11-Neuroleptiques et autres antipsychotiques

Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont des mdicaments effet neurobiologique, utiliss dans le traitement des psychoses

Ils ont 5 actions principales :

Ils entrainent un tat dindiffrence psychomotrice avec : diminution de linitiative motrice raret et lenteur des mouvements indiffrence psychique, neutralit motionnelle inhibition des rflexes conditionns Ils sont efficaces contre les tats dagitation, dexcitation et dagressivit Ils ont une action rductrice de certaines psychoses (action antipsychotique) action anti-dlirante, anti-hallucinatoire action anti-confusionnelle action dsinhibitrice ou stimulante Ils induisent des manifestations secondaires neurologiques et neurovgtatives syndromes extrapyramidaux action anti-mtique effets anticholinergiques hypotension artrielle modification de la rgulation thermique
Leur action est majoritairement sous corticale.

Une psychose est un trouble mental caractris par la perte du contact avec la ralit, une dsorganisation de la personnalit, et la transformation dlirante du vcu.

On distingue :
Les psychoses aigus : - les accs maniaques - les bouffes dlirantes aigus Les psychoses chroniques : - la schizophrnie (qui revt des formes varies) - la paranoa - la psychose hallucinatoire chronique - la psychose maniaco-dpressive

Les symptmes psychotiques sont dits soit :

positifs ou productifs : hallucinations dlires agitation ngatifs ou dficitaires : repli social et/ou affectif, apathie Ces deux types de symptmes peuvent tre associs. Globalement les symptmes positifs rpondent mieux que les ngatifs.

A long terme sassocient anxit, dpression, altration des fonctions cognitives.

1 Mcanisme daction
Action sur le Systme Dopaminergique.

Les Types de rcepteurs

Il existe 5 types de rcepteurs diffrents D1 D5.

Ils sont diviss en 2 groupes :

le groupe D1 avec D1 et D5 coupls positivement AC : AMPc le groupe D2 avec D2, D3 et D4 coupls ngativement AC: AMPc

Ils sont situs principalement au niveau du cerveau

Ils vont entrainer :

Le blocage D2 pr et post synaptiques, D3 pr-synaptique (surtout cerveau affectif) Le blocage des D1, D4 et D5 pas indispensable action antipsychotique

Les troubles productifs (Dlires, hallucinations, agitation) seraient dus un hyperfonctionnement du systme dopaminergique, alors que les troubles dficitaires (Indiffrence, perte dinitiative, du contact, ralentissement Autisme) seraient plutt dus un hypofonctionnement.

Activit antiproductive des neuroleptiques sexerceraient par :

Blocage rcepteurs D2 post-synaptique ce sont des antagonistes comptitifs. Pas daction de la Dopamine

Et leur activit antidficitaire par :

Blocage des rcepteurs prsynaptiques D2 sur lesquels la dopamine a un rtrocontrle ngatif sur sa propre libration. Si on bloque plus de rtrocontrle donc libration de dopamine.

Note : laction antidficitaire sxercerait plutt aux faibles doses par blocage des rcepteurs prsynaptiques : on inhibe donc lauto-inhibiton de la Dopamine par blocage de ses autorcepteurs inhibiteurs prsynaptiques. On augmente la quantit de dopamine.

Les voies dopaminergiques

Le blocage des 4 voies dopaminergiques se traduit par : Voie dopaminergique mso-limbique : Elle rgule la vie motionnelle et contrle la
motivation. Laction des neuroleptiques sur cette voie va sopposer lhyperdopaminergie sous-corticale et aux excs qui en rsultent

Voie dopaminergique mso-corticale : Elle favorise les performances du lobe prfrontal, cest-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le dclenchement des actions volontaires

Une hypoactivit ce niveau entraine des symptmes ngatifs, et des dficits attentionnels et excutifs. Les NLPG pourraient aggraver cet hypofonctionnement Leffet antagoniste des rcepteurs 5HT2 de certains NLSG attnuerait l'antagonisme des rcepteurs D2 striataux et prviendrait lapparition deffets indsirables neurologiques, voire attnuerait un dficit primaire en dopamine au niveau prfrontal.

Voie dopaminergique nigro-strie : Elle contrle la motricit automatique.

Laction des neuroleptiques sur cette voie peut entraner des symptmes extra-pyramidaux ( car on bloque la libration de la dopamine ce qui quivaut un syndrome parkinsonien ). Ils peuvent se manifester sous la forme dun syndrome parkinsonien, de dyskinsies aigus ou dune akathisie. Lutilisation long terme des neuroleptiques peut entraner une hyper-sensibilisation de ces rcepteurs, lorigine de dyskinsies tardives. Les symptmes extra-pyramidaux apparaissent lorsque le taux doccupation des rcepteurs de type D2 striataux dpasse 80% . Ces manifestations sont frquentes avec les NLPG. Certains NLPG (tels que lhalopridol) utiliss fortes doses nentranent parfois pas de symptmes extra- pyramidaux, peut-tre du fait deffets muscariniques ou histaminergiques Les NLSG provoquent moins de symptmes extrapyramidaux que les NLPG Cette meilleure tolrance pourrait tre due une action 5-HT2 entranant une libration de dopamine et une diminution du taux doccupation des rcepteurs D2 par les neuroleptiques.

