I. DEFINIES A.

Imungeno
Uma substncia que induz uma resposta imune especfica.

B. Antgeno (Ag)
Uma substncia que reage com os produtos de uma resposta imune especfica.

C. Hapteno
Uma substncia que no imunognica, mas que pode reagir com os produtos de uma resposta imune especfica. Haptenos so pequenas molculas que jamais poderiam induzir uma resposta imune quando administradas sozinhas, mas que podem quando acopladas a uma molcula carreadora. Haptenos livres, entretanto, podem reagir com produtos da resposta imune depois que tais produtos so lanados. Haptenos tm a propriedade de antigenicidade, mas no imunogenicidade.

D. Epitopo ou Determinante Antignico

Aquela poro de um antgeno que combina com os produtos de uma resposta imune especfica.

E. Anticorpo (Ab)
Uma protena especfica que produzida em resposta a um imungeno e que reage com um antgeno.

II. FATORES QUE INFLUENCIAM A IMUNOGENICIDADE A. Contribuio do Imungeno

1. Estranheza O sistema imune normalmente discrimina entre o prprio e no prprio de modo que somente molculas estranhas so imunognicas. 2. Tamanho No h um tamanho absoluto acima do qual uma substncia ser imunognica. Entretanto, em geral, quanto maior a molcula mais imunognica ela poder ser. 3. Composio Qumica Em geral, quanto mais complexa quimicamente a substncia for mais imunognica ela ser. Os determinantes antignicos so criados pela sequncia primria dos resduos no polmero e/ou pela estrutura secundria, terciria ou quaternria da molcula. 4. Forma fsica Em geral antgenos particulados so mais imunognicos do que os solveis e antgenos denaturados mais imunognicos do que a forma nativa. 5. Degradabilidade Antgenos que so facilmente fagocitados so geralmente mais imunognicos. Isso porque para a maioria dos antgenos (antgenos Tdependentes, ver abaixo) o desenvolvimento de uma resposta imune exige

que o antgeno seja fagocitado, processado e apresentado a clulas T auxiliares por uma clula apresentadora de antgeno (APC).

B. Contribuio do Sistema Biolgico

1. Fatores Genticos Algumas substncia so imunognicas em uma espcie, mas no em outra. Similarmente, algumas substncias so imunognicas em um indivduo, mas no em outros (isto , responsivos e no responsivos). As espcies ou indivduos podem ser desprovidos ou terem alterados genes que codificam para os receptores de antgeno nas clulas B e T ou eles podem no ter os genes apropriados necessrios para a APC apresentar o antgeno s clulas T auxiliares. 2. Idade Idade tambm influencia a imunogenicidade. Usualmente os muito jovens e os muito idosos tm diminuda a habilidade de montar uma resposta imune em resposta a um imungeno.

C. Mtodo de Administrao
1. Dose A dose de administrao de um imungeno pode influenciar sua imunogenicidade. H uma dose de antgeno acima ou abaixo da qual a resposta imune no ser tima. 2. Via Geralmente a via subcutnea melhor que a via intravenosa ou intragstrica. A via de administrao do antgeno tambm pode alterar a natureza da resposta. 3. Adjuvantes Substncias que podem aumentar a resposta imune a um antgeno so chamadas adjuvantes. O uso de adjuvantes, entretanto, freqentemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e inflamao.

III. NATUREZA QUMICA DOS IMUNGENOS A. Protenas

A grande maioria dos imungenos so protenas. Estas podem ser protenas puras ou elas podem ser glicoprotenas ou lipoprotenas. Em geral, protenas so usualmente muito bons imungenos.

B. Polissacardeos
Polissacardeos puros e lipopolissacardeos so bons imungenos.

C. cidos Nucleicos
cidos nucleicos so usualmente pobremente imunognicos . Entretanto, eles podem se tornar imunognicos quando em fita simples ou quando complexado com protenas.

D. Lipdios
Em geram lipdios so no-imunognicos, embora eles possam ser

haptenos.

