UTILISER LES RESULTATS DES ESSAIS DAPTITUDE

DERNIERE METHODE ALTERNATIVE POUR

LEVALUATION DES INCERTITUDES
Application la biologie mdicale

Marc Priel*, Soraya Amarouche*, Michle Dsenfant*, Jacques De Graeve**

*Laboratoire national de mtrologie et dessais
1, rue Gaston Boissier 75024 Paris Cedex 15
**Laboratoire de Biochimie Groupe Hospitalier Rangueil Larrey Toulouse
1 avenue du Pr Jean-Poulhs 31403 Toulouse Cedex 4




Rsum

Les essais daptitude (PT) connaissent un
dveloppement important car ils permettent
dvaluer et dassurer la qualit des prestations
dessais et de mesures. Diffrentes organisations
proposent des circuits de comparaisons inter
laboratoires dans de nombreux secteurs tels que
lenvironnement, lagroalimentaire et la sant.
Jusqu prsent lexploitation des rsultats
permettait aux participants de se situer par rapport
leurs pairs en calculant une statistique de
performance telle que le z-score.

Depuis la publication du Guide pour lexpression
de lincertitude de mesure (GUM) en 1995 qui
fonde les principes de lvaluation des incertitudes,
de nombreux travaux ont t mens pour
dvelopper des mthodes alternatives, plus faciles
mettre en uvre, notamment lorsque la
modlisation du processus de mesures ou dessais
est impossible pour des raisons techniques ou
conomiques.

Outre la mthode dcrite au chapitre 8 du GUM que
lon peut appeler "modlisation", lexploitation des
rsultats de "validation de mthode" avait t
prsente au Congrs de 2003.

En 2005 nous avions prsent lapproche
performances de la mthode et en 2007 nous
souhaitons prsenter une dernire mthode qui se
fonde sur lexploitation des essais daptitude et des
contrles qualit interne.

Au cours de cette confrence, les auteurs feront part
des rflexions et des travaux mens dans le
domaine de la sant sur lvaluation des
incertitudes de mesures en biologie mdicale. Une
application au dosage de la glycmie dans le sang
sera dveloppe et les approches GUM et
essai daptitude seront compares.
Summary

There has been a strong increase in proficiency
testing (PT) as a powerful tool to the quality
assessment of testing and measurement activities.
Many providers propose Inter-Laboratory
Comparisons in various domains such as
environment agri-food and health. In the classical
former methods exploitation of results enabled the
evaluation of each participant comparing their
measurement results to their peers, calculating a
performance statistic such as the z-score.

Since the advent of Guide to the expression of
Uncertainty in Measurement (GUM) in 1995
founding the principles of uncertainty evaluation
numerous projects have been carried out to develop
alternate practical methods, easier to implement
notably when it is impossible to model the
measurement process for technical or economical
aspects.

Besides the method described in chapter 8 of the
GUM so-called modelling exploitation of results
to the validation of method was presented during
the Metrology Congress of 2003.

In 2005 the approach performance of method was
presented and in 2007 an other alternate method is
presented in this paper based on the exploitation of
proficiency testing and internal quality assessments.

Further considerations drawn from activities in the
domain of health for the evaluation of measurement
uncertainty will be presented in this talk. The
example of the determination of total concentration
of glucose in human serum will be described. GUM
and Proficiency Testing approaches will be
compared.



Typologie des mthodes
dvaluation des incertitudes de
mesure

Le GUM prsente les concepts ncessaires
lvaluation des incertitudes (dfinition prcise du
mesurande, liste des facteurs dinfluence).
Il dtaille aussi une mthode dvaluation des
incertitudes appele approche "modlisation" qui
est la mthode de rfrence en estimation
dincertitude. Des mthodes alternatives [1] de
quantification de lincertitude se sont dveloppes,
respectant nanmoins les concepts de base exposs
dans le GUM.
Une typologie de ces mthodes est prsente en
faisant la distinction entre les approches intra-
laboratoire, le cas o le laboratoire est seul et
utilise ses propres donnes pour valuer
lincertitude de ses rsultats et le cas de lapproche
inter-laboratoires qui se caractriser par un travail
collaboratif entre plusieurs laboratoires.
Lapproche intra laboratoire se subdivise ensuite
en :
Utilisation de la loi de propagation des
incertitudes ou de la propagation des
distributions (Simulation de Monte Carlo)
Utilisation des donnes de validation de la
mthode
Lapproche inter laboratoires se subdivise ensuite
en :
Utilisation des donnes de performance de
la mthode (NF ISO 5725[3] et ISO TS
21748[4])
Utilisation des donnes dessais daptitude
(Guide ISO 43[5] et /NF ISO 13528[6])

