ACTUALIZACIN

Hiperaldosteronismo primario y secundario

M. Luque Ramrez, M. Alpas Buesa, F. lvarez Blasco y H.F. Escobar Morreale
Grupo de Investigacin en Diabetes, Obesidad y Reproduccin Humana. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Instituto Ramn y Cajal de Investigacin Sanitaria IRYCIS. Madrid. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. Espaa

Palabras Clave:
- Hiperaldosteronismo primario - Hipertensin arterial secundaria - Hipopotasemia - Mineralocorticoides - Aldosterona - Diagnstico bioqumico - Tratamiento

Resumen
El hiperaldosteronismo primario es la causa ms comn de hipertensin arterial secundaria, con una prevalencia estimada del 5-10% del total de la poblacin hipertensa. Esta entidad cursa con hipertensin arterial, en una minora de casos hipopotasemia, y un incremento del riesgo de dao cardiovascular como consecuencia del exceso de aldosterona. La aproximacin diagnstica se realiza en tres pasos: deteccin de casos mediante la determinacin del cociente aldosterona/actividad de renina plasmtica en condiciones estndar, una prueba de supresin para la confirmacin bioqumica y, finalmente, una subclasificacin etiolgica inicial con una prueba de imagen suprarrenal (TC). La suprarrenalectoma laparoscpica unilateral y los antagonistas del receptor de mineralocorticoides son el tratamiento de eleccin para los pacientes con enfermedad unilateral y bilateral, respectivamente. Otras entidades que cursan con un exceso de accin mineralocorticoidea pero presentan niveles disminuidos de aldosterona son el exceso aparente de mineralocorticoides, la resistencia primaria a glucocorticoides, el sndrome de Liddle, los tumores productores de deoxicorticosterona, ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congnita y la hipertensin exacerbada por el embarazo.

Keywords:
- Primary aldosteronism - Secondary hypertension - Hypokalemia - Mineralocorticoids - Aldosterone - Biochemical testing - Treatment

Abstract
Primary and secondary aldosteronism
Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension with and stimated prevalence ranging from 5 to 10% of all hypertensive patients. This entity presents with hypertension, in a minority of cases hypokalemia, and an increased risk of cardiovascular damage due to aldosterone excess. The diagnosis is made following a three-step approach: case-detection accomplished by measuring an ambulatory random plasmatic aldosterone concentration- renin activity ratio on standard testing conditions, aldosterone confirmatory supression testing, and then, an initial subtype classification by means of an adrenal imaging test (CT) to exclude potential malignant lesions. Unilateral laparoscopic adrenalectomy and mineralocorticoid receptor antagonist drugs are the choice treatment for patients with unilateral and bilateral disease, respectively. Other entities presenting with mineralocorticoid excess action but low aldosterone plasmatic concentration are apparent mineralocorticoid excess syndrome, primary cortisol resistance, Liddles syndrome, deoxycorticosterone-producing tumors, certain types of congenital adrenal hyperplasia and hypertension exacerbated by pregnancy.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Concepto
Definimos como hiperaldosteronismo primario (HAP) a una produccin inapropiadamente elevada de aldosterona, relativamente autnoma, originada en la gran mayora de los casos en la corteza de la glndula suprarrenal, que se acompaa de una supresin de la sntesis y liberacin de renina (actividad de renina plasmtica [ARP] inferior a 1 ng/ml/hora o concentracin directa de renina (CDR) por debajo del lmite de deteccin de la tcnica de ensayo), y que no es suprimible con una carga oral o intravenosa de sodio1. El HAP, muchas veces infradiagnosticado, se considera en la actualidad la principal causa de hipertensin arterial (HTA) secundaria de origen endocrino potencialmente curable, con una prevalencia estimada del 5-10% de la poblacin hipertensa2,3. El hiperaldosteronismo secundario se define como la presencia de unas concentraciones elevadas de aldosterona en respuesta a un incremento de las CDR y ARP, hiperreninemia, que se produce en situaciones que cursan con una disminucin del volumen circulante efectivo (sndrome nefrtico, insuficiencia heptica e insuficiencia cardiaca, casos en los que no tiene por qu asociarse a HTA), disminucin de la presin de perfusin renal e isquemia renal (hipertensin renovascular), activacin del sistema renina-angiotensina (SRA) (HTA maligna) o produccin autnoma por un tumor (reninoma). El concepto de exceso aparente de mineralocorticoides (EAM) define aquellas situaciones en las que una alteracin, congnita o adquirida, en la inactivacin a nivel renal del cortisol circulante en cortisona conduce a la acumulacin del primero y su unin con alta afinidad al receptor de mineralocorticoides, desencadenando todas las acciones mediadas por su activacin4. El pseudohiperaldosteronismo o sndrome de Liddle es una alteracin caracterizada por un incremento de la reabsorcin tubular de sodio, prdida urinaria de potasio e HTA, consecuencia de una mutacin en el canal epitelial de sodio sensible a amiloride, pero que cursa con una disminucin de la CDR y ARP, y con niveles circulantes bajos de aldosterona5. Otros trastornos por exceso de accin mineralocorticoidea son el aumento de las concentraciones y la accin de la desoxicorticosterona (DOCA) en ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), tumores suprarrenales productores de DOCA o la resistencia primaria a glucocorticoides, y la hipertensin exacerbada por el embarazo.

merular6. La funcin principal de la aldosterona es el mantenimiento del volumen sanguneo circulante. Los principales reguladores de su sntesis y liberacin son los que enumeramos a continuacin.

Angiotensina II
La produccin de angiotensina II (A-II) correlaciona inversamente con el volumen circulante7. Su sntesis es regulada a su vez por el SRA (fig. 1) y, en ausencia de este sistema, (por ejemplo, pacientes nefrectomizados) se pierde el estmulo de la hipovolemia sobre la secrecin de aldosterona8. En las clulas yuxtaglomerulares de la arteriola aferente se sintetiza la enzima proteoltica renina que se almacena en grnulos secretores. Estmulos que producen la liberacin de esta enzima almacenada son la hipoperfusin renal (hipotensin arterial, deplecin de volumen real o efectiva, como en el caso de la insuficiencia cardiaca o heptica), el incremento de la actividad simptica (cambios posturales), la ingesta de sodio (Na+) y la hipopotasemia9. Inhibidores de la liberacin de renina son la propia A-II y el pptido natriurtico auricular (PNA). Estos estmulos son detectados por receptores de presin en la arteriola aferente renal, cardiacos y arteriales sistmicos, y quimiorreceptores en la mcula densa del tbulo distal que responden al descenso de las concentraciones de cloro (Cl-) estimulando la liberacin de renina mediada por prostaglandinas (PGE2 y PGI2), o bien inhibiendo su liberacin en el escenario contrario mediante la produccin de adenosina10. La renina produce la escisin del precursor angiotensingeno, 2-globulina de sntesis heptica, en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) (diana de los inhibidores de la ECA [IECA]) que se sintetiza fundamentalmente a nivel pulmonar, endotelial y de la glndula suprarrenal, convierte la angiotensina I en A-II. La A-II, a travs de su unin a los receptores AT111, estimula la sntesis de aldosterona aumentando la actividad de enzimas como la P450scc, enzima limitante de la esteroidognesis adrenal y que cataliza la conversin de colesterol en pregenenolona a nivel mitocondrial, y de P450aldo. Tambin ejerce efectos directos sobre la reabsorcin de Na+ y agua en el tbulo proximal12, y produce vasoconstriccin arteriolar tanto directamente como facilitando la liberacin de noradrenalina y aumentando la sensibilidad a esta, lo que se traduce en un incremento de los valores de presin arterial. Asimismo, posee un efecto vasoconstrictor de la arteriola aferente y eferente renal, participando en la regulacin del flujo renal y de la tasa de filtracin glomerular12. Su unin a los receptores AT2 tiene efectos profibrticos y proliferativos en la pared arterial11.