IV. TIPOS DE ANTGENOS A. Antgenos T-independentes Figura 1 Em um antgeno, o mesmo determinante antignico Propriedades dos antgenos T-independentes repetido muitas 1. Estrutura polimrica vezes
Antgenos T-independentes so antgenos que podem estimular diretamente as clulas B a produzirem anticorpos sem a necessidade da clula T auxiliar. Em geral, polissacardeos so antgenos T-independentes. As respostas a esses antgenos diferem das respostas a outros antgenos.

Esses antgenos so caracterizados pelo mesmo determinante antignico repetido muitas vezes como ilustrado na Figura 1. 2. Ativao policlonal de clulas B Muitos desses antgenos pode ativar clones de clulas B especficos para outros antgenos (ativao policlonal). Antgenos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2 baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente clulas B. Antgenos T-independentes Tipo 1 so ativadores policlonais enquanto Tipo 2 no . 3. Resistncia a degradao Antgenos T-independentes so geralmente mais resistentes a degradao e assim eles persistem por perodos de tempo mais prolongados e continuam a estimular o sistema imune.

B. Antgenos T-dependentes
Antgenos T-dependentes so aqueles que no estimulam diretamente a produo de anticorpos sem a ajuda das clulas T. Protenas so antgenos T-dependentes. Estruturalmente esses antgenos so caracterizados por algumas cpias de determinantes antignicos muito diferentes como ilustrado na Figura 2.

Figura 2 Antgenos Tdependentes so caracterizados por algumas cpias de muitos determinantes antignicos diferentes

V. CONJUGADOS CARREADOR-HAPTENOS A. Definio

Conjugados carreador-haptenos so molculas imunognicas s quais haptenos se acoplam covalentemente. A molcula imunognica chamada carreador.

B. Estrutura
Estruturalmente esses conjugados so caracterizados por possuir determinantes antignicos do carreador nativos, assim como novos determinantes criados pelo hapteno (determinantes haptnicos) como ilustrado na Figura 3. O determinante ento criados pelo hapteno consiste no hapteno e alguns dos resduos adjacentes, embora o anticorpo produzido ao determinante ir reagir tambm com o hapteno livre. Em tais

Figura 3

Conjugados carreadorhaptenos tm determinantes antignicos conjugados o tipo de carreador determina se a resposta ser Tindependente ou T-dependente. nativos do carreador e tambm novos determinantes do hapteno

VI. DETERMINANTES ANTIGNICOS A. Determinantes reconhecidos pelas clulas B

1. Composio Determinantes antignicos reconhecidos pelas clulas B e os anticorpos secretados pelas clulas B so criados pela seqncia primria de resduos no polmero (linear ou determinantes de seqncia) e/ou pela estrutura da molcula secundria, terciria ou quaternria (determinantes conformacionais). 2. Tamanho Em geral determinantes antignicos so pequenos e so limitados a aproximadamente 4-8 resduos (aminocidos ou acares). O stio de combinao do anticorpo acomoda um determinante antignico de aproximadamente 4-8 resduos. 3. Nmero Embora, em teoria, cada 4-8 resduos possa constituir um determinante antignico em separado, na prtica, o nmero de determinantes antignicos por antgeno muito menor do que o teoricamente possvel. Usualmente os determinantes antignicos so limitados quelas pores do antgeno que so acessveis a anticorpos como ilustrado na Figura 4 (determinantes antignicos esto indicados em preto).

Figura 4 Determinantes antignicos so usualmente limitados quelas pores do antgeno que so acessveis a anticorpos mostrados em preto para esta protena contendo ferro

B. Determinantes reconhecidos por clulas T

1. Composio Determinantes antignicos reconhecidos por clulas T so criados pela seqncia primria de aminocidos em protenas. Clulas T no reconhecem antgenos de polissacardeos ou de cidos nucleicos. por essa rao que polissacardeos so geralmente antgenos T-independentes e protenas so geralmente antgenos T-dependentes. Os determinantes no devem estar localizados na superfcie exposta do antgeno uma vez que o reconhecimento do determinante pelas clulas T requer que o antgeno seja degradado proteoliticamente em peptdeos menores. Peptdeos livres no so reconhecidos pelas clulas T, ao invs disso os peptdeos se associam com molculas codificadas pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e o complexo de molculas do MHC + peptdeo que reconhecido pelas clulas T.

