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Prof. Jos de Paula Silva

Farmacocintica 1
F FA AR RM MA AC CO OL LO OG GI IA A

A AB BS SO OR R O O E E B BI IO OD DI IS SP PO ON NI IB BI IL LI ID DA AD DE E D DE E F F R RM MA AC CO OS S
Os frmacos so compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como
tais, eles no esto sendo continuamente formados e eliminados como as
substncias endgenas. Os processos de absoro, distribuio e eliminao dos
frmacos entretanto so de importncia capital na determinao do incio,
durao e intensidade do efeito.

ABSORO DE FRMACOS
o processo de movimentao do frmaco do local de administrao em
direo circulao sistmica.

Posologia a dosagem real de um frmaco, consistindo do frmaco em si mais
outros ingredientes formulados para uso farmacuticos; p. ex., um comprimido,
cpsula ou soluo. As formas farmacuticas adaptam-se administrao atravs
de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral,
tpica e inalao. As propriedades fsico-qumicas dos medicamentos, suas
formulaes e as vias de administrao so importantes na absoro. Um pr-
requisito para a absoro de qualquer frmaco que o mesmo se encontre apto a
entrar em soluo. O medicamento slido (p. ex.,comprimido) deve sofrer
desintegrao e desagregao, e o princpio ativo deve sofrer dissoluo antes
que o frmaco possa ser absorvido.
Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar vrias
membranas celulares semipermeveis antes de alcanar a circulao geral.
Essas membranas atuam como barreiras biolgicas que inibem seletivamente a
passagem de molculas de frmacos. As membranas celulares so compostas
primariamente de uma matriz lipdica bimolecular, contendo principalmente
colesterol e fosfolipdios, os quais esto embebidos em protenas globulares
macromoleculares de tamanho e composio randmicos. As protenas das
membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem tambm
funcionar como receptores para mecanismos de regulao celular. A membrana
lipdica prov estabilidade da membrana e determina as caractersticas de
permeabilidade. Os processos pelos quais os princpios ativos se movem atravs
Farmacocintica 2
da barreira biolgica incluem a difuso passiva, difuso facilitada, transporte ativo
e pinocitose.

Transporte e difuso

Difuso passiva o transporte atravs da membrana da clula na qual a fora
diretiva dos movimentos est no gradiente de concentrao do soluto. A maioria
das molculas dos frmacos transportada atravs da membrana por simples
difuso de uma rea de alta concentrao (p. ex., fluidos GI) a uma rea e
concentrao baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa lquida de
difuso diretamente proporcional a esse gradiente lquido e depende da
solubilidade em lipdios, grau de ionizao, tamanho da molcula e rea de
superfcie de absoro. Uma vez que o frmaco rapidamente removido da
circulao sistmica e distribudo em um grande volume, inicialmente a
concentrao sangnea do frmaco baixa quando comparada com a do local
de administrao.
Os gradientes altos de concentrao resultantes atuam como a fora
diretiva para a absoro. Entretanto, uma vez que a membrana celular de
natureza lipdica, frmacos lipossolveis se difundem mais rapidamente do que
aqueles que so relativamente insolveis. Suplementarmente, pequenas
molculas tendem a penetrar mais rapidamente na membrana que as grandes. As
maiorias dos princpios ativas so cidas ou bases orgnicas fraca na forma
ionizadas e no ionizadas no meio aquoso. A frao no ionizada usualmente
lipossolvel e se difunde prontamente atravs da membrana celular. A forma
ionizada no pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua baixa
lipossolubilidade.
Os grupamentos carregados na superfcie da membrana celular tambm
podem impedir a passagem da forma ionizada. Assim, a combinao de baixa
lipossolubilidade e alta resistncia eltrica podem tornar to lenta a penetrao da
forma ionizada que o que penetra pode ser atribudo principalmente forma no
ionizada.
Conseqentemente, o equilbrio na distribuio de um eletrlito fraco
atravs da membrana determinado pelo pK a da substncia e o gradiente de pH
quando existir este gradiente. A extenso da ionizao de um eletrlito fraco nos
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2 lados de uma membrana difere para um cido fraco, quanto maior o pH,
menor a taxa de fraes no ionizadas para ionizadas. Considerar o coeficiente
de partio de um cido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gstrico.
No plasma (pH 7,4) a relao entre as formas no ionizadas para ionizadas
1:1.000; no suco gstrico (pH1,4) a relao invertida, isto , 1.000:1. Quando o
cido fraco administrado por via oral, um alto gradiente de concentrao
estabelecido entre o estmago e o plasma, uma condio favorvel para difuso
atravs da mucosa gstrica. No equilbrio, as concentraes do frmaco no
ionizado no estmago e no plasma so iguais porque a nica espcie qumica
que pode penetrar as membranas. Ao contrrio, a concentrao do frmaco
ionizado no plasma o equilbrio ser aproximadamente 1.000 vezes maior do que
no lume gstrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, a situao
invertida. Assim, cidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais
rapidamente absorvidos de um meio cido (lume gstrico) que bases fracas (p.
ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absoro do frmaco
ocorre no intestino delgado conforme discutido sob o ttulo Administrao Oral,
adiante.
Difuso facilitada Para certas molculas (p. ex., glicose), as taxas de
penetrao so muito maiores que as esperadas para a sua baixa
lipossolubilidade e gradientes de concentrao observados. postulado que um
componente transportador se liga reversivelmente com substratos moleculares
na membrana externa da clula e que o complexo transportador-substrato se
difunde rapidamente atravs da membrana com o substrato sendo liberado na
superfcie interna. Esse processo de difuso mediado pelo transportador
caracterizado por seletividade e saturao. O mecanismo de transportador
aceita para transporte apenas queles substratos que possuem uma configurao
molecular relativamente especfica e o processo limitado pela disponibilidade do
transportador. No requerido gasto de energia para esse processo; o substrato
no transportado contra um gradiente de concentrao.
Transporte ativo Alm da seletividade e da saturao, o transporte ativo requer
gasto de energia pela clula e os substratos podem sofrer acmulo intracelular
contra um gradiente de concentrao. O processo de transporte ativo parece ser
limitado a agentes com similaridades estruturais aos constituintes normais do
organismo. Estes agentes usualmente so absorvidos de locais especficos do
Farmacocintica 4
intestino delgado. Os processos de transporte ativo foram identificados para
vrios ons, vitaminas, acares e aminocidos.
Pinocitose - se refere ao processo de absoro de partculas ou fluidos por uma
clula. A membrana celular sofre uma invaginao, englobando a partcula ou
soluto e ento se funde novamente, formando uma vescula que posteriormente
lanada no interior da clula. Este mecanismo tambm requer o gasto de energia.
Provavelmente a pinocitose desempenhe um papel menor no mecanismo de
transporte.

ADMINISTRAO ORAL
Como a via oral de administrao a mais comum, a absoro usualmente
se refere ao transporte de frmacos atravs da membrana de clulas epiteliais
dentro do trato GI. A absoro aps a administrao oral confundida por
diferenas entre o canal alimentar no pH luminal; a rea de superfcie por volume
luminal; perfuso do tecido, bile e fluxo mucoso; e membranas epiteliais. A
absoro mais rpida de cidos no intestino comparada com a estomacal parece
contradizer a hiptese de que a forma no ionizada do frmaco atravessa mais
prontamente a membrana. A discrepncia pode ser reconciliada pelo grande
aumento de rea de superfcie e maior permeabilidade das membranas no
intestino delgado.

Esvaziamento gstrico e tempo de trnsito intestinal Como a absoro de
virtualmente todos os componentes mais rpida no intestino delgado que no
estmago, a velocidade do esvaziamento gstrico um passo-controle.
Os alimentos, especialmente os alimentos gordurosos, possuem um
esvaziamento gstrico mais lento, o que explica porque alguns medicamentos so
recomendados para que sejam ingeridos com o estmago vazio quando se deseja
um incio rpido de ao. A absoro pode ser aumentada pelo alimento se o
medicamento for pouco solvel (p. ex., griseofulvina) ou reduzida se degradado
no estmago (p. ex., penicilina G). Medicamentos que afetam o esvaziamento
gstrico (p. ex., agentes parassimpatolticos) tambm afetam a taxa de absoro
de outros frmacos.A queda da velocidade no trnsito nos intestinos tambm
pode influenciar na absoro de medicamentos. Isto particularmente verdadeiro
para frmacos que so absorvidos atravs de processos facilitados de transporte
Farmacocintica 5
(p. ex., vitamina B), que so dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou so
muito polares para cruzar as membranas rapidamente (p. ex., muitos antibiticos).

Absoro da soluo O princpio ativo administrado oralmente na soluo
pode ser absorvido ao longo de todo o canal alimentar, mas para isso deve
passar atravs de vrios fluidos e tecidos e resistir a ligaes com vrios sistemas
enzimticos. A mucosa oral possui um epitlio fino e uma rica vascularidade que
favorece a absoro de frmacos, mas as solues permanecem em contato por
um tempo muito curto para que ocorra uma absoro aprecivel.
O estmago apresenta uma superfcie epitelial relativamente grande, mas devido
camada de mucosa e o tempo relativamente curto que o frmaco permanece ali,
a extenso e a taxa de absoro dependem do tempo que o frmaco permanece
no estmago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos
fisiolgicos que atrasam o esvaziamento gstrico aumentam a degradao do
medicamento no estmago e diminuem profundamente a absoro sistmica. O
ambiente cido do estmago favorece a absoro de cidos fracos que so
altamente lipossolveis e no ionizados.
O intestino delgado apresenta a maior rea de superfcie GI para
absoro; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH de 4 a 5, mas o pH
intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar
(p. ex., o pH do leo inferior cerca de 8). A flora GI pode inativar certos
medicamentos, reduzindo sua absoro e biodisponibilidade. O decrscimo do
fluxo sangneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentrao
atravs da mucosa intestinal e diminuir a absoro por difuso passiva.
(Decrscimo no fluxo sangneo perifrico tambm altera o metabolismo e
distribuio do frmaco.)
Ao contrrio do intestino delgado, o intestino grosso no apresenta vilos.
Entretanto, as molculas que fogem absoro no intestino delgado sero
absorvidas aqui, ainda que menos eficientemente.
Absoro de formas slidas A maioria dos medicamentos so administrados
por via oral na forma de comprimidos ou cpsulas primariamente por
convenincia, economia, estabilidade e aceitao do paciente. Estes devem
desintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absoro. A desintegrao
aumenta muita a rea de superfcie do frmaco em contato com os fluidos GI,
Farmacocintica 6
promovendo dessa maneira a dissoluo. Os desintegrantes e outros excipientes
(p. ex., lubrificantes, diluentes, surfactantes, ligantes e dispersantes) so
freqentemente adicionados durante a produo para facilitar esses processos.
Os fatores capazes de variar ou retardar a desintegrao de formas farmacuticas
slidas incluem a aplicao de excesso de presso durante a produo do
comprimido e os revestimentos especiais aplicados para proteger o frmaco dos
processos digestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofbicos (p. ex., estearato
de magnsio) podem se ligar ao frmaco ativo e reduzir a sua biodisponibilidade.
Os surfactantes aumentam a umidade, solubilidade e dispersibilidade da
droga ativa e assim aumentam as suas taxas de dissoluo. A taxa de
dissoluo determina a disponibilidade do frmaco para absoro. Quando mais
lenta que o processo de absoro em si, a dissoluo se torna um passo limitante
da absoro e a absoro total pode ser alterada pela manipulao do frmaco ou
da dosagem da formulao. Os fatores que afetam a taxa de dissoluo incluem
forma do sal, o tamanho da partcula, a forma do cristal e estado de hidratao; p.
ex., sais de Na de cidos fracos (p. ex., barbitricos e salicilatos) se dissolvem
mais rpido que seus correspondentes cidos livres independente do pH do meio.
A reduo do tamanho da partcula freqentemente utilizada para aumentar a
rea de superfcie do frmaco e sua eficincia no aumento da taxa e extenso de
absoro GI de um frmaco para o qual a absoro normalmente autolimitada
pela dissoluo lenta. Certos frmacos exibem polimorfismo, existindo em formas
cristalinas variadas ou amorfas. O palmitato de cloranfenicol encontra-se em 2
polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissoluo e absoro suficientes
para ser de utilidade clnica. O hidrato formado quando uma ou mais molculas
de gua se combinam com uma molcula de frmaco na formao do cristal. A
solubilidade desse solvato pode ser criticamente diferente da forma no
solvatada; . ex., ampicilina anidra apresenta uma taxa de dissoluo superior e a
absoro in vivo que a sua correspondente triidrato. Os alimentos podem atrasar
o esvaziamento gstrico e a entrada de partculas medicamentosas para o
intestino. A administrao do medicamento com o alimento pode reduzir (p. ex.,
aumentar a degradao da penicilina por cidos estomacais), aumentar (p. ex.,
griseofulvina pouco solvel se administrada aps uma refeio com um
contedo alto de lipdios) ou apresentar pequeno ou nenhum efeito na extenso
da absoro.
Farmacocintica 7


ADMINISTRAO PARENTERAL
A colocao de um frmaco diretamente na corrente sangnea
(usualmente EV) assegura uma liberao completa da dose para a circulao
geral. Entretanto, a administrao por uma via que requeira a transferncia do
frmaco atravs de uma ou mais membranas biolgicas para alcanar a corrente
sangnea impede a garantia de que todo o frmaco eventualmente ser
absorvido. A administrao IM ou s.c. de frmacos atravessa a barreira cutnea,
mas o frmaco deve atravessar a parede de capilares. Como os capilares tendem
a ser muito porosos, a perfuso (fluxo sangneo/grama de tecido) o fator
principal na taxa de absoro. Assim, o local da injeo pode influenciar
criticamente a taxa de absoro de um frmaco; p. ex., a taxa de absoro do
diazepam administrado IM num local com pouco fluxo sangneo pode ser muito
menor do que uma dose oral do mesmo frmaco.
A absoro pode se tornar tardia ou errtica quando sais de cidos e bases
pouco solveis so administrados IM; p. ex., a forma parenteral da fenitona
uma soluo em 40% de propileno glicol do sal de Na com pH em torno de 12.
Quando a soluo administrada IM, o propileno glicol absorvido e os fluidos
teciduais atuando como tampo, diminuem o pH produzindo um desvio no
equilbrio entre as formas ionizadas e cido livre do frmaco. O cido livre pouco
solvel ento precipita. Subseqentemente, a absoro e a dissoluo ocorrem
muito lentamente (em cerca de 1 ou 2 semanas).
A absoro atravs do sistema linftico contribui muito pouco para a
absoro total de molculas do frmaco porque o fluxo linftico relativamente
lento. Entretanto, a absoro linftica pode ser significante no caso de molculas
grandes (p. ex., insulina) ou frmacos altamente lipossolveis (p. ex.,
griseofulvina).

