FARMACOLOGIA

DO SISTEMA
HEMATOPOITICO

Altamir Benedito de Sousa Benito Soto-Blanco

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Altamir Benedito de Sousa Benito Soto-Blanco

Neste livro esto abordados os distrbios do sistema hematolgico de maior relevncia, destacando-se: as anemias (anemia ferropriva, anemia megaloblstica, anemia aplstica, talassemias e anemia por insuficincia renal crnica), os distrbios da coagulao (trombocitopenia, trombocitopenia prpura idioptica e coagulao intravascular disseminada), as desordens mieloproliferativas (policitemia vera, leucemia mielognica aguda e leucemia mielognica crnica) e os distrbios linfoproliferativos (leucemia linfoctica aguda, leucemia linfoctica crnica, linfoma de Hodgkin e no Hodgkin e mieloma mltiplo). Em seguida, esto descritas as monografias de alguns frmacos empregados no tratamento destas doenas.

ndice
1. Introduo ............................................................................ 1 2. Anemias ................................................................................ 4 2.1. Anemia Ferropriva ......................................................... 6 2.2. Anemia Megaloblstica .................................................. 8 2.3. Anemia Aplstica ou Hipoplstica .................................. 11 2.4. Talassemias ................................................................... 13 2.5. Anemia por Insuficincia Renal Crnica ......................... 13 3. Distrbios da Coagulao ...................................................... 15 3.1. Trombocitopenia ........................................................... 16 3.2. Trombocitopenia Prpura Idioptica .............................. 17 3.3. Coagulao Intravascular Disseminada .......................... 17 4. Distrbios Mieloproliferativos ............................................... 19 4.1. Policitemia Vera ............................................................ 21 4.2. Leucemias Linfoctica Aguda e Mielognica Aguda ....... 22 4.3. Leucemia Mielognica Crnica ...................................... 24 5. Distrbios Linfoproliferativos ................................................ 26 5.1. Leucemia Linfoctica Crnica ........................................ 27 5.2. Linfoma de Hodgkin ...................................................... 28 5.3. Linfomas no Hodgkin .................................................. 29 5.4. Mieloma Mltiplo .......................................................... 30 6. Monografias .......................................................................... 32 7. Valores Laboratoriais de Referncia ...................................... 47 8. Referncias Bibliogrficas ..................................................... 49 9. Testes para Auto-Avaliao .................................................. 50

1. Introduo
O sangue uma suspenso que circula por todo o organismo, composta por duas fraes: os glbulos sangneos e o plasma. Diversas so as funes do sangue no organismo, como o transporte de oxignio e de nutrientes essenciais para o metabolismo celular bem como dos produtos eliminados por este metabolismo. Alm disto, o sangue est envolvido com o sistema de defesa do organismo (sistema imunolgico), com a manuteno da temperatura corprea, equilbrio cido-bsico e osmtico, e com o transporte de hormnios. Em um homem saudvel pesando 70 kg, o volume aproximado de sangue de 5,5 L. O sobrenadante obtido pela sedimentao do sangue com anticoagulante denominado de plasma, enquanto aquele formado a partir do sangue sem anticoagulante o soro. O plasma uma soluo que contm protenas plasmticas, sais inorgnicos e diversos compostos orgnicos (aminocidos, vitaminas, hormnios, lipoprotenas etc.). A protena plasmtica mais abundante a albumina, mas h muitas outras entre as quais esto as alfa, beta e gama globulinas, e o fibrinognio. Dentre suas funes, a albumina e as alfa e beta globulinas apresentam a capacidade de transportar substncias que so pouco solveis, ou mesmo insolveis, em gua. As gamaglobulinas, tambm conhecidas como imunoglobulinas, so os anticorpos, com funo de defesa contra infeces. O fibrinognio essencial para a coagulao do sangue. Os elementos celulares presentes no sangue so os eritrcitos (ou hemcias), as plaquetas e os leuccitos. Normalmente, os eritrcitos representam cerca de 99% do volume da poro celular do sangue, enquanto o restante do volume ocupado pelos leuccitos e pelas plaquetas. Os leuccitos so divididos em dois grupos: os granulcitos ou polimorfonucleares, e os agranulcitos. O grupo dos granulcitos composto pelos neutrfilos, eosinfilos e basfilos, enquanto os agranulcitos so os linfcitos e os moncitos. As plaquetas so formadas a partir de fragmentos do citoplasma de megacaricitos (clulas gigantes da medula ssea) e, desta forma, no possuem ncleo.

O ritron formado pelo conjunto de eritrcitos e eritroblastos (clulas precursoras das hemcias que so encontradas na medula ssea). Os eritrcitos so clulas anucleadas e bicncavas que possuem elevada concentrao de hemoglobina (cerca de 28%). Esta, por sua vez, um conjugado protico que possui quatro tomos de ferro em sua estrutura, responsvel pela ligao reversvel com o O2, sendo que cada molcula de hemoglobina pode se ligar a quatro de O2. Assim, a funo primordial dos eritrcitos transportar oxignio a todos os tecidos do organismo. Os reticulcitos so eritrcitos imaturos que so tambm encontrados na circulao sangnea. Uma das caractersticas dos eritrcitos a capacidade de se deformar, propriedade de grande valia quando os mesmos passam de vasos sangneos de maior calibre para os capilares. Quando estas clulas esto aumentadas, envelhecidas, mais rgidas ou apresentam anormalidade na hemoglobina, possuem maior dificuldade nesta movimentao. Diversos so os fatores que afetam a eritropoese (produo de eritrcitos). Dentre os vrios fatores nutricionais envolvidos, os principais so o ferro, a vitamina B12 e os folatos. O ferro importante por ser parte integrante da hemoglobina. A vitamina B12 e os folatos so vitaminas essenciais para a sntese dos nucleotdeos de purina e pirimidina, etapa fundamental para a formao de cidos nuclicos. A eritropoetina uma substncia produzida nos rins que promove aumento na produo de eritrcitos. Os principais distrbios do sistema hematolgico esto apresentados no Quadro I.

Quadro I Principais distrbios do sistema hematolgico:

Classe Anemias

Doenas Anemia ferropriva Anemia megaloblstica Anemia aplstica Talassemias Anemia por insuficincia renal crnica Trombocitopenia Trombocitopenia prpura idioptica Coagulao intravascular disseminada Policitemia vera Leucemia linfoctica aguda Leucemia mielognica aguda Leucemia mielognica crnica Leucemia linfoctica crnica Doena de Hodgkin Linfomas no de Hodgkin Mieloma mltiplo

Distrbios da coagulao Desordens mieloproliferativas

Distrbios linfoproliferativos

2. Anemias
A anemia uma patologia caracterizada pela reduo da concentrao de hemoglobina no sangue, acarretando uma deficincia no transporte do O2 para os tecidos. Muitas vezes o nmero de eritrcitos est diminudo nas anemias; entretanto, em alguns casos este nmero pode estar normal, mas a concentrao de hemoglobina em cada eritrcito inferior quela normalmente encontrada (anemia hipocrmica). A anemia comumente encontrada em condies clnicas causada por uma anormalidade nos eritrcitos ou em seus precursores, ou pode ser uma manifestao de alguma doena previamente instalada. As principais causas de anemia so: perda de sangue (aguda ou crnica); aumento da destruio de eritrcitos por: deficincia da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase; exposio a agentes qumicos; auto-imune (produo de anticorpos contra hemcias). reduo na produo de hemcias em conseqncia a: desordens mieloproliferativas; deficincia de eritropoetina (hormnio produzido pelas clulas renais, que estimula a produo de hemcias); doenas crnicas (por ex., cncer e infeces crnicas); produo de eritrcitos com quantidade insuficiente de hemoglobina (por ex., nos casos em que h deficincia de ferro).

Os sinais e sintomas variam dependo da etiologia, do grau e da rapidez com que a anemia se manifesta. Uma anemia pode ser bem tolerada e desenvolvida gradualmente; porm, pacientes com hemoglobina menor do que 7 g/dL apresentaro sintomas de hipxia tissular como fadiga, dor de cabea, dispnia e angina. Deve-se atentar ao histrico familiar do paciente, se este est exposto a algum frmaco ou uso de drogas de abuso ou ainda perda sangnea. Os achados fsicos so linfadenopatia, aumento do fgado e bao, ictercia, sintomas neurolgicos e sangue oculto nas fezes. Na avaliao laboratorial devem estar includos os seguintes exames:

Determinao da concentrao de hemoglobina e hematcrito (estimativa da massa dos eritrcitos) - imediatamente aps perdas de sangue de forma aguda, a hemoglobina poder apresentar valores normais devido aos mecanismos compensatrios que no reestabeleceram o volume plasmtico normal.

Contagem de reticulcitos - reflete a produo de eritrcitos e

um indicador de que a medula ssea est respondendo a anemia.

Volume corpuscular mdio (VCM) importante para a

classificao das anemias em microctica, normoctica e macroctica para VCM com valores abaixo, normal ou alto, respectivamente.

Anlise do sangue perifrico (extenso em lmina e observado

ao microscpio) - neste exame a morfologia dos eritrcitos melhor avaliada. Pode ser detectado heterogenicidade no tamanho dos eritrcitos (anisocitose) e forma (poiquilocitose). Alm disto, pode ser detectada a presena de hemoparasistas.