2. Tamanho Em geral determinantes antignicos so pequenos e so limitados a aproximadamente 8-15 aminocidos. 3. Nmero Embora, em teoria, cada 8-15 resduos possa constituir um determinante antignico em separado, na prtica, o nmero de determinantes antignicos por antgeno muito menor do que teoricamente possvel. Os determinantes antignicos so limitados a aquelas pores do antgeno que pode ligar a molculas MHC. por isso que h diferenas nas respostas de indivduos diferentes.

VII. SUPERANTGENOS
Quando o sistema imune encontra um antgeno T-dependente convencional, somente uma pequena frao (1 em 10 4 -105) da populao de clula T capaz de reconhecer o antgeno e se tornar (resposta monoclonal/oligoclonal). Entretanto, h alguns antgenos que ativam policlonalmente uma grande frao de clulas T (at 25%). Esses antgenos so chamadossuperantgenos (Figura 5). Exemplos de superantgenos incluem: Endotoxinas estafiloccicas (intoxicao alimentar), toxina de choque txico estafiloccico (sndrome de choque txico), toxinas de esfoliao estafiloccica (sndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirognicas estreptoccicas (choque). Embora superantgenos bacterianos so os mais bem estudados h superantgenos associados com vrus e outros microrganismos tambm. As doenas associadas com a exposio a superantgenos so, em parte, devidas hiper ativao do sistema imune e subseqente liberao de citocinas biologicamente ativas pelas clulas T ativadas.

Figura 5 Superantgenos ativam grande parte das clulas T ao contrrio dos antgenos Tdependentes convencionais

VIII. DETERMINANTES RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE INATO

Determinantes reconhecidos pelos componentes do sistema imune inato (no especfico) difere daqueles reconhecidos pelo sistema imune adaptativo (especfico). Anticorpos, e receptores de clulas B e T reconhecem determinantes separados e demonstram um elevado grau de especificidade, permitindo o sistema imune adaptativo reconhecer e reagir a um patgeno particular. Contrariamente, componentes do sistema imune inato reconhecem padres moleculares variados encontrados em patgenos, mas no no hospedeiro. Dessa forma, eles so desprovidos do elevado grau de especificidade vista no sistema imune adaptativo. Os padres moleculares variados reconhecidos pelo sistema imune inato chamado PAMPS (padres moleculares associados a patgenos) e os receptores de PAMPS so chamados PRRs (padres de reconhecimento de receptores). Um PRR particular pode reconhecer um padro molecular que deve estar presente em uma quantidade de patgenos diferentes permitindo o receptor a reconhecer uma variedade de patgenos diferentes. Exemplos de alguns PAMPs e PRRs esto ilustrados na Tabela 1.

Tabela 1 Exemplos de padres moleculares associados

a patgenos e seus receptores PAMP Componentes da parede celular microbiana Carboidratos contento manose Polinions Lipoprotenas de bactria Gram+ Componentes de parede celular de leveduras RNA de fita dupla LPS (lipopolissacardeo de bactria Gram negativa) PRR Consequncias Biolgicas da Interao Opsonizao, Ativao do complemento Opsonizao Ativao do complemento Fagocitose Ativao de macrfago, secreo de citocinas inflamatrias Produo de interferon (antiviral) Ativao de macrfago, secreo de citocinas inflamatrias Ativao de macrfago, secreo de citocinas inflamatrias Produo de interferon (antiviral) Ativao de macrfago, secreo de citocinas inflamatrias

Complemento Protenas ligadoras de manose Receptores scavenger TLR-2 (Receptor tipo toll-2)

TLR-3

TLR-4

Flagelina (flagelo bacteriano)

TLR-5

RNA viral de fita simples rico em U

TLR-7

DNA contendo CpG

TLR-9