Formas de liberao controlada - Formas de liberao controlada so
utilizadas para reduzir a freqncia das doses e para manter as concentraes
plasmticas mais uniformes, provendo um efeito farmacolgico mais uniforme.
Adicionalmente, melhora a convenincia para o paciente (administrao menos
freqente) podendo melhorar a complacncia com o regime prescrito. De maneira
Farmacocintica 8
ideal, os frmacos disponveis para essas formas de dosagens so aqueles que
requerem administrao freqente devido a uma meia-vida biolgica curta e a
uma durao curta do efeito.
As formas de liberao controlada via oral freqentemente so designadas
para manter a concentrao teraputica do frmaco por 12h ou mais. Geralmente
atuam liberando uma dose teraputica normal do princpio ativo e
subseqentemente liberam quantidades constantes mais lentamente. A reduo
da taxa de absoro pode ser alcanada de vrias formas; p. ex., atravs do
revestimento das partculas com cera ou substncias insolveis em gua,
embebendo o frmaco numa matriz da qual o princpio ativo lentamente
liberado durante o trnsito atravs do trato GI ou por complexar suas molculas
com resinas trocadoras de ons. As formas tpicas de liberao controlada so
indicadas para uma liberao do frmaco por perodos extensos; p. ex., difuso
de clonidina atravs da membrana prov uma liberao controlada do frmaco
por um perodo de 1 semana e um polmero impregnado com nitroglicerina ligado
a uma bandagem adesiva prov uma liberao controlada do frmaco por um
perodo de 24h. Os medicamentos para liberao transdrmica devem ter
caractersticas que permitam a penetrao pela pele e alta potncia.
Tm sido formulados muitos preparados parenterais no endovenosos para
prover nveis sangneos mantidos. Em alguns casos, sais insolveis (p. ex.,
penicilina G benzatina) injetados IM podem prover atividade por vrias semanas
ou um ms. Para outros medicamentos, so formuladas suspenses ou solues
em veculos no aquosos; p. ex., insulina pode ser injetada em suspenses
cristalinas para ao prolongada. A insulina amorfa, com uma grande rea de
superfcie para dissoluo, tem incio e durao de aes intermedirias. O sal
procana da penicilina pouco solvel e lentamente absorvido quando injetado
IM.

BIODISPONIBILIDADE
a taxa na qual e a extenso pela qual o princpio ativo (frmaco ou
metablito) entra na circulao geral, adquirindo assim acesso ao local de ao.
Enquanto as propriedades fsico-qumicos de um frmaco orientam o seu
potencial para absoro, as propriedades da forma de dosagem tambm podem
ser o principal determinante de sua biodisponibilidade. Assim, o conceito de
Farmacocintica 9
equivalncia entre produtos importante em decises clnicas. A equivalncia
qumica (farmacutica) se refere a formas farmacuticas que contm os
mesmos componentes nas mesmas posologias e que satisfazem os padres
oficiais vigentes; contudo, ingredientes inativos possam diferir.
A bioequivalncia se refere a equivalentes qumicos que, quando
administrados ao mesmo indivduo no mesmo regime de dosagens, resulta em
concentraes equivalentes do frmaco no sangue e tecidos. A equivalncia
teraputica se refere a 2 produtos que, quando administrados para o mesmo
indivduo no mesmo regime de dosagens, prov essencialmente o mesmo efeito
teraputico ou toxicidade; eles podem ser ou no bioequivalentes.
O conceito de biodisponibilidade se relaciona com a eficincia da
formulao como um sistema de liberao extravascular e permite a comparao
entre produtos para relativa disponibilidade ou bioequivalncia. Isto inclui a
considerao das quantidades e da taxa de absoro para a circulao sistmica
aps administrao extravascular, embora o termo geralmente se refira apenas
extenso da absoro. A biodisponibilidade depende de um nmero de fatores,
incluindo como o frmaco produzido e qual sua indicao, suas propriedades
fisicoqumicas e fatores que se relacionam com a fisiologia e patologia do
paciente.
Embora o frmaco possa ser completamente absorvido, sua taxa de
absoro tambm pode ser importante. Tambm pode ser lenta para manter o
nvel sangneo teraputico durante um perodo aceitvel de tempo ou um
perodo rpido, resultando em toxicidade devido a nveis altos do mesmo logo
aps cada dose.


Causas de valores baixos de biodisponibilidade
Quando um frmaco se dissolve rapidamente de um medicamento e
atravessa rapidamente a membrana, a absoro da maioria dos locais de
administrao tende a ser completa. Isto nem sempre o caso para
medicamentos de administrao oral. Antes de administrar a veia cava, o frmaco
deve se mover em direo descendente pelo canal alimentar e passar atravs da
parede do intestino e fgado, que so locais comuns de metabolismo de frmacos
assim, o frmaco pode ser metabolizado antes que seja dosado na circulao
Farmacocintica 10
geral. Isso causa um decrscimo na absoro do medicamento chamado de
efeito de primeira passagem. Um nmero grande de frmacos apresentam
baixa biodisponibilidade devido a um extensivo metabolismo de primeira
passagem. Em muitas circunstncias, a extrao to completa que a
biodisponibilidade virtualmente zero (p. ex., isoproterenol, noradrenalina,
fenacetina e testosterona).
As 2 outras causas mais freqentes de biodisponibilidade baixa so o
tempo insuficiente no trato GI e a presena de reaes de competio. O frmaco
ingerido exposto ao trato GI inteiro por no mais que 1 a 2 dias e ao intestino
delgado por apenas 2 a 4h, a menos que o esvaziamento gstrico seja
consideravelmente tardio. Se o medicamento no se dissolver rapidamente ou se
for incapaz de penetrar na membrana epitelial (polar e altamente ionizada), pode
haver um tempo insuficiente no local de absoro. Nesse caso no apenas
biodisponibilidade baixa, mas isto tende a ser altamente varivel. Alm disso,
variaes individuais na idade, sexo, atividade, fentipo gentico, estresse,
doena (p. ex., acloridria, sndromes de malabsoro) e cirurgia GI anterior
podem alterar e aumentar a variabilidade na biodisponibilidade do frmaco. As
reaes que competem com a absoro podem reduzir a biodisponibilidade.
Estas incluem a formao de complexos (p. ex., complexos de tetraciclina com
ons metlicos polivalentes), hidrlise pelo pH gstrico ou enzimas digestivas (p.
ex., hidrlise da penicilina e palmitato de cloranfenicol), conjugao na parede
intestinal (p. ex., sulfoconjugao do isoproterenol), adsoro a outras drogas (p.
ex., digoxina e colestiramina) e o metabolismo pela microflora luminal.

Estimativa da biodisponibilidade
Consideraes sobre a biodisponibilidade so mais comumente
encontradas para
medicamentos
administrados por via oral.
O valor da
biodisponibilidade
determinada atravs da
medida da concentrao
Farmacocintica 11
plasmtica do frmaco ou da concentrao excretada inalterada na urina.
A diferena entre a biodisponibilidade das vrias formulaes
farmacuticas de um dado frmaco apresenta um significado clnico. As
diferenas entre os indivduos e inclusive no mesmo indivduo em diferentes
perodos da vida tornam difcil esta avaliao. Esta avaliao suplementarmente
complicada porque a biodisponibilidade de uma determinada forma farmacutica
no homem nem sempre est correlacionada com os testes laboratoriais (p. ex., a
velocidade de dissoluo de um comprimido) ou com estudos em animais. Uma
pequena biodisponibilidade mais comumente observada em formas para uso
oral de frmacos lentamente absorvidos, pouco hidrossolveis. A absoro
incompleta ou lenta est freqentemente associada com resultados excntricos,
uma vez que mais fatores afetam a biodisponibilidade nessa situao que quando
os frmacos so rpida e completamente absorvidos. Os problemas teraputicos
so encontrados mais freqentemente durante terapia prolongada quando o
paciente que est estabilizado numa formulao farmacutica recebe um
substituto no equivalente. Exemplos clinicamente importantes de ineficcia
teraputica ou toxicidade resultante da substituio de dosagens no equivalentes
tm sido observados previamente para vrios medicamentos, p. ex., digoxina e
fenitona.
Algumas vezes a equivalncia teraputica pode ser alcanada a despeito
de diferenas na biodisponibilidade; p. ex., a margem entre uma concentrao
eficaz de penicilina e seus nveis txicos to ampla que a dosagem prescrita
usualmente alcana uma concentrao sangnea muito acima do nvel eficaz
mnimo. Diferenas moderadas de concentrao sangnea devido a diferenas
na biodisponibilidade dos produtos da penicilina devem contudo no afetar o
efeito ou a segurana teraputica. Ao contrrio, a diferena entre a
biodisponibilidade devem ser importantes para um frmaco com uma variao
relativamente estreita entre os nveis txicos e teraputicos.
A avaliao dos dados da biodisponibilidade do tempo decorrido para
atingir concentrao plasmtica geralmente envolve 3 medidas: o mximo (ou
pico) de concentrao plasmtica do frmaco, o tempo decorrido at a ocorrncia
da concentrao plasmtica mxima e a rea sob a curva do tempo decorrido at
a concentrao plasmtica. A concentrao plasmtica do frmaco aumenta com
a taxa e a extenso da absoro; o pico alcanado quando a taxa de remoo
Farmacocintica 12
igual taxa de absoro. Quanto mais lenta a absoro, maior o tempo gasto at
que o pico seja atingido. As determinaes da biodisponibilidade baseadas no
pico de concentrao plasmtica podem ser malcompreendida, uma vez que a
remoo do frmaco inicia imediatamente aps a sua entrada na corrente
sangnea. O tempo decorrido para o pico de concentrao plasmtica est
relacionado com a absoro e o ndice geral mais inteiramente utilizado da taxa.
A rea sob a curva da concentrao a medida de biodisponibilidade mais
importante. diretamente proporcional quantidade total de frmaco inalterado
no organismo. Para determinar com preciso a rea sob a curva, deve-se colher
amostra do sangue em intervalos freqentes e por uma extenso suficiente de
tempo para observar virtualmente a eliminao completa. Os frmacos podem ser
considerados bioequivalentes tanto em extenso quanto em taxa de absoro
quando as curvas de seus nveis plasmticos estiverem essencialmente
sobrepostas. Dois frmacos que apresentem reas sob as curvas similares mas
diferem na forma do tempo decorrido para concentrao plasmtica so
equivalentes em extenso mas so absorvidos em taxas diferentes.

Doses mltiplas versus nica
As mltiplas dosagens permitem a avaliao da biodisponibilidade. Esse
procedimento possui vantagens; p. ex., representa mais intimamente a situao
clnica usual; tambm, nveis plasmticos maiores que aqueles usualmente
alcanados aps a dose nica, facilitando a anlise do frmaco. Aps doses
repetidas num intervalo de doses fixas para a eliminao de 4 ou 5 meias-vidas,
as concentraes sangneas devem alcanar aproximadamente o estado de
equilbrio. A extenso da absoro pode ento ser analisada medindo a rea sob
a curva durante um dos intervalos entre as dosagens, mas a rea sob a curva por
um perodo completo de 24h provavelmente ser preferido devido s variaes
diurnas nas funes fisiolgicas e porque os intervalos entre as doses e as taxas
de absoro podem no ser os mesmos durante o dia. Para frmacos que so
primariamente excretados inalterados na urina, a biodisponibilidade pode ser
estimada pela medida da quantidade total do frmaco excretado. De maneira
ideal, a urina deve ser coletada para um perodo de eliminao de 7 a 10 meias-
vidas para a completa recuperao do frmaco e para avaliar a extenso da
Farmacocintica 13
absoro. Estudos compreensivos de biodisponibilidade utilizam dados de
excreo urinria e plasmtica.

DISTRIBUIO DE FRMACOS
Depois que o frmaco entra na circulao geral, se distribui atravs dos tecidos
do organismo. A distribuio geralmente irregular devido s diferenas nos
locais de ligao nos tecidos, variaes regionais no pH e diferenas na
permeabilidade de membranas celulares.
A taxa de entrada de um frmaco em um tecido depende da taxa do fluxo
sangneo para o tecido, a massa tecidual e as caractersticas de partio do
frmaco entre o sangue e o tecido. reas ricamente vascularizadas alcanam
equilbrio com o sangue (as taxas externas e internas so as mesmas) mais
rapidamente que reas pouco perfundidas, a menos que barreiras de difuso
atravs de membranas sejam um passo de taxa limitante. Aps obtido o
equilbrio da distribuio, as concentraes do frmaco nos tecidos e fluidos
extracelulares so refletidas pela concentrao plasmtica. O metabolismo e
excreo ocorrem simultaneamente com a distribuio, tornando o processo
dinmico e complexo

Espao de diluio
O volume de fluido no
qual o frmaco parece
estar distribudo ou
diludo chamado
volume aparente de
distribuio. Todo o frmaco distribudo no organismo de uma nica maneira.
Alguns apresentam afinidade por lipdios, outros permanecem no FEC, enquanto
outras ainda ligam-se avidamente a tecidos especficos, como ocorre
freqentemente no rim ou fgado. O volume aparente de distribuio no fornece
informaes sobre o padro especfico de distribuio, mas fornece uma
referncia para a concentrao esperada de uma dose administrada e,
inversamente, a dose requerida para alcanar uma dada concentrao. Muitos
cidos (p. ex., varfarim e cido saliclico) so altamente ligados a protenas e
assim apresentam um pequeno volume de distribuio. Muitas bases (p. ex.,
Farmacocintica 14
anfetamina e meperidina) so avidamente captadas pelos tecidos e assim
apresentam um volume de distribuio maior que o volume do organismo inteiro.
Isto que parece paradoxo o resultado da definio do volume aparente de
distribuio.


Componentes de ligao
A extenso da distribuio dos frmacos nos tecidos depende da ligao
com protenas do plasma e componentes teciduais.
Ligao com protenas do plasma Os frmacos so transportados na corrente
sangnea parcialmente em soluo (como frmaco livre) e parcialmente ligados a
vrios componentes sangneos (p. ex., protenas plasmticas e clulas
sangneas). O principal determinante para as taxas de ligao do frmaco livre
no plasma a interao reversvel entre uma molcula do frmaco e uma
molcula da protena a qual ele se liga, uma interao governada pela lei da Ao
das Massas. Muitas protenas plasmticas podem interagir com frmacos.
Albumina, glicoprotena a 1 -cida e lipoprotenas so as mais importantes. Os
frmacos cidos geralmente se ligam mais extensivamente albumina, enquanto
os bsicos freqentemente so mais extensivamente ligados a uma ou 2
protenas citadas. Como apenas a forma no ligada est disponvel para difuso
passiva para locais teciduais ou extravasculares onde ocorrem os efeitos
farmacolgicos, a ligao com protenas plasmticas influencia a distribuio e a
relao aparente entre a atividade farmacolgica e a concentrao (total) do
frmaco no plasma.
Conforme o frmaco livre deixa a circulao, a forma remanescente ligada
protena (p. ex., sulfonamidas) pode ser largamente confinada ao
compartimento plasmtico, servindo como um depsito que pode liberar mais
frmaco medida que este removido da circulao atravs da distribuio,
metabolismo e excreo. Conforme aumenta a dose do frmaco, o nmero de
locais ocupados se aproxima de um limite, o nmero de locais totalmente
disponveis para ligao. Considera-se ento a ocorrncia de saturabilidade.
Este comportamento cintico a base para o deslocamento das interaes entre
frmacos.
Farmacocintica 15
A frao no ligada (relao entre frmaco no ligado e as concentraes
totais) freqentemente mais til que a frao ligada. Acredita-se que o frmaco
no ligado esteja mais intimamente relacionado com o frmaco no local ativo e
assim com os efeitos teraputicos.