Outros - para estabelecer um diagnstico mais exato, pode ser

necessrio alguns exames complementares como: determinao dos nveis de glicose 6-fosfato desidrogenase, eletroforese de hemoglobina, etc.

2.1. Anemia Ferropriva

A anemia ferropriva a forma mais comum de anemia e caracterizada por reduo dos nveis corpreos de ferro, afetando desta forma a sntese de hemoglobina. As causas so: perda crnica de sangue (sangramento do trato gastrintestinal, perda excessiva de sangue na menstruo, infeco parasitria); condies em que h aumento na necessidade de ferro (gestao, fase de crescimento); ingesto insuficiente de ferro por dieta inadequada ou absoro comprometida, como em pacientes gastrectomizados. . Manifestaes clnicas: cefalia, vertigens, fadiga, taquicardia, dispnia no exerccio, palidez da pele e das mucosas, cabelo seco e quebradio, atrofia das papilas e eritema da lngua, escleras plidas, unhas cncavas e delgadas, consumo de substncias estranhas como gelo e argila. Achados laboratoriais: anemia microctica e hipocrmica (hemcias pequenas e com menor contedo de hemoglobina) (Figura 1). Tratamento: A. Correo da perda de sangue, quando houver. B. Correo da dieta: orientao para que o paciente consuma alimentos ricos em ferro tais como carne, cereais e folhas verdes.

C. Administrao de ferro por via oral ou parenteral cujo objetivo o restabelecimento dos nveis de hemoglobina. Entretanto, este tratamento dever ser continuado por 2 a 3 meses aps a correo da anemia. A via preferencial a oral, sendo o frmaco de escolha o sulfato ferroso. Ressalta-se que 5 mg de sulfato ferroso equivalem a 1 mg de ferro elementar.

Figura 1: Esfregao sangneo ilustrando anemia microctica e hipocrmica (HE, 140x).

Precauo: a administrao de ferro por via oral em doses elevadas pode produzir irritao gstrica e diarria, e na administrao prolongada pode acarretar constipao. Ainda, as fezes podem apresentar-se escurecidas. Interao medicamentosa: a tetraciclina e anti-cidos (carbonatos ou trisilicatos de magnsio) diminuem a biodisponibilidade dos preparados contendo ferro. Deve-se administrar o ferro com gua ou suco de laranja (que um meio cido), uma hora antes ou duas horas aps as refeies, com a finalidade de evitar interaes com alimentos. No deve ser

administrado com leite devido a menor absoro por competio com o clcio. A terapia parenteral instituda quando o paciente no tolera ou no segue o tratamento oral, porm, este tratamento pode desencadear reao anafiltica. Monitorizao da terapia: determinao de hemoglobina srica e contagem de reticulcitos, para avaliao da recuperao da anemia; determinao da ferritina srica e capacidade de unio do ferro a transferrina, para avaliao da recuperao dos depsitos de ferro.

2.2. Anemia Megaloblstica

A anemia megaloblstica causada por anormalidades na sntese de DNA, afetando a hematopoiese e clulas que se reproduzem rapidamente, como as clulas intestinais. As principais causas so a deficincia de vitamina B12 e a de cido flico, substncias essenciais para a sntese de nucleotdeos de purina e pirimidina. No hemograma so observados principalmente megaloblastos (hemcias grandes e nucleadas). A anemia megaloblstica divide-se em: 2.2.1. Anemia megaloblstica por deficincia de vitamina B12 Esta deficincia ocorre por diminuio na absoro desta vitamina em conseqncia a leses na mucosa gstrica, aps gastrectomia, por alterao no leo terminal, por ao de determinados frmacos (PABA, colchicina, neomicina), por deficincia da protena que transporta a vitamina B12 no sangue (transcobalamina II), insuficincia pancretica e parasitose intestinal. Quando existe a deficincia do fator intrnseco

(produzido pelo estmago e necessrio para a absoro desta vitamina no leo terminal), esta se denomina anemia perniciosa. Manifestaes clnicas: palidez das mucosas e pele, fadiga, dispnia no exerccio, palpitaes, angina, insuficincia cardaca congestiva, leve ictercia das escleras, anorexia, pequena perda de peso e esplenomegalia. A deficincia de vitamina B12 pode ter como conseqncia complicaes neurolgicas, principalmente em pacientes no tratados. Estas so caracterizadas por incoordenao dos movimentos, disfuno urinria e intestinal, irritabilidade, alterao da memria, depresso e demncia. Achados laboratoriais: anemia macroctica geralmente est presente, podendo ocorrer leucopenia (reduo na quantidade de leuccitos circulantes) e trombocitopenia (diminuio na quantidade de plaquetas circulantes) (Figura 2). A lactato desidrogenase e bilirrubina indireta esto elevadas refletindo uma eritropoiese inefetiva e destruio prematura dos eritrcitos. Para descartar alguma malignidade pode-se proceder bipsia da medula ssea. Ainda, recomenda-se estabelecer os nveis sricos de vitamina B12 e folato eritrocitrio.

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Figura 2: Esfregao sangneo ilustrando anemia megaloblstica com presena de corpsculo de Howell-Jolly (HE, 140x).

Tratamento: vitamina B12 oral, 1 a 25 g/dia. Para a anemia perniciosa, a dose desta vitamina de 100 g/dia, intramuscular, durante 6 a 7 dias; a terapia de manuteno de 100 a 200 g/ms. Em pacientes nos quais foi realizada gastrectomia total ou resseco extensa do leo, a terapia dever ser por toda a vida do paciente.

2.2.2. Anemia megaloblstica por deficincia de cido flico Pode ser causada por uma dieta mal balanceada, condio em que a demanda est aumentada (gravidez, infncia), m absoro (sndrome de m absoro, frmacos como fenitona e barbitricos), etilista crnico, pacientes fazendo uso de metotrexato, tiantireno, anticoncepcionais orais, entre outros frmacos.

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Achados laboratoriais: semelhantes queles observados nos casos de anemia por deficincia de vitamina B12. Manifestaes clnicas: glossite (inflamao da lngua), diarria, perda de peso, manifestaes neurolgicas, fadiga, fraqueza, palidez de pele e mucosa. Tratamento: suplementao diettica com alimentos ricos em cido flico como vegetais verdes e fgado, evitando o cozimento excessivo. Quando a absoro normal, administrao de 50 a 100 g/dia de cido flico, e de 250 a 500 g na mal absoro. Nos casos em que os nveis de hemoglobina estejam abaixo de 5 g/dL, deve-se proceder transfuso sangnea para reposio. Monitorao teraputica: contagem de reticulcitos e hemcias, e determinao da concentrao de hemoglobina.

2.3. Anemia Aplstica ou Hipoplstica

Neste tipo de anemia, ocorre perda dos precursores das hemcias devido a um defeito no pool de hemocitoblastos ou alterao no microambiente de suporte da medula ssea, levando a pancitopenia (diminuio no nmero de eritrcitos, leuccitos e plaquetas). As causas podem ser: idioptica; agentes txicos (por ex., chumbo); radiao ionizante; infeces virais (principalmente hepatite); certos frmacos (por ex., cloranfenicol); congnita (anemia de Fanconi).

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Manifestaes clnicas: variam de acordo com o grau de falncia da medula ssea. Os sintomas esto relacionados a anemia (palidez, fraqueza, fadiga, dispnia no exerccio, palpitaes), infeces em conseqncia a neutropenia (febre, dor de cabea, indisposio, rudos respiratrios, dor abdominal, diarria, eritema, dor e exsudato em feridas ou locais de processos invasivos), trombocitopenia (sangramento das gengivas, nariz, tratos gastrintestinal e genito-urinrio, prpura, petquias e equimoses). Os casos severos podem ser fatais quando no realizado o tratamento adequado. Achados laboratoriais: o achado mais caracterstico desta anemia a pancitopenia (reduo no nmero de eritrcitos, leuccitos e plaquetas). O nvel srico de ferro encontra-se elevado. O estudo histopatolgico da medula ssea coletada por aspirado revela reduo ou ausncia de celularidade, onde a hematopoiese est drasticamente reduzida ou mesmo ausente. Tratamento: remoo da causa; transplante alognico de medula ssea em casos graves de anemia aplstica severa; frmacos imunossupressores (corticosterides, ciclofosfamida, globulina antitimcitos, globulina antilinfcitos); andrgenos para estimular a regenerao da medula ssea (oximetolona, enantato de testosterona); terapia de suporte (transfuso de plaquetas e eritrcitos, antibiticos e antifngicos).