La figure ci-aprs rsume ces diffrentes approches























































Figure 1 : Typologie des mthodes dvaluation des incertitudes de mesure


Chap. 8 du GUM
D
i
f
f

r
e
n
t
e
s

a
p
p
r
o
c
h
e
s

d
e

q
u
a
n
t
i
f
i
c
a
t
i
o
n
non
propagation des
incertitudes ou
distributions
Participation
des
comparaisons
interlaboratoires
Guide 43
NF ISO 13528
Concepts de base
tape danalyse
intra-laboratoire
Modle
Physico-chimique
int er-laboratoires
Modle
statistique
Ajout
incertitude lie
la justesse
Organisation
Rptitions
Validation de
mthode
valuation
incertitudes-types
Variabilit
+
incertitude du
biais
Dfintion du mesurande
+
liste des composantes dincertitude
Modlisation
Essai aptitude
Exactitude
de la mthode
ISO 5725
Utilisation valeurs
publies
+ incertitude du biais
Performance mthode Validation mthode
Mthodes alternatives Mthode de rfrence
non oui
Chap. 8 du GUM
D
i
f
f

r
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n
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p
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c
h
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s

d
e

q
u
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n
t
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f
i
c
a
t
i
o
n
non
propagation des
incertitudes ou
distributions
Participation
des
comparaisons
interlaboratoires
Guide 43
NF ISO 13528
Concepts de base
tape danalyse
intra-laboratoire
Modle
Physico-chimique
int er-laboratoires
Modle
statistique
Ajout
incertitude lie
la justesse
Organisation
Rptitions
Validation de
mthode
valuation
incertitudes-types
Variabilit
+
incertitude du
biais
Dfintion du mesurande
+
liste des composantes dincertitude
Modlisation
Essai aptitude
Exactitude
de la mthode
ISO 5725
Utilisation valeurs
publies
+ incertitude du biais
Performance mthode Validation mthode
Mthodes alternatives Mthode de rfrence
non oui
Le GUM et les mthodes
alternatives

Pour des raisons conomiques ou techniques il est
parfois impossible dtablir le modle
mathmatique qui dcrit le processus de mesure.
Dans de tels cas des mthodes alternatives doivent
tre dveloppes. En 2005 au Congrs de Lyon
nous avions prsent lapproche performance
mthode dans la confrence Tout se joue dans
la dfinition du mesurande quelles que soient les
mthodes de quantification de l'incertitude [2]. En
2003 au Congrs de Toulon, nous avions dvelopp
lapproche validation de mthode dans la
confrence De la validation des mthodes
danalyse lvaluation de lincertitude des
rsultats de mesure [3] et nous prsentons dans
cet article, la dernire mthode dvaluation :
lutilisation des rsultats dessais daptitude.

Quelles justifications lutilisation
de mthodes alternatives

La norme NF EN ISO/CEI 17025 Exigences
gnrales concernant la comptence des
laboratoires dtalonnage et dessais ouvre trs
explicitement des pistes pour le recours des
mthodes alternatives dvaluation des incertitudes
des rsultats de mesure et dessais :
[] Dans certains cas, la nature de la mthode
dessai exclut un calcul rigoureux,
mtrologiquement et statistiquement valable, de
lincertitude de mesure. Dans de tels cas ; le
laboratoire doit au moins tenter didentifier toutes
les composantes de lincertitude et faire une
estimation raisonnable, tout en assurant que la
manire de rendre compte ne donne pas une
impression errone de lincertitude. Une estimation
raisonnable doit se baser sur une connaissance de
la performance de la mthode et sur le domaine de
mesure et faire appel lexprience acquise et aux
donnes de validation antrieures []