Ligao com tecido -
As substncias com as quais os frmacos se ligam no tecido so muito
variadas. Freqentemente estas substncias no so protenas.
Suplementarmente, podem ser muito especficas, como no caso para ligao de
cloroquina a cidos nuclicos. A ligao com tecidos usualmente envolve uma
associao do frmaco com uma macromolcula dentro do ambiente aquoso.
Outro tipo de associao que resulta em ligao tecidual aparente a partio
do frmaco no tecido adiposo. Como o lipdio precariamente perfundido, o
tempo para equilbrio longo para esse tecido.
Reservatrio O acmulo do frmaco em tecidos ou compartimentos do
organismo pode prolongar a ao do mesmo porque os tecidos atuam como um
depsito. Conforme o nvel plasmtico apresenta declnio, o frmaco armazenado
liberado para a circulao, prolongando a permanncia do frmaco no plasma,
bem como a sua ao teraputica. A localizao do local ativo e a diferena
relativa na distribuio nos tecidos tambm podem ser importantes. O tiopental
anestsico um exemplo de um frmaco cujo armazenamento em reservatrios
teciduais inicialmente encurta o efeito teraputico mas posteriormente pode
prolong-lo. O tiopental altamente lipossolvel e se distribui rapidamente para o
crebro aps uma nica injeo EV. Aps poucos minutos do frmaco no crebro,
as concentraes teciduais declinam em paralelo com as do plasma e o trmino
da anestesia rpido conforme o frmaco se distribui a tecidos mais lentamente
perfundidos do organismo. Assim, aps uma nica dose, a anestesia termina
rapidamente devido redistribuio do frmaco. Entretanto, se os nveis de
frmaco so mantidos por tempo suficiente, a terceira fase de distribuio, que
representa a liberao lenta do frmaco do tecido adiposo, pode ser distinguida.
Com a administrao contnua de tiopental pode ocorrer o acmulo de grandes
quantidades e estarem armazenadas no tecido adiposo; esses tecidos podem
ento atuar como um reservatrio para o frmaco e prolongar a ao anestsica.
Farmacocintica 16
Alguns frmacos se acumulam em maiores concentraes nas clulas do
que no FEC. Essa acumulao mais comumente envolve a ligao dos frmacos
com protenas, fosfolipdios ou cidos nuclicos. Os agentes antimalricos como
cloroquina so notrios para a ligao intracelular total e podem alcanar
concentraes intracelulares em tecidos ocular e heptico milhares de vezes mais
altas que as do plasma. O frmaco armazenado est em equilbrio com aquele do
plasma e se move para o plasma medida que ocorre a eliminao do frmaco
ao organismo, mas essa taxa de liberao algumas vezes muito lenta para
produzir e manter uma concentrao plasmtica que produza efeitos
farmacolgicos. Conseqentemente, esse tipo de armazenamento representa um
local de perda (e possivelmente de toxicidade local) ao invs de um depsito para
a ao sistmica contnua do princpio ativo.
A passagem do frmaco para o SNC ocorre na circulao capilar e no
LCR. Embora o crebro receba uma grande proporo do dbito cardaco (cerca
de um sexto), a distribuio de frmacos para o tecido cerebral restrita.
Enquanto alguns frmacos lipossolveis (p. ex., tiopental) entram e exercem seus
efeitos farmacolgicos rapidamente, muitos outros, particularmente os agentes
mais hidrossolveis, entram lentamente no crebro. As clulas endoteliais dos
capilares cerebrais, que parecem estar mais fortemente ligadas umas s outras
do que outros leitos capilares, contribuem para a lenta difuso de substncias
hidrossolveis. Outra barreira importante s substncias hidrossolveis a ntima
aproximao de clulas gliais do tecido conjuntivo (astrcitos) membrana basal
do endotlio capilar. O endotlio capilar e a bainha astroctica juntas so referidas
como barreira hematenceflica. Eles conferem permeabilidade caracterstica ao
crebro diferente daquela de outros tecidos em que a barreira est associada com
a parede capilar e no com clulas parenquimais. Assim, os componentes polares
so incapazes de entrar no crebro mas possuem acesso aos fluidos intersticiais
da maioria dos outros tecidos.
Os frmacos podem entrar no LCR ventricular diretamente via plexo
coride, obtendo acesso ao tecido cerebral por difuso passiva do LCR. O plexo
coride tambm um local de transporte ativo de cidos orgnicos (p. ex.,
penicilina) do LCR para o sangue.
Os principais fatores determinantes da taxa de penetrao do frmaco no LCR
ou em outras clulas de tecido incluem a extenso da ligao da protena, o grau
Farmacocintica 17
de ionizao e o coeficiente de partio gua/lipdios dos componentes. A taxa de
penetrao no crebro lenta para frmacos altamente ligados a protenas; para
a forma ionizada de cidos e bases fracas, a penetrao pode ser to lenta que
virtualmente ser inexistente. As diferenas de pH entre os compartimentos
plasmticos e cerebrais podem influenciar apreciavelmente a taxa de distribuio
de frmacos entre os compartimentos atravs de um efeito de reteno de ons.
Sob condies normais h uma pequena diferena entre o pH plasmtico (pH 7,4)
e o do LCR (pH 7,3). Para outros tecidos do organismo, a perfuso o principal
determinante da distribuio de frmacos. O SNC to bem perfundido que a
permeabilidade geralmente o principal fator. Entretanto, tecidos pouco
perfundidos (p. ex., msculos e tecido adiposo), apresentam uma distribuio
muito prolongada, especialmente se o tecido apresenta uma alta afinidade pelo
frmaco.



ELIMINAO DE FRMACOS
a soma dos processos de perda do frmaco no organismo. A remoo dos
frmacos do organismo ocorre atravs do metabolismo e excreo.


METABOLISMO
o processo de alterao qumica do medicamento no organismo. O
fgado o principal, mas no o nico, local de metabolismo do frmaco. Alguns
metablitos so farmacologicamente ativos. Quando a substncia administrada
inativa e um metablito ativo produzido, o componente administrado
determinado pr-frmaco. As reaes metablicas podem ser classificadas como
no sintticas e
sintticas.

Classificao

Em reaes
no sintticas, o
Farmacocintica 18
frmaco quimicamente alterado por: 1. oxidao; 2. reduo; 3. hidrlise; ou 4.
uma combinao desses processos. Essas reaes usualmente representam
apenas o primeiro estgio de biotransformao; os produtos metablicos
formados podem subseqentemente sofrer uma reao sinttica antes da
eliminao. Os metablitos de processos no sintticos podem ser
farmacologicamente ativos. A maioria das reaes de oxidao e reduo
catalisada por sistemas enzimticos microssomais no retculo endoplasmtico do
fgado. As reaes de hidrlise e poucas reaes de oxidao e reduo so
mediadas por sistemas enzimticos no microssomais. Exemplos de frmacos
metabolizados por reaes no sintticas incluem anfetaminas, clorpromazina,
imipramina, meprobamato, fenacetina, fenobarbital, fenitona, procainamida,
quinidina e varfarim. Em reaes sintticas (ou conjugaes) os subprodutos
do frmaco ou os intermedirios formados por reaes no sintticas, se
combinam com um substrato endogenoso como um aminocido ou cido
glicurnico, para originar um produto de adio ou conjugao. Os metablitos
formados a partir de reaes sintticas, em geral, so biologicamente inativos e,
como so mais polares, so mais prontamente excretados pelos rins (na urina) e
no fgado (pela bile) do que aqueles derivados de reaes no sintticas. Embora
os produtos de sntese sejam freqentemente inertes farmacologicamente, nem
sempre esse o caso.
Freqentemente so encontradas vrias reaes de sntese. Glicuro-
nidao, a reao de sntese mais comum, a nica que ocorre no sistema de
microssomos enzimticos do fgado. Os glicurondios so eliminados na urina e
secretados na bile. Exemplos de frmacos metabolizados por essa via so cido
saliclico, morfina, meprobamato e cloranfenicol. Conjugao de aminocidos
com glicina e glutamina produz conjugados que so prontamente excretados na
urina mas no extensivamente secretados pela bile. A acetilao a via
metablica primria para sulfonamidas. Outros frmacos acetilados incluem
hidralazina, isoniazida e procainamida. A sulfoconjugao a reao entre
grupos alcolicos ou fenlicos e sulfato inorgnico, que parcialmente derivado
de aminocidos contendo enxofre como a cistena. Os steres sulfatados
formados so polares e prontamente excretados na urina. A metilao a
principal via metablica para inativao de algumas catecolaminas. Outros
componentes que so metilados so a niacinamida e tiouracil.
Farmacocintica 19

Alteraes com a idade
Os neonatos possuem os sistemas de enzimas hepticas microssomais
parcialmente desenvolvidos e, conseqentemente, apresentam dificuldade para o
metabolismo de muitos frmacos (p. ex., hexobarbital, fenacetina, anfetamina e
clorpromazina). A experincia com cloranfenicol em neonatos esclarece as srias
conseqncias que podem ocorrer devido converso mais lenta glicuronida.
As doses equivalentes em mg/kg de cloranfenicol que so bem toleradas por
pacientes mais velhos podem resultar em toxicidade sria em neonatos (a
sndrome do beb acinzentado) e esto associadas com nveis sangneos
elevados e prolongados de cloranfenicol. Os pacientes mais idosos
freqentemente apresentam uma habilidade reduzida para metabolizar frmacos.
A reduo varia dependendo do frmaco e no to grave quanto em neonatos

Variao individual
A variabilidade entre os indivduos de difcil previso quanto a resposta clnica a
uma dada dosagem de medicamento. Alguns pacientes podem metabolizar o
medicamento to rapidamente que terapeuticamente nveis teciduais e
sangneos eficazes no so alcanados; em outros, o metabolismo pode ser to
lento que resulta em doses txicas com as doses usuais. Por exemplo, os nveis
plasmticos de fenitona variam de 2,5 a > 40mg/L
em diferentes pessoas que tenham recebido a mesma dose. Alguma dessas
variabilidades devido a diferenas na quantidade da enzima chave, citocromo P-
450, disponvel no fgado e as diferenas na afinidade da enzima pelo frmaco.
Os fatores genticos desempenham um papel principal na determinao dessas
diferenas. Tambm contribuem o estado concorrente da doena, particularmente
doena heptica crnica, interaes medicamentosas, especialmente aquelas
envolvendo induo ou inibio do metabolismo e outros fatores.

Limitao da capacidade
Os frmacos so metabolizados por enzimas que compartilham a propriedade
cintica de um limite superior numa relao atravs da qual possam catalisar uma
reao. Assim, espera-se que haja uma limitao de capacidade na taxa do
Farmacocintica 20
metabolismo de qualquer via metablica. Em concentraes teraputicas,
usualmente apenas uma pequena frao de locais enzimticos ocupada.
Ocasionalmente, a maioria dos locais enzimticos so ocupados. Sob estas
circunstncias a capacidade metablica no aumenta em proporo
concentrao do frmaco. O resultado uma limitao na capacidade metablica.
Exemplos de compostos que apresentam essas propriedades so fenitona e
lcool.


EXCREO
o processo pelo qual o frmaco ou um metablito eliminado do organis-
mo sem alteraes suplementares em sua forma qumica. O rim o principal
rgo de excreo e responsvel pela eliminao de substncias
hidrossolveis. O sistema biliar tambm excreta certos frmacos e metablitos.
Embora os frmacos tambm possam ser eliminados atravs de outras vias (p.
ex., intestino, saliva, suor, leite materno e pulmes), a contribuio geral dessas
vias geralmente pequena. Uma exceo a excreo de anestsicos volteis
atravs do pulmo no ar expirado. Embora a eliminao via leite materno possa
no ser importante para a me, para o lactente pode ocorrer o contrrio.

EXCREO RENAL
Reabsoro tubular e filtrao glomerular Cerca de um quinto do plasma que
alcana o glomrulo filtrado atravs de poros no endotlio glomerular; o
remanescente passa ao longo das arterolas eferentes para os tbulos renais. Os
frmacos que se ligam s protenas do plasma no so filtrados; apenas o
frmaco no ligado aparece no filtrado. Os princpios que governam a reabsoro
tubular renal de frmacos so aqueles de qualquer passagem transmembrana. Os
componentes polares e ons so inaptos a se difundir de volta para a circulao e
so excretados a menos que existam mecanismos especficos de transporte para
sua reabsoro, p. ex., como h para a glicose, cido ascrbico e vitaminas B.

Efeitos no pH da urina Embora o filtrado glomerular que entra para o tbulo
proximal tenha o mesmo pH do plasma, o pH da urina excretada varia de 4,5 a
8,0 e isso pode afetar criticamente a taxa de excreo do frmaco. Uma vez que
Farmacocintica 21
as formas no ionizadas de bases fracas no polares e de cidos fracos tendem a
ser prontamente reabsorvidas da urina tubular, a acidificao da urina aumenta a
reabsoro (isto , diminuindo a excreo) de cidos fracos e diminui a
reabsoro de bases fracas (isto , so excretados mais rapidamente). O oposto
verdadeiro para alcalinizao da urina.
Esses princpios podem ser aplicados em alguns casos de superdosagens
para aumentar a eliminao de frmacos fracamente cidos ou bsicos. Com os
cidos fracos fenobarbital ou aspirina, p. ex., a alcalinizao da urina aumenta a
sua excreo. Ao contrrio, a acidificao pode acelerar a eliminao urinria de
certas bases, como metanfetamina. A capacidade geral de obter resultados de
alterao na excreo de um frmaco atravs da alterao do pH urinrio
depende da contribuio da via renal para a eliminao total, bem como da
polaridade (da forma no ionizada) e o grau de ionizao da molcula.

Secreo tubular Existem mecanismos para a secreo tubular ativa no tbulo
proximal e estes so importantes para a eliminao de muitos frmacos; p. ex.,
penicilina, mecamilamina e cido saliclico. Este processo dependente de
energia e pode ser bloqueado atravs de inibidores metablicos. A capacidade de
transporte secretor pode ser saturada em concentraes altas e cada substncia
apresenta a sua prpria taxa mxima de secreo caracterstica, denominada
transporte mximo. nions e ctions podem ser controlados por mecanismos
separados de transporte. Normalmente, o sistema secretor de nions elimina
metablitos que tenham sido conjugados com glicina, sulfato ou cido
glicurnico. Os vrios componentes aninicos competem uns com os outros para
secreo. Essa tendncia pode ser utilizada terapeuticamente; p. ex.,
probenecida bloqueia a secreo tubular normalmente rpida de penicilina,
resultando em concentraes plasmticas mais elevadas de penicilina por um
perodo mais longo. Os ctions orgnicos tambm competem uns com os outros
mas usualmente no com nions.