Etiopatogenia y fisiopatologa
La aldosterona se sintetiza en la zona glomerular de la corteza suprarrenal a partir de la corticosterona, proceso facilitado por la baja concentracin en esta capa cortical de la enzima P450c17 (con actividad 17-hidroxilasa y 17,20-desmolasa), que cataliza el paso de pregnenolona y progesterona a 17-hidroxipregnenolona y 17-progesterona, respectivamente, para su ulterior conversin en diferentes pasos en cortisol y andrgenos6. La conversin de corticosterona en aldosterona es catalizada por la accin de la P450aldo (aldosterona sintasa) que se expresa nicamente en la zona glo872
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Hiperpotasemia
Estimula la sntesis de aldosterona, incrementando la transcripcin de P450aldo. Otros estmulos de la sntesis y secrecin de aldosterona menos potentes son la corticotropina (ACTH) de forma aguda y la hiponatremia.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

Volumen circulante efectivo Actividad simptica (cambios posturales) + Clulas yuxtaglomerulares RENINA + Angiotensina-I Mcula densa [CT] tubular K+ ECA ACTH Angiotensingeno Angiotensina-II Aldosterona + K+ Prdidas renales K+ y H+ Barorreceptores Presin perfusin renal PNA K+ Retencin tubular Na+

Fig. 1. Regulacin fisiolgica del volumen circulante efectivo por el sistema renina-angiotensina-aldosterona. ACTH: corticotropina; ECA: enzima conversora de la angiotensisna; PNA: pptido natriurtico auricular.

Aldosterona
La aldosterona ejerce su accin, al igual que el resto de los esteroides suprarrenales, induciendo la sntesis de diversas protenas gracias a la expresin de genes nucleares tras su unin al receptor de mineralocorticoides. El cortisol puede unirse tambin al receptor de mineralocorticoides con la misma afinidad que la aldosterona, pero pese a que sus niveles plasmticos son 100 veces superiores a los de esta, los rganos diana cuentan con la presencia de una enzima, la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que se encarga de inactivar el cortisol en cortisona4. Situaciones patolgicas hereditarias o adquiridas que bloquean (ingesta de regaliz) o sobrepasan la capacidad de accin de esta enzima (sndrome de Cushing) dan lugar al cuadro de EAM, en el que un fallo en la inactivacin del cortisol conduce a su unin al receptor de mineralocorticoides, ejerciendo los efectos metablicos mediados por este 4. Este receptor de localizacin citoplasmtica en estado de inactivacin sufre un cambio conformacional tras su unin con la aldosterona y una traslocacin al ncleo celular donde ejerce su funcin como factor de transcripcin. La regulacin del volumen circulante por aldosterona se realiza mediante el incremento de la reabsorcin de Na+ y Cl- en la nefrona distal (tbulo colector cortical y papilar), que se acompaa de un aumento de la eliminacin urinaria de K+ e H+ y retencin hdrica13. La unin de la aldosterona a su receptor induce la sntesis de protenas serina quinasas y K-ras 2 que regulan la actividad y estabilizan el canal epitelial de sodio14. Tambin incrementa la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral de la clula epitelial de la nefrona, permitiendo el intercambio de Na+ y K+ a este nivel. La secrecin de K+, adems, se ve favorecida pasivamente por la creacin de un gradiente elctrico tras el paso de Na+ al interior celular. Situaciones con un descenso del volumen circulante efectivo conducen a un incremento

de la reabsorcin de Na+ en el tbulo proximal por efecto de la A-II, y en la nefrona distal por la aldosterona. La retencin de agua proximal disminuye el fluido de forma distal contrarrestando parcialmente el efecto de la aldosterona sobre las concentraciones de K+. No obstante, esta regulacin puede verse sobrepasada en situaciones de secrecin autnoma de aldosterona y provocar hipopotasemia. Por otro lado, el estmulo crnico mineralocorticoideo durante 3 a 5 das o una ganancia media de 3 kg desencadena un mecanismo de contrarregulacin conocido como fenmeno de escape, que se acompaa de prdida renal de Na+ y agua, mediado por la liberacin de pptido PNA y una natriuresis de presin provocada por fenmenos hemodinmicos locales, que normaliza de nuevo el volumen circulante, y que explica la ausencia de edemas caracterstica de los pacientes con HAP. Otros efectos no clsicos de la aldosterona son la induccin de la expresin de genes colgenos, genes relacionados con factores de crecimiento y genes mediadores de inflamacin, cuya activacin conlleva una mayor prevalencia de lesin de rgano diana (cardiopata, nefropata) y eventos cardiovasculares en pacientes con HAP en comparacin con aquellos con HTA esencial u otras causas de HTA secundaria15.

Clasificacin
Las causas de HTA relacionadas con un exceso de accin mineralocorticoidea se muestran en la tabla 1. La etiologa ms frecuente del HAP es la hiperplasia bilateral idioptica (aproximadamente el 60% de los casos) y el adenoma productor de aldosterona o sndrome de Conn (aproximadamente el 35% de los casos). Por el contrario, la hiperplasia suprarrenal unilateral primaria (aproximadamente el 2% de los casos) y la produccin aislada de aldosterona por un carMedicine. 2012;11(15):871-82

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 1

Causas de hipertensin arterial originadas por un exceso de accin mineralocorticoidea

Hiperaldosteronismo primario (aldosterona alta y renina baja) Adenoma productor de aldosterona o sndrome de Conn Hiperplasia bilateral idioptica Hiperplasia unilateral primaria Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona Hiperaldosteronismo primario familiar Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides Hiperaldosteronismo familiar tipo 2 (adenoma productor de aldosterona o hiperplasia bilateral idioptica) Adenoma productor de aldosterona asociado a neoplasia endocrina mltiple tipo 1 Adenoma extrasuprarrenal productor de aldosterona ectpica Hiperdesoxicorticosterismo (aldosterona baja y renina baja) Hiperplasia adrenal congnita Dficit de 11-hidroxilasa Dficit de 17-hidroxilasa Tumor productor DOCA Resistencia primaria a glucocorticoides Exceso aparente de mineralocorticoides (aldosterona baja y renina baja) Gentico Tipo 1 Tipo 2 Adquirido Tipo 1 (ingesta de regaliz o carbenoxolona) Tipo 2 (sndrome de Cushing) Hiperaldosteronismo secundario (aldosterona alta y renina alta) Hipertensin arterial renovascular Hipertensin arterial acelerada o maligna Tumor productor de renina renal o extrarrenal
DOCA: desoxicorticosterona.

neoplasia endocrina mltiple tipo 118 o la produccin ectpica de aldosterona por un adenoma extraadrenal19 son entidades excepcionales.