LILAC (International Laboratory Accrditation
Cooperation) qui est lorganisation qui regroupe les
organismes daccrditation au niveau international
a publi un document ILAC G17/2002 Introducing
the concept of uncertainty in testing in association
with the application of the standard ISO / CEI
17025 qui fixe de manire assez prcise les
exigences en matire dvaluation des incertitudes.
[] The basis for the estimation of uncertainty of
measurement is to use existing knowledge. Existing
experimental data should be used (quality control
chart, validation, round robin test, PT, handbooks
etc.[]
Lexamen de ces deux textes montre trs clairement
que lon peut sappuyer sur des donnes existantes
et les donnes cites sont : des donnes de
validation de mthode, des donnes issues de
contrles qualit telle que les cartes de contrle, des
rsultats dinter comparaisons et des rsultats
dessais daptitude. Ces deux textes justifient
pleinement le dveloppement de mthodes
alternatives la mthode de rfrence dcrite dans
le GUM.

Utilisation des rsultats dessais
daptitude

Il existe de nombreux secteurs de la mesure et des
essais o lorganisation dessais daptitude
(Proficiency Testing en anglais) constitue un des
moyens privilgis pour valuer la comptence des
laboratoires.
Actuellement, lutilisation courante des essais
daptitude consiste calculer la diffrence entre le
rsultat dun laboratoire et une valeur consensuelle,
tablie la plupart du temps, en prenant la moyenne
arithmtique, pondre ou robuste de lensemble
des rsultats puis comparer cette diffrence la
dispersion des rsultats.
Il semble vident que dans lexamen des carts
entre les valeurs obtenues par un laboratoire et la
valeur assigne pour la comparaison, nous pouvons
obtenir une information intressante sur le biais ou
la justesse du laboratoire. Cette information est
dautant plus pertinente que les comparaisons sont
organises rgulirement au cours dune anne.

On constate que les essais daptitude peuvent nous
aider apprhender lerreur de justesse pour un
laboratoire et pour un type de mesure, lorsquil
nexiste pas de matriaux de rfrence. Si on a des
moyens pour valuer la variabilit interne sous
la forme dune valuation de la reproductibilit
interne alors en combinant Justesse et
reproductibilit interne on pourra valuer
lincertitude.

Lapproche propose en biologie
mdicale : le couplage de mthodes

Dans le domaine de la biologie mdicale, les
travaux mens par le CHU de Rangueil Toulouse
et le LNE ont conduit proposer au Cofrac une
mthode qui a servi de base la rdaction dun
guide.
Le principe retenu se fonde sur lexploitation de
donnes existantes en utilisant les rsultats de la
validation de mthode (caractristique mthode) et
les essais interlaboratoire (essai daptitude).













Figure 2 : couplage des mthodes dvaluation des
incertitudes de mesure
CIQ ; contrle interne de qualit
EEQ : valuation externe de la qualit

Application lvaluation de
lincertitude dune mesure de
glycmie

Afin de valider cette approche dvaluation des
incertitudes par couplage des mthodes essai
daptitude et caractristique mthode , le CHU
de Rangueil et le LNE ont trait un cas pratique
celui du dosage du glucose dans le plasma humain.

La dfinition complte du mesurande ainsi que la
liste la plus exhaustive possible des sources
dincertitude sont la base dune valuation
objective de lincertitude du rsultat de mesure.
Cette tape commune toutes les approches
dvaluation de lincertitude ncessite la mise en
commun de toutes les comptences (ingnieurs,
techniciens, statisticien,).

Dans lexemple de cet article, il sagit de la
concentration en glucose Cg dans un spcimen de
plasma humain en mmol/L. Le processus de mesure
peut se rsumer comme tant une mthode
enzymatique UV (test hexokinase) aprs calibrage
en deux points sur un Olympus AU 2700.

METHODE DE REFERENCE DU
GUM (Chap8)

La dfinition du mesurande et lanalyse du
processus sont prsentes dans le diagramme des 5
M de la figure 3 :



Figure 3 : diagramme des 5 M du processus de mesure de la concentration totale de glucose dans la prise de sang
lors de lanalyse


Le processus de mesure aprs analyse des diffrents
supports et de lexprience dans le domaine peut
tre reprsent par le modle ci-dessous. Il est
compos des principales sources dincertitudes.