Voie dopaminergique tubro-infundibulaire : elle inhibe la scrtion de prolactine

Leffet des neuroleptiques sur cette voie entrane une diminution de leffet inhibiteur sur la scrtion de prolactine normalement exerce par la dopamine au niveau de lhypophyse. Cet effet peut donc conduire lapparition dune hyperprolactinmie, avec pour consquences possibles une amnorrhe galactorrhe chez la femme ou une impuissance chez lhomme

Action sur le systme srotoninergique

Mdicaments bloquants des rcepteurs 5HT2 ont des effets antipsychotiques sur symptmes ngatifs surtout. Rduction du syndrome extrapyramidal par blocage simultan avec les D2 Les Neuroleptiques atypiques interviennent ce niveau.

Action sur le systme Noradrnergique

Hypotension orthostatique, troubles jaculation par action priphrique

Effet anticholinergique
Effet indsirable en priphrique : scheresse buccale, rtention urinaire, constipation, troubles de la vision Effet bnfique niveau central : ( effet extrapyramidal ) sauf confusion

2 Classification
Neuroleptiques sdatifs
Ils sont efficaces sur lagitation, les angoisses des psychotiques au cours des tats maniaque ou psychotique. Effets indsirables neurovgtatifs dominant : Ach - et Ils sont sdatifs et Antiproductifs dose trs forte. Exemple : Lvompromazine Chlorpromazine Cyammazine NOZINAN LARGACTIL TERCIAN

Neuroleptiques antiproductifs = antihallucinatoires et antidlirants

Neuroleptiques incisifs sur les dlires et hallucinations. Effets indsirables neurologique : syndrome extrapyramidal Exemples : Halopridol Fluphnazine Rispridone HALDOL MODITEN RISPERDAL

Neuroleptiques antidficitaire
Dsinhibiteurs actifs sur perte dinitiative, de contact, passivit, ralentissement = schizophrnies hbphrniques ou dsorganises. Effets indsirables endocriniens : galactorhe, gyncomastie Antiproductifs forte dose, sdatifs trs forte dose. Exemples : Sulpiride Amisulpride Pipotiazine DOGMATIL SOLIAN PIPORTIL

Neuroleptiques atypiques
Structure : EI: Mcanisme : Indication : Driv des Phnothiazines !!Agranulocytose !!, neutropnie mais moins deffets pyramidaux. Antago des R 5HT2 Effet antipsychotique sans lincidence des effets extrapyramidaux Bloque D2, D3, 5HT2, effets anticholinergique, anti- et anti-H1 Pour certains troubles des parkinsoniens traits. Aucune molcule nest plus intressante que la clozapine

Exemple : Clozapine LEPONEX

Note :
Neuroleptiques de premire gnration : Phnothiazines : Chlropromazine LARGATIL, Cyammazine TERCIAN Thioxanthne : Flupentixol FLUANXOL Butyrophnones : Halopridol HALDOL Benzamides : Sulpiride DOGMATIL

Neuroleptiques de seconde gnration : Oxazpines : Loxapine LOXAPAC Dibenzodiazpines : Clozapine LEPONEX Benzisoxazoles : Rispridone RISPERDAL

3 Pharmacocintique
Molcules trs liposolubles (en gnral), prsentant une bonne rsorption aprs administration par voie orale et par voie parentrale (surtout intramusculaire).

Absorption :
Mauvaise biodisponibilit due un EPP hpatique important.

Distribution :
Fortement lies aux protines plasmatiques (90%), bonne diffusion dans les tissus, passent les diffrentes barrires (BHE, BFP) et passent dans le lait.

Mtabolisme :
Mtabolisme hpatique important : plusieurs mtabolites. Demi vie de 10 30 heures mais il existe de grandes variations inter-individuelles (dosages rguliers pour ajuster la posologie).

Elimination :
Elles sont limines majoritairement par voie urinaire.

4 Indications
Psychiatrie :
Psychoses Aigus et Chroniques Nvroses obsessionnelles graves Personnalit psychopathique, troubles caractres, dpressions mlancoliques ( +ATD )

Mdecine gnrale :
Anxit, Insomnie Nauses, Vomissements lors des traitements pour anticancreux HALDOL LARGACTIL Algies intenses et rebelles : TIAPRIDAL Chores, maladie de Gilles de la Tourette (tics incoercibles) TIAPRIDAL ulcres digestifs, colopathies fonctionnelles, syndrome vertigineux DOGMATIL

5 Effets indsirables
Effets psychiques
NL Antiproductifs : donnent indiffrence affective, passivit, parfois tats dpressifs. NL dsinhibiteurs : tats anxieux, pousses dlirantes, risque suicidaire par effet dpressiogne

Effets neurologiques

Effets extra-pyramidaux prcoces : dyskinsies aigues

- dans les 36 h aprs le dbut du traitement se sont des Spasmes musculaires intermittents touchant muscles faces - crise dystonique

Syndrome parkinsonien ( jusqu' 30 % avec lhalopridol )

caractristiques :

1. Hypertonie plastique cdant par coup (signe de la roue dentele) 2. Akinsie : difficult dans linitiation du mouvement , lenteur du geste, 3. 4. 5.
de la marche, mimique peu expressive Tremblement de repos : associe un tremblement daction de frquence leve . Akathisie : difficult de rester dans une mme position. Tasikinsie : tendance incoercible au mouvement, impossibilit de rester sur place (pitinements sur place).