EXCREO BILIAR
Os frmacos e seus metablitos so extensivamente excretados na bile e
transportados atravs do epitlio biliar contra um gradiente de concentrao,
requerendo um processo secretor ativo. Esse mecanismo pode se tornar saturado
Farmacocintica 22
por concentraes plasmticas altas de um frmaco (transporte mximo) e
substncias com propriedades fisicoqumicas similares podem competir pela
excreo atravs do mesmo mecanismo.
A eliminao biliar aumentada atravs de um peso molecular > 300 (molculas
pequenas geralmente so secretadas apenas em quantidades desprezveis); a
presena de grupos lipoflicos e polares; e conjugao, particularmente com cido
glicurnico. A excreo biliar apenas ocasionalmente uma via importante para
eliminao de frmacos.
Quando um frmaco sofre secreo biliar e reabsoro do intestino, ele completa
um ciclo ntero-heptico. A conjugao de frmacos que so secretados no
intestino tambm sofre o ciclo ntero-heptico quando o conjugado hidrolisado e
o frmaco reabsorvido. A excreo biliar uma via de eliminao do organismo
apenas quando o ciclo ntero-heptico for incompleto, isto , quando todo o
frmaco secretado no for reabsorvido pelo intestino.







PRINCPIOS CINTICOS DA ADMINISTRAO DE FRMACOS

o estudo do tempo e curso de um frmaco e seus metablitos no
organismo aps a administrao do medicamento por qualquer via. Os frmacos
so administrados para atingir um objetivo teraputico. Isto usualmente requer a
obteno e manuteno da resposta farmacolgica, que por sua vez requer uma
concentrao apropriada do frmaco no local de ao. A concentrao apropriada
e a dosagem necessria para isso dependem do estado clnico do paciente,
gravidade da condio sendo tratada, a presena de outros medicamentos e
outras doenas concorrentes, e ainda outros fatores. A resposta farmacolgica
observada relativamente concentrao no local ativo depende da
farmacodinmica do frmaco, enquanto a obteno e a manuteno da
concentrao apropriada so funes da farmacocintica do frmaco. A primeira
Farmacocintica 23
se preocupa com a forma pela qual o princpio ativo age no organismo; a segunda
lida com a forma pela qual o organismo reage ao frmaco. Devido s diferenas
individuais, uma terapia bem sucedida requer planejamento da administrao do
medicamento de acordo com as necessidades de cada paciente.
Tradicionalmente, isto tem sido acompanhado pelo ajuste emprico da dosagem
at que o objetivo teraputico seja satisfeito. Este mtodo freqentemente
inadequado devido a efeitos tardios ou ocorrncia de toxicidade. Uma abordagem
alternativa iniciar a administrao do frmaco de do frmaco no paciente e
ajustar a dosagem atravs de monitorao das concentraes plasmticas, um
reflexo do frmaco no local ativo, alm dos efeitos teraputicos. Esta abordagem
requer o conhecimento da farmacocintica como uma funo do peso e da idade,
e das conseqncias para a cintica da presena de doena heptica, renal,
cardiovascular ou uma combinao de doenas. Para identificar e quantificar as
variveis em farmacocintica, o isolamento dos processos de absoro e
disposio til.



PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS
O comportamento farmacocintico da maioria dos frmacos pode ser resumido
por parmetros que relacionam as variveis entre eles. Os parmetros so
constantes, embora seus valores possam diferir de paciente para paciente e no
mesmo paciente sob diferentes condies.

Biodisponibilidade e taxa de absoro constante
A extenso da absoro do frmaco para a circulao geral expressa
como a biodisponibilidade, conforme definio , a frao de uma dose
alcanando o local de medida plasmtica. A velocidade da absoro
freqentemente expressa pela taxa de absoro constante. Alteraes nesses
2 parmetros influenciam a concentrao mxima (ou pico), no perodo em que
ocorre a concentrao mxima e a rea sob a curva de concentrao-tempo aps
uma nica dose oral. Em farmacoterapia crnica, a biodisponibilidade a medida
mais importante porque se relaciona com o nvel mdio obtido, enquanto o grau
de flutuao est relacionado com a taxa de absoro constante.
Farmacocintica 24

Volume de distribuio e frao no ligada
O volume aparente de distribuio e a frao no ligada no plasma so os
2 parmetros mais amplamente utilizados para distribuio do frmaco. O volume
de distribuio til porque permite estimativa da dose requerida para alcanar
uma dada concentrao e contrariamente a concentrao alcanada aps a
administrao de uma dada dose. A frao no ligada til porque relaciona a
medida da concentrao total com a concentrao no ligada, que
presumivelmente est mais intimamente associada com os efeitos
farmacolgicos. um parmetro particularmente til quando h alterao nas
ligaes com protenas plasmticas, p. ex., em hipoalbuminemia, doena renal,
doena heptica e reaes de deslocamento.

Clearance
A taxa pela qual um frmaco eliminado do organismo proporcional a
suas concentraes plasmticas, o parmetro que relaciona as duas o
clearance. Os parmetros que relacionam taxas de excreo renal e
metabolismo com concentrao plasmtica so clearance enal, Como a taxa
de eliminao a soma das taxas de excreo renal e eliminao extra-renal,
usualmente metabolismo, segue que Clearance total = Clearance renal +
Clearance extra-renal (metablico) A relao entre a taxa de excreo renal com
a taxa de eliminao total, tambm a relao entre o clearance renal com o
clearance (total), a frao excretada inalterada,. Esse parmetro til para
avaliar o efeito potencial das doenas heptica e renal na eliminao do frmaco.
A taxa de extrao de um frmaco do sangue em um rgo de eliminao, como
o fgado, no pode exceder a taxa de sua apresentao no rgo. Assim, o
clearance possui um limite superior. Quando existe uma extrao alta, a
eliminao limitada liberao do frmaco e o aumento atravs do fluxo
sangneo para o rgo. Suplementarmente, quando o rgo de eliminao o
fgado ou parede do intestino e um medicamento administrado por via oral, uma
poro da dose administrada pode ser perdida durante a sua via de passagem
dos tecidos para a circulao geral. Este chamado efeito de primeira
passagem; aplica-se ao metabolismo na parede do intestino bem como no
fgado. Assim, sempre que um frmaco altamente extrado (clearance alto) em
Farmacocintica 25
um desses locais, a sua biodisponibilidade ser baixa devido eliminao de
primeira pas-sagem, algumas vezes impedindo uma administrao oral ou
resultando em uma dose oral muito maior que a dose parenteral equivalente. Um
efeito grande de primeira passagem apresentado por um nmero de frmacos
como alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocana, meperidina, morfina,
nifedipina, nitroglicerina, propranolol e verapamil.


Meia-vida e taxa de eliminao constante
A taxa de eliminao constante relaciona a taxa de eliminao com a
quantidade de frmaco no organismo. Quando a taxa de eliminao se iguala ao
clearance da concentrao plasmtica do frmaco num dado intervalo de tempo
e a quantidade de frmaco no organismo se iguala ao volume de distribuio
plasmtica do frmaco num dado intervalo de tempo segue que Clearance Taxa
de eliminao constante, expressa nestes termos, a taxa de eliminao constante
uma funo de como o frmaco sofre clearance sangneo atravs da
eliminao orgnica e como o frmaco se distribui no organismo.
Meia-vida (eliminao) um parmetro conveniente. o tempo necessrio para
a concentrao plasmtica do frmaco ou a sua concentrao no organismo
apresentar um decrscimo de 50%. Para a maioria dos frmacos, a meia-vida
permanece constante independente da quantidade de princpio ativo no
organismo. Isto se relaciona com uma taxa de eliminao constante atravs da
Taxa de eliminao constante.

Tempo mdio de permanncia
Outra medida da eliminao o tempo mdio de permanncia (MRT), que
o tempo mdio em que uma molcula do frmaco permanece dentro do
organismo aps a administrao rpida de uma nica dose EV. Como o
clearance, este valor independente da dose administrada. O tempo mdio de
permanncia calculado a partir da relao onde a AUMC a rea sob o primeiro
momento da curva de concentrao plasmtica tempo, e a AUC a rea sob a
curva de concentrao plasmtica tempo. Para um frmaco com caractersticas
unicompartimentais, , o tempo mdio de permanncia igual ao recproco da taxa
de eliminao constante.
Farmacocintica 26

ndices de exposio interna
A exposio a um frmaco pode ser avaliada aps uma dose nica ou
durante a administrao crnica. Aps uma dose nica, a dose em si uma
medida, mas o tempo em que o frmaco est no organismo no est includo. Um
ndice mais til de exposio interna o produto da dose e o tempo mdio de
permanncia onde V o volume aparente de distribuio. Assim, a rea sob a
curva de concentrao se torna uma medida prtica de exposio aps uma dose
nica. Aps a administrao crnica, a exposio melhor expressa pela
concentrao mdia no organismo. Assim, a concentrao plasmtica em
equilbrio (C SS ) se torna uma medida prtica da exposio crnica. C SS e rea
sob a curva de concentrao so teis, exceto quando V est alterado como pode
ocorrer em hipoalbuminemia. Ento o produto de tempo mdio de permanncia e
dose (ou biodisponibilidade [F] dose, se administrado extravascularmente) ou
tempo mdio de permanncia e taxa de absoro (F dose/t, se administrado via
oral ou numa dose fixa, em intervalo fixo [t]) pode ser mais confivel.



ADMINISTRAO DE FRMACOS

Os valores dos parmetros farmacocinticos so obtidos
experimentalmente. Quando estes valores so conhecidos, a cintica do frmaco
pode ser prevista. As conseqncias cinticas da administrao de um
medicamento em dose nica EV por uma taxa constante de infuso, como uma
dose oral, e em doses mltiplas esto descritas adiante utilizando como exemplo
a teofilina. O metabolismo desse frmaco apresenta dependncia da
concentrao em alguns indivduos, especialmente crianas; entretanto, para
finalidades ilustrativas, considerar um indivduo com 70kg (Paciente A) cujo
metabolismo independente da concentrao. Os valores paramtricos do
paciente so biodisponibilidade, 1,0 ; taxa de absoro constante, 1,0h 1 ;
volume de distribuio, 0,5L/kg; clearance , 43mL/h por kg; e meia-vida, 8h.


Farmacocintica 27

DOSE NICA

Intravascular O tempo de curso esperado para a teofilina no plasma aps a
administrao EV de uma dose nica de 320mg de aminofilina (a forma aquosa
de 80% de teofilina) com curvas semilogartmica e linear. A concentrao
plasmtica inicialmente prevista 7,3mg/L (a dose de teofilina [256mg]/volume de
distribuio [L/kg 70kg]). O declnio subseqente estimado a partir da meia-
vida; a cada 8h a concentrao diminui por um fator de 2.
A discrepncia entre o perfil de concentrao tempo observado (linha slida) e o
previsto (linha pontilhada) dentro das primeiras 2h est explicado pelo tempo
requerido para distribuir o frmaco pelo organismo. Isto freqentemente
chamado fase de distribuio e explica porque doses nicas de muitos
frmacos, incluindo aminofilina, devem ser administradas atravs de tempo curto
de infuso por 5 a 10min ou mais.

Extravascular A concentrao prevista de teofilina no paciente aps uma dose
nica de 300mg VO de aminofilina (a forma anidro freqentemente utilizada por
via oral; 85% de teofilina. Vrios pontos so pertinentes: 1. O curso diferente
daquele observado para dose nica EV devido ao tempo requerido para absoro
do frmaco; entretanto, a rea sob a curva a mesma porque este frmaco
virtualmente totalmente disponvel. 2. A absoro mais rpida, a curva mais
fechada a da dose EV. 3. No pico de concentrao, a absoro no completa;
aqui, a taxa de absoro simplesmente igual taxa de eliminao).

Plat de concentrao A concentrao plasmtica de teofilina e a quantidade
de frmaco no organismo aumentam at que a taxa de eliminao se iguale
taxa de infuso. A concentrao plasmtica e a quantidade de frmaco no
organismo esto, ento, em equilbrio tendo alcanado um nvel plat. Das
relaes 5 e 9, , segue que Taxa de infuso = Clearance Plat plasmtico da
concentrao do frmaco Taxa de infuso = Taxa de eliminao constante
Quantidade plat do frmaco no organismo. Assim, a concentrao do plat
plasmtico controlada apenas pelo valor do clearance e da taxa de infuso; a
Farmacocintica 28
quantidade plat do frmaco no organismo determinada apenas pela taxa de
eliminao constante e taxa de infuso.
Tempo para alcanar um plat O tempo requerido para acumular teofilina no
organismo depende da meia-vida do frmaco. Isto est demonstrado pela
administrao de uma dose nica (530mg) de aminofilina para obter a
concentrao de 12mg/L, seguido imediatamente pela infuso de 45mg/h de
aminofilina para manter o nvel, a Curva B . A dose de carga do frmaco
desaparece conforme apresentado na Curva C, com a metade remanescente em
uma meia-vida, um quarto em 2 meias-vidas e assim por diante A quantidade de
frmaco no organismo devido infuso, contudo, aumenta (Curva A) de forma
que metade da quantidade do plat est presente em uma meia-vida, trs quartos
em 2 meias-vidas, etc. Se a infuso for interrompida em 48h, a curva ps-infuso
deve se assemelhar com a Curva C, mas dever ser deslocada com o tempo. O
princpio importante que o tempo necessrio para acmulo e desaparecimento
do frmaco determinado pela meia-vida. Num Paciente A, sem a dose de carga,
a aminofilina deve ser infundida por pelo menos 32h (4 meias-vidas no paciente)
para que a concentrao alcance um valor plat. A medida da concentrao
plasmtica aps este perodo deve ento prover uma estimativa do clearance de
teofilina. Os princpios anteriores para uma infuso EV se aplicam a qualquer taxa
constante de absoro; p. ex., h um nmero de dispositivos utilizados para a
liberao intra-uterina, oral, intra-ocular e transdrmica de frmacos numa taxa
constante. A concentrao plasmtica plat e o tempo para alcanar o valor
dependem do clearance e de valores de meia-vida, respectivamente, como para
infuso EV. A biodisponibilidade tambm pode ser um fator.