Manifestaciones clnicas
La presencia en un paciente de HTA, hipopotasemia y alcalosis metablica debe hacer sospechar inmediatamente la existencia de un HAP. No obstante, esta trada es poco sensible en trminos diagnsticos, puesto que la presentacin ms comn de la enfermedad es la HTA normopotasmica1. El diagnstico se suele realizar entre la tercera y la sexta dcada de la vida. Dentro de las formas hereditarias, los pacientes con HRG tienen un espectro clnico muy variable, incluso dentro de la misma familia, con sujetos asintomticos con mutacin probada hasta grados severos de HTA desde edades tempranas de la vida20. En trminos generales, el grado de HTA en el HAP suele ser moderado-grave, puede existir una tendencia hacia la hipertensin de predominio diastlico, y los valores de presin arterial tienden a ser mayores en los pacientes con adenomas que en aquellos con hiperplasia bilateral21. No es rara la refractariedad a tratamientos antihipertensivos tradicionales, y aunque no es habitual, puede presentarse como una emergencia hipertensiva22. Aunque de manera excepcional, se ha comunicado el diagnstico de HAP en sujetos normotensos con hipopotasemia23. La presencia de hipopotasemia es ms frecuente en pacientes con adenomas (50% de los casos) que en aquellos con hiperplasia bilateral (menos del 20% de los casos)3, y en algunos pacientes slo es evidente tras la administracin de diurticos tiacdicos o de asa. Los pacientes con HRG presentan hipopotasemia en menos de 50% de los casos24. En casos de hipopotasemia moderadagrave puede aparecer debilidad muscular, calambres, palpitaciones, cefalea, polidipsia, poliuria y/o nicturia. La poliuria y nicturia son consecuencia de un defecto de concentracin a nivel renal inducido por la hipopotasemia, y que produce una resistencia reversible al efecto de la hormona antidiurtica (diabetes inspida nefrognica), aunque frecuentemente es confundido con la presencia de prostatismo en el varn. La aparicin de parlisis peridica asociada a la hipopotasemia es excepcional en caucsicos, pero es muy frecuente en series de pacientes de origen asitico (40% de los casos)25. Los pacientes con hipopotasemia crnica padecen una alta tendencia a desarrollar quistes renales 26. Puesto que el exceso de aldosterona incrementa la excrecin renal de hidrogeniones, los pacientes con HAP suelen presentar una alcalosis metablica leve, que en raras ocasiones es lo suficientemente marcada para producir un descenso del calcio inico y desencadenar tetania. La concentracin srica de sodio suele estar en el lmite alto de la normalidad o sobrepasar este ligeramente, hallazgo clnico que nos debe hacer tambin sospechar la presencia de un HAP en un sujeto hipertenso. Sin embargo, la ausencia de edemas es caracterstica por el fenmeno de escape al exceso mineralocorticoideo crnico. Los efectos no clsicos de la aldosterona a nivel proliferativo e inflamatorio provocan consecuencias deletreas a nivel de rganos diana (rin, corazn) independientemente del

cinoma suprarrenal (menos del 1% de los casos) son entidades poco frecuentes. En el HAP familiar podemos distinguir 2 subtipos. El HAP familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides (HRG) (menos del 1% de los casos), generalmente asociado a una hiperplasia bilateral suprarrenal, se produce por una mutacin consistente en la fusin y formacin de un gen quimrico entre la regin promotora del gen que codifica para la isoenzima CYP11B1 (P450c11, 11-hidroxilasa) que cataliza la conversin de 11-desoxicortisol en cortisol y las secuencias codificantes del gen que codifica para la isoenzima CYP11B2 (P450aldo, aldosterona sintasa)16. Esta fusin, facilitada por la alta homologa entre ambos genes (ms de 95%) y su localizacin en la misma regin del cromosoma 8, hace que la sntesis de aldosterona pase a ser ACTH dependiente16. El HAP familiar tipo 2 es una entidad de herencia autosmica dominante, aunque de penetrancia variable, probablemente ligada a mutaciones en la regin cromosmica 7p2217, y que se caracteriza por la asociacin familiar de HAP originado por un adenoma y/o hiperplasia bilateral idioptica, por lo dems indistinguible de las formas no familiares. Su prevalencia exacta es desconocida, aunque es una entidad poco frecuente (menos del 2% de los casos). Finalmente, el diagnstico de un adenoma suprarrenal productor de aldosterona en el contexto de una
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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

grado de HTA. As, cuando se comparan los pacientes con HAP con sujetos con otras causas de HTA secundaria o pacientes con HTA esencial pareados por edad, valores de presin arterial y duracin de la enfermedad, los primeros presentan una mayor afectacin cardiaca27 y renal28, adems de una mayor incidencia de eventos cardiovasculares de ndole coronaria y cerebral29. Mencin aparte merece la aparicin de eventos cerebrales hemorrgicos en pacientes con HRG por ruptura de aneurismas intracraneales en pacientes jvenes30, en probable relacin con la influencia de la HTA congnita durante fases tempranas del desarrollo cerebrovascular.

Diagnstico
Pacientes de riesgo
Dada la elevada frecuencia de HAP como factor etiolgico de HTA, la habitual presencia de normopotasemia y la ausencia de una semiologa especfica que oriente inequvocamente hacia este proceso potencialmente curable, se recomienda detectar esta enfermedad en varios grupos de pacientes que han demostrado una elevada prevalencia, y en aquellos sujetos con riesgo de padecer una forma familiar (tabla 2). En los subgrupos de pacientes con HTA moderada o grave e HTA refractaria, la prevalencia de enfermedad puede ser superior al 20%31,32, mientras que en aquellos con incidentalomas suprarrenales e HTA, la mediana de prevalencia se sita en torno al 2%1. Otros autores recomiendan proceder a su deteccin en cualquier paciente con HTA en edades tempranas de la vida (menores de 30 aos), independientemente de la presencia de historia familiar. Tambin se debe realizar la deteccin de esta enfermedad en cualquier situacin en la que se plantee el diagnstico de HTA secundaria.

Diagnstico bioqumico
Deteccin bioqumica La prueba diagnstica de eleccin para la deteccin de HAP es el cociente aldosterona plasmtica (ng/dl)/ARP (ng/ml/
TABLA 2

Grupos de riesgo para hiperaldosteronismo primario en los que se recomienda la deteccin de esta enfermedad
Pacientes con hipertensin arterial moderada-grave (PAD 100 mm Hg/PAS 160 mm Hg) Pacientes con hipertensin arterial refractaria (PAD > 90 mm Hg y PAS > 140 mm Hg pese al tratamiento con 3 frmacos antihipertensivos) Pacientes hipertensos con hipopotasemia espontnea o inducida por diurticos Pacientes con un incidentaloma suprarrenal e hipertensin Pacientes menores de 21 aos con hipertensin arterial e historia familiar de hipertensin arterial desde edades tempranas o de accidentes cerebrovasculares en menores de 40 aos Pacientes hipertensos con diagnstico de hiperaldosteronismo primario en un familiar de primer grado En cualquier situacin en la que se plantee el diagnstico de hipertensin arterial secundaria En cualquier situacin en la que se plantee el diagnstico de hipertensin arterial secundaria
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica.

hora) o CDR (ng/l)1,33 (fig. 2). Puesto que la CDR no tiene efecto directo sobre la presin arterial, sino a travs de la A-II, y se ve influenciada por la concentracin de sustrato, la ARP refleja mejor las concentraciones de A-II y se prefiere su determinacin frente a la determinacin de CDR. Este cociente es altamente dependiente de la sensibilidad de la tcnica para la determinacin de renina o su actividad (denominador). As, a modo de ejemplo, para un mismo paciente con una concentracin plasmtica de aldosterona dada, el cociente se multiplicara por 6 si el lmite inferior de la tcnica de determinacin de ARP pasa de 0,6 o 0,1 ng/ml/hora. Por ello, la mayora de los autores exigen para un hallazgo positivo junto con el cociente aldosterona plasmtica/ARP la presencia de unas concentraciones plasmticas de aldosterona elevadas33. No obstante, frente a esta exigencia en algunos estudios se ha comunicado cmo aproximadamente un tercio de los pacientes con diagnstico bioqumico confirmado de HAP pueden presentar concentraciones basales de aldosterona inferiores a 15 ng/dl31. Teniendo en cuenta estas premisas, un cociente superior a 30, junto con una concentracin plasmtica de aldosterona mayor de 20 ng/dl, o un cociente igual o mayor a 20, junto con unas concentraciones basales de aldosterona superiores a 15 ng/dl presentan una sensibilidad y especificidad para el diagnstico de adenoma suprarrenal productor de aldosterona superior al 90%34,35. La utilizacin del cociente aldosterona plasmtica/ARP o CDR como prueba de despistaje bioqumico del HAP requiere el cumplimiento de una serie de premisas tcnicas y la valoracin del tratamiento antihipertensivo concomitante. La muestra sangunea debe extraerse en ayunas entre las 8 y 10 de la maana, trascurridas al menos 2 horas desde que el paciente se levant de la cama, y tras 5-15 minutos de sedestacin1. Dado que la hipopotasemia reduce la secrecin de aldosterona, es recomendable normalizar sus concentraciones mediante una suplementacin oral previa si est presente. Asimismo, la restriccin diettica de sodio incrementa tanto las CDR como la aldosterona plasmtica, y disminuye la ARP, por lo que se debe indicar una ingesta libre de sal al menos desde 5 das antes a la realizacin de la prueba. Otro aspecto importante a la hora de la interpretacin de los resultados es conocer el efecto de la medicacin antihipertensiva concomitante sobre las concentraciones de aldosterona y renina, pese a que la mayora de estos tratamientos pueden mantenerse en el momento de la determinacin del cociente (tabla 3). No obstante, se recomienda suspender 6 semanas antes (4 semanas si la ARP se encuentra suprimida) de la extraccin sangunea aquellas medicaciones que modifican de manera importante el cociente aldosterona/renina, como son los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (espironolactona y eplerrenona), los diurticos ahorradores de potasio (amiloride y triamtereno) y los productos derivados del regaliz1. Sin embargo, existen algunas excepciones a esta regla, como son los pacientes en tratamiento con espironolactona o eplerrenona con hipopotasemia, lo que indica un bloqueo incompleto del receptor, en los que se puede proceder a la evaluacin del hiperaldosteronismo sin suspender el tratamiento, o aquellos pacientes en tratamiento con amiloride o triamtereno en dosis bajas que no parecen interferir con el despistaje. En el caso de
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