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2.4. Talassemias
uma patologia de origem gentica, caracterizada pela baixa produo das cadeias alfa ou beta de globina contida na molcula de hemoglobina. H maior ocorrncia em populaes do Mediterrneo, frica, ndia e descendentes de asiticos. Na talassemia beta h menor produo de cadeias beta, com quantidades normais de cadeia alfa. Estas formam complexos insolveis nos eritrcitos resultando em danos nas membranas, eritropoiese inefetiva e anemia hemoltica. Na talassemia alfa, o complexo formado com as cadeias beta solvel, determinando uma severidade clnica menor. Achados laboratoriais: o valor do VCM apresenta-se baixo, verifica-se microcitose, hipocromia, poiquilocitose, eritrcitos nucleados podem estar presentes no sangue perifrico. Deve-se realizar eletroforese da hemoglobina. Tratamento: transfuso sangnea; retirada do bao em pacientes acima de seis anos de idade (remove-se o stio principal de hemlise extravascular); terapia de quelao do ferro com deferoxamina devido as contnuas transfuses e consequentemente acmulo de ferro nos tecidos, podendo causar parada cardaca, disfuno heptica, intolerncia glicose, hipogonadismo secundrio devido deposio de ferro no hipotlamo; transplante de medula ssea.

2.5. Anemia por Insuficincia Renal Crnica

promovida pela secreo renal insuficiente de eritropoetina, fator essencial para a eritropoiese, reduzindo assim o nmero de eritrcitos circulantes por causa da reduo de sua

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produo. Alm disto, comum ocorrer discreta hemlise quando h hiperuremia. Manifestaes clnicas: incluem fadiga, dor de cabea, dispnia no exerccio, vertigens e palidez da pele e das mucosas.

Achados laboratoriais: anemia normoctica normocrmica; reticulocitopenia perifrica; hematcrito geralmente entre 20 a 30%; ocasionalmente verifica-se a presena de equincitos (clulas em forma de ourio) e de acantcitos (clulas em forma de espora).

Tratamento: a administrao de eritropoetina recombinante humana, epoetina, indicada para pacientes na pr-dilise ou naqueles que so submetidos dilise. A dose a ser administrada dever ser inicialmente de 50 a 100 UI/kg, 2 ou 3 vezes por semana, pela via intravenosa (para pacientes em hemodilise) ou subcutnea (para pacientes na pr-dilise ou na dilise peritoneal). Esta dosagem dever ser mantida at o hematcrito atingir 32%, momento no qual ela dever ser ajustada. A recuperao do hemograma para o padro normal ou prximo a este ocorre em 8 a 12 semanas. Como a deficincia de ferro capaz de reduzir a resposta a epoetina, a suplementao deste microelemento na dieta pode ser necessria para que ocorra uma resposta adequada.

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3. Distrbios da Coagulao
A hemorragia o extravasamento de sangue contido nos vasos sangneos devido a uma leso. Para se evitar a perda de sangue ocorre uma seqncia de eventos denominada de hemostasia. A primeira etapa da hemostasia a contrao da musculatura lisa dos vasos, estimulada pela serotonina, substncia liberada pelas plaquetas. Em seguida, protenas plasmticas e plaquetas se aderem ao colgeno presente na superfcie interna dos vasos e formam o tampo plaquetrio. Ao se aderirem, as plaquetas tornam-se ativadas e agregamse, passando a liberar adenosina difosfato (ADP), tromboxano A2 (TXA2) e fator de ativao plaquetria (PAF), o que aumenta a agregao plaquetria. Alm disto, as plaquetas expem fosfolipdeos cidos que, juntamente a outros fatores provenientes do plasma sangneo e dos vasos lesados, promovem a ativao da cascata de coagulao, que uma interao seqencial de enzimas proteolticas constitudas por 13 componentes (fatores I a XIII). A cascata termina na formao de fibrina que compe uma rede insolvel onde se prendem as clulas sangneas originando, deste modo, o cogulo sangneo. As substncias anticoagulantes atuam inibindo a formao de fibrina por afetarem a cascata de coagulao. A hemofilia uma doena hereditria na qual h defeito na formao de um fator desta cascata, o fator VIII. Os distrbios da coagulao so alteraes em qualquer etapa da hemostasia. Os principais tipos so: trombocitopenia, prpura trombocitopnica idioptica e coagulao intravascular disseminada.

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3.1. Trombocitopenia
a diminuio da contagem de plaquetas circulantes (menor que 100.000/mm3). As causas podem ser: diminuio da produo de plaquetas (leucemias, anemia aplstica, mielofibrose, terapia mielossupressiva, terapia com radiao); aumento da destruio plaquetria (infeco, frmacos, trombocitopenia prpura idioptica, coagulao intravascular disseminada); distribuio anormal ou seqestro das plaquetas pelo bao; trombocitopenia dilucional, seguido de hemorragia ou transfuses. Manifestaes clnicas: geralmente um quadro assintomtico, mas pode haver menorragia (excesso de fluido menstrual). Um sangramento excessivo pode ocorrer aps alguns procedimentos (bipsia, extrao dentria, cirurgias pequenas). Quando a contagem plaquetria inferior a 20.000/mm3, ocorre aparecimento de petquias espontaneamente, equimose, sangramentos (nariz, mucosas, trato gastrintestinal e genitourinrio, sistema respiratrio, sistema nervoso central). Achados laboratoriais: reduo na concentrao de hemoglobina, no hematcrito e no nmero de plaquetas, prolongamento no tempo de sangramento, de protrombina e de tromboplastina parcial. Tratamento: tratar a patologia de base; transfuso de plaquetas; esterides ou imunoglobulina IV pode ser til em alguns pacientes. Orientar o paciente para no assoar o nariz, evitar o uso de aspirina e antiinflamatrios no esterides (por serem frmacos que podem interferir com a funo plaquetria).

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3.2. Trombocitopenia Prpura Idioptica

uma patologia crnica resultante da destruio de plaquetas, no bao e no fgado, por anticorpos (IgG e IgM) antiplaquetas. Manifestaes clnicas: equimoses, petquias, menorragia, sangramentos no nariz e nas gengivas. Achados laboratoriais: contagem de plaquetas inferior a 20.000/mm3, nos casos agudos, e de 30.000 a 70.000/mm3, nos crnicos. Pode ser realizada a deteco de auto-anticorpos antiplaquetas. Tratamento: transfuso de sangue e controle dos sangramentos; frmacos imunossupressores (corticosterides, imunoglobulina IV, danazol, azotioprina, vincristina, vimblastina); esplenectomia.

3.3. Coagulao Intravascular Disseminada

uma sndrome hemorrgica e trombtica adquirida, na qual h ativao anormal da cascata de coagulao e fibrinlise acelerada. Resulta em coagulao disseminada em pequenos vasos com consumo dos fatores da coagulao e plaquetas, acarretando sangramento e trombose simultaneamente. As causas de coagulao intravascular disseminada so: infeco, particularmente septicemia bacteriana; complicaes obsttricas (eclmpsia, embolismo do lquido amnitico, reteno de feto morto); dano tissular macio (trauma, fratura, grandes cirurgias); colapso circulatrio e vascular;

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reao de transfuso hemoltica; afeces graves nos rgos, em especial de pulmo, clon, estmago e pncreas.

Manifestaes clnicas: tendncia a hemorragias; sinais de complicaes tromboemblicas, que podem promover leso renal (falncia renal aguda) e, ocasionalmente, gangrena e perda de dedos e at mesmo de braos e pernas. Achados laboratoriais: reduo na contagem de plaquetas e na concentrao de fibrinognio, tempo de protrombina e de tromboplastina parcial prolongados, e nveis elevados de produtos da degradao da fibrina. Tratamento: tratar a causa de base; transfuso de plaquetas e de plasma, ou de fatores da coagulao; terapia de suporte (hidratao, oxigenao, manuteno da presso sangnea); O uso de heparina para o tratamento controverso, por causa das hemorragias poderem ser exacerbadas.

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4. Distrbios Mieloproliferativos
Todos os glbulos sangneos so produzidos pelo tecido mielide, presente na medula ssea. A hematopoese normal iniciase, em sua quase totalidade, no feto por volta do sexto ms de gestao. Nos fetos e recm-nascidos, a medula ssea funcional em quase todos os ossos. A medula que vai se tornando afuncional passa a apresentar colorao avermelhada por ser rica em adipcitos, enquanto as funcionais so vermelhas por serem ricamente vascularizadas. Assim, nos adultos, a medula ssea ativa encontrada nas cavidades dos ossos ilacos, do externo e das costelas. Alm da produo dos glbulos, este tecido tambm apresenta as funes de armazenamento de ferro. Todos os tipos celulares tm como origem um mesmo tipo celular, o hemocitoblasto, tambm denominada de clula pluripotente, clula tronco ou stem cell. O hemocitoblasto d origem a dois tipos celulares distintos, a clula indiferenciada mielide e a clula indiferenciada linfide. A clula indiferenciada mielide responsvel pela formao dos granulcitos (neutrfilos, eosinfilos, basfilos e moncitos), eritrcitos e plaquetas (Figura 3). J a clula indiferenciada linfide d origem aos linfcitos T e B. A produo de eritrcitos, granulcitos, moncitos e plaquetas ocorre exclusivamente na medula ssea, enquanto os linfcitos so originados a partir de clulas indiferenciadas oriundas da medula ssea e estabelecidas nos rgos linfides. As clulas sangneas tm renovao constante. A vida mdia na circulao, para cada tipo celular, estimada em:

granulcitos 6 a 7 horas; plaquetas 3 a 4 dias; hemcias 100 dias; linfcitos bastante varivel.

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hemocitoblasto

clula indiferenciada mielide

clula indiferenciada linfide

granulcitos, eritrcitos e plaquetas

linfcitos T e B e plasmcitos

Figura 3: Esquema da seqncia de formao das diferentes clulas sangneas a partir do hemocitoblasto.