Effets extra-pyramidaux tardifs : dyskinsies tardives

Ils surviennent essentiellement chez les patients ags dans les cas de traitements forte posologies et au long cours. Elles se prsentent sous la forme de mouvements anormaux, involontaires, incontrlables et rptitifs touchant la face ( Rabbit Syndrom ) ou plus rarement le tronc et les membres. Des troubles de la dglutition (dysphagie) et respiratoires (dyspne) ont galement t dcrits. Elles peuvent tre permanentes ou entrecoupes de priodes de rmission et elles rgressent lors du sommeil ou de la ralisation de gestes intentionnels

Abaissement du seuil pileptogne

Stt clozapine et olanzapine.

Effets mtaboliques et neuro endocriniens

Ils sont dus laugmentation de la scrtion de prolactine troubles sexuels (baisse de la libido, impuissance ) gyncomastie, galactorrhes troubles du cycle menstruel (dysmnorrhes ou amnorrhes ) Benzamides HALDOL RISPERDAL Lassociation une contraception orale augmente le risque de galactorrhe Le risque ostoporotique pourrait tre accru par une hyperprolactinmie prolonge

Effets neurovgtatifs
Effets anti-cholinergiques (scheresse de la bouche, constipation, rtentionurinaire, troubles de laccommodation) Phnothiazines

Butyrophnones LOXAPAC Effets adrnolytiques (effet sdatif, hypotension orthostatique) Phnothiazines LEPONEX LOXAPAC RISPERDAL

Syndrome malin des neuroleptiques

Cest une complication gravissime dun traitement neuroleptique (environ 1 %). Mortalit leve 15 20 %. Risques plus levs avec les neuroleptiques incisifs (HALDOL) et les neuroleptiques retards. En pratique, toute fivre inexplique doit faire cesser le traitement neuroleptique. Correspond une complication rare (incidence avec les AP classiques denviron 1% mais grave (mortalit 15-20%) des traitements AP. Risque plus lev avec AP incisifs et les NAP Nest pas corrl avec la dure ou surdosage du traitement. Il sinstalle en 24 72 h et dure 5 10 jours. Ne CI pas un TT ultrieur par neuroleptique. SMNL se dfinit par la prsence de

3 critres majeurs o o o fivre > 40 C rigidit des CPK

6 critres mineurs o o o o o o tachycardie anomalies tensionnelles tachypne altration de la conscience sueurs profuses hyperleucocytose

Traitement :

rhydratation, refroidissement physique myorelaxant (Dandrolne DANTRIUM 1 2 mg/kg/8h, renouveler si besoin sans dpasser 10mg/kg en dose cumule) +/+/- bromocriptine (PARLODEL) agoniste dopaminergique. Intrruption du traitement neuroleptique.

Toxicit hmatologique
Surtout avec la Clozapine LEPONEX

Complications digestives

 Photosensibilisation Troubles cardiaques (rares) Prise de poids

La prise de poids sous NL peut tre lie trois types de facteurs une augmentation de lapport calorique par augmentation de lapptit une diminution de lactivit physique (favorise par la sdation provoque par les NL) une diminution du mtabolisme de base

6 Contre indications
Elles sont peu nombreuses maladies neurologiques volutives - Parkinson (sauf clozapine) - Sclrose en plaques CI aux anticholinergiques - glaucome par fermeture dangle - risque de rtention urinaire li aux troubles urtro prostatiques Antcdent de syndrome malin Agranulocytoses iatrognes ou antcdents de granulopnies LEPONEX Grossesse (sauf chlorpromazine, mais souvent exception) Phochromocytome, tumeur prolactine (Benzamides) HypoKalimie, bradychardie TIAPRIDAL Allongement de lespace QT (butyrophnones) Pcorphyries (phnothiazines)

7 Interactions mdicamenteuses
L Dopa Antihypertenseurs (accentuent lhypotension orthostatique) Alcool, dpresseurs du SNC (augmentation de la sdation) IMAO (risque dhypotension) Anticholinergiques pour les produits ayant dj ce type de proprits Lithium (syndrome confusionnel) Antidpresseurs tricycliques (risque de troubles du rythme augmente) Antimtisants apparents aux neuroleptiques dompridone MOTILIUM (butyrophnones) Mtoclopramide PRIMPERAN (benzamides) Alizapride PLITICAN (benzamide) Mtopimazine VOGALENE (phnothiazines) Ils sont dconseilles (sauf MOTILIUM) avec les neuroleptiques.