DETECCIN DE CASOS

Sospecha de exceso de accin MC

Aldosterona plasmtica ARP Aldosterona/ARP < 10

Aldosterona plasmtica ( 15-20 ng/dl) ARP Aldosterona/ARP > 20-30

Aldosterona plasmtica ARP HSC MC exgenos Tumor DOCA EAM Resistencia primaria a GC Sndrome de Liddle Sndrome de Cushing

HT renovascular Coartacin de Ao Diurticos Tumor secretor de renina HTA maligna

Probable hiperaldosteronismo primario

CONFIRMACIN BIOQUMICA

Prueba de confirmacin Prueba de infusin de salino Sobrecarga oral de sodio Supresin con fludrocortisona Supresin con captopril

SUBCLASIFICACIN ETIOLGICA

TC suprarrenales

Menor de 20-30 aos Antecedentes familiares de hiperaldosteronismo primario o ECV en < 40 aos

S Tratamiento quirrgico

Lesin sospechosa de malignidad?

Sospecha de hiperaldosteronismo remediable con GCs

Estudio gentico +

Menor de 40 aos Lesin unilateral > 10 mm Clnica compatible con adenoma

Deseo quirrgico y no contraindicacin?

No

Tratamiento farmacolgico

Cateterismo venas suprarrenales

Lesin unilateral Adenoma suprarrenal Hiperplasia unilateral primaria

Lesin bilateral Hiperplasia bilateral idioptica

Fig. 2. Algoritmo diagnstico-teraputico en pacientes con sospecha de exceso de accin mineralocorticoidea. Ao: aorta; ARP: actividad de renina plasmtica; DOCA: desoxicorticosterona; EAM: exceso aparente de mineralocorticoides; ECV: enfermedad cardiovascular; GC: glucocorticoides; HSC: hiperplasia suprarrenal congnita; HTA: hipertensin arterial; MC: mineralocorticoides; TC: tomografa axial computarizada.

pacientes en tratamiento con IECA, antagonistas del receptor de A-II o inhibidores directos de la renina unos niveles detectables de CDR o ARP, o un cociente aldosterona plasmtica/CDR o ARP bajo no descartan la presencia de hiperaldosteronismo. Por el contrario, unos valores indetectables de ARP o CDR en pacientes en tratamiento con estos frmacos, al igual que ocurre con la administracin de diurticos tiacdicos o de asa, son altamente sugestivos de HAP.
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En aquellos pacientes en tratamiento con frmacos antihipertensivos que puedan modificar el despistaje bioqumico y con resultados indeterminados en el mismo, se recomienda su suspensin durante al menos 2 semanas antes de la extraccin sangunea. Si se precisa tratamiento antihipertensivo para mantener el control tensional, frmacos con escasa influencia sobre los valores de aldosterona y renina son los bloqueadores 1-adrenrgicos (doxazosina, prazosina, tera-

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

TABLA 3

Factores que pueden modificar el cociente aldosterona/renina

Aldosterona Causas de FP Edad avanzada (> 65 aos) Insuficiencia renal crnica Bloqueadores beta Agonistas alfa 2 centrales (clonidina, -metildopa) AINE Causas de FN Embarazo y fase ltea del ciclo menstrual Diurticos tiacdicos y de asa ACC dihidropiridnicos IECA/ARA-II FP o FN en funcin de si determina ARP o CRD Estrgenos Inhibidores directo de la renina (ARP) (FN) / (CRD) (FP) (ARP) (FP) / (CRD) (FN) Renina

realizacin de la misma, produce una supresin de la sntesis y liberacin de aldosterona (concentraciones plasmticas menores de 5 ng/dl) en respuesta a la expansin de volumen. Unas concentraciones de aldosterona plasmtica superiores a 10 ng/dl a las 4 horas de la infusin confirman el diagnstico de hiperaldosteronismo. Sin embargo, valores entre 5 y 10 ng/dl son indeterminados y pueden verse en pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral idioptica. Tambin se deben determinar los valores de sodio, potasio, renina y cortisol plasmtico basalmente y tras la sobrecarga hidrosalina. Esta prueba no est recomendada en pacientes con HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave, y los valores de presin arterial y la frecuencia cardiaca deben monitorizarse a lo largo del procedimiento. Prueba de carga oral de sodio. En pacientes en los que se ha controlado previamente la HTA y se han normalizado las concentraciones sricas de potasio, se instaura una dieta rica en sodio durante 3 das para una carga total de Na+ de 218 mEq/l (4,5 g de cloruro sdico por da), asegurando la monitorizacin diaria de potasio y una vigorosa suplementacin oral del mismo para evitar la aparicin de hipopotasemia. En el tercer da de dieta se inicia la recogida de una muestra de orina de 24 horas para la determinacin de sodio, creatinina y aldosterona. La adecuada replecin de sodio se asegura con una natriuresis mayor de 200 mEq. Unas concentraciones de aldosterona urinaria mayores de 12-14 g/24 horas son compatibles con el diagnstico de HAP39. No obstante, en pacientes con deterioro de la funcin renal se pueden observar valores inferiores a 10 g/da en presencia de secrecin autnoma de aldosterona. Tampoco est recomendada su realizacin en pacientes con HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave. Otras pruebas de confirmacin tambin utilizadas son las que enumeramos a continuacin. Prueba de supresin con fludrocortisona. Cada vez menos empleada por su complejidad, que en ocasiones requiere el ingreso del paciente, y haberse descrito casos de prolongacin del QT y deterioro de la funcin miocrdica durante la realizacin de la misma. Consiste en la administracin de 0,1 mg de fludrocortisona cada 6 horas durante 4 das, junto con 2 g cada 8 horas de cloruro sdico con las comidas (con el objetivo de mantener una natriuresis de al menos 3 mmol/kg de peso corporal) y suplementos orales de potasio con el objetivo de mantener las concentraciones de potasio en sangre en torno a 4 mEq/l. El cuarto da del protocolo con el paciente en sedestacin se determinan las concentraciones plasmticas de aldosterona y la ARP a las 10 a.m. y el cortisol plasmtico a las 7 y 11 a.m. En presencia de una ARP suprimida, unas concentraciones de aldosterona superiores a 6 ng/dl confirman el diagnstico de HAP, siempre que las concentraciones de cortisol a las 11 a.m. sean inferiores a las de las 7 a.m. para descartar un efecto de la ACTH sobre los valores de aldosterona40. Prueba de supresin con captopril. La administracin de 25-50 mg de captopril por va oral produce una supresin
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ACC: antagonista de los canales del calcio; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; ARA-II: antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1; ARP: actividad de renina plasmtica; CRD: concentracin de renina directa; FN: falsos negativos; FP: falsos positivos; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