Avec :
g
C
: la concentration totale de glucose dans le
spcimen de plasma humain [mmol/L ],

et pour les grandeurs dentre :

0
C
: la concentration totale de glucose dune
solution (eau pure) tablissant le point zro de la
courbe de calibrage [mmol/L],
s
A
: labsorbance corrige du blanc du spcimen [
AU : unit dabsorbance ],
cal
A
:labsorbance corrige des solutions de
calibrage dans la cuve [AU: unit dabsorbance ],
cal
C
: la concentration totale de glucose lors du
calibrage [ mmol/L ],

Chap. 8 du GUM
Participation des
comparaisons
interlaboratoires
Guide 43
NF ISO 13528
Concepts de base
tape d analyse
intra - laboratoire inter - laboratoires
Modle
statistique
Ajout
incertitude lie
la justesse
Organisation
Rptitions
Validation de
mthode
Variabilit
+
incertitude du
biais
Dfintion du mesurande
+
liste des composantes dincertitude
Essai aptitude Caractristiques mthode Chap. 8 du GUM
Dif
f

ren
tes
ap
pr
oc
he
s
de
qu
ant
ific
ati
on
Dif
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c
a
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n

Participation des
comparaisons
interlaboratoires
Guide 43
NF ISO 13528
Concepts de base
tape d analyse
intralaboratoire
Physico - chimique
Modle
-
inter - laboratoires
Modle
statistique
interlaboratoires
Modle
statistique
Ajout
incertitude lie
lla justesse
Organisation
Rptitions
Validation de
mthode
Variabilit
+
incertitude lie
la justesse
Dfintion du mesurande
+
liste des composantes dincertitude
Essai aptitude Caractristiques mthode
applicable
CIQ
EEQ
MOYENS METHODE
MILIEU MATIERE
Temprature:
18 28 C
Concentration
totale de
glucose dans
le spcimen de
plasma
humain
(mmol/L)
Sang humain
Variabilit intra-patient
MAIN-
D'OEUVRE
Analyseur
Calibrage
Rptabilit de la
mesure
prparation de l'chantillon
(pr-analytique)
Drive, linarit
solution de
calibrage
effet de matrice
Type de
tubes
prise de sang
( )
1
]
1

,
_

,
_

+
pre drive matrice cal
Cal
s
g
k f f
V
V V
C C
A
A
C C
2
2 1
0 0
1
V : volume du spcimen (L),
2
V : volume des ractifs + eau (L),
matrice
f : facteur d la contribution des effets
possibles de matrice (=1),
drive
f : facteur d la contribution dune drive
permise dans la sensibilit dinstrument (=1),
pre
k
: correction due la contribution de la phase
pr-analytique [mmol/L] (=0).

En appliquant les diffrentes tapes de la mthode
de rfrence du GUM aprs avoir dfini le modle
mathmatique du processus de mesure :
y = f(x
1
, x
2
,, x
n
)

Evaluation des incertitudes types des grandeurs
dentre et valuation des covariances
existantes :

( ) ( ) ( )
n
X u X u X u , , ,
2 1
L
( )
j i
X X u ;

Propagation des incertitudes-types :
( ) ( )
j i
j i
i
i
x x u
x
f
x
f
x u
x
f
y u ; 2 ) (
2
2
2

,
_

Expression du rsultat
2 ) U (k y t (unit de mesure)


Le tableau 1 rsume les diffrentes tapes avec une
application la concentration de 7,06 mmol/L.



Tableau 1 : Calcul dincertitude sur la concentration en glucose dans un spcimen de sang humain

C
g
1
= 7,06 t 0,43 mmol/L (k=2)

Lincertitude ainsi value sur ce rsultat de mesure
est de 6%, ce qui correspond a priori un niveau
attendu par les experts du domaine. Cette premire
quantification de lincertitude va permettre davoir

1
Pour information cela quivaut a une concentration
en g /l de C
g
= 1,271 t 0,078 g/l (k=2)
une valeur de comparaison, plus largement de
valider lapproche dvaluation de lincertitude
utilisant les essais daptitude trs largement
pratiqus dans les laboratoires danalyse en biologie
mdicale.




valeur source
AS
Absorbance corrige blanc
de la mesure 0.3 0.006
Reproductibilit
laboratoire
value CQI 2%
A 0.0060 23.5249 44.56%
Acal
Absorbance de la sol
talonnage
corrige blanc
0.3445 0.0046
Dispersion
exprimentale sur 6
mois
A 0.0046 -20.486 19.86%
C0
Concentration totale de
glucose au pt 0 du
calibrage (eau pure)
0 0
Par hypothse pas
d'incertitude sur l'eau
pure
- - 0.0000 0.13021 0.00%
Ccal
Concentration totale de
glucose lors du calibrage
8.04 0.1437
Par hypothse 3 fois
l'incertitude du MR
NIST 965
B k=2 0.1437 0.87779 35.58%
V1
Volume de l'chantillon
(Automate)
1.6
justesse : 0.03
Rptabilit :
0,014
Incertitude des pipettes
incert.fabricant
B k=2 0.0223 0.03501 0.00%
V2
Volume 2 ractifs + eau
(Automate)
200
justesse : 1,6
Rptabilit :
0,3
Incertitude des pipettes
incert.fabricant
B k=2 0.9700 -0.0003 0.00%
fmatrice
Facteur d l'effet de
matrice
1 0 pas d'information -
fdrive
Facteur d la drive
(sensibilit de l'appareil)
1 0
info fabricant ou incluse
dans la fidlit
-
Kpre
Correction due la phase
pr-analytique
0 0 Plan d'expriences -
Cg = 7.06 mmol/L u = 4.47E-02
u = 2.11E-01
U = 0.423 (k =2) 5.99%
U = 0.43 (k =2) 6%
[AU]
mmol/L
mmol/L
L
%
mmol/L
LOI
[AU]
Mesurande : la concentration totale de
glucose dans un spcimen de plasma
humain
CODE
Xi
TYPE u(Xi)
INFORMATION FOURNIE POUR L'EVALUATION
DE u(Xi)
VALEUR
Xi
Composantes |Ci|
UNITE
Pas prise en compte des incertitudes sur ces
facteurs (en attente d'informations)
L
-
-
mmol/L
( )

,
_

+
,
_

1
]
1

+
pre drive matrice cal
Cal
S
g
K f f
V
V V
C C
A
A
C C
2
2 1
0 0
METHODE ALTERNATIVE : couplage
"Caractristiques mthode" + "Essai
aptitude"

En biologie mdicale, la terminologie
intralaboratoire / interlaboratoires est remplace par
CIQ (Contrle interne de la qualit) et EEQ
(Evaluation externe de qualit).
La dmarche dvaluation de lincertitude de
mesure ncessite lcriture dun modle quelle que
soit lapproche retenue. Nanmoins dans cette
nouvelle approche, le modle reste trs simplifi.
Le modle s'crit sous la forme suivante :

EEQ lue
K C C +
(1)
avec,
C : Concentration de l'analyte (rsultat rendu),
C
lue
: Concentration de l'analyte lue (rsultat de
l'analyseur),
K
EEQ
: Terme de correction d la justesse

Nous considrons que dans le modle expos ci-
dessus, il existe deux composantes d'incertitude,
values partir du contrle interne de qualit
(CIQ) et du contrle externe de qualit (EEQ). En
appliquant la loi de propagation des incertitudes, on
obtient :
( ) ( ) ( )
EEQ
K u CIQ u C u
2 2
+
(2)

avec,
( ) ( )
lue
C u CIQ u
2 2

, qui reprsente la variance

de l'ensemble des rsultats (C
lue
) du contrle interne
de qualit (CIQ),

et avec,
( )
EEQ
K u
2 , la variance lie la justesse
(biais), estime partir du contrle externe de la
qualit (EEQ).
Cette approche simple et raliste fonde sur des
donnes de contrle interne et externe doit toutefois
pouvoir reposer sur des valeurs utilises pour
l'valuation de la fidlit et de la justesse qui
prennent en compte l'ensemble des facteurs
d'influence susceptibles d'intervenir dans le
processus de mesure.

Evaluation de la reproductibilit interne
Exploitation des CIQ

Lors de ces CIQ, les LABM quantifient, la
variabilit du processus de mesure par un
coefficient de variation de reproductibilit qui se
calcule partir de l'cart-type s de reproductibilit
et de la moyenne m des rsultats d'un CIQ :
100 100 %
lue
C
s
m
s
CV

On a donc :
u(CIQ) = (CV
CIQ
)
2
xC
lue
2

pour un rsultat individuel.

Evaluation de la justesse et de son incertitude
Exploitation des EEQ

A chaque comparaison interlaboratoire i, le
laboratoire obtient son cart
i ref lab i
) x x ( E

On en dduit lors de n comparaisons, la moyenne
de l'cart et son cart-type,
n
x x
E
i
i ref lab

) (
1
) (
2

n
E E
S
i
E


Deux procdures sont utilises. Soit le laboratoire
corrige ses rsultats de lerreur moyenne de justesse
et intgre lincertitude de cette correction, soit le
laboratoire ne met pas en uvre de correction et
intgre totalement lerreur de justesse dans son
incertitude, ce qui a pour consquence d'augmenter
l'incertitude au final.


Donnes en mmol/L : Calculs en mmol/L :
Correction Pas de correction
Concentration : 6,00 u(CIQ)= 0,12 0,12

Contrle interne de qualit (CIQ)


s = 0,12 u(K
EEQ
) = 0,1648 0,329089653



Contrle externe de qualit (EEQ)
E =
0,1242
S
E
= 0,1648 u(c) = 0,203860344 0,350285597
max |Ei| = 0,57 U (k=2) = 0,41 0,70

Rsultats mmol/L (k=2):
Absolu 5,88 0,41 6 0,70
Relatif 5,88 7% 6 12%
3
) (
0
i
EEQ
EEQ
E MAX
K u
K

E EEQ
EEQ
S K u
E K

) (
( ) ( ) ( )
EEQ
K u CIQ u C u
2 2
+
En incertitude largie, les rsultats sont de 7%
lorsque l'on dcide d'appliquer une correction et de
12% sans application de correction.
En appliquant une correction, il y a quivalence
avec les 6% obtenus par la mthode de rfrence du
GUM, tout en sachant que par l'approche essais
daptitude l'valuation des incertitudes est
ncessairement un peu plus leve puisqu'elle prend
en compte a priori tous les facteurs d'influence.


Conclusion

Lincertitude largie value sur la mesure de la
concentration en glucose dans un spcimen de
plasma humain est de 6 % avec lapproche de
rfrence (GUM) et de 7 % avec la nouvelle
approche
La similitude des deux rsultats apporte une
premire validation de lapproche essai daptitude
couple avec des donnes intra laboratoire.

Cette nouvelle approche ouvre des perspectives et
permet :

- Dutiliser doublement les essais daptitude, dont
les rfrentiels sont actuellement en cours de
rvisons.

- De diffuser plus largement le concept de qualit
du rsultat de mesure au travers dun calcul
dincertitude.

- Dapporter un outil daide la dcision
notamment dans le diagnostic au niveau mdical.

La prochaine tape sera de diffuser cette approche
tous les utilisateurs dessais daptitude, bien au-del
des laboratoires de biologie mdicale.
Rfrences

[1] Guide pour lexpression de lincertitude de
mesure (1995), International Organization of
Standardization, NF ENV 13005

[2] Michle Dsenfant, Marc Priel, Road map for
measurement uncertainty evaluation, Measurement
39 (2006) 841 848.

[3] NF ISO 5725 Exactitude (justesse et fidlit)
des rsultats et mthodes de mesure

[4] ISO/TS 21748 Lignes directrices relatives
lutilisation destimations de la rptabilit, de la
reproductibilit et de la justesse dans lvaluation
de lincertitude de mesure

[5] Guide ISO 43 Essais daptitude des laboratoires
par intercomparaison

[6] NF ISO 13528 Mthodes statistiques utilises
dans les essais daptitude par comparaison
interlaboratoires

[7] Michle Dsenfant, Marc Priel, Tout se joue
dans la dfinition du mesurande quelles que soient
les mthodes de quantification de l'incertitude,
Actes du Congrs International de Mtrologie,
Lyon 2005.

[8] Michle Dsenfant, Marc Priel, Cdric Rivier,
De la validation des mthodes danalyse
lvaluation de lincertitude des rsultats de mesure,
Actes du Congrs International de Mtrologie,
Toulon 2003.

[9] Cofrac LAB GTA 14 Novembre 2006, Guide
dvaluation des incertitudes de mesures des
analyses de biologie mdicale