O hemocitoblasto o nico tipo celular do sistema hematolgico com capacidade de auto-renovao. Assim, quando estas clulas esto afetadas, toda a hematocitopoese estar afetada. Com elevada importncia para a medula ssea, o microambiente medular ou estroma medular o parnquima de sustentao das clulas hemocitopoticas, constitudo por clulas reticulares, adipcitos, tecido conjuntivo frouxo, clulas histiocitrias, capilares sangneos, artrias, veias, fibras nervosas e fibras reticulares. A alterao neste microambiente capaz de afetar a hematocitopoese. Nas desordens mieloproliferativas, h proliferao anormal de clulas mielides do sistema hematopoitico, na medula ssea. Os principais tipos so: policitemia vera, leucemia mielognica aguda, e leucemia mielognica crnica. Define-se leucemia como a proliferao de clulas neoplsicas malignas de origem hematopotica.

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4.1. Policitemia Vera

uma desordem mieloproliferativa crnica e adquirida, promovida por uma mutao somtica em um hemocitoblasto, afetando assim todos os tipos celulares da medula ssea. Isto resulta em uma significante eritrocitose, leucocitose e trombocitose, com aumento do volume e da viscosidade sangnea, alm de esplenomegalia. Outra conseqncia a depleo nas reservas corpreas de ferro. Geralmente acomete pessoas de meia idade e idosos. A causa, no entanto, ainda no est satisfatoriamente esclarecida. Manifestaes clnicas: a pele e as mucosas apresentam colorao vermelha intensa. Prurido, esplenomegalia, hepatomegalia, desconforto epigstrico, dor de cabea, vertigens, parestesias, distrbios na viso, alterao mental. Como conseqncias do aumento de clulas sangneas, pode ocorrer tromboembolismo. A hiper-uremia pode acarretar gota. Somando-se ao aumento do volume do sangue e hipertenso, pode haver falncia cardaca congestiva. As complicaes so a mielofibrose ou a leucemia aguda. Achados laboratoriais: hiperuremia em conseqncia a excessiva formao e destruio de eritrcitos e leuccitos; aumento no nmero de eritrcitos, na concentrao de hemoglobina e no hematcrito; hiperplasia da medula ssea em material coletado por biopsia.

Tratamento: composto por duas estratgias, que so a promoo de citorreduo e a administrao de frmacos antitrombticos. A citorreduo pode ser alcanada por meio da flebotomia (retirada de sangue, de 250 a 500 mL por vez) ou por quimioterapia (interferon alfa e anagrelida). A quimioterapia apresenta diversos efeitos colaterais prprios deste grupo de frmacos, efeitos estes que no ocorrem na flebotomia; entretanto,

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este segundo procedimento aumenta a incidncia de tromboses nos primeiros 3 a 5 meses. Associado a citorreduo, deve ser realizada a administrao de frmacos antitrombticos (por ex., a aspirina). O tratamento da hiper-uremia realizado pela administrao de alopurinol.

4.2. Leucemias Linfoctica Aguda e Mielognica Aguda

Na leucemia linfoctica, as clulas malignas so linfcitos, enquanto que na mielognica aguda, so moncitos ou granulcitos. Das leucemias agudas, a linfoctica a mais freqente (cerca de 85% dos casos) e a forma mais comum de cncer entre crianas. Diversos fatores tm sido apontados como causa destas leucemias, sendo eles a radiao ionizante, determinadas substncias qumicas (por ex., benzeno e agentes alquilantes), vrus da leucemia-linfoma de clulas T humano (HTLV-1), susceptibilidade familiar e distrbios genticos. Manifestaes clnicas: palidez, fadiga, fraqueza, febre, perda de peso, hemorragias anormais e equimoses. Na leucemia linfoctica, h tambm linfadenopatia e infeces recorrentes. Podem ocorrer, ainda, dores esquelticas e articulares, cefalia, esplenomegalia, hepatomegalia e disfunes neurolgicas. Como complicaes, pode haver coagulao intravascular disseminada, infeces, hemorragias, danos em rgos. Quando as clulas leucmicas circulantes esto em nmero elevado (>50.000/mm3), h risco de ruptura vascular em conseqncia a infiltrao e debilidade das paredes vasculares. Achados laboratoriais: leuccitos de 1.000 a 100.000/mm3; eritrcitos pode haver intensa anemia;

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plaquetas pode haver contagem anormal; a tipificao da leucemia pode ser feita pela biopsia de medula ssea; a biopsia de linfonodos pode ser realizada para a deteco de metstases.

Figura 4: Esfregao sangneo de paciente com diagnstico de leucemia mielognica aguda (HE, 140x).

Tratamento: quimioterapia em alta dosagem, para destruio das clulas tumorais; transplante autlogo ou alognico de medula ssea; tratamento de suporte.

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4.3. Leucemia Mielognica Crnica

Tambm conhecida como leucemia granuloctica crnica ou mieloctica crnica, caracterizada por proliferao de clulas da linhagem mielide, incluindo granulcitos, moncitos, plaquetas e, ocasionalmente, eritrcitos. produto da transformao maligna de hemocitoblastos. Est associado a anormalidade cromossmica (cromossomo Philadelphia Ph) em mais de 90% dos pacientes. Geralmente acomete pacientes de 25 a 60 anos de idade. Representa 25% das leucemias em adultos e menos do que 5% das leucemias infantis. Com o evoluir do quadro, na fase terminal, assemelha-se a uma leucemia aguda. Manifestaes clnicas: fadiga, palidez, intolerncia a atividade, febre, perda de peso, transpirao noturna, esplenomegalia. Como complicaes, pode ocorrer leucostase, infeco, hemorragias e danos em rgos. Achados laboratoriais: granulcitos freqentemente maior do que 100.000/mm3; plaquetas o nmero pode estar diminudo; hiperplasia celular pode ser obsevada em material coletado de biopsia de medula ssea, e muitas vezes pode ser encontrado o cromossomo Ph.

Tratamento: transplante alognico de medula ssea. Como tratamento paliativo, utilizam-se agentes quimioterpicos (por ex., busulfan e hidroxiurea), irradiao, esplenectomia, bioterapia (interferon), leucoferese (remoo de leuccitos do sangue). Na fase acelerada, empregada alta dosagem de quimioterapia, procurando-se restabelecer a fase crnica.

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Figura 5: Esfregao sangneo de paciente com diagnstico de leucemia mielognica crnica (HE, 140x).

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5. Distrbios Linfoproliferativos
A srie linfocitria do sistema hematolgico constituda pelos linfcitos T (timo-dependentes), linfcitos B (Bursa-smiledependentes) e plasmcitos. As clulas desta srie eqivalem a cerca de 30% dos leuccitos circulantes, e tem como origem a clula indiferenciada linfide. O linfoblasto a primeira clula da linfocitognese, sendo formada a partir do hemocitoblasto, e d origem ao prolinfcito, e este, por sua vez, forma os linfcitos. Os linfcitos B se diferenciam na medula ssea, enquanto os linfcitos T se fixam no timo, onde terminam sua diferenciao. Os plasmcitos so derivados dos linfcitos B, e as formas de transio so intermedirias entre estas duas clulas. As clulas da srie linfocitria tambm so denominadas de agranulcitos, por apresentarem citoplasma quase completamente sem granulaes. Estas clulas podem ser encontradas, alm de no sangue, nos rgos linfides primrios e secundrios. Nos rgos linfides primrios, que so a medula ssea e o timo, ocorre a linfocitopoese. J nos secundrios, que so os linfonodos, o bao, as placas de Peyer e as amgdalas, ocorre o armazenamento. Os linfcitos T apresentam a funo de imunidade celular, e os linfcitos B esto envolvidos na imunidade humoral (produo de anticorpos). Um estmulo antignico (por ex., uma infeco viral) estimula a multiplicao linfocitria, acarretando aumento no nmero destas clulas na circulao perifrica. Alm disto, muitas vezes h tambm aumento no tamanho dos linfonodos e do bao. Os distrbios linfoproliferativos ocorrem quando h proliferao anormal de clulas da linhagem linfide do sistema hematopotico. Pertencem a este grupo de distrbios a leucemia linfoctica aguda (descrita juntamente com a leucemia mieloctica aguda), a leucemia linfoctica crnica, a doena de Hodgkin, os linfomas no Hodgkin e o mieloma mltiplo. Define-se linfoma como o acmulo de clulas derivadas de clulas linfides imaturas e disfuncionais em conseqncia s neoplasias malignas do sistema reticuloendotelial.