zosina) y los antagonistas del calcio no dihidropiridnicos (verapamilo y dilitiazem). Finalmente, en aquellos pacientes que presentan un cociente menor de 10, junto con concentraciones elevadas de aldosterona plasmtica y aumento de la CDR o ARP debemos sospechar un hiperaldosteronismo secundario (por ejemplo, hipertensin renovascular, uso de diurticos, tumor secretor de renina, HTA acelerada o maligna, coartacin de aorta). Por otro lado, la presencia de un descenso de las concentraciones de aldosterona plasmtica, junto con la supresin de la renina nos debe orientar a la presencia de un estmulo alternativo del receptor de mineralocorticoides (HSC, mineralocorticoides exgenos, hiperdeoxicorticosterismo, EAM, sndrome de Liddle). Diagnstico de confirmacin bioqumica Aunque algunos expertos no consideran imprescindible la confirmacin del diagnstico bioqumico de HAP en pacientes con cocientes positivos y concentraciones elevadas de aldosterona plasmtica36, para la mayora de los autores el cociente aldosterona/renina no es una prueba suficiente por s misma para establecer el diagnstico, dado el importante nmero de factores que conducen a resultados falsamente positivos. As existe un consenso generalizado acerca de la necesidad de practicar una prueba de confirmacin bioqumica de HAP, previa al diagnstico de su subtipo, que evite la realizacin de exploraciones innecesarias1,37. Las pruebas de confirmacin diagnstica se basan en demostrar la incapacidad fisiolgica de suprimir la secrecin de aldosterona mediante una carga oral o intravenosa de sodio. Prueba de infusin intravenosa de salino. La administracin tras un periodo de ayuno nocturno de 2 litros de suero salino fisiolgico38 (308 mEq de Na+) durante 4 horas, en un sujeto recostado una hora antes de la prueba y durante la

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de las concentraciones plasmticas de aldosterona superiores al 30% entre 1 y 2 horas desde su ingesta en sujetos sanos. Como prueba de confirmacin de HAP se procede a su administracin con el paciente en sedestacin con extraccin de muestra venosa basalmente, pasadas 1 y 2 horas para la determinacin de cortisol plasmtico, ARP y aldosterona. La ausencia de descenso de las concentraciones de aldosterona, y la persistencia de la supresin de los valores de ARP son compatibles con el diagnstico. No obstante, pese a que esta prueba es de fcil realizacin, y no presenta riesgos en pacientes con HTA mal controlada, insuficiencia cardiaca, renal o arritmias cardiacas, existen numerosas comunicaciones de resultados equvocos o falsamente negativos1,41. En la actualidad, no existe evidencia cientfica suficiente para establecer recomendaciones sobre la idoneidad de una prueba de confirmacin bioqumica sobre otra, y la eleccin de un test debe realizarse teniendo en cuenta la conveniencia, familiaridad, disponibilidad de tcnicas de laboratorio, experiencia y caractersticas del paciente.

Diagnstico etiolgico
Una vez confirmado el diagnstico bioqumico de HAP debemos proceder a su clasificacin etiolgica (fig. 2), con el objetivo de diferenciar los pacientes con enfermedad unilateral (adenoma suprarrenal o hiperplasia suprarrenal unilateral primaria) en los que el tratamiento de eleccin es quirrgico, de aquellos con enfermedad bilateral (hiperplasia suprarrenal idioptica e HRG) en los que el tratamiento de eleccin es farmacolgico. Esta subclasificacin etiolgica del HAP puede requerir varias exploraciones, la primera de las cuales es la realizacin de una tomografa computarizada (TC) de corte fino de las glndulas suprarrenales con contraste intravenoso. La presencia de un ndulo menor de 1 cm, hipodenso (menos de 10 unidades Hounsfield [UH]), con una glndula suprarrenal contralateral normal, en un sujeto joven (menor de 40 aos) y con clnica altamente sugestiva de adenoma suprarrenal productor de aldosterona como la presencia de HTA grave, hipopotasemia, aldosterona plasmtica mayor de 25 ng/dl, caractersticas menos frecuentes en la hiperplasia bilateral idioptica, es suficiente para algunos expertos para confirmar la enfermedad unilateral por adenoma42. No obstante, la TC no es muy fiable a la hora de diferenciar entre adenoma suprarrenal y la hiperplasia bilateral idioptica. En muchos casos, la TC es normal, muestra cambios mnimos (microadenomas que pueden ser confundidos con hiperplasias o hiperplasias que pueden ser confundidas con microadenomas) o lesiones de comportamiento benigno y mayores de 2 cm uni o bilaterales atpicas en los pacientes con HAP. Adems, la presencia de incidentalomas suprarrenales no secretores en pacientes mayores de 40 aos en alguna serie radiolgica se sita en torno al 7%. Teniendo en cuenta estos preceptos, no es de extraar que se haya comunicado que el diagnstico etiolgico basado exclusivamente en funcin de los resultados de la TC de las glndulas suprarrenales puede clasificar errneamente ms de un 50% de los casos, indicando la intervencin quirrgica en un 25% de los pacientes que realmente presentan enfermedad bilateral y, por el contrario, identificando errneamente en
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ms del 20% de los pacientes una enfermedad bilateral en sujetos que se podran beneficiar de la intervencin quirrgica42. Por ello, para otros expertos siempre que exista una posible indicacin quirrgica se debe realizar un cateterismo de las venas suprarrenales para diferenciar entre enfermedad uni y bilateral1,43. No obstante, la realizacin previa de TC abdominal es mandatoria, ya que permite identificar lesiones potencialmente malignas, as como la localizacin de la entrada de la vena suprarrenal derecha en la vena cava inferior, facilitando su posterior canalizacin. El cateterismo venoso de las glndulas suprarrenales es un procedimiento tcnicamente complicado, y el xito de su realizacin depende de la meticulosidad del protocolo y experiencia del radilogo intervencionista44. Las venas suprarrenales son cateterizadas a travs de un acceso femoral, obtenindose secuencialmente muestras de ambas venas para la determinacin de aldosterona y cortisol (diluciones 1:1, 1:10 y 1: 50). La cateterizacin simultnea de ambas venas se realiza en pocos centros debido a su mayor complejidad tcnica. Tambin se obtiene una muestra venosa cubital o ilaca (en la salida de la vena cava inferior) que se define como perifrica. Para corregir el efecto dilucional sobre los valores de aldosterona del drenaje de la vena frnica en la suprarrenal izquierda, y de la vena cava inferior en la suprarrenal derecha en casos de cateterizacin subptima, se utiliza el cociente corregido aldosterona/cortisol plasmtico. La mayora de los autores recomienda la estimulacin con cosintropina (1-24 ACTH) durante el procedimiento para minimizar las fluctuaciones en la secrecin de aldosterona como consecuencia del procedimiento, y para maximizar tanto el gradiente vena suprarrenal/perifrico como la secrecin de aldosterona en los pacientes con un adenoma secretor de aldosterona44. La estimulacin con cosintropina puede ser continua (50 g/ hora comenzando 30 minutos antes del procedimiento y manteniendo la perfusin a lo largo del mismo) o bien en un bolo nico de 250 g/da, obtenindose muestras antes y despus de su administracin. Este ltimo procedimiento no se ha demostrado superior a no utilizar ningn estmulo en trabajos con cateterismo simultneo de ambas venas 45. Este dato, junto al grado de variacin temporal en la secrecin de cortisol en el cateterismo secuencial, hace que algunos centros de referencia aboguen por el estmulo continuo44. En procedimientos estimulados, un cociente corregido aldosterona/cortisol superior a 4:1 entre el lado de mayor y menor secrecin es indicativo de enfermedad unilateral, mientras que un cociente menor 3:1 es sugestivo de enfermedad bilateral42. Ratios entre 3 y 4 son indeterminadas y pueden corresponder tanto a enfermedad unilateral como bilateral. Un cociente vena suprarrenal/vena perifrica mayor de 5:1 es indicativo de una correcta cateterizacin42. En procedimientos no estimulados algunos autores consideran como diagnstico suficiente de enfermedad unilateral un cociente mayor a 2:1. Las complicaciones graves del cateterismo son poco frecuentes (menos del 2,5% de los procedimientos) e incluyen la aparicin de un hematoma inguinal, la hemorragia suprarrenal o la diseccin de la vena adrenal, requiriendo generalmente slo un manejo conservador1. No obstante, son claramente dependientes de la experiencia del operador46.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

En aquellos casos en los que el procedimiento no haya sido realizado correctamente (inadecuada cateterizacin) o ante resultados no concluyentes, se puede optar por repetir el cateterismo venoso suprarrenal, iniciar un tratamiento con antagonistas del receptor de mineralocorticoides o apoyar el diagnstico con otras exploraciones complementarias. La prueba de estimulacin postural consiste en la determinacin de aldosterona plasmtica y ARP en decbito supino a las 8 a.m., y en bipedestacin tras 4 horas de deambulacin. Se considera una prueba positiva un incremento mayor del 30%, respuesta que se observa en los pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral, ya que mantienen una regulacin parcial de la produccin de aldosterona en respuesta a cambios en las concentraciones de A-II, frente a la secrecin completamente autnoma y no regulada de los adenomas. No obstante, aproximadamente un 50% de los adenomas exhiben tambin una respuesta positiva, por lo que esta prueba slo es de utilidad en pacientes en los que la respuesta sea negativa, con lesin unilateral en la TC y cateterismo venoso indeterminado. La gammagrafa con yodo-colesterol o su anlogo NP59 se realiza previa supresin con dexametasona (1 mg cada 6 horas durante 7 das antes del procedimiento) para eliminar el consumo del precursor esteroidognico de la corteza fascculo-reticular. Su sensibilidad para detectar HAP es directamente proporcional al grado de hiperfuncin y tamao de la lesin, presentando nicamente utilidad en lesiones grandes (mayores de 15 mm) y claramente hiperfuncionantes1,43. La implementacin de tcnicas tridimensionales (SPECT) frente a las planares convencionales ha mejorado su sensibilidad para el diagnstico etiolgico que se sita en torno al 80%.

Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o remediable con glucocorticoides

En aquellos pacientes con diagnstico confirmado de HAP antes de los 20 aos de edad, en pacientes con antecedentes familiares de HAP o de accidentes cerebrovasculares en edades tempranas de la vida (menores de 40 aos) se recomienda descartar la presencia de un HRG mediante el estudio gentico de la mutacin correspondiente1.

Tratamiento
El objetivo del tratamiento del HAP es prevenir la morbimortalidad relacionada con la HTA, hipopotasemia y el propio incremento de las concentraciones circulantes de aldosterona a nivel cardiovascular.

Conn o hiperplasia unilateral primaria normaliza las concentraciones de potasio en el 100% de los casos, mejora el control de la hipertensin en todos los casos, normaliza los valores de presin arterial aproximadamente en un 50% de los pacientes sin necesidad de medicacin antihipertensiva47 y es ms barata que el tratamiento farmacolgico crnico, aunque no existen estudios que evalen cambios a medio-largo plazo frente al tratamiento mdico en trminos de morbimortalidad. Los cambios en los valores de presin arterial se ven generalmente en los primeros 3 meses tras la intervencin, aunque en ocasiones no se observa una mejora hasta 12 meses despus de la ciruga. Factores relacionados negativamente con la resolucin de la HTA son la edad avanzada, la presencia de historia familiar de primer grado de HTA, evolucin de historia de HTA mayor de 5 aos, la necesidad de ms de 2 frmacos antihipertensivos y el deterioro de la funcin renal48. El procedimiento quirrgico de eleccin es la suprarrenalectoma laparoscpica que se asocia con menor morbilidad y estancia hospitalaria que los procedimientos abiertos. La adenomectoma aislada est contraindicada puesto que en el 25% de los casos puede existir ms de un ndulo. Con el objetivo de disminuir el riesgo quirrgico se debe corregir la hipopotasemia antes de la intervencin mediante la administracin de suplementos de potasio y antagonistas del receptor de mineralocorticoides. Respecto al manejo postoperatorio de estos pacientes, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. En el postoperatorio inmediato debemos suspender los suplementos de potasio, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y reducir el tratamiento antihipertensivo si es necesario. 2. La fluidoterapia postoperatoria no debe incluir la administracin de potasio salvo en presencia de hipopotasemia, y se debe asegurar en las primeras semanas una dieta rica en sodio, y la monitorizacin semanal de la potasemia durante un mes. Hay que tener en cuenta que los pacientes en este momento presentarn un hipoaldosteronismo relativo secundario a la supresin de la glndula suprarrenal contralateral. 3. Un pequeo porcentaje de pacientes (5%) desarrolla un hipoaldosteronismo relevante desde el punto de vista clnico que precisa de la administracin transitoria de fludrocortisona. 4. A las 24-48 horas de la intervencin se deben determinar las concentraciones plasmticas de aldosterona para confirmar la curacin bioqumica.

Tratamiento farmacolgico
El tratamiento de primera eleccin en pacientes con enfermedad bilateral es la espironolactona. Se inicia con dosis de 12,5-25 mg que se incrementan progresivamente, si es preciso, hasta dosis mximas de 400 mg/da, y que tras varios meses de tratamiento se disminuyen con un objetivo teraputico basado en mantener los valores de potasio srico en el lmite alto de la normalidad49. Las concentraciones de potasio y creatinina deben monitorizarse frecuentemente en las primeras 4-6 semanas de tratamiento. Reduce tanto las cifras
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Ciruga
Mientras que en pacientes con enfermedad bilateral la suprarrenalectoma uni- o bilateralmente rara vez corrige la HTA, la adrenalectoma unilateral en pacientes con sndrome de

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

de presin arterial sistlica como diastlica en torno a un 20-25%, la necesidad de otros tratamientos antihipertensivos en un 50%, y en un 25% de los pacientes se puede emplear como monoterapia1. La administracin de espironolactona est contraindicada en pacientes con un deterioro importante de la funcin renal (EFG < 30 ml/min/1,73 m2) por el riesgo de hiperpotasemia. Los efectos secundarios ms destacables asociados a su administracin son los relacionados con su accin como antagonista del receptor de andrgenos, y su efecto progestagnico: ginecomastia, disminucin de la libido, disfuncin erctil y alteraciones menstruales. Puesto que estos efectos son dosis-dependiente, la administracin concomitante de un diurtico ahorrador de potasio antagonista del receptor epitelial de Na+ como el amiloride o triamtereno puede ser til para disminuir la dosis y evitar o mejorar los mismos. Sin embargo, no se recomienda la administracin en monoterapia de estos ltimos, pese a mejorar la HTA e hipopotasemia, puesto que no muestra los beneficios sobre la funcin cardiovascular asociados al antagonismo de la aldosterona. En aquellos pacientes con intolerancia al tratamiento con espironolactona podemos emplear el antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides eplerrenona (dosis de inicio: 25 mg/1-2 veces/da; dosis mxima: 100 mg/da), que presenta una menor accin antiandrognica y progestagnica1. No obstante, su potencia es un 50-60% inferior a la de la espironolactona, y presenta una vida media ms corta, por lo que requiere de su administracin 2 veces al da. En los pacientes con HRG confirmado genticamente el tratamiento de primera lnea es la dosis mnima de glucocorticoides que normalice los valores de presin arterial y las concentraciones de potasio. En adultos se emplean glucocorticoides sintticos como la dexametasona (dosis de inicio: 0,125-0,25 mg/da) o prednisona (dosis de inicio: 2,5-5 mg/ da) en el momento de acostarse, ya que su administracin en este momento del da se asocia en una mayor supresin de las concentraciones de ACTH matutinas. Si el tratamiento de la HTA es insatisfactorio se pueden aadir antagonistas del receptor de mineralocorticoides. En la infancia el glucocorticoide de eleccin es la hidrocortisona. No obstante, la eplerrenona puede ser igual de efectiva que el tratamiento corticoideo y disminuye o evita los efectos deletreos sobre el crecimiento y efecto antiandrognico de glucocorticoides y espironolactona.