DOSAGENS MLTIPLAS

Acmulo do frmaco Em administraes repetidas de 300mg de aminofilina
VO cada 6h para o Paciente A, a concentrao de teofilina aumenta conforme
apresentado na Curva A da figura. Como com uma infuso EV, a concentrao
mdia no plat depende do clearance e o tempo requerido para acumular o
frmaco funo da meia-vida. Aqui, entretanto, os nveis flutuam devido s
dosagens intermitentes. A conseqncia cintica de um clearance alterado de
Farmacocintica 29
teofilina est demonstrada pelas Curvas B e C. A Curva B o tempo para o curso
da concentrao plasmtica de teofilina num Paciente B, que possui insuficincia
cardaca e cujo clearance apenas 21,5mL/h por kg (cerca de metade daquele
no Paciente A). Na administrao de 300mg de aminofilina cada 6h no Paciente
B, o frmaco se acumula a valores de cerca do dobro do Paciente A.
Suplementarmente, o tempo para alcanar os nveis do plat duas vezes maior,
um resultado de uma meia-vida de 16h no Paciente B.
As concentraes plasmticas de 10 a 20mg/L usualmente so associadas com
uma terapia tima com teofilina. Acima de 20mg/L aumenta a probabilidade para
toxicidade. Assim, o Paciente B de risco para o desenvolvimento de toxicidade
(nusea, vmito, estimulao do SNC, convulses) que poderia ter sido evitada
com a informao anterior do decrscimo no metabolismo em insuficincia
cardaca, atravs do decrscimo na dosagem. O metabolismo lento tambm tem
sido detectado por monitorao da concentrao plasmtica.

Regime teraputico As necessidades do Paciente B para teofilina
provavelmente podero ser satisfeitas com 200mg de aminofilina, cada 8h
(25mg/h). Entretanto, devido meia-vida longa e ao lento acmulo nesse
indivduo, a obteno rpida de uma concentrao teraputica (e resposta) no
pode ser alcanada sem a administrao da dose de carga. A dose de carga
requerida para a aminofilina (volume de distribuio concentrao desejada de
teofilina fator de converso de teofilina em aminofilina) cerca de 500mg:
A curva C da figura apresenta o curso da teofilina num adulto jovem, mas por
outro lado saudvel, asmtico (um tabagista pesado). O clearance nesse
paciente 86mL/h por kg e a meia-vida 4h. A administrao de 300mg de
aminofilina cada 6h (50mg/h) provavelmente seria ineficiente. A necessidade de
mais dosagem pode ser antecipada. A medida da concentrao plasmtica, antes
da prxima dose, sustentaria essa necessidade. Entretanto, a administrao de
aminofilina nesse paciente deve ser difcil devido meia-vida curta, 12mg 100mg
de aminofilina L 85mg teofilina clearance alto e necessidades de dosagens
maiores (100mg/h). Esse um exemplo de um paciente para quem o uso de
dosagens de liberao prolongada pode ser indicado. Como a absoro mais ou
menos mantida, 600mg cada 6h razovel, uma vez que nveis amplamente
flutuantes devem ser evitados.
Farmacocintica 30


VARIABILIDADE DOS PARMETROS

Muitas das variveis que afetam os parmetros farmacocinticos tm sido
reconhecidas e podem ser consideradas para determinar a administrao do
frmaco s necessidades individuais do paciente; embora mesmo com o ajuste da
dosagem, a variabilidade suficiente usualmente permanece para requerer a
monitorao cuidadosa da resposta e, em muitos casos, a concentrao
plasmtica do frmaco.

Peso e idade
Para alguns frmacos, alteraes na farmacocintica com a idade e peso
esto bem estabelecidas. Em crianas e jovens (6 meses a 20 anos), a funo
renal parece se correlacionar bem com a rea de superfcie corprea. Assim, para
frmacos primariamente eliminados inalterados pela excreo renal, o clearance
varia com a idade de acordo com alteraes na rea de superfcie. Numa pessoa
com idade acima de 20 anos, a funo renal decresce em cerca de 1%/ano.
Considerando estas alteraes pode-se determinar a dosagem permitida desses
frmacos de acordo com a idade. A rea de superfcie corprea tem tambm sido
correlacionada com o clearance metablico em crianas, embora sejam comuns
as excees. Para neonatos e lactentes pequenos, as funes renal e heptica
no esto completamente desenvolvidas e no pode ser feita nenhuma
generalizao, exceto para a ocorrncia de alteraes rpidas.

Prejuzo da funo renal
O clearance renal da maioria dos frmacos parece variar diretamente
com o clearance de creatinina, independente da presena de doena renal. A
alterao no clearance (total) depende da contribuio renal para a eliminao
total. Assim, espera-se que o clearance (total) seja proporcional funo renal (
clearance de creatinina) apenas para frmacos excretados inalterados e no
eficiente para frmacos eliminados atravs do metabolismo.
Algumas vezes o volume de distribuio sofre alteraes na insuficincia renal.
Para digoxina, um decrscimo no volume de distribuio observado devido ao
Farmacocintica 31
decrscimo na ligao com tecidos. Para fenitona, cido saliclico e muitos outros
frmacos, o volume de distribuio aumenta devido ao decrscimo em ligaes
com protenas plasmticas. No estresse fisiolgico (p. ex., infarto do miocrdio,
cirurgia, colite ulcerativa e doena de Crohn) ocorre aumento na concentrao de
glicoprotena a 1-cida da fase aguda de protena. Conseqentemente, nas
ligaes de vrios frmacos bsicos, como propranolol, quinidina e disopiramida,
essa protena aumentada. O volume de distribuio desses frmacos apresenta
o adequado decrscimo.

Doena heptica
Produz alteraes no clearance metablico, mas no disponvel uma
boa correlao ou previso das alteraes. O metabolismo dramaticamente
reduzido do frmaco tem estado associado com cirrose heptica. A reduo da
ligao com protenas plasmticas freqentemente observada nesta doena
devido reduo da albumina no plasma. Hepatite aguda com elevao de
enzimas sricas, usualmente no est associada com alterao no metabolismo
de frmacos. Insuficincia cardaca, pneumonia, hipertireoidismo e muitas outras
doenas tambm alteram a farmacocintica de medicamentos.

Interaes medicamentosas
As interaes medicamentosas podem causar alteraes nos parmetros
farmacocinticos e, portanto, na resposta teraputica. As interaes que
sabidamente afetam cada um desses parmetros. A maioria dessas interaes
est graduada e a extenso da interao depende das concentraes dos
frmacos que esto interagindo. Para essas reaes, nessas situaes se torna
difcil prever e ajustar a administrao do medicamento.

Dependncias de tempo e dose
Em algumas circunstncias, os valores dos parmetros farmacocinticos alteram
com a dose administrada, concentrao plasmtica ou tempo; p. ex., um
decrscimo na biodisponibilidade de griseofulvina, conforme a dose aumentada,
um aumento desproporcional no equilbrio da concentrao plasmtica de
fenitona no aumento de suas taxas de dosagens e um decrscimo na
concentrao plasmtica de carbamazepina durante sua administrao crnica. O
Farmacocintica 32
decrscimo na biodisponibilidade de griseofulvina devido pouca solubilidade
do frmaco no trato GI. A fenitona apresenta uma dependncia da concentrao
(dose) porque as enzimas que a metabolizam apresentam uma capacidade
limitada para eliminar o frmaco e a taxa usual de administrao atinge a taxa
mxima de metabolismo. A carbamazepina apresenta dependncias de tempo
porque induz o seu prprio metabolismo. Embora relativamente menos comum,
dependncias de tempo e dose introduzem uma variabilidade na cintica e
resposta a vrios frmacos. Outras causas para o tempo e dose-dependncia
cinticas incluem a saturao das ligaes com tecidos e protenas plasmticas
(p. ex., fenilbutazona), a secreo renal saturvel (p. ex., dose alta de terapia com
penicilina) e a saturao meta-blica durante o efeito de primeira passagem no
fgado (p. ex., propranolol).



MONITORAO DA FARMACOTERAPIA
Uma vez definidos os objetivos teraputicos e o regime de frmacos e
dosagens para o paciente, a farmacoterapia convencionalmente monitorada
pela incidncia e intensidade de efeitos teraputicos e indesejveis.

MONITORAO DA RESPOSTA
Embora prefervel, uma medida direta do efeito teraputico nem sempre
possvel. Para muitos frmacos so utilizados pontos finais alternativos, p. ex.,
tempo de protrombina para anticoagulantes orais, teste de inibio de rosetas
para agentes imunossupressores, glicose urinria ou sangnea para frmacos
hipoglicmicos e cido rico srico na terapia com uricosricos. Tambm so
utilizados sinais de toxicidade, p. ex., zumbido e nistagmo na terapia com
salicilatos e fenitona, respectivamente. Como a toxicidade menor nem sempre
ocorre antes de toxicidades mais graves e devido s reaes txicas inerentes e
indesejveis, esse procedimento evidentemente apresenta suas limitaes.

MONITORAO DA CONCENTRAO PLASMTICA
A monitorao da concentrao plasmtica do frmaco um
procedimento alternativo que pode fornecer uma estimativa mais fcil e rpida da
Farmacocintica 33
dosagem necessria alm de apenas observar os efeitos. Isto rotineiramente til
para alguns frmacos; para outros pode ser til em certas situaes. Em todas as
circunstncias isto deve ser pensado como uma informao adicional para auxiliar
a direcionar a terapia. Suplementarmente, um indivduo treinado em
farmacocintica clnica precisa otimizar a informao obtida a partir desse tipo de
monitorao. Uma concentrao plasmtica do frmaco pode ser til no incio
bem como na manuteno da farmacoterapia. A idia bsica alcanar e manter
a concentrao alvo ou faixas de concentraes. Essas monitoraes auxiliam na
reduo da toxicidade quando a probabilidade e a gravidade da toxicidade esto
intimamente relacionadas com a concentrao plasmtica. A concentrao
plasmtica ento serve como um ponto final teraputico intermedirio para auxiliar
a prevenir a toxicidade.

INDICAES PARA MONITORAO
Pode ser desenvolvido uma estratgia para a administrao de frmacos
girando inteiramente ao redor da concentrao plasmtica do frmaco, mas esta
abordagem deve ser colocada em perspectiva com todos os mtodos de
monitorao. Tm sido estabelecidos certos critrios, alguns relacionados com o
frmaco e outros com as circunstncias de seu uso. Uns poucos critrios so
absolutamente necessrios; outros so apenas relativamente importantes.
Entretanto, a maioria deles deve ser satisfeito para a eficincia da estratgia.
Critrios relacionados ao frmaco
1. A intensidade e a probabilidade de efeitos teraputicos ou txicos devem se
correlacionar quantitativamente com o nvel plasmtico.
2. Deve ser estabelecido o objetivo a ser atingido com o regime e a manuteno
do efeito teraputico. Isto usualmente requer a manuteno da concentrao
plasmtica dentro de faixas limitadas. Os frmacos para os quais apenas efeitos
agudos ou intermitentes so esperados devem contudo ser excludos. A
tolerncia tambm diminui o potencial para aplicao do mtodo.
3. Quando h ausncia de um ponto final na avaliao teraputica pronta, a
monitorao da concentrao plasmtica se torna particularmente atraente; p. ex.,
em terapia antiepiltica, para a qual o ponto final teraputico a ausncia de
convulses.
Farmacocintica 34
4. A probabilidade de um problema teraputico maior para o frmaco com uma
faixa estreita entre aquelas concentraes para fornecer a resposta desejada e
aquelas que produzem toxicidade; isto , um frmaco com baixa margem de
segurana ou baixo ndice teraputico.
5. O conhecimento anterior das concentraes teraputicas e os parmetros
farmacocinticos de um frmaco so essenciais para que a monitorao da
concentrao plasmtica seja eficiente. Suplementarmente, o conhecimento das
condies nas quais esses parmetros e concentraes sejam provveis de
sofrer alteraes tambm importante. Entretanto, essa necessidade relativa;
pela monitorao da concentrao, podem ser feitos ajustes nas dosagens.
6. Deve haver disponvel um ensaio especfico, preciso e sensvel para o frmaco;
os resultados devem ser rpidos o suficiente para permitir decises teraputicas
prudentes. A meia-vida do frmaco um ndice desse tempo disponvel e ao
mesmo tempo um indicador do acmulo de dosagens mltiplas e da eliminao
aps interrupo da terapia.
7. Diferenas inter-individuais e, em certas condies, diferenas intra-individuais
na farmacocintica so as principais razes para monitorao de concentraes
plasmticas. Medicamentos com absoro errtica e precria, e aqueles
primariamente metabolizados, ao contrrio daquela maioria excretada inalterada,
so freqentes candidatos a monitorao. Maior a variabilidade na absoro e
disposio do frmaco, maior a necessidade de monitorao do mesmo.
A Tabela apresenta os frmacos para os quais a monitorao do nvel plasmtico
atualmente utilizada bem como as respectivas concentraes plasmticas
usualmente associadas com uma terapia tima a janela teraputica

Critrio relacionado situao
Para alguns frmacos, a monitorao do nvel plasmtico no
rotineiramente sugerida, mas pode ser auxiliar em situaes onde um problema
teraputico antecipado ou apresentado; p. ex., quando h uma alta
probabilidade de encontrar uma falha teraputica devido ao estado clnico do
paciente.
Para pacientes com doena GI ou com uma resseco gstrica, uma
administrao oral de um frmaco conhecido por ter pouca biodisponibilidade,
pode ser um candidato a monitorao. Similarmente, a presena de doena renal,
Farmacocintica 35
heptica, tireide ou cardiovascular tambm pode tambm ser sugestivo de
monitorao. Para frmacos que so primariamente excretados inalterados, a
presena de doena renal requer ateno especial, particularmente se a funo
renal estiver gravemente prejudicada ou se for varivel com o decorrer do tempo.
A administrao concorrente de vrios frmacos, especialmente aqueles que
sabidamente interagem farmacocineticamente, tambm uma situao na qual a
monitorao plasmtica deve ser considerada. Finalmente, a monitorao da
concentrao plasmtica pode ser til quando for provvel que no ocorra a
complacncia

A presena de um problema teraputico
A falta de resposta nas dosagens usuais ou mesmo mais alta ou uma
reao txica nas dosagens costumeiras ou mais baixas constituem problemas
teraputicos. Nveis plasmticos adequadamente planejados podem auxiliar a
explicar se no complacncia, pouca absoro, alterao no metabolismo, ou
resistncia farmacodinmica no usual ou sensibilidade a frmacos a causa do
problema. A tabela ao lado apresenta uma relao ilustrativa de frmacos
adicionais para os quais podem se originar situaes em que a monitorao pode
ser til.
Conforme a informao farmacocintica mais clnica se torna disponvel, o estado
desses frmacos e daqueles relacionados na tabela iro indubitavelmente mudar.

FATORES COMPLICANTES
A ocorrncia de metablitos ativos uma das principais limitaes da
monitorao plasmticas. O agente antiarrtmico procainamida, p. ex., forma um
metablito ativo acetilado, N-acetilprocainamida, atravs de enzima heptica que
apresenta diferenas genticas. A procainamida excretada parcialmente
inalterada, enquanto o metablito quase inteiramente processado pelos rins.
Assim, em pacientes que so rpidos acetiladores e que apresentam a funo
renal comprometida, a correlao entre concentrao de procainamida e resposta
esperada diferir da observada em pacientes que so acetiladores lentos e
apresentam uma funo renal normal. A concentrao de ambos os frmacos e
seus metablitos deve ser monitorada, especialmente na presena de doena
renal.
Farmacocintica 36

Atraso na resposta a uma dada concentrao de frmaco Os efeitos
da digoxina sobre o corao exemplificam o atraso causado pelo tempo requerido
para distribuir o frmaco at o local ativo. Contudo, as concentraes de digoxina
no devem ser medidas dentro de 6h da dose, mesmo aps administrao EV,
dado que a concentrao plasmtica no refletir a concentrao no local ativo.
Uma resposta observada que representa uma medida indireta do real efeito do
frmaco pode ser outra causa do atraso; p. ex., as medidas das concentraes do
cido rico srico aps a administrao de agentes uricosricos e a determinao
de um estgio do tempo de protrombina aps o uso de anticoagulante oral.




F FA AR RM MA AC CO OD DI IN N M MI IC CA A

o estudo dos efeitos fisiolgicos e bioqumicos dos frmacos e seus
mecanismos de ao.

MECANISMOS DE AO DO FRMACO


INTERAO COM MEMBRANA
Certos frmacos produzem
resposta farmacolgica por
interao com membranas
celulares.
Anestsicos gerais Acredita-
se que os anestsicos gerais
atuam causando expanso de
membranas dos neurnios
centrais (se tornando mais
desordenados). Podem ento ser
Farmacocintica 37
alterados nas protenas das membranas e nos canais de Na, diminuindo o influxo
de Na + ; isto inibe a despolarizao e a atividade celular reduzida. Para
sustentar essa teoria, tem sido observado que animais anestesiados se
recuperam rapidamente de anestesia geral quando colocados numa cmara
hiperbrica para reverter o efeito da membrana.
Anestsicos locais Procana e frmacos relacionados atuam de forma similar.
Aps a aplicao nos nervos perifricos, a conduo cessa. Se forem aplicadas
doses txicas, resultando em absoro sistmica, os anestsicos locais tambm
podem inibir os neurnios centrais.


INTERAO COM RECEPTORES
Os mecanismos pelos quais muitos frmacos exercem seu efeito
teraputico tm sido classicamente estimados pelo estudo de seus efeitos nas
funes fisiolgicas em diferentes locais anatmicos, ambos in vivo e in vitro.
Poucos se alguns frmacos apresentam especificidades absolutas mas a
maioria atua de uma maneira relativamente seletiva; p. ex., atropina inibe as
aes da acetilcolina nas glndulas excrinas e msculos lisos, mas no no
msculo esqueltico. As aes caractersticas de muitos desses frmacos
seletivos so uma conseqncia de sua interao fisicoqumica com
componentes bioqumicos no organismo (isto , locais de reconhecimento do
frmaco), convencionalmente denominadas substncias receptivas ou
receptores. Entre os frmacos e receptores hormonais que tm sido isolados,
estruturalmente identificados, e reconstituda a responsividade funcional nas
membranas celulares esto os receptores colinrgicos, nicotnicos e
muscarnicos, os subtipos a e b-adrenrgicos, benzodiazepinas e os receptores
da famlia da insulina. As ligaes caractersticas de frmacos (isto , ligantes)
aos seus receptores complementares conforme determinado in vitro podem
revelar importantes aspectos de seu comportamento em nveis celulares e
subcelulares. Tambm, compreende-se que ocorrem ligaes inespecficas com
os frmacos; isto , nem todos os locais moleculares aos quais o frmaco se liga
so prontamente denominados receptores. A teoria frmaco-receptor, baseada na
lei da Ao das Massas, algo comparvel anlise cintica da interao e
inibio da enzima-substrato. Muitos mecanismos do frmaco podem ser
Farmacocintica 38
estudados e categorizados dentro dessa referncia (p. ex., aspirina
prostaglandina inibidor de sintetase, neostigminacolinesterase inibidor, deprenil
monoaminoxidase inibidor B, digital Na + /K + inibidor de ATPase, etc.). A teoria
da ocupao do frmaco assume que uma resposta farmacolgica emana
apenas dos receptores ocupados por um ligante apropriado; isto , h uma
proporcionalidade direta entre a ocupao do receptor e a ltima resposta tecidual
ou efeito. Proporcionalmente a teoria alostrica e a relao se preocupam com
os processos cinticos (relao de incio/equivalncia) de ocupao ligante-
receptor, associado com os estados de ativao (ativo/inativo) dos receptores e
a falta de proporcionalidade aparente entre a ocupao ligante-receptor e
finalmente a resposta do tecido ou rgo. Assim, os modelos tericos atuais
consideram variaes na eficincia do sinal de transduo e a existncia de
receptores poupados e agonistas parciais (ver adiante). Os receptores so
reconhecidos como elementos celulares dinmicos sob influncias hormonais e
qumicas externas bem como sob o controle regulador intracelular contnuo. A
regulao positiva e negativa do receptor conduz a relevncia de fenmenos de
adaptao clinicamente importantes relacionados ao frmaco descrito de forma
variada como dessensibilizao, taquifilaxia, tolerncia e resistncia
adquirida.
A ao farmacolgica envolve vrios mecanismos complexos: 1. uma
funo fisiolgica de um tecido (p. ex., contrao, secreo) pode ser auxiliada
por mltiplos mecanismos mediados por receptores e conseqentemente
modulados por estmulos moleculares dissimilares; 2. vrios passos
intermedirios (p. ex., acoplamento aos receptores e substncias mensageiras
secundrias) podem ser interpostos entre a interao frmaco-receptor inicial e
finalizar a resposta orgnica ou tecidual; e 3. a eficincia dos mecanismos
estmulo-resposta e densidade de receptor podem variar de tecido a tecido.
Conceitos inerentes em teoria dos frmacos receptores so os de
afinidade, refletindo a probabilidade do frmaco ocupar um receptor num dado
instante,e eficcia intrnseca, atividade intrnseca ou simplesmente eficcia,
termos que procuram expressar a associao entre as condies de ocupao do
frmaco e o estado de ativao dos receptores, isto , a capacidade de excitar.
Agonistas so definidos como aqueles frmacos cuja interao com receptores
inicia uma resposta culminando numa atividade celular modificada (isto ,
Farmacocintica 39
aumentando-a ou diminuindo-a). Os agonistas devem possuir as caractersticas
de afinidade e de eficcia intrnsecas. Os exemplos tpicos incluem substncias
endogenosas (acetilcolina, histamina, noradrenalina) e muitos frmacos como
morfina, fenilefrina e isoproterenol. Muitas outras classes de medicamentos
importantes interagem seletivamente com receptores mas no iniciam a
seqncia de eventos que conduzem a um efeito observvel. Esses frmacos so
antagonistas; eles possuem afinidade mas carecem de eficcia intrnseca. Esse
dualismo agonista-antagonista complicado pelo fato de que anlogos estruturais
de molculas agonistas freqentemente exibem uma mistura de propriedades
agonistas e antagonistas; tais frmacos so referidos como agonistas parciais
ou agonistas de baixa eficcia. Por exemplo, isoproterenol um agonista
completo ou forte, e prenalterol um agonista parcial para receptores b-
adrenrgicos. De acordo com a teoria de receptores, um agonista completo pode
evocar uma resposta tecidual mxima mesmo quando ocupados apenas por uma
frao da populao total de receptores, sugerindo a presena de receptores de
reserva (isto , receptores poupados).

A figura ao lado apresenta
aspectos de mecanismos
de frmacos exibindo
propriedades
antagonistas. O
antagonismo pode ser
classificado como
reversvel ou irreversvel,
dependendo de sua
cintica de interao com
receptores. Antagonistas reversveis prontamente se dissociam de seus
receptores; antagonistas irreversveis formam uma ligao qumica estvel com o
receptor (p. ex.,alquilao) ou apenas se dissociam lentamente (antagonismo
pseudo-irreversvel). Se o antagonista se liga ao mesmo local (reconhecimento
da regio) no receptor como um agonista, o termo antagonismo competitivo
ento utilizado. Por exemplo, naloxona, que estruturalmente similar morfina,
possui pouca ou nenhuma atividade similar morfina mas bloqueia os efeitos
Farmacocintica 40
esperados quando administrada antes ou aps a morfina. Uma dose maior de
morfina se torna necessria para sobrepujar a competio, resultando no desvio
paralelo caracterstico direita na curva dose-resposta. Assim, na presena de
um antagonista competitivo o efeito mximo do agonista pode ser alcanado, mas
apenas com concentraes muito grandes. Essas condies so chamadas
antagonismo competitivo. Antagonistas no competitivos podem se ligar a
locais do receptor que so distintos daqueles locais de reconhecimento do
agonista, contudo prevenindo a ativao do receptor do agonista atravs de seu
local alostrico ou de outros mecanismos. Finalmente, o antagonista pode inativar
quimicamente (neutralizar) o agonista, ou pode interferir com alguns processos
celulares subseqentes da ativao agonista-receptor, assim evocando o
antagonismo funcional ou fisiolgico.


INTERAO QUMICA
Alguns frmacos produzem um efeito teraputico reagindo diretamente
com substncias endogenosas ou exgenas. Anticidos (p. ex., hidrxido de
alumnio, hidrxido de magnsio) combinam-se com HCl para gerar produtos
relativamente inativos. Eles neutralizam o excesso de acidez gstrica e so
benficos para tratar a irritao gstrica e distrbios relacionados. Bicarbonato de
sdio na forma de p nunca deve ser utilizado como um anticido; em alguns
pacientes, o grande volume de CO 2 produzido pode resultar em ruptura do tecido
gstrico minutos aps a ingesto.
Agentes quelantes combinam com vrios metais para formar um complexo
qumico inativo ou quelato. Utilizados no tratamento de intoxicao por metais,
incluindo edetato clcio sdico (para combinar com chumbo), deferoxamina (para
combinar com o ferro) e dimercaprol (para combinar arsnico).


RELAO DOSE-RESPOSTA
a correspondncia entre a quantidade de frmaco administrada e a
magnitude da reao evocada. O conhecimento da relao dose-resposta auxilia
na tomada de decises teraputicas e suas caractersticas so uma base da
farmacologia experimental. Os dados dose-resposta so tipicamente descritos
Farmacocintica 41
graficamente em 2 dimenses, lanando a medida do efeito do frmaco na
ordenada (varivel dependente) e a dose ou uma funo da dose (p. ex., o
logaritmo da dose) na abcissa (varivel independente). Uma vez que o efeito do
frmaco uma funo da dose e do tempo, essa prtica fornece a relao dose-
resposta tempo independente. As aes dos frmacos podem ser quantificadas
em vrios nveis de anlise: molecular, celular, tecidual, orgnica, sistemas de
rgos ou microrganismo. Assim, as condies de estudo, bem como a
abordagem matemtica para analisar os dados, determina formas precisas de
definir o efeito induzido pelo frmaco e impede a existncia de qualquer relao
caracterstica nica entre a intensidade de efeito do frmaco e sua dosagem. Os
efeitos freqentemente se apresentam como mximos, registrados no pico, ou
sob condies de estado de equilbrio (p. ex., durante infuso EV contnua).


A figura ao lado
ilustra 4 quadros
variveis de uma
curva dose-efeito
hipottica:
1. potncia
(localizao da
curva ao longo do
eixo dose); 2. eficcia mxima ou efeito mximo (a maior resposta obtida do
sistema sob avaliao);
3. inclinao (alterao
na resposta por unidade
de dose); e 4. variao
biolgica (variao em
magnitude de resposta
entre itens testados na
mesma populao
recebendo a mesma
dose de frmaco).
Farmacocintica 42

A figura ao lado mostra uma comparao entre a morfina e a codena com relao
s suas diferentes potncias e sua eficcia mxima, utilizando elevao
no limiar de dor como o efeito farmacolgico comum. As curvas dose-resposta
mostram que necessria mais codena que morfina para alcanar o mesmo grau
de analgesia. Assim, a morfina possui uma atividade biolgica maior por dose
equivalente e mais potente que a codena. Alm disso, no interessa quanta
codena administrada, h um ponto alm do qual no h qualquer aumento no
efeito prtico. Assim, a morfina no apenas mais potente que a codena, mas
possui tambm uma eficcia mxima mais alta ou efeito mximo.


FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPUTICA

FARMACOGENTICA
Uma reao farmacogentica uma variao na resposta ao frmaco
causada por fatores hereditrios. Muitos desses efeitos so inesperados e podem
ser adversos; quando ocorrem num pequeno nmero de indivduos, so
denominados idiossincrsicos. As respostas farmacogenticas podem ser
classificadas como diretas ou indiretas.
Resposta farmacogentica direta - Apenas uns poucos exemplos clnicos tm
sido identificados que vinculam efeito farmacolgico no usual diretamente a
alteraes genticas na funo de um tecido particular ou local receptor.
Reduo na atividade de varfarim Certos indivduos exibem uma atividade
anticoagulante substancialmente mais baixa aps doses teraputicas usuais de
varfarim; pode ser necessria uma dose at 20 vezes maior que a normal para
produzir o efeito farmacolgico desejado. Uma vez que a
biotransformao no anormal nesses casos, esse efeito familiar pode ser
devido reduo na afinidade para ligao de varfarim ao seu receptor.
Hipertermia maligna Aps receber uma combinao de relaxante muscular
(usualmente succinilcolina) e inalao de anestsicos gerais (mais
freqentemente halotano), certos pacientes (cerca de 1:20.000) sofrem uma
elevao de risco na temperatura corprea. A rigidez muscular freqentemente
o primeiro sinal; outros (alm da hipertermia) incluem taquicardia e outras
Farmacocintica 43
arritmias, acidose e choque. O mecanismo parece estar relacionado
potenciao do halotano induzida pela atividade de Ca no musculoesqueltico
(retculo sarcoplasmtico); em pacientes suscetveis, esse tecido hiper-reativo
ao Ca. Como resultado, as reaes bioqumicas induzidas por Ca so aceleradas,
causando contraes musculares extremas e uma elevada taxa metablica. Uma
vez que esta reao rapidamente progressiva freqentemente fatal, o
tratamento deve ser iniciado imediatamente. A cirurgia e anestesia devem ser
interrompidos o quanto antes; a terapia corretiva inclui a administrao de
dantrolene (EV), manejo da acidose metablica e reduo da temperatura
cutnea e central. Bipsia muscular e nveis elevados de CK podem ser utilizados
para identificar outros membros sensveis da mesma famlia.
Resposta farmacogentica indireta - Uma taxa alterada na biotransformao ou
no nvel enzimtico anorma-mente baixo pode produzir alteraes inesperadas
nos efeitos txicos e teraputicos de frmacos; este o principal mecanismo pelo
qual aparece a resposta farmacogentica. Fatores no hereditrios como
tabagismo, uso crnico ou agudo de lcool e outros frmacos (p. ex., cimetidina,
fenobarbital), dieta, estado de sade e ambiente (p. ex., poluio do ar) tambm
podem influenciar o metabolismo de frmacos.


REDUO NA BIOTRANSFORMAO
As reaes adversas a certos frmacos se desenvolvem mais
freqentemente e em doses teraputicas menores em pacientes com esse tipo de
alterao enzimtica.
Acetilao Em cerca de 50% da populao americana, a N-acetiltransferase
heptica hipoativa (acetiladores lentos). Como resultado, isoniazida e outros
frmacos (p. ex., hidralazina, fenelzina, procainamida, sulfametazina) so
lentamente metabolizados por essa enzima. Acetiladores lentos tendem a ser
mais suscetveis a reaes adversas associadas com esses medicamentos, p.
ex., neurite perifrica (isoniazida), lpus eritematoso (hidralazina, procainamida),
sedao e nusea (fenelzine).
Hidrlise Pessoas com deficincia em pseudocolinesterase no plasma
(cerca de 1:2.500) apresentam um decrscimo na capacidade para inativar
succinilcolina, resultando em paralisia prolongada nos msculos respiratrios
Farmacocintica 44
quando so administradas doses convencionais. Apnia prolongada pode
requerer ventilao mecnica.
Oxidao Cerca de 5 a 10% de brancos na Amrica do Norte e Europa exibem
um decrscimo na biotransformao oxidativa de debrisoquina (um composto
como guanetidina utilizado em investigaes clnicas para detectar a oxidao
lenta). A hidroxilao reduzida de vrios frmacos tem estado correlacionada com
uma resposta teraputica no usualmente alta (p. ex., graus anormalmente altos
de bloqueio de b-receptores com metoprolol ou timolol) ou toxicidade superior do
que a esperada (p. ex., depresso excessiva do SNC com nortriptilina ou
fenitona). Outros frmacos que parecem ser afetados por essa diferena
metablica incluem os antidepressivos tricclicos (p. ex., amitriptilina, desipramina)
e um agente antitussivo (dextrometorfano).
Biotransformao acelerada Pacientes com um aumento na capacidade de
biotransformao iro requerer doses teraputicas maiores que as usuais; eles
tambm podem ser mais suscetveis a certos efeitos txicos.
Acetilao Enquanto quase a metade da populao norte-americana exibe
reduo da atividade de N-acetiltransferase (ver anteriormente), os
remanescentes so acetiladores rpidos. Esses pacientes requerem, numa base
diria, doses maiores em intervalos maiores de isoniazida para obterem a
resposta teraputica desejada e so tambm mais provveis para o
desenvolvimento de hepatotoxicidade como resultado do acmulo de acetil-
hidrazina.
Oxidao lcool desidrogenase (ADH) uma importante enzima na
biotransformao de lcool, oxidando-o a acetaldedo. Aparentemente, cerca de
85% da populao japonesa possui um lcool desidrogenase atpico que opera
cerca de 5 vezes mais rpido que o normal; outros grupos asiticos podem exibir
o mesmo fenmeno. O consumo do lcool por essas pessoas conduz a um
acmulo de acetaldedo, resultando em extensiva vasodilatao, rubor facial e
taquicardia compensatria.
Deficincia enzimtica Nveis insuficientes de vrias enzimas podem resultar
em taxas altas de toxicidade induzida por frmacos.
Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) Esta enzima essencial para
aquelas reaes de redues no hemograma que mantm a integridade celular.
Pacientes com deficincia de G6PD (incluindo cerca de 10% dos negros) so de
Farmacocintica 45
risco maior para o desenvolvimento de anemia hemoltica quando so
administrados medicamentos oxidantes como antimalricos (p. ex., cloroquina,
pamaquina, primaquina), aspirina, probenecida ou vitamina K.
Glutationa sintetase Esta enzima encontrada em eritrcitos e hepatcitos. A
deficincia similar de G6PD (ver anteriormente), a carncia de hemcias
glutationa sintetase resulta no desenvolvimento de anemia hemoltica aps a
administrao de medicamentos oxidantes. Quando os hepatcitos apresentam
nveis baixos dessa enzima, os pacientes so de maior risco para o
desenvolvimento de dano heptico aps a administrao de medicamentos como
acetaminofenol e nitrofurantona.


INTERAES MEDICAMENTOSAS
a alterao dos efeitos de um medicamento atravs da administrao
concorrente ou anterior de outro (interaes frmaco-frmaco); alterao dos
efeitos de um medicamento pelo alimento (interaes frmaco-alimento). Os
efeitos de um dos frmacos usualmente so aumentados ou diminudos. As
interaes desejadas so alcanadas com uma combinao da terapia (p. ex., no
tratamento de hipertenso, asma, certas infeces e malignidades) nas quais 2 ou
mais frmacos so utilizados para aumentar os efeitos teraputicos ou reduzir a
toxicidade. Interaes indesejadas podem causar reaes adversas drogas
(RADs) ou falha teraputica.
Uma vez que freqentemente difcil prever o significado clnico de interaes
medicamentosas presumidas ou conhecidas, a possibilidade de desenvolvimento
de problemas deve ser observada em perspectiva. Se uma interao parecer
provvel, as alternativas teraputicas devem ser consideradas; mas este no
deve ser um argumento para que no se efetue um tratamento. Os mecanismos
de interaes medicamentosas usualmente so farmacodinmicos ou
farmacocinticos. Embora a maioria seja farmacodinmico, boa parte da literatura
lida com o tipo farmacocintico.




Farmacocintica 46
INTERAES FARMACODINMICAS
As interaes farmacodinmicas incluem a administrao concorrente de
medicamentos tendo aes farmacolgicas semelhantes (ou opostas) e a
alterao da sensibilidade ou da responsividade do tecido a um frmaco por
outro. Muitas dessas interaes podem ser previstas a partir do conhecimento da
farmacologia de cada um dos medicamentos. Atravs da monitorao clnica do
paciente, desvios do efeito esperado freqentemente podem ser detectados e as
dosagens ajustadas adequadamente.
Frmacos com efeitos farmacolgicos opostos
As interaes resultantes do uso de 2 medicamentos com efeitos
farmacolgicos opostos devem estar entre os mais fceis de detectar, mas vrios
fatores podem impedir a identificao precoce desse antagonismo. Por exemplo,
tiazdicos e certos outros diurticos podem elevar os nveis sangneos de
glicose. Quando um diurtico prescrito para um diabtico que toma insulina ou
um agente hipoglicmico oral, a ao hipoglicmica do frmaco antidiabtico pode
ser parcialmente contra-atacada, necessitando de um ajuste na dosagem.
Frmacos com efeitos farmacolgicos similares Um exemplo desse tipo de
interao o aumento do efeito depressor do SNC, que freqentemente ocorre
quando o paciente est tomando agentes ansiolticos, antipsicticos, anti-
histamnicos ou outros medicamentos com efeitos depressores das bebidas
alcolicas. Muitas pessoas arriscam essas combinaes sem dificuldades srias,
mas elas podem ser mortais. A associao de medicamentos com atividade
depressora do SNC aumenta o risco de sedao excessiva e tontura. Pacientes
mais idosos so especialmente suscetveis e so de maior risco de queda e
injrias, p. ex., fratura de quadril.
Efeitos anticolinrgicos excessivos so comuns com o uso concorrente de
medicamentos como antipsicticos (p. ex., clorpromazina), um anti-parkinsoniano
(p. ex., triexifenidil) e um antidepressivo tricclico (p. ex., amitriptilina). Em alguns
indivduos, particularmente pacientes idosos, o efeito aditivo pode resultar em
delrio semelhante ao devido atropina que pode ser erroneamente interpretado
como uma piora nos sintomas psiquitricos ou presena de demncia. A distino
entre os sintomas das condies sendo tratadas e os efeitos da farmacoterapia
pode ser difcil mas essencial. O uso concorrente de medicamentos com
atividade anticolinrgica tambm pode resultar em sialosquese e complicaes
Farmacocintica 47
dentrias concorrentes, borramento da viso e hiperpirexia em pacientes
expostos a altas temperaturas e umidade. No idoso, eles aumentam o risco de
prejuzo da memria e decrscimo na capacidade para o cuidado pessoal.
Comumente, um paciente pode por falta de conhecimento tomar vrios
produtos diferentes que contenham o mesmo princpio ativo antiinflamatrio no
esteride. Um paciente artrtico, utilizando ibuprofeno prescrito pelo mdico
(freqentemente nos nveis de dosagem mxima recomendada ou prxima a ela)
pode adquirir o mesmo frmaco, sem receita mdica, para dor ou desconforto no
associado com artrite, no sabendo que os 2 produtos contm o mesmo princpio
ativo e assim aumentar o risco para efeitos adversos. Interaes nos locais
receptores A enzima monoaminoxidase (MAO) metaboliza catecolaminas como
noradrenalina. A noradrenalina acumula-se nos neurnios adrenrgicos quando a
MAO inibida. Os medicamentos que causam uma liberao de quantidades
maiores que as usuais de noradrenalina podem induzir respostas exageradas,
incluindo cefalia intensa, hipertenso (possibilidade de crise hipertensiva) e
arritmias cardacas. Como pode ocorrer uma interao entre inibidores da MAO
(p. ex., isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, pargilina) e indiretamente
atuando como aminas simpatomimticas. Enquanto as maiorias das aminas
simpatomimticas (p. ex., anfetaminas) so disponveis apenas com prescrio,
outras (p. ex., efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina), que sabidamente
interagem com inibidores da MAO, so possveis de serem obtidos sem receita
mdica para resfriados, alergias e dietas alimentares. Pacientes tomando
inibidores da MAO devem evitar o uso desses produtos.
Tm ocorrido reaes graves (crises hipertensivas) em pacientes sendo
tratados com inibidores da MAO aps a ingesto de alimentos e bebidas com alto
teor de tiramina, incluindo certos queijos, bebidas alcolicas, extratos
concentrados de leveduras, arenque em conserva e vagens. A tiramina
metabolizada pela MAO, que est presente na parede intestinal e no fgado; essa
enzima protege contra as aes pressoras de aminas nos alimentos. Quando a
enzima inibida, a tiramina no metabolizada pode acumular, liberando
noradrenalina de neurnios adrenrgicos.
A procarbazina, um antineoplsico e furazolidona, um antiinfecciosos (ou
provavelmente seu metablito) tambm podem inibir a MAO e as mesmas
advertncias se aplicam a esses frmacos como a outros inibidores da MAO.
Farmacocintica 48
Com furazolidona, entretanto, a inibio enzimtica usualmente no ocorre dentro
dos primeiros 5 dias de terapia, e o curso do tratamento freqentemente
completo dentro do tempo. Um novo agente antiparkinsoniano, selegiline, inibe
seletivamente a MAO, Tipo B. Quando utilizado na dosagem recomendada,
selegiline provavelmente no interage com outros frmacos e alimentos contendo
tiramina.Entretanto, se a dosagem for aumentada, essa seletividade diminui e
aumenta o risco para interaes.


INTERAES FARMACOCINTICAS
As interaes farmacocinticas so mais complicadas e difceis de prever
porque as interaes entre medicamentos freqentemente possuem princpios de
aes no relacionados; as interaes so principalmente devido alterao da
absoro, distribuio, metabolismo ou excreo, com alteraes na quantidade e
durao da disponibilidade dos locais receptores do frmaco. O tipo de resposta
esperada de interaes entre frmacos no alterada, apenas a magnitude e
durao. Assim, uma interao farmacocintica representa um efeito alterado de
um ou possivelmente de ambos os frmacos envolvidos e previsvel a partir do
conhecimento do que os frmacos individualmente podem fazer. Essas interaes
podem ser detectadas por procedimentos de monitorao do paciente.
Usualmente ocorre alterao nos nveis sangneos e pode-se obter informaes
teis pela medida desses nveis.

Alterao na absoro gastrintestinal
As interaes que envolvem alteraes na absoro de frmacos do trato
GI so de importncia varivel. Absoro geral do frmaco pode ser reduzida e
sua atividade teraputica comprometida, ou a absoro pode ser tardia embora a
mesma quantidade de frmaco seja eventualmente absorvida. O atraso na
absoro indesejvel quando um efeito rpido necessrio para aliviar
sintomas agudos, como dor.

Alterao do pH
Muitos frmacos so cidos ou bases fracas, e o pH do contedo GI pode
influenciar a absoro. Uma vez que a forma no ionizada (mais lipossolveis) de
Farmacocintica 49
um frmaco mais rapidamente absorvida do que a forma ionizada, frmacos
cidos so geralmente mais prontamente absorvidos de regies superiores do
trato GI, onde primariamente estes se encontram na forma no ionizada. Embora
as alteraes na absoro possam ser previstas para muitos frmacos cidos e
bsicos, interaes clinicamente importantes so incomuns. Um meio cido
requerido para dissolver adequadamente o cetoconazol aps a administrao
oral. Contudo, agentes anticido, anticolinrgico, antagonistas de receptores H 2
histamina ou omeprazol no devem ser administrados simultaneamente; se um ou
mais desses agentes forem necessrios, deve ser administrado pelo menos 2h
aps a administrao de cetoconazol.

Complexao e adsoro
Tetraciclinas podem combinar com ons metlicos (p. ex., Ca, Mg, Al e Fe)
no trato GI para formar complexos precariamente absorvidos. Assim, certos
alimentos (p. ex., leite) ou frmacos (p. ex., anticidos, produtos contendo Mg, Al,
sais de Ca ou preparados de Fe) podem diminuir significativamente a absoro de
tetraciclina. A absoro de doxiciclina e minociclina influncia em menor
extenso pelo alimento ou leite e ambas devem ser preferidas quando ocorrer
irritao gstrica ou esta parecer provvel. Contudo, anticidos contendo alumnio
diminuiro a absoro dessas tetraciclinas. O aumento no pH do contedo GI
provavelmente tambm contribui para a reduo da absoro de tetraciclina.
Anticidos tambm reduzem criticamente a absoro de derivados de
fluoroquinolona (p. ex., ciprofloxacina), provavelmente como resultado de
complexao de ons metlicos com o frmaco. Anticidos no devem ser
utilizados simultaneamente ou < 2h (ou preferivelmente por um perodo mais
longo) aps ciprofloxacina.
Pode-se prever complexao com colestiramina e colestipol. Alm de prever a
reabsoro de cidos biliares e para ligao, esses agentes podem se ligar com
frmacos no trato GI, tendo maior afinidade por frmacos cidos, p. ex., hormnio
da tireide ou varfarim. Para minimizar a possibilidade dessas interaes, o
intervalo entre a colestiramina ou colestipol e outros frmacos deve ser o maior
possvel (de preferncia, pelo menos 4h).
Alguns antidiarricos (p. ex., aqueles contendo caulim e pectina), bem como
anticidos, podem adsorver outros frmacos, resultando em decrscimo da
Farmacocintica 50
absoro. Essas interaes no esto completamente avaliadas, mas seu
potencial sugere que o intervalo entre essas preparaes e outros frmacos deve
ser o mais longo possvel.

Alterao da motilidade
Pelo aumento da motilidade GI, metoclopramida ou um catrtico pode
acelerar a passagem do frmaco atravs do trato GI, resultando em decrscimo
da absoro, particularmente de frmacos que requerem contato prolongado com
a superfcie de absoro e aqueles que so absorvidos apenas em um local
particular ao longo do trato GI. Problemas similares podem ocorrer com
formulaes de liberao prolongada e para revestimento entrico.
Atravs do decrscimo da motilidade GI, anticolinrgicos podem reduzir a
absoro pelo retardo da dissoluo e lentido do esvaziamento gstrico, ou
aumento da absoro conservando o frmaco por um perodo mais longo de
tempo na rea de absoro tima.

Efeito do alimento
O alimento pode atrasar ou reduzir a absoro de muitos frmacos.
Freqentemente o alimento torna mais lento o esvaziamento gstrico, mas
tambm pode afetar a absoro ligando-se com outros frmacos, diminuindo o
seu acesso aos locais de absoro, alterando suas taxas de dissoluo ou
alterando o pH dos contedos GI. O alimento no trato GI reduz a absoro de
muitos antibiticos. Embora haja excees (p. ex., penicilina V potssica,
amoxicilina, doxiciclina, minociclina), geralmente recomendado que derivados
de penicilina e tetraciclina, estearato de eritromicina e formulaes base de
eritromicina no possuam revestimento entrico, bem como com vrios outros
antibiticos, devem ser administrados pelo menos 1h antes ou 2h aps as
refeies para alcanar uma absoro tima. H relatos de que o alimento reduz
a absoro de muitos outros agentes teraputicos incluindo astemizol, captopril e
penicilamina, e importante que esses medicamentos sejam administrados fora
do horrio das refeies. Embora o alimento no altere significativamente a
atividade da teofilina, quando o frmaco administrado numa formulao de
liberao imediata, h uma variao considervel entre o tempo ou formulaes
de liberao controlada com relao ao seu potencial para interagir com o
Farmacocintica 51
alimento. Por exemplo, quando uma formulao de liberao controlada foi
tomada < 1h antes de uma refeio com teor alto de lipdios, houve um aumento
significativo na absoro de teofilina e nos nveis do pico srico, quando
comparado com a administrao no paciente em jejum. Se a informao for
insuficiente para avaliar o potencial para uma formulao em particular de teofilina
para interagir com o alimento, o medicamento deve ser preferivelmente
administrado fora do horrio das refeies.

Alterao da distribuio
Pode ocorrer deslocamento do frmaco dos locais de ligao com
protenas quando 2 frmacos capazes de se ligar com protenas so
administrados concorrentemente, especialmente quando eles so capazes de se
ligar aos mesmos locais na molcula de protena (deslocamento competitivo).
Uma vez que o nmero de locais de ligao s protenas do tecido ou ao
plasma limitado, os frmacos podem deslocar uns aos outros. Embora a frao
ligada a protenas do frmaco no seja farmacologicamente ativa, existe um
equilbrio entre as fraes ligadas e no ligadas. Como o frmaco livre ou no
ligado metabolizado e excretado, o frmaco ligado gradualmente liberado para
manter o equilbrio e a resposta farmacolgica. O risco de interaes do
deslocamento de protenas primariamente significante com frmacos que so
altamente ligados a protenas (> 90%) e possuem um pequeno volume aparente
de distribuio, especialmente durante os primeiros dias da terapia concorrente.
Fenilbutazona e varfarim so extensivamente ligados a protenas plasmticas,
especialmente albumina, mas fenilbutazona possui uma afinidade maior aos
locais de ligao. Quando os 2 frmacos so tomados concorrentemente, menos
locais de ligao so disponveis para varfarim, aumentando assim a quantidade
de anticoagulante livre e o risco de hemorragia.
Fenilbutazona tambm inibe o metabolismo de varfarim, resultando em
aumento contnuo de seu efeito anticoagulante. As ligaes de frmacos cidos
albumina srica tm sido estudadas mais extensivamente; entretanto, as ligaes
de frmacos bsicos com glicoprotenas a cidas tambm so importantes.
Alterao do metabolismo.


Farmacocintica 52
Estimulao do metabolismo
Muitas das interaes entre frmacos resultam da capacidade de um
frmaco estimular o metabolismo de outro pelo aumento na atividade de enzimas
hepticas envolvidas em seu metabolismo (induo enzimtica). Nessa maneira,
o fenobarbital aumenta a taxa do metabolismo de anticoagulantes cumarnicos
como varfarim, resultando num decrscimo da resposta anticoagulante. A dose do
anticoagulante deve ser aumentada para compensar esse efeito, mas isto
potencialmente arriscado se o paciente interromper o fenobarbital sem reduzir
apropriadamente a dose anticoagulante. O uso de sedativos alternativos (p. ex.,
benzodiazepnicos) elimina esse risco. Fenobarbital tambm acelera o
metabolismo de outros frmacos como hormnios esterides. A induo
enzimtica tambm causada por outros barbitricos e por vrios agentes
teraputicos (p. ex., carbamazepina, fenitona e rifampina).
Distrbio no metabolismo de clcio e osteomalacia esto associados com o uso
de anticonvulsivos como fenobarbital e fenitona. Reduo nos nveis de clcio
srico so causados por deficincia de vitamina D, resultando da induo
enzimtica por anticonvulsivos. O risco maior quando a ingesto de vitamina D
pela dieta do paciente limtrofe.
A piridoxina pode antagonizar a atividade antiparkinsoniana do frmaco levodopa
por acelerar a converso da levodopa a seu metablito ativo, dopamina, nos
tecidos perifricos. Ao contrrio da levodopa, a dopamina no pode cruzar a
barreira hematenceflica, onde requerido para o efeito antiparkinsoniano. Em
pacientes recebendo levodopa e carbidopa (um inibidor da descarboxilase), a
adio de piridoxina no reduz a ao da levodopa. Investigaes tm mostrado
que a eficcia de certos frmacos (p. ex., clorpromazina, diazepam, propoxifeno,
teofilina) pode ser diminuda em tabagistas pesados devido ao aumento na
atividade de enzimas hepticas pela ao de hidrocarbonetos policclicos
encontrados na fumaa do cigarro.


Inibio do metabolismo
Um frmaco pode inibir o metabolismo de outro, tornando sua atividade
prolongada e mais intensa. Por exemplo, dissulfiram, utilizado no tratamento de
alcoolismo, inibe a atividade da aldedo desidrogenase, inibindo assim a oxidao
Farmacocintica 53
de acetaldedo, um produto de oxidao do lcool. Isto resulta no acmulo de
acetaldedo excessivo e causa o efeito caracterstico do dissulfiram aps o
consumo de lcool. Dissulfiram tambm aumenta a atividade de varfarim e
fenitona, presumivelmente por inibio de seu metabolismo.
Alopurinol reduz a produo de cido rico por inibio da enzima xantina
oxidase. Entretanto, xantina oxidase est envolvida no metabolismo de frmacos
potencialmente txicos como mercaptopurina e azatioprina; quando a enzima
inibida, o efeito desses 2 agentes pode ser criticamente aumentado. Contudo,
quando o alopurinol administrado concorrentemente, indicada uma reduo
para cerca de um tero a um quarto na dose usual de mercaptopurina ou
azatioprina.
Cimetidina inibe as vias metablicas oxidativas e provavelmente
aumentada; a ao de outros frmacos que so metabolizados atravs desse
mecanismo (p. ex., carbamazepina, fenitona, teofilina, varfarim e certos
benzodiazepnicos). A maioria dos benzodiazepnicos, (p. ex., diazepam) so
metabolizados atravs de mecanismos oxidativos; contudo, lorazepam, oxazepam
e temazepam, sofrem conjugao glicuronida e sua ao no afetada pela
cimetidina. Embora a ranitidina tambm se ligue, numa extenso limitada, s
enzimas oxidativas hepticas, parece ter menor afinidade pelas enzimas do que a
cimetidina e, como conseqncias, interaes clinicamente importantes com
ranitidina so de ocorrncia menos provvel. Investigaes sobre os novos
agentes famotidina e nizatidina sugerem que eles provavelmente no inibem a via
metablica oxidativa e que no interagem com outros frmacos atravs desse
mecanismo.
Tem sido relatado que eritromicina inibe o metabolismo heptico de
agentes como carbamazepina e teofilina, aumentando assim seus efeitos. As
fluoroquinolonas (p. ex., ciprofloxacina) tambm aumentam a atividade da
teofilina, presumivelmente pelo mesmo mecanismo.

Alterao da excreo urinria
Alterao do pH urinrio O pH urinrio influencia a ionizao de bases e
cidos fracos e assim afeta sua reabsoro e excreo. Um frmaco no ionizado
se difunde mais prontamente do filtrado glomerular para o sangue. Mais de um
frmaco cido no ionizado numa urina cida do que numa urina alcalina, onde
Farmacocintica 54
primariamente ele permanece como um sal ionizado. Assim, maior proporo de
um frmaco cido (p. ex., salicilato) se difunde novamente para o sangue partindo
de uma urina cida, resultando numa atividade prolongada e talvez mais intensa.
O risco de uma interao importante maior em pacientes tomando doses
grandes de salicilatos (p. ex., para artrite). Os efeitos opostos so observados
para frmacos bsicos como dextroanfetamina. Quando o pH urinrio era mantido
em cerca de 5 em uma investigao, 54,5% de uma dose de dextroanfetamina
era excretada dentro de 16h, comparado com uma excreo de 2,9% quando o
pH era mantido em cerca de 8.

Alterao no transporte ativo Probenecida aumenta os nveis sricos e
prolonga a atividade de derivados de penicilina, primariamente pelo bloqueio de
sua secreo tubular. Essas combinaes tm sido utilizadas para vantagens
teraputicas. Por exemplo, probenecida melhora a eficcia de penicilina e seus
anlogos quando utilizado em dose nica no tratamento de gonorria. Nveis
significativamente crescentes de digoxina srica so encontrados quando a
quinidina administrada concorrentemente do que quando a digoxina
administrada sozinha. Quinidina parece reduzir o clearance renal de digoxina,
embora outros mecanismos no renais provavelmente tambm estejam
envolvidos nessa interao.
Tem sido relatado que um nmero de antiinflamatrios no esterides (NSAIDs)
aumentam a atividade e a toxicidade do metotrexato. Tem sido relatada toxicidade
fatal devido a metotrexato em pacientes que tambm recebiam cetoprofenol e tem
sido sugerido que cetoprofenol inibe a secreo tubular renal ativa de
metotrexato. Entretanto, outros mecanismos provavelmente tambm contribuam
para um aumento nas concentraes sricas de metotrexato. A maioria dos
pacientes recebe doses altas de metotrexato para distrbios neoplsicos;
entretanto, deve-se tomar precauo em pacientes recebendo doses baixas,
particularmente uma vez que h um aumento no uso de doses baixas de
metotrexato em pacientes com artrite reumatide que tambm esto tomando
NSAID.



Farmacocintica 55
PLACEBOS
So substncias supostamente inativas utilizadas em estudos
controlados para comparao com frmacos supostamente ativos ou
prescritos para alvio dos sintomas ou para satisfazer a demanda do paciente.
Um placebo pode ser qualquer manobra teraputica, inclusive tcnicas
cirrgicas e psicolgicas, ou qualquer forma de medicao (p. ex., tpica,
parenteral, oral); essa discusso limitada aos frmacos.
O termo placebo refere-se ao Salmo 116 da Bblia Hebrica. Devido a
vrios erros de traduo, a verso do latim vulgar originou a palavra placebo
(serei agradvel). No decorrer dos sculos o termo passou a ser aplicado em
velrios, depois zombeteiramente a aduladores, servis e bajuladores e a cantos
chorados em funerais por pranteadores profissionais.
Em 1785 a palavra placebo apareceu pela primeira vez num dicionrio
mdico como um mtodo ou medicamento comum. Duas edies depois, o
placebo se tornou medicamento para fazer crer, supostamente inerte e no
prejudicial. Ns sabemos atualmente que os placebos podem ter efeitos
profundos, benficos ou nocivos.

Natureza binria do efeito placebo
A literatura mdica est repleta de relatos a respeito do poder do placebo
para auxiliar pacientes com ansiedade, tenso, melancolia, esquizofrenia, dor de
todos os tipos, cefalias, tosse, insnia, naupatia, bronquite crnica, resfriado
comum, artrite, lcera pptica, hipertenso, nusea, demncia senil, etc. Mas o
placebo no est apto apenas para ajudar, tambm tem estado associado com
efeitos colaterais incluindo nusea, cefalia, tontura, sonolncia, insnia, fadiga,
depresso, adormecimento, alucinaes, prurido, vmito, tremor, taquicardia,
diarria, palidez, erupes cutneas, urticrias, ataxia e edema, para denominar
alguns poucos.
Esta lista interessante de alteraes subjetivas e objetivas desejveis e
indesejveis se torna mais compreensvel e colocada em perspectiva quando se
reconhece que h 2 componentes do efeito placebo. Um a antecipao
(usualmente otimista) de resultados devido s expectativas associadas com a
Farmacocintica 56
medicao. Este fenmeno pode ser denominado sugesto, f, esperana e
assim por diante.
O segundo componente, a alterao espontnea, algumas vezes mesmo
o mais importante. Se um placebo foi tomado antes de uma melhora espontnea,
o resultado pode receber algum crdito; ao contrrio, se algum desenvolve
espontaneamente uma cefalia ou uma erupo cutnea aps tomar um placebo,
ento o placebo pode ser responsabilizado.

Reator ao placebo
Investigaes para determinar se certas caractersticas de personalidade
esto correlacionadas com as respostas a placebos tm apresentado
discordncias extravagantes. Isto no surpreendente, uma vez que alguns
investigadores chamam um reator ao placebo aquele que obtm benefcios de
placebos, e outros usam o termo para pessoas que relatam efeitos colaterais
devido a placebos. Parece improvvel que os mesmos traos de personalidade
estejam predispostos a estas respostas diferentes. Provavelmente seja mais
preciso falar sobre o espectro da reatividade ao placebo do que dos reatores ao
placebo, uma vez que virtualmente qualquer um pode ser sugestionvel sob
algumas circunstncias. Entretanto, algumas pessoas parecem mais propensas
influncia que outras. Ns podemos apenas especular, mas estas diferenas
algumas vezes podem estar relacionadas com a personalidade do paciente; p.
ex., personalidades dependentes, que desejam satisfazer seus mdicos podem
ser mais provveis de apresentar efeitos benficos e personalidades histrinicas
podem ser mais provveis de no apresentar qualquer efeito, bom ou ruim
Provavelmente os fatores mais importantes sejam aqueles relacionados
com atitudes especificamente vinculadas doena, medicao e mdico. Por
exemplo, quando um paciente com dor aguda apresenta uma atitude favorvel
com relao a medicamentos e recebe um placebo de um mdico preocupado e
confidente, pode ocorrer uma resposta melhor do que quando o paciente com dor
crnica que v os medicamentos como agentes qumicos perigosos e recebe o
placebo de um mdico frio ou que parece inseguro.



Farmacocintica 57
Adio a placebos
H relatos de pelo menos 2 pacientes com adio a placebos. Um deles
apresentou um consumo de 10.000 placebos em 1 ano. O outro apresentou muito
das caractersticas de um verdadeiro dependente de frmacos: uma tendncia a
aumentar a dose, incapacidade de interromper o medicamento sem auxlio
psiquitrico, um desejo compulsivo de tomar os comprimidos e uma sndrome de
abstinncia quando privado dos comprimidos.

Utilizao em pesