DIAZEPAM

Diazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak, dan memiliki masa kerja yang lebih panjang dari midazolam. Diazepam tidak dapat larut dalam air, hanya pelarut organik (propylene glycol, natrium benzoate) yang dapat melarutkannya. Larutannya mudah melekat, dengan kadar pH 6.6 hingga 6.9. Pengenceran dengan menggunakan air atau larutan saling dapat menimbulkan gambaran berawan pada larutan namun tidak mempengaruhi potensi obat. Diazepam sangat mudah diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal. Orang dewasa, konsentrasi puncak dapat tercapai dalam 1 jam, sedangkan pada anakanak, konsentrasi puncak dapat tercapai dalam 15 hingga 30 menit. Uptake diazepam ke otak terjadi dengan sangat cepat, yang kemudian diikuti oleh redistribusi ke lokasi-lokasi yang inaktif, terutama pada lemak, karena benzodiazepine sangat larut dalam lemak.

STRUKTUR

Ikatan protein benzodiazepine sebanding dengan kelarutannya dalam lemak. Oleh karena itu, diazepam sangat mudah berikatan dengan protein. Sirosis

hati atau gagal ginjal dapat menyebabkan penurunan ikatan diazepam pada protein sehingga bisa meningkatkan insidensi efek samping obat. METABOLISME Diazepam dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati dengan

menggunakan jalur oksidatif N-demethylation. Dua metabolit utama diazepam adalah desmethyldiazepam dan oxazepam, dan metabolit yang konsentrasinya lebih sedikit adalah temazepam. Desmethyldiazepam lebih lambat dimetabolisme jika dibandingkan dengan oxazepam serta hanya sedikit lebih poten dari diazepam. Oleh karena itu, kemungkinan besar efek samping berupa rasa pusing yang timbul dalam 6 hingga 8 jam setelah pemberian diazepam, dapat bertahan lama karena adanya efek dari metabolit-metabolit tersebut. Resirkulasi enterhepatik dapat memberikan kontribusi dalam rekurensi sedasi. Konsentrasi plasma diazepam pada saat resirkulasi enterohepatik tidak terlalu signifikan secara klinis dan kemungkinan besar terjadi karena efek bersihan dari konjugasi asam glucoronic. Desmethyldiazepam dieksresi melalui urin dalam bentuk metabolit teroksidasi dan terkonjugasi. Diazepam tidak bisa dieksresi secara langsung melalui urin. Benzodiazepine tidak menginduksi enzim hati.

MEKANISME DIAZEPAM > produksi GABA > kadar dopamin di otak

Diazepam

dapat

menimbulkan

efek

farmakologis

dengan

cara

memfasilitasi aksi gamma-aminobutyric acid (GABA), suatu neurotransmiter inhibitor utama di SSP. Benzodiazepine tidak mengaktivasi reseptor

GABAA namun memperkuat afinitas reseptor untuk GABA. Akibat adanya peningkatan afinitas reseptor GABA untuk neurotransmiter inhibisi yang terinduksi oleh benzodiazepine, maka terjadi peningkatan jumlah gerbang saluran klorida yang terbuka sehingga meningkatkan konduktansi klorida, menghasilkan hiperpolarisasi membran sel postsynaptic, dan mengubah neuron postsynaptic sehingga menjadi lebih resisten terhadap eksitasi. Resistensi terhadap eksitasi