normal (0,3-0,5)50. Puesto que el cortisol presenta una afinidad similar por el receptor de mineralocorticoides a la aldosterona, y dado que sus concentraciones son muy superiores a esta, su acumulacin se acompaa de una hiperactividad mineralocorticoidea a travs de su unin al receptor. Las raras formas congnitas son de herencia autosmica recesiva, muy poco frecuentes, y se producen por una mutacin en la isoenzima codificada en el cromosoma 16. Los nios que la padecen se caracterizan por la presencia de bajo peso al nacimiento, retraso en la velocidad de crecimiento, debilidad muscular, HTA, poliuria, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y fallo renal, aunque se ha descrito una variante fenotpica de menor gravedad e inicio tardo. El diagnstico de presuncin se establece tras la demostracin de un cociente cortisol/cortisona elevado en una muestra de orina de 24 horas, y se puede confirmar genticamente. El tratamiento consiste en el bloqueo del receptor de mineralocorticoides mediante un antagonista, la administracin de diurticos bloqueadores del canal epitelial de Na+ (amiloride, triamtereno) y/o la supresin de la secrecin endgena de cortisol con dexametasona4. En pacientes con sndrome de Cushing grave, como en el caso de la secrecin ectpica de ACTH, la produccin de cortisol sobrepasa la capacidad de metabolizacin de la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, lo que favorece junto con el incremento de las concentraciones de DOCA la aparicin de HTA e hipopotasemia. Finalmente, la ingesta de cido glicirricnico se debe detectar con una historia clnica detallada, pero en casos de toma subrepticia o inadvertida de derivados del regaliz la determinacin del cociente urinario cortisol/cortisona es de utilidad, puesto que su elevacin es muy inferior a la observada con las formas hereditarias.

Sndrome de Liddle
Denominado inicialmente pseudohiperaldosteronismo, el sndrome de Liddle5 constituye una alteracin renal de herencia autosmico dominante, originada en mutaciones activadoras en la subunidad o del canal epitelial de sodio sensible a amiloride, y que fenotpicamente cursa con HTA, hipopotasemia (hallazgo no universal) y alcalosis metablica, con ARP y aldosterona plasmticas suprimidas, en pacientes jvenes con historia familiar positiva, aunque tambin se han descrito casos espordicos. El diagnstico de presuncin en pacientes con esta constelacin clnica se establece con la buena respuesta a la administracin de amiloride o triamtereno, escasa utilidad del tratamiento con espironolactona y la presencia de cocientes urinarios cortisol/cortisona normales, aunque se puede confirmar genticamente.

Sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides

Este sndrome se caracteriza por la presencia de HTA, hipopotasemia y alcalosis metablica en un paciente con concentraciones plasmticas de aldosterona disminuidas, ARP o CDR suprimidas, y concentraciones plasmticas de cortisol normales. Su patogenia est relacionada con un efecto hereditario o adquirido (ingesta de cido glicirricnico presente en el regaliz y derivados como la carbenoxolona) en la metabolizacin renal del cortisol en cortisona por una disminucin de la actividad de la isoenzima 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 24. Esta alteracin se traduce en un incremento del cociente cortisol/cortisona 10 veces por encima del rango
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Otros trastornos por exceso de accin mineralocorticoidea

Hiperplasia adrenal congnita
El dficit de CYP11B1, de herencia autosmica recesiva, que codifica para la enzima 11-hidroxilasa constituye el

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

5% de los casos de hiperplasia adrenal congnita (HSC), con una prevalencia en caucsicos de 1/100.000, aunque existen poblaciones con una mayor frecuencia de enfermedad como los judos sefarditas51. La menor actividad o inactivacin de la enzima como consecuencia de la mutacin produce una alteracin en la conversin de DOCA en corticosterona, incrementando las concentraciones de la primera y 11-desoxicortisol. Las pacientes que padecen la enfermedad presentan en la primera infancia HTA, hipopotasemia e hiperandrogenismo, y los nios cursan con pseudopubertad precoz. El diagnstico se establece con la determinacin de los valores estimulados de 11-desoxicortisol y el tratamiento glucocorticoideo crnico mejora la hiperandrogenemia y corrige la HTA51. Una causa menos frecuente de HSC es el dficit de la actividad 17-hidroxilasa de la enzima P450c17 que se asocia con un descenso en la sntesis de cortisol y hormonas gonadales52. Junto con la presencia de HTA, los varones con genotipo XY cursan con pseudohermofroditismo o fenotipos femeninos, y las mujeres con genotipo XX con amenorrea primaria, por lo que pueden no consultar hasta la pubertad. Bioqumicamente presentan unas concentraciones circulantes disminuidas de 17-hidroxiprogesterona, andrgenos suprarrenales, cortisol, aldosterona y ARP, mientras que las concentraciones DOCA y corticosterona estn incrementadas52. El tratamiento al igual que otras formas de HSC se fundamenta en el tratamiento crnico con glucocorticoides.

Hipertensin exacerbada por el embarazo

Enfermedad de herencia autosmica recesiva causada por mutaciones activadoras del receptor de mineralocorticoides, que convierte a la progesterona y otros antagonistas mineralocorticoideos en agonistas55. Las pacientes presentan HTA e hipopotasemia de comienzo precoz que empeoran durante la gestacin con niveles de aldosterona y renina suprimidos.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
1. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gmez-Snchez CE, Man tero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 3266-81. Fardella CE, Mosso L, Gmez-Snchez C, Cortes P, Soto J, Gmez L, et al. Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical profile, and molecular biology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1863-7. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2293-300. Quinkler M, Stewart PM. Hypertension and the cortisol-cortisone shuttle. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2384-92. Palmer BF, Alpern RJ. Liddles syndrome. Am J Med. 1998;104:301-9. White PC. Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med. 1994;331:250-8. Shibata H, Ogishima T, Mitani F, Suzuki H, Murakami M, Saruta T, et al. Regulation of aldosterone synthase cytochrome P-450 in rat adrenals by angiotensin II and potassium. Endocrinology. 1991;128:2534-9. Wilkes BM, Mento PF, Pearl AR, Hollander AM, Mossey RT, Bellucci A, et al. Plasma angiotensins in anephric humans: evidence for an extrarenal angiotensin system. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17:419-23. Skott O, Jensen BL. Cellular and intrarenal control of renin secretion. Clin Sci (Lond). 1993;84:1-10. Lorenz JN, Weihprecht H, Schnermann J, Skott O, Briggs JP. Renin release from isolated juxtaglomerular apparatus depends on macula densa chloride transport. Am J Physiol. 1991;260:F486-93. Goodfriend TL, Elliott ME, Catt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med. 1996;334:1649-54. Ichikawi I, Harris RC. Angiotensin actions in the kidney: renewed insight into the old hormone. Kidney Int. 1991;40:583-96. Horisberger JD, Rossier BC. Aldosterone regulation of gene transcription leading to control of ion transport. Hypertension. 1992;19:221-7. Stockand JD. New ideas about aldosterone signaling in epithelia. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;282:F559-76. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1243-8. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, Rich GM, Cook S, Ulick S, et al. A chimaeric 11 beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension. Nature. 1992;355:262-5. Sukor N, Mulatero P, Gordon RD, So A, Duffy D, Bertello C, et al. Further evidence for linkage of familial hyperaldosteronism type II at chromosome 7p22 in Italian as well as Australian and South American families. J Hypertens. 2008;26:1577-82. Beckers A, Abs R, Willems PJ, van der Auwera B, Kovacs K, Reznik M, et al. Aldosterone-secreting adrenal adenoma as part of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): loss of heterozygosity for polymorphic chromosome 11 deoxyribonucleic acid markers, including the MEN1 locus. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:564-70.
Medicine. 2012;11(15):871-82

2. 3.

Tumores productores de desoxicorticosterona

Este tipo de tumores suprarrenales suelen ser de gran tamao, de comportamiento maligno y agresivo, y pueden sintetizar y secretar esteroides sexuales53. Presentan niveles plasmticos muy elevados de DOCA, y unas concentraciones de aldosterona suprimidas. El tratamiento de eleccin es la reseccin quirrgica cuando sea factible.

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Resistencia primaria al cortisol

La resistencia primaria al cortisol es una rara entidad hereditaria54, que puede presentar un patrn dominante o recesivo, causada por mutaciones en el receptor de glucocorticoides y el complejo esteroide-receptor que conducen a una disminucin de la accin del cortisol y un estmulo secundario de la liberacin de ACTH. Fenotpicamente cursa con la aparicin en la infancia o edad adulta de HTA y alcalosis hipopotasmica, descenso de las concentraciones plasmtica de aldosterona y ARP, niveles incrementados de DOCA e hiperandrogenismo como consecuencia del estmulo de la sntesis suprarrenal de andrgenos. Bioqumicamente, los pacientes presentan concentraciones elevadas de ACTH y cortisol, mantienen un ciclo circadiano normal, aunque son resistentes a la supresin con dexametasona. El tratamiento se fundamenta en la administracin de dexametasona oral para aminorar el exceso andrognico y mineralocorticoideo.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

19. Mazza E, Papotti M, Durando R, Robecchi A, Camanni F. Ectopic aldos teronoma associated to another adrenocortical adenoma in the adrenal 20. Fallo F, Pilon C, Williams TA, Sonino N, Morra Di Cella S, Veglio F, et al. Coexistence of different phenotypes in a family with glucocorticoid21. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, Vaughan ED, Jr., Sos TA, Atlas SA, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern 22. 23. 24. 25. 26. 27. Med. 1994;121:877-85. Labinson PT, White WB, Tendler BE, Mansoor GA. Primary hyperaldosteronism associated with hypertensive emergencies. Am J Hypertens. 2006;19:623-7. Kono T, Ikeda F, Oseko F, Imura H, Tanimura H. Normotensive primary aldosteronism: report of a case. J Clin Endocrinol Metab. 1981;52: 1009-13. Litchfield WR, Coolidge C, Silva P, Lifton RP, Fallo F, Williams GH, et al. Impaired potassium-stimulated aldosterone production: a possible explanation for normokalemic glucocorticoid-remediable aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1507-10. Ma JT, Wang C, Lam KS, Yeung RT, Chan FL, Boey J, et al. Fifty cases of primary hyperaldosteronism in Hong Kong Chinese with a high frequency of periodic paralysis. Evaluation of techniques for tumour localisation. Q J Med. 1986;61:1021-37. Novello M, Catena C, Nadalini E, Colussi GL, Baroselli S, Chiuch A, et al. Renal cysts and hypokalemia in primary aldosteronism: results of long-term follow-up after treatment. J Hypertens. 2007;25:1443-50. Tanabe A, Naruse M, Naruse K, Hase M, Yoshimoto T, Tanaka M, et al. Left ventricular hypertrophy is more prominent in patients with primary aldosteronism than in patients with other types of secondary hypertension. Hypertens Res. 1997;20:85-90. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, Baroselli S, Nadalini E, Colussi GL, et al. Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. Jama. 2006;295:2638-45. Catena C, Colussi G, Nadalini E, Chiuch A, Baroselli S, Lapenna R, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008;168:80-5. Litchfield WR, Anderson BF, Weiss RJ, Lifton RP, Dluhy RG. Intracranial aneurysm and hemorrhagic stroke in glucocorticoid-remediable aldosteronism. Hypertension. 1998;31:445-50. Mosso L, Carvajal C, Gonzlez A, Barraza A, Avila F, Montero J, et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension. 2003; 42:161-5. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB, Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2002;40:892-6. Rossi GP, Seccia TM, Pessina AC. Primary aldosteronism - part I: prevalence, screening, and selection of cases for adrenal vein sampling. J Nephrol. 2008;21:447-54. Weinberger MH, Fineberg NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Arch Intern Med. 1993;153:2125-9. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE, Gordon RD, Mosso L, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:1045-50. Nanba K, Tamanaha T, Nakao K, Kawashima ST, Usui T, Tagami T, et al. Confirmatory Testing in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. En prensa 2012. remediable aldosteronism. J Hum Hypertens. 2004;18:47-51. gland of the same side. J Endocrinol Invest. 1995;18:809-12. 37. Mysliwiec J, Zukowski L, Grodzka A, Pilaszewicz A, Dragowski S, Gorska M. Diagnostics of primary aldosteronism: is obligatory use of confirmatory 38. Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C, et al. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary 39. 40. 41. aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens. 2007;25:1433-42. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, Mengozzi G, Tizzani D, Iannaccone A, et al. Confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism. Horm Metab Res. 2010;42:406-10. Stowasser M, Gordon RD. Primary aldosteronismcareful investigation is essential and rewarding. Mol Cell Endocrinol. 2004;217:33-9. Mulatero P, Bertello C, Garrone C, Rossato D, Mengozzi G, Verhovez A, et al. Captopril test can give misleading results in patients with suspect primary aldosteronism. Hypertension. 2007;50:e26-7. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, van Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004;136:1227-35. Rossi GP, Seccia TM, Pessina AC. Primary aldosteronism: part II: subtype differentiation and treatment. J Nephrol. 2008;21:455-62. Young WF, Stanson AW. What are the keys to successful adrenal venous sampling (AVS) in patients with primary aldosteronism? Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70:14-7. Rossi GP, Pitter G, Bernante P, Motta R, Feltrin G, Miotto D. Adrenal vein sampling for primary aldosteronism: the assessment of selectivity and lateralization of aldosterone excess baseline and after adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation. J Hypertens. 2008;26:98997. Rossi GP, Barisa M, Allolio B, Auchus RJ, Amar L, Cohen D, et al. The Adrenal Vein Sampling International Study (AVIS) for Identifying the Major Subtypes of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1606-14. Meyer A, Brabant G, Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World J Surg. 2005;29:155-9. Sawka AM, Young WF, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Leibson C, et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Intern Med. 2001;135:258-61. Sica DA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail Rev. 2005;10:23-9. Palermo M, Delitala G, Mantero F, Stewart PM, Shackleton CH. Congenital deficiency of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (apparent mineralocorticoid excess syndrome): diagnostic value of urinary free cortisol and cortisone. J Endocrinol Invest. 2001;24:17-23. White PC, Curnow KM, Pascoe L. Disorders of steroid 11 betahydroxylase isozymes. Endocr Rev 1994;15:421-38. Kater CE, Biglieri EG. Disorders of steroid 17 alpha-hydroxylase deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23:341-57. Soranno D, Prasad V, David R, Oberfield S, Greco A, Sivaraman N, et al. Hypertension and virilization caused by a unique desoxycorticosteroneand androgen-secreting adrenal adenoma. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12:215-20. Lamberts SW. The glucocorticoid insensitivity syndrome. Horm Res. 1996;45Suppl1:2-4. Geller DS, Farhi A, Pinkerton N, Fradley M, Moritz M, Spitzer A, et al. Activating mineralocorticoid receptor mutation in hypertension exacerbated by pregnancy. Science. 2000;289:119-23. tests justified? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. En prensa 2012.

42. 43. 44. 45.

28. 29. 30. 31. 32.

46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55.

33. 34. 35. 36.

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Medicine. 2012;11(15):871-82