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5.1. Leucemia Linfoctica Crnica

uma leucemia crnica na qual h intensa proliferao de linfcitos, e classificada segundo o tipo de linfcito de origem, podendo ser de clulas B, clulas T, linfossarcoma, leucemia prlinfoctica e leucemia de clulas hairy. A causa exata ainda no est bem definida. Sabe-se, no entanto, que esta doena tende a afetar grupos familiares. Os hormnios masculinos devem apresentar alguma importncia na etiologia, pois a freqncia em homens o dobro daquela observada em mulheres. Cerca de 90% dos pacientes apresentam mais de 50 anos de idade. Manifestaes clnicas: o quadro pode se apresentar assintomtico por anos, havendo gradual aumento da malignidade da neoplasia; esta doena pode ser diagnosticada durante este perodo por um exame de rotina (check-up). Os sintomas compreendem infeces cutneas ou respiratrias freqentes, linfadenopatia simtrica e discreta esplenomegalia. Com a evoluo, h palidez, fadiga, intolerncia a atividades fsicas, facilidade em se contundir, leses na pele, sensibilidade ssea e desconforto abdominal. Pode haver obstruo venosa ou linftica promovida pelo aumento dos linfonodos, resultando em tromboflebite. Alm disto, podem ocorrer hemorragias. A sobrevivncia, que varia de acordo com a severidade do quadro, est geralmente entre 2 a 7 anos. Achados laboratoriais: linfcitos em grande nmero (10.000 a 150.000/mm3); s vezes h anemia, trombocitopenia e hipogamaglobulinemia; infiltrao linfoctica do tecido mielide observada em aspirados de medula ssea; biopsia de linfonodos realizada para deteco de metstases. Tratamento: a quimioterapia indicada para diminuir a linfadenopatia e a esplenomegalia, sendo os frmacos utilizados o clorambucil, a ciclofosfamida e a prednisona. A irradiao

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esplnica ou a esplenectomia podem ser teis no tratamento da esplenomegalia dolorosa, na sequestrao plaquetria ou na anemia hemoltica. Os linfonodos infartados e sensveis tambm podem ser irradiados. O tratamento de suporte inclui transfuso de eritrcitos e plaquetas para reposio, e administrao intravenosa de imunoglobulinas para tratamento da hipogamaglobulinemia.

5.2. Linfoma de Hodgkin

Tambm conhecido como linfogranulomatose maligna, um linfoma de causa ainda desconhecida que envolve predominantemente linfonodos. Caracteriza-se histologicamente como sarcoma ganglionar com presena de clulas gigantes multinucleadas de Reed-Sternberg associado a granuloma celular (linfcitos, plasmcitos e polimorfonucleares). A disseminao ocorre geralmente pela via linftica, mas tambm pode ser pela circulao sangnea, atingindo diversos rgos. Manifestaes clnicas: linfonodos infartados geralmente unilateralmente, febre, calafrios, transpirao noturna, perda de peso e prurido. Diversos outros sintomas podem ocorrer se houver envolvimento pulmonar, obstruo da veia cava superior, envolvimento heptico ou sseo. O tumor pode promover, dependendo de sua localizao e dimenses, diversas patologias entre as quais esto a esplenomegalia, a hepatomegalia, complicaes tromboemblicas e compresso da medula espinhal. Achados laboratoriais: a biopsia dos linfonodos uma importante ferramenta para a determinao do tipo de linfoma apresentado pelo paciente. A biopsia de medula ssea importante para a determinao de qual delas est envolvida, enquanto as tcnicas de diagnstico por imagem (por ex., raios X, tomografia computadorizada e ressonncia magntica) so teis para a

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determinao da profundidade da leso. Os testes de funo heptica so importantes para a avaliao do envolvimento deste rgo. A tcnica de linfangiograma realizada para a determinao do comprometimento dos linfonodos. Tratamento: existem diversos protocolos teraputicos, que variam de acordo com cada quadro. Geralmente realizada a associao entre as radio e quimioterapias. A radioterapia o tratamento de escolha nos quadros em que a leso no est disseminada. Para a realizao da quimioterapia, podem ser empregados mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina. Trs ou quatro destes frmacos so administrados de modo intermitente ou cclicos, permitindo a recuperao da toxicidade por eles promovida.

5.3.Linfomas no Hodgkin
um grupo de linfomas que afetam linfcitos T ou B ou seus precursores. Em alguma etapa do desenvolvimento, h a transformao maligna dos linfcitos. A maior incidncia est em pacientes transplantados nos quais se administram frmacos imunossupressores, em portadores do vrus HIV e de algumas outras viroses. A incidncia tem grande aumento a partir dos 40 anos de idade. Manifestaes clnicas: linfonodos infartados geralmente unilateralmente, febre, calafrios, transpirao noturna e perda de peso. Diversos outros sintomas podem ocorrer, sendo eles determinados pelo envolvimento pulmonar, obstruo da veia cava superior, envolvimento heptico ou esqueltico, entre outras possibilidades. O tumor pode promover, ainda, diversas outras patologias entre as quais esto a esplenomegalia, a hepatomegalia, complicaes tromboemblicas e compresso da medula espinhal.

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Achados laboratoriais: a classificao deste linfoma realizada por meio de biopsia de linfonodos. A biopsia de medula ssea importante para a determinao de quais medulas esto afetadas e daquelas que esto normais, enquanto o linfangiograma til na avaliao do comprometimento linftico. O envolvimento heptico avaliado por testes bioqumicos de funo deste rgo. Tratamento: diversos so os protocolos propostos para quimioterapia, envolvendo vrios frmacos, entre os quais esto ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona e bleomicina. A radioterapia um tratamento paliativo, mas no curativo. tambm realizado o transplante de medula ssea, autlogo ou alognico.

5.4. Mieloma Mltiplo

uma neoplasia maligna das clulas plasmticas. A causa desconhecida, porm fatores genticos e ambientais (por ex., a exposio a baixos nveis de radiao ionizante) podem estar envolvidos. Nesta patologia h proliferao no plasma de clulas neoplsicas originadas de um clone de linfcitos B, e estas clulas produzem imunoglobulinas (protena M ou protena de Bence Jones), sem qualquer estmulo antignico detectado. Estas imunoglobulinas alteram as funes renal e plaquetria, promovem resistncia a infeces e podem aumentar a viscosidade sangnea. Alm disto, as clulas plasmticas tambm produzem fator ativador de osteoclastos, o que acarreta extensa perda ssea, dores severas e fraturas patolgicas. Os pacientes mais afetados so os idosos e negros. Manifestaes clnicas: as leses sseas e as fraturas patolgicas, em vrtebras, costelas, crnio, plvis e ossos longos, promovem severas dores. A compresso da medula ssea pelas

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clulas plasmticas produz anemia, o que leva a fadiga e fraqueza. A leso renal leva a insuficincia renal e proteinria, e a destruio ssea gera hipercalcemia. A hiperuremia resultante da morte celular e da falncia renal. Como complicaes pode haver compresso da medula espinhal pelas fraturas patolgicas, infeces bacterianas, falncia renal, pielonefrite, hemorragias e complicaes tromboemblicas por causa da hiperviscosidade. Raramente ocorre comprometimento heptico. Achados laboratoriais: exame citogentico das clulas neoplsias pode indicar alteraes cromossmicas. Tratamento: a quimioterapia realizada pela administrao oral de melfalano ou ciclofosfamida, e corticosterides podem ser administrados sozinhos ou em associao a quimioterapia. O tratamento convencional realizado com a administrao de vincristina, doxorubicina e prednisona. A radioterapia pode ser empregada para o tratamento de leses sseas. O tratamento da hiperviscosidade do sangue e das hemorragias feito pela plasmaferese. Nos pacientes que apresentam hiperuremia, administra-se alopurinol e lquidos, sendo a hemodilise indicada para pacientes com falncia renal. Para a doena ssea pode ser realizada a tentativa de tratamento com bisfosfanatos. Pode ser indicado o transplante autlogo de medula ssea, onde os hemocitoblastos so coletados da corrente sangnea, aps mobilizao destas clulas estimulada pela administrao de ciclofosfamida e do fator humano recombinante estimulador de colnia granuloctico, para readministrao no paciente aps a radioterapia.

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6. MONOGRAFIAS
A seguir esto apresentadas algumas monografias dos frmacos citados. Legenda: VO via oral; IV intravascular; IM intramuscular. Nome genrico Apresentao Via de administrao Classe Teraputica Uso cido flico Comprimidos de 5 mg VO Vitamina hidrossolvel

Tratamento de anemia megaloblstica e macroctica devido a deficincia de folato Mecanismo de O cido flico necessrio para a formao de ao inmeras coenzimas em vrios sistemas metablicos, particularmente para a sntese de purina e pirimidina; requerido para a sntese de nucleoprotenas e manuteno da eritropoise, estimula a produo de plaquetas e leuccitos na anemia por deficincia de folato. Interao Pode aumentar o metabolismo da fenitona, medicamentosa diminuindo sua efetividade. A primidona, a fenitona, a sulfassalazina e o cido paraaminosaliclico podem diminuir a concentrao de folato sangneo resultando em deficincia de cido flico. Contra indicao Anemia perniciosa, aplstica e normoctica Deficincia Posologia Crianas (< 1 ano): 15 mcg/Kg/dose/dia Crianas (1 a 10 anos): 1 mg/dia - dose inicial; 0,1 a 0,4 mg/dia manuteno Crianas maiores de 11 anos, adultos e idosos: 1mg/dia - dose inicial; 0,5 mg/dia manuteno

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Parmetros de Monitorizao Informao ao paciente Farmacocintica

