege las clulas contra la glucosa ms insulina estimulada y absorcin de cidos grasos, y as el dao oxidativo. Varios estudios animales y humanos han demostrado que los antioxidantes mejoran la sensibilidad a la insulina, que apoyan esta hiptesis. Adems, ROS inducida por disfuncin mitocondrial puede dar lugar a alteraciones del metabolismo lipdico, aumentando el contenido de lpidos intracelulares y contribuir a la resistencia a la insulina-dependiente de lpidos en los miocitos. In vitro la exposicin a estrs oxidativo conduce a la resistencia a la insulina de sealizacin de la insulina distal y disminucin de la actividad de transporte de glucosa estimulada por insulina. Las clulas beta y las clulas endoteliales puede ser ms AFF eja por la sobrealimentacin, ya que no son dependientes de insulina para la captacin de glucosa. Por lo tanto, no puede regular la influjo de nutrientes por medio de la resistencia a la insulina, y deben permitir que las concentraciones intracelulares para aumentar an ms. Las clulas beta tienen tambin la capacidad antioxidante de baja, y esto los hace muy sensibles al estrs oxidativo.
El estudio de Framingham Off primavera ha puesto de manifiesto que el estrs oxidativo sistmico se asocia con resistencia a la insulina en individuos no diabticos y entre los subgrupos de alto riesgo de diabetes, incluso despus de considerar el IMC. Recientemente, Samocha-Bonet y sus colegas han propuesto que la inflexibilidad metablicas en sujetos genticamente predispuestos a la DM2 podra provocar resistencia a la insulina a travs de aumento del estrs oxidativo. Las mitocondrias son una fuente significativa de radicales superxido, y la disfuncin mitocondrial juega un papel en el desarrollo de la diabetes y resistencia a la insulina. Se ha demostrado que las tasas de oxidacin de sustratos msculo mitocondrial se redujo en resistentes a la insulina magra, de primavera, cuando la insulina en comparacin con sujetos de control sensible mediante el uso de espectroscopia por resonancia magntica. Resistencia a la insulina est presente incluso en los no diabticos familiares de primer grado de inclinacin sujetos con diabetes Tipo 2. En nuestro estudio, HOMA-IR, los niveles de insulina durante la PTOG fueron mayores en los sujetos FH + que el grupo control, pero la diferencia rencia no fue estadsticamente significativa cant. La razn para el hecho de que no se pudo determinar una diferencia rencia entre 2 grupos en cuanto a resistencia a la insulina puede estar relacionado con el mtodo utilizado para medir la resistencia a la insulina. El estndar de oro para medir la resistencia a la insulina es la tcnica de clamphiperinsulinmico. Dado que este mtodo se requiere una considerable experiencia y equipos extensa. Valoracin del modelo homeosttico de resistencia a la insulina (HOMA-IR), que es ms fcil mtodo para estimar la resistencia a la insulina se utiliza en el presente estudio. Sin embargo, este ndice tiene una baja sensibilidad y de la ciudad especficamente para la deteccin de resistencia a la insulina en individuos no diabticos. Plasma grupos de TSH y los niveles de 8-OH-dG se incrementaron, asimismo, en la primavera de los diabticos tipo 2 en comparacin con los sujetos sin FH. Este resultado sugiere un aumento del dao oxidativo del ADN y un aumento compensatorio en el nivel de TSH en pacientes con historia familiar de diabetes tipo 2. Sin embargo, rencias no se observaron diferencias entre los dos grupos de otros marcadores de estrs oxidativo y el estado antioxidante. El anlisis de correlacin realizado entre el estrs oxidativo, el estado antioxidante, y niveles de glucosa e insulina tambin revel diferencias erent resultados. Eritrocitos actividad GPx se correlacion negativamente con el nivel de glucosa en 1 h de la SOG, TAS se correlacion positivamente con el nivel de glucosa en 1 h de la SOG, el nivel de insulina en h 0, 1 y 2 del TTOG, y MDA se correlaciona positivamente con el nivel de insulina en un h de la SOG. En este estudio, aumenta el dao oxidativo del ADN fue encontrado en normoglucmicos magra de primavera de los diabticos tipo 2. Sin embargo, no hemos podido demostrar una relacin defi infinita entre el estrs oxidativo y el metabolismo de la glucosa o resistencia a la insulina. Es necesario realizar ms estudios clnicos con el fin de explicar si el estrs oxidativo est presente en sujetos genticamente predispuestos e induce la resistencia a la insulina.
UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
REVISTA MDICA
ASIGNATURA
MEDICINA I
DOCENTE
DRA. KARINA LA MADRID BARRETO.
ALUMNO
NORIEGA FLORES CARLOS.
Piura , agosto del 2013
Comentario: El trabajo antes expuesto nos demuestra, a travs de estudios y mtodos clnicos y de laboratoriovalidados internacionalmente, queexiste dao oxidativo del ADN en los hijos delgados y sanos de pacientes con diabetes Tipo 2, No solo nos indica que el dao oxidativo es una causa esencial en el progreso y complicaciones de enfermedades crnicas como Diabetes tipo 2, sino que forma parte de su patognesis y de su herencia a los familiares prximos de los ya enfermos. Sin embargo las pruebas estadsticas no son del todo determinante, por lo que hay una necesidad de realizar ms estudios clnicos con el fin de explicar si el estrs oxidativo est presente en personas genticamente predispuestas e induce la resistencia a la insulina como forma de patognico de la diabetes tipo 2.

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Ha aumentado el dao oxidativo del ADN en la descendencia magra normoglucmicos de pacientes diabticos tipo 2 Resumen: Objetivo:

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

DRA. KARINA LA MADRID BARRETO.

NORIEGA FLORES CARLOS.

Piura , agosto del 2013

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