dianggap sebagai mekanisme yang berperan pada benzodiazepine dalam menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia anterograde, potensiasi alkohol, antikonvulsan dan relaksan otot rangka. Kemungkinan besar efek sedatif benzodiazepine merefleksikan aktivasi reseptor GABAAsubunit -1, sedangkan aktivitas anxiolitik terjadi karena aktivasi reseptor -2. Reseptor GABAAyang mengandung -1 merupakan subtipe reseptor yang paling banyak ditemukan pada otak (terutama di korteks serebral, korteks serebelar, thalamus), jumlahnya mencapai sekitar 60% dari semua jenis reseptor GABAA yang ada di otak. Jumlah reseptor GABAA subunit -2 tidak sebanyak subunit -1, dan reseptor ini lebih sering ditemukan pada hippocampus dan amygdala. Distribusi anatomis dari reseptor ini konsisten efek minimal obat tersebut di luar SSP (efek sirkulasinya sangat minimal). Di masa depan, kita mungkin bisa mendesain suatu jenis benzodiazepine yang selektif bekerja pada reseptor subunit -2 sehingga obat tersebut hanya dapat menghasilkan efek anxiolitik tanpa menimbulkan sedasi. Signifikansi fisiologis dari substansi endogen yang bekerja pada reseptor GABAA hingga saat ini masih belum diketahui secara pasti. Reseptor GABAA merupakan suatu makromolekul besar yang secara fisik terdiri atas banyak lokasi pengikatan molekul (terutama pada subunit , , gamma) seperti GABA, benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol. Benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol dapat saling berinteraksi dan memberikan efek sinergistik yang dapat meningkatkan kemampuan inhibisi pada SSP yang dimediasi oleh reseptor GABAA. sifat ini dapat menjelaskan sinergi farmakologis dari masing-masing substansi tadi, serta resiko terjadinya overdosis jika masingmasing obat-obatan tadi digunakan secara kombinasi, dan hal ini dapat menyebabkan depresi SSP yang mengancam jiwa. Sinergi tersebut merupakan dasar farmakologi terjadinya toleransi silang/cross-tolerance antara berbagai golongan obat yang berbeda dan hal ini konsisten dengan dengan penggunaan klinis benzodazepine sebagai obat pilihan pertama untuk mengatasi detoksikasi alkohol. Sebaliknya, benzodiazepine memiliki built in ceiling effect (efek batas

dosis tertinggi) yang dapat mencegah inhibisi GABA secara berlebihan ketika telah mencapai efek maksimum. Rendahnya toksisitas dari diazepam dan keamanan klinisna disebabkan oleh adanya batasan efek terhadap neurotransmisi GABAergic/GABAergik. Perbedaan onset dan durasi aksi di antara semua jenis diazepam merefleksikan perbedaan potensi (afinitas ikatan), kelarutan lemak, dan farmakokinetika (uptake, distribusi, metabolisme, dan eliminasi). Semua diazepam sangat larut dalam lemak dan sangat kuat terikat pada protein plasma, terutama pada albumin. Hipoalbuminemia yang disebabkan oleh sirosis hepatis atau gagal ginjal kronik dapat meningkatkan jumlah fraksi diazepam yang tidak berikatan (unbound fraction), sehingga dapat memperkuat efek klinis obat ini. Apabila dilakukan pemberian secara oral, maka diazepam dapat diserap dengan baik oleh traktus gastrointestinal. Sedangkan pemberian secara injeksi intravena dapat membuat obat ini mudah memasuki SSP dan organ-organ lain yang perfusinya baik.

WAKTU PARUH DAN EFEK DIZEPAM Pada orang sehat, waktu paruh eliminasi diazepam adalah sekitar 21 hingga 37 jam. Sirosis hati dapat memperpanjang waktu paruh tersebut hingga mencapai lima kali lipat. Waktu paruh eliminasi diazepam dapat meningkat secara progresif seiring dengan bertambahnya usia, dan hal ini konsisten dengan peningkatan sensitivitas pasien terhadap efek sedatif obat. Pemanjangan waktu paru eliminasi pada pasien sirosis hati terjadi karena adanya penurunan ikatan obat terhadap protein, sehingga dapat meningkatkan Vd diazepam. Jika dibandingkan dengan lorazepam, diazepam memiliki waktu paru eliminasi yang lebih panjang namun dengan durasi kerja uang lebih singkat karena obat ini terurai lebih cepat dari reseptor GABAA jika dibandingkan dengan lorazepam, sehingga diazepam lebih mudah diredistribusi ke jaringan yang inaktif. Desmethyldiazepam yang merupakan metabolit utama diazepam, memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 48 hingga 96 jam, sehingga penggunaan diazepam secara kronik dapat menyebabkan akumulasi metabolit tersebut yang

dapat berakibat pada pemanjangan gejala somnolen. Oleh karena itu ketika diazepam dihentikan penggunaannya, maka dibutuhkan waktu lebih dari seminggu agar semua senyawa metabolit benar-benar bersih dari plasma darah. Diazepam, seperti benzodiazepine lainnya, dapat memberikan efek minimal pada ventilasi dan sirkulasi sistemik. Fungsi ginjal dan hati juga tidak terpengaruh oleh obat ini. Diazepam tidak meningkat insidensi mual dan muntah. Obat ini juga tidak mempengaruhi respon hormon stres (katekolamin, vasopresin, kortisol).