Mulheres grvidas e em perodo de amamentao, doena hemoltica, alcoolismo: 0,8 - 1 mg/dia Hemoglobina Tomar cido flico como suplemento somente com recomendao mdica Absoro: parte proximal do intestino delgado Ligao a protenas: liga-se extensivamente s protenas plasmticas Armazenamento: no fgado Pico de efeito: oral (0,5 a 1 hora) Biotransformao: heptica; na presena de cido ascrbico convertido no fgado e no plasma sua forma metabolicamente ativa (cido tetraidroflico) pela diidrofolato redutase Excreo: pela urina Broncoespasmo, leve rubor, irritabilidade, dificuldade para dormir, confuso, mal estar, prurido, erupes, transtornos gastrintestinais, reaes de hipersensibilidade. dialisvel

Reaes Adversas

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Nome genrico Apresentao

Via de administrao Classe Teraputica

cido folnico (leucovorina clcica ou folinato de clcio) comprimido 15 mg frasco-ampola com 50 mg; ampola de 1 mL com 3,0 mg que devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz. VO; IV; IM

antdoto de antagonistas do cido flico (metotrexato, pirimetamina, trimetoprima); derivados do cido flico; vitamina solvel em gua; antianmico, antineoplsico adjuvante Uso antdoto de antagonistas do cido flico (metotrexato, pirimetamina, trimetoprima), tratamento da anemia megaloblstica quando h deficincia de folato e este no pode ser administrado por VO Mecanismo de a forma reduzida do cido flico, no sendo ao afetado pelos inibidores da diidrofolato redutase, permitindo a sntese de purinas e timinas e, portanto, do DNA, RNA e protenas. Interao altas doses pode inibir o efeito anticonvulsivo medicamentosa da fenitona, do fenobarbital e da primidona, e pode desencadear crises em crianas susceptveis; pode aumentar o risco de toxicidade (cncer colorretal avanado) do Sfluoracil; em elevadas dosagens, pode reduzir a ao do metotrexato Contra indicao na anemia perniciosa ou anemias megaloblsticas deficientes de vitamina B12; na insuficincia renal; este frmaco no deve ser administrado intratecalmente / intraventricularmente. O risco/benefcio deve ser avaliado em situaes como: acidria, ascite, desidratao, obstruo gastrintestinal, derrame pleural ou intraperitoneal, comprometimento renal e gravidez

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Posologia

Parmetros de Monitorizao

ascite, desidratao, obstruo gastrintestinal, derrame pleural ou intraperitoneal, comprometimento renal e gravidez Crianas e Adultos: tratamento de overdose de antagonistas do cido flico (por ex., pirimetamina ou trimetoprima) tratamento VO ou IM: 2-15 mg/dia por 3 dias ou at que a contagem sangnea normalize-se. preveno: 0,4-5,0 mg (base) durante 3 dias; doses de 6 mg/dia so necessrias para pacientes com contagem de plaquetas < 100.000/mm3 anemia megaloblstica deficiente de folato: VO ou IM: 1 mg (base)/dia anemia megaloblstica secundria por deficincia congnita de diidrofolato redutase: VO ou IM: 3-6 mg/dia intoxicao com metotrexato: VO, IM ou IV: 10 mg/m2 (base) cada 6 h at que a concentrao srica do metotrexato seja inferior a 5x10-8 molar OBS.: para infuso IV no exceder a velocidade de 160 mg/min o medicamento deve ser administrado parenteralmente ao invs de oralmente em pacientes com toxicidade GI, nusea, vmito e quando a dose individual exceder 25 mg. Monitorar a concentrao plasmtica de metotrexato. O folinato de clcio deve ser administrado at que o nvel plasmtico de metotrexato seja < 1 x 10-8 molar. Cada uma das doses de folinato de clcio pode ser aumentada se a concentrao plasmtica de metotrexato estiver excessivamente alta.

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Advertncias

Farmacocintica

Reaes Adversas

metotrexato seja < 1 x 10-8 molar. Cada uma das doses de folinato de clcio pode ser aumentada se a concentrao plasmtica de metotrexato estiver excessivamente alta. Informar ao mdico a ocorrncia de gravidez ou se est tentando engravidar antes de tomar folinato de clcio. O folinato de clcio pode ser tomado conjuntamente com alimentos ou em separado. Faa exatamente como indicado; tome o medicamento com espaos de tempo regulares tanto de dia como noite. Absoro: rpida por VO e IM Incio do efeito: em 30 min por VO (absoro diminui para doses acima de 25 mg); 10-20 min por IM; 5 min por IV Durao: 3 a 6 h Biotransformao: rapidamente convertido em 5-metiltetrahidrofolato (5MTHF) (ativo) pela mucosa intestinal e pelo fgado Meia vida: 15 min (folinato) e 6,2 h (5MTHF) Eliminao: principalmente na urina (80% a 90%) e pela bile (5% a 8%) Reaes alrgicas raras como exantema, urticria, prurido e respirao sibilante.

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Nome genrico Apresentao

Via de administrao Classe Sal de Ferro Teraputica Contra indicao Hemocromatose, anemia hemoltica, hipersensibilidade a sais de ferro Posologia Deficincia de ferro (doses expressas em ferro elementar) Crianas: anemia severa: 4 a 6 mg de ferro/Kg/dia divididos em 3 doses; anemia leve a moderada: 3 mg de ferro/Kg/dia divididos em 1 ou 2 dose Adultos: 300 mg 2 vezes ao dia at 300 mg 4 vezes ao dia ou 250 mg (forma de liberao controlada) 1 a 2 vezes por dia Profilaxia (doses expressas em ferro elementar) Crianas: 1 a 2 mg de ferro/Kg/dia at o mximo de 15 mg/dia Adultos: 300 mg/dia Parmetros de Hemoglobina, hematcrito, contagem de Monitorizao reticulcitos, ferritina srica Informao ao As fezes podem apresentar-se com a colorao paciente enegrecida; tomar entre as refeies para maior absoro; pode ser ingerido com alimento se ocorrer desconforto gastrintestinal; no ingerir com leite ou anticidos; deixe longe do alcance das crianas

sulfato ferroso Comprimidos de 300 mg que devem ser armazenados em frascos hermticos pois oxidam-se facilmente em contato com o ar Gotas com 125 mg/mL (25 mg de ferro elementar/mL) VO

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Farmacocintica

Reaes Adversas

Incio da resposta hematolgica: a forma e colorao das clulas vermelhas mudam dentro de 3 a 10 dias Pico de reticulocitose: ocorre em 5 a 10 dias, e o valor de hemoglobina aumenta dentro de 2 a 4 semanas Absoro: o ferro absorvido no duodeno e no jejuno superior; em pacientes que possuem armazenamento srico de ferro normal, 10% de uma dose oral absorvida; j em pacientes com deficincia no armazenamento ocorre um aumento de 20 a 30%. Alimentos e acloridria diminuem a absoro. Eliminao: o ferro amplamente ligado a transferrina srica e excretado pela urina; fezes; suor; queda de pele, cabelos e unhas; mucosa intestinal e menstruao. Irritao gastrintestinal, dor epigstrica, nusea, fezes escurecidas, vmito, cibra no estmago e constipao. Antdoto para overdose: deferoxamina que pode ser administrada IV (80 mg/Kg em 24 h) ou IM (40-90 mg/Kg a cada 8 h)

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Nome genrico Apresentao Via de administrao Classe Teraputica Uso

sacarato de xido de ferro Ampola com 10 mg/5 ml IV Sais de ferro.

Anemias ferropnicas graves, nefropatas recebendo eritropoetina, ps hemorragias, ps resseco gstrica, ps parto, ps cirurgia e na impossibilidade de utilizar-se a ferroterapia por via oral como em diarrias crnicas, retocolite ulcerativa, anemia hipocrmica essencial, anemias alimentares e por parasitas. Contra indicao No deve ser utilizado em condies de hemocromatose e hemosiderose. Nas talassemias e doena inflamatria crnica tal como artrite reumatide para o qual o ferro contra indicado. Deve-se ter cautela quando for administrar em pacientes etilistas, pois estes apresentam reserva aumentada deste on. Posologia Para evitar possveis efeitos colaterais, como o de carter anafilactide, recomenda-se utilizar dose de teste de 0,5 ml no primeiro dia; no segundo dia 2,5 ml; terceiro dia 5,0 ml; quarto dia 10,0 ml. Em seguida 10 ml duas vezes por semana at atingir a dose calculada. Reaes Cefalia, mal estar, febre, linfadenopatia Adversas generalizada, artralgias, exacerbao de artrite reumatide, reao anafiltica.

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Nome genrico Apresentao Via de administrao Classe Teraputica

hidroxicobalamina (vitamina B12) Ampola de 2 mL com 5.000 e 15.000 mcg Injetvel IM somente, pode requerer coadministrao de cido flico Vitamina hidrossolvel. Possui as mesmas propriedades da cianocobalamina, porm possui ao mais prolongada. Alguns pacientes criam anticorpos ao complexo hidroxicobalamina e transcobalamina II, portanto prefere-se a cianocobalamina para o tratamento de anemia perniciosa. Uso Tratamento da anemia perniciosa, deficincia de vitamina B12 , aumento da necessidades de vitamina B12 como na gravidez, tirotoxicose, hemorragia, doenas hepticas e renais Mecanismo de A hidroxicobalamina uma coenzima para ao / Efeito vrias funes metablicas como no metabolismo de carbohidratos, gorduras e sntese proteca, utilizada na replicao celular e hematopoiese Contra indicao Hipersensibilidade a hidroxicobalamina, cobalto, pacientes com atrofia de nervo ptico hereditria Posologia Deficincia Crianas: 1-5 mg administradas em dose nica, 100 mcg por 2 ou mais semanas, seguidas de 30 a 50 mcg/ms Adultos: 30 mcg/dia por 5 a 10 dias, seguidos por 100 a 200 mcg/ms Parmetros de Contagem de reticulcito, hematcrito, nveis Monitorizao sricos de ferro e cido flico antes do tratamento e aps a primeira semana de tratamento, e rotineiramente. Informao ao A terapia pode ser exigida por toda a vida; no paciente tome cido flico no lugar de hidroxicobalamina para preveno de anemia.

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Farmacocintica

Reaes Adversas

hidroxicobalamina para preveno de anemia. Absoro: trato gastrintestinal (metade inferior do leo) Ligao a protenas: transcobalaminas Distribuio: acredita-se que seja feito pela transcobalamina II aos tecidos Armazenamento: no fgado e excretado na bile Reteno pelo corpo: 90% de uma dose de 100 mcg e 30% de uma dose de 1000 mcg Bitransformao: heptica Meia-vida: 6 dias (400 dias no fgado) Excreo: pela urina (inalterada) e fezes (produtos de biotransformao) prurido, diarria

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Nome genrico Apresentao Farmacologia

Classe Teraputica Mecanismo de ao

Epoetina Ampola com 2.000, 4.000 e 10.000 UI Epoetina uma glicoprotena produzida por meio de DNA recombinante. Contm 165 aminocidos em sequncia idntica da eritropoetina humana endgena, produzida principalmente pelo rim e que induz a eritropoiese estimulando a produo de hemcias. Antianmico renal Induz a eritropoese estimulando a produo de hemcias; tambm induz a liberao de reticulcitos da medula ssea na corrente sangunea, onde os eritrcitos se maturam. incio da ao: verificada quando h aumento na contagem de reticulcitos (7 a 10 dias) e no aumento da contagem de eritrcitos, hematcrito e hemoglobina (2 a 6 semanas). concentrao mxima: pela via IV em 15 minutos; via SC de 5 a 24 horas. efeito mximo: atingido em 2 meses com administrao de 100 a 150 UI/kg, 3 vezes por semana (aumento de eritrcito). durao do efeito (comeo da diminuio do hematcrito): cerca de 2 semanas aps a suspenso da administrao. meia vida de eliminao: de 4 a 13 horas em pacientes com insuficincia renal crnica; 20% menos com funo renal normal. distribuio: Vd: 9L; rpida no plasma; a maior parte concentra-se no fgado, rins e medula ssea. tratamento de anemias associada com insuficincia renal em (usurios da dilise).

Farmacocintica / Farmacodinmic a

Indicao

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insuficincia renal em (usurios da dilise). anemias em pacientes oncolgicos que recebem tratamento com quimioterpicos para neoplasias no mielides. anemias relatadas na AIDS, bem como portadores que fazem terapia com AZT. nveis sorolgicos de eritropoetina muito baixos em relao ao nvel de hemoglobina (ex: anemia em neoplasia). Contra-indicao Hipersensibilidade albumina humana ou produtos derivados de clulas de mamferos; hipertenso no controlada. Via de Intravenosa ou subcutnea. administrao Estabilidade Frasco ampola de uso nico estvel por 2 semanas em temperatura ambiente; frasco ampola multidose estvel por 1 semana em temperatura ambiente. Posologia Dose inicial: IV; SC: 50-150 UI/kg 3 vezes por semana, o horrio das doses devem ser individualizadas com monitoramento rigoroso. A dose deve ser reduzida quando o hematcrito alcanar a taxa de 30 a 36% ou se houver aumento maior que 4 pontos em 2 semanas. A dose pode ser aumentada de 25 a 50 UI/kg, 3 vezes por semana se o hematrcito no aumentar de 5 a 8 pontos aps 8 semanas de terapia. O aumento adicional de 25 UI/kg, 3 vezes por semana pode ser feita no intervalo de 4 a 6 semanas at obter a resposta desejada. Doses excessivas de 300 UI/kg, 3 vezes por semana no so recomendadas pois no se observa aumento da resposta biolgica. Parmetros de A monitorizao da presso sangunea monitorizao indicada, pois problemas com hipertenso so notadas principalmente em pacientes com disfuno renal.

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Reao adversa

Precauo

com disfuno renal. devem ser monitorados os seguintes parmetros: hematcrito, presso arterial, hemograma completo e contagem de plaqueta, concentrao de ferro, ferretina srica e saturao da transferrina plasmtica, avaliao neurolgica, funo renal (uria, creatinina, fsforo, potssio, sdio e cido rico plasmtico). reaes mais freqentes: distrbios gastrintestinais, dor torcica, edema, taquicardia, aumento da presso arterial, isquemia cerebral, encefalopatia hipertensiva, policitemia, aumento da resistncia vascular, complicaes trombticas, ataques de isquemia transitria ou acidentes cerebrovasculares, infarto do miocrdio, artralgia ssea, astenia. reaes ocasionais: convulses, sndrome tipo influenza amena (dores sseas, musculares, calafrios, tremores, diaforese). reaes raras: exantema ou urticria. deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipertenso arterial no controlada, doena vascular isqumica, histria de convulses, distrbios hematolgicos e qualquer quadro clnico que diminua ou retarde a resposta epoetina. emprego de anti-hipertensivos, heparina e suplementos de ferro enquanto o paciente tratado com epoetina, exige o aumento das doses dos trs primeiros grupos farmacolgicos. deve-se controlar a taxa de hemoglobina uma a duas vezes por semana, at obter nvel estvel de 10 a 12 g/dL, passando-se ento a observar esta taxa uma vez por semana.

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Interao medicamentosa


nvel estvel de 10 a 12 g/dL, passando-se ento a observar esta taxa uma vez por semana. gravidez e os efeitos sobre o feto: a epoetina apresentou efeitos adversos em ratos quando a dose foi 5 vezes superior a dose usada em humanos. Como, no h estudos mais adequados em gestantes, o uso da epoetina deve ser avaliado, de forma que os benefcios justifiquem o potencial risco sobre o feto (risco "C"). O uso concomitante com antihipertensivos, pode elevar a presso arterial, especialmente quando o valor do hematcrito est aumentando. Heparina aumenta o volume de eritrcitos, podendo causar coagulao no dializador. A suplementao de ferro necessria devido ao aumento de mobilizao dos estoques de ferro para eritropoese.

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Quadro II Frmacos que podem induzir alteraes nos eritrcitos. Tipo de Efeito Anemia sideroblstica Anemia aplstica Frmaco cloranfenicol, cicloserina, isoniazida, pirazinamida etanol,

acetazolamida, agentes antineoplsicos, carbamazepina, cloramfenicol, sais de ouro, hidantonas, penicilamina, fenilbutazona, quinacrina

Episdios de dapsona, furazolidona, azul de metileno, hemlise na cido nalidxico, nitrofurantona, deficincia de G6PD fenazopiridina, primaquina, sulfacetamida, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapiridina Anemia hemoltica Auto anticorpos metildopa, cefalosporina, diclofenaco, ibuprofeno, alfa-interferon, l-dopa, cido mefenmico, procainamida, teniposida, tioridazina, tolmetim Hapteno cefalosporinas, etolbutamida penicilinas, tetraciclina,

Imuno complexos anfotericina, antazolina, cefalosporinas, clorpropamida, diclofenaco, dietilbestrol, doxepina, hidroclorotiazida, isoniazida, cido p-aminosaliclico, probenecida, quinidina, quinina, rifampicina, sulfonamida, tiopental, tolmetim
G6PD = glicose-6-fosfato desidrogenase. a Frmacos com mais de 30 casos relatados; muitos outros frmacos raramente esto associados com anemia aplstica e so considerados de baixo risco.

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7. Valores Laboratoriais de Referncia

Sangue volume total Sangue volume plasmtico Hemcias (10 6/ mm3) Homem: 69 mL/kg peso Mulher: 65 mL/kg de peso Homem: 39 mL/kg peso Mulher: 40 mL/kg de peso Homem: 4,5 - 6,0 Mulher: 4,0 - 5,5 RN: 5,0 - 7,0 Homem: 38 - 54 % Mulher: 36 - 47 % Homem: 14 -18 Mulher: 12 -16 Criana: 12 - 14 Recm-nascido: 14,5 - 24,5 1 27 - 33 ug 82 - 92 u3 32 62 %

Hematcrito Hemoglobina (g)

Volume globular (VG) Hemoglobina corpuscular mdia (HCM) Volume corpuscular mdio (VCM) Concentrao de hemoglobina corpuscular mdia (CHCM) Reticulcitos

Hemoglobina glicosilada Ferro (soro) Transferrina srica Capacidade de ligao total do ferro srica Saturao srica da transferrina Ferritina srica Folato srico Vitamina B12

Adulto: 0,5 - 1,5% do nmero de hemcias Recm-nascido: 2 - 4 % do nmero de hemcias 5,85 - 8,85 % 80 190 ug/dL 170 - 370 mg/dL 250 - 410 g/mL 20 55 % 2 20 ug/dL 2 10 ng/mL 200 - 1000 pg/mL

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Tempo de trombina (TT): (normal de 25 a 35 segundos) Mede o tempo necessrio para o plasma coagule aps adio de trombina (bovina ou humana). S avalia passos finais da via comum (fibrinognio fibrina). Promovem aumento do TT: afibrinogenemia, heparina, estreptoquinase.

Tempo de protrombina (TP): (normal de 10 a 13 segundos) Avalia a deficincia dos fatores II, VII, IX e X. Devido grande variabilidade de instrumentos e reagentes (fonte de tromboplastina) INR (International Normalized Ratio): INR = [TP paciente/TP normal]ISI (ISI: ndice de sensibilidade internacional)

Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): (normal de 21 a 45 segundos) Avalia o sistema intrnseco e a via comum. Ativador contido no reagente: caolim, slica. Fibrinognio: (normal de 200 a 400 mg/dL) O TT mais sensvel, porm estar prolongado quando a concentrao de fibrinognio menor do que 100 mg/dL. A heparina interfere na determinao do fibrinognio.

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8. Referncias Bibliogrficas
1. Barbui, T.; Finazzi, G. Treatment of polycythemia vera. Haematologica, v.83, n.2, p.143-9, 1998. 2. Blinder, M.A. Anemia and transfusion therapy. In: Carey, C.; Lee, H.; Woeltje, K. (eds.) The Washington Manual of Medical Therapeutics, 29th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998. On line version. 3. Guia Farmacutico Brasndice. 459.ed. So Paulo, Andrei Publicaes Mdicas, Farmacuticas e Tcnicas Ltda, 1999. 136 p. 4. Hardman, J.G.; Limberd, L.E. (eds.) Goodman & Gilmans the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition. New York: McGraw-Hill, 1996. 1905p. 5. Karch, A.M. Lippincotts Nursing Drug Guide, 2000. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 1456p. 6. Korolkovas, A. Dicionrio teraputico guanabara. 6.ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999. 7. Lacy, C.F.; Armstrong, L.L.; Goldman, M.P.; Lance, L.L. Drug information handbook. 6.ed. Hudson, Lexi-Comp, 1998. 1641 p. 8. Lorenzi, T.F. Fisiologia Hematolgica. In: Aires, M.M. (ed.) Fisiologia, 2a edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. p.99-171. 9. Martindale. The extra pharmacopoeia. 31.ed. London, Royal Pharmaceutical Society, 1996. 2739 p. 10. Zanini, A.C. (ed.) Guia de medicamentos. 2.ed. So Roque, IPEX Editora, 1997. 1179 p.

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9. Testes para Auto-Avaliao

1. Aps a centrifugao de uma amostra de sangue, o sedimento ser composto principalmente por: a) protenas plasmticas b) hemcias, leuccitos e plaquetas c) albumina, gama globulinas e fibrinognio d) a e c esto corretas e) n.d.a. 2. Um paciente fazendo uso de sulfato ferroso apresentou vrios efeitos colaterais. Qual das alternativas no poderia representlos: a) irritao gastrintestinal b) alopcia c) vmito d) fezes escurecidas e) dor epigstrica 3. Este mesmo paciente aps consulta mdica relatou ter ingerido uma overdose de sulfato ferroso, por engano. Qual seria o antdoto prescrito pelo seu mdico? a) dopamina b) meglumina c) neostigmina d) deferoxamina e) n.d.a. 4. Prescreveu-se para um recm-nascido 0,1 mg de ferro elementar. Esta dose eqivale a: a) 0,6 mg de sulfato ferroso b) 0,5 mg de sulfato ferroso c) 0,7 mg de sulfato ferroso d) 0,62 mg de sulfato ferroso e) n.d.a.

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5. O cido flico necessrio para a formao de vrias coenzimas de vrios sistemas metablicos. Este frmaco est indicado para: a) anemia perniciosa b) anemia aplstica c) anemia normoctica d) anemia ferropriva e) anemia megaloblstica 6. Um paciente faz uso crnico de fenitona. Em consulta mdica diagnosticou-se anemia. Esta anemia pode ser decorrente de: a) diminuio da concentrao de folato sangneo causada pela fenitona b) diminuio da concentrao de ferro sangneo causada pela fenitona c) diminuio da concentrao de hemcias causada pela fenitona d) a e b so corretas e) a e c so corretas 7. Um paciente portador do vrus HIV faz uso de pirimetamina para combater a toxoplasmose. Qual o melhor antdoto para ser utilizado neste paciente com a finalidade do mesmo no apresentar um quadro anmico devido pirimetamina: a) deferoxamina b) cido flico c) cido folnico d) trimetropima e) n.d.a. 8. A posologia da hidroxicobalamina em pacientes adultos e com deficincia desta vitamina de 3 mcg/dia por 5 a 10 dias, seguido de 100 a 200 mcg/ms. Esta posologia se deve: a) metabolizao renal b) meia-vida longa (6 dias sendo de 400 dias no fgado) c) ligao na transcobalamina I d) a e c esto corretas e) n.d.a.

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9. Um paciente com doena renal crnica, faz uso de epoetina a cada 15 dias no ambulatrio onde se trata. A primeira dose foi aplicada a partir de um frasco-ampola em mltipla dose. A prxima dose no poder ser retirada deste frasco-ampola pois: a) h menor possibilidade de ocorrer reaes adversas b) o frasco-ampola s estvel por 1 ms em temperatura ambiente c) a contagem de reticulcitos s aumenta aps 15 dias d) a estabilidade do frasco-ampola deste medicamento de somente 1 semana em temperatura ambiente e) n.d.a. 10. Qual a funo de se realizar teste com o sacarato de xido de ferro antes da administrao da dose teraputica: a) evitar possveis efeitos colaterais b) evitar a administrao de grandes volumes pela via IM c) evitar possvel reao anafilactide d) b e c esto corretas e) a e b esto corretas 11. Na trombocitopenia prpura idioptica, h destruio das plaquetas por anticorpos. Desta forma, no tratamento recomenda-se a administrao de frmacos imunossupressores, os quais incluem: a) corticosterides, danazol e azotioprina b) vincristina, vimblastina e cido flico c) epoetina, imunoglobulina IV e aspirina d) b e c esto corretas e) a e b esto corretas 12. O uso da heparina em pacientes apresentando coagulao intravascular disseminada controverso pois pode: a) produzir anemia hemoltica b) exacerbar as hemorragias c) mascarar a causa da doena d) induzir a formao de talassemias e) n.d.a.

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13. Nos recm-nascidos, a medula ssea est funcionante em: a) ossos ilacos, externo e costelas b) cartilagens de quase todo o organismo c) coluna espinhal e fmur d) bao e timo e) quase todos os ossos 14. A policitemia vera tratada pela: a) promoo de citorreduo e administrao de frmacos antitrombticos b) administrao de frmacos mieloestimulantes c) aplicao de vincristina e transplante de medula d) administrao de agentes quimioterpicos como busulfan e hidroxiurea e) aplicao de epoetina 15. A forma de leucemia aguda mais freqente, alm de ser o tipo mais comum de cncer entre crianas, : a) leucemia mielognica aguda b) linfoma de Hodgkin c) linfoma no Hodgkin d) leucemia linfoctica aguda e) policitemia vera 16. Como tratamento paliativo para leucemia mielognica crnica inclui-se: a) esplenectomia e quelao do ferro com deferoxamina b) leucoferese e flebotomia c) radioterapia e quimioterapia d) as trs alternativas anteriores esto corretas e) n.d.a. 17. Procurando-se diminuir a linfadenopatia e a esplenomegalia em pacientes que sofrem de leucemia linfoctica crnica, indicada a administrao de: a) clorambucil b) ciclofosfamida

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c) prednisona d) todas as anteriores esto corretas e) n.d.a. 18. A quimioterapia para o tratamento do linfoma de Hodgkin emprega 3 ou 4 frmacos intercalados, visando: a) evitar resistncia do tumor aos frmacos b) destruio dos diferentes tipos celulares envolvidos c) recuperao da toxicidade promovida por estes frmacos d) reduzir o risco de formao de metstases e) n.d.a. 19. A administrao de alopurinol e de bisfofanatos em pacientes apresentando mieloma mltiplo possui a finalidade de tratar, respectivamente: a) a doena ssea e a coagulao intravascular disseminada b) hiperuremia e a doena ssea c) a hiperviscosidade do sangue e as hemorragias d) a hemlise intravascular e a hiperviscosidade do sangue e) n.d.a. 20. Alguns frmacos podem induzir alteraes hematolgicas. O cloranfenicol e o etanol, por ex., esto relacionados ao desenvolvimento de: a) trombocitopenia b) coagulao intravascular disseminada c) anemia hemoltica d) anemia aplstica e) anemia sideroblstica

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Gabarito

1. b 2. b 2. d 4. b 5. e

6. a 7. c 8. b 9. d 10. e

11. a 12. b 13. e 14. a 15. d

16. c 17. d 18. c 19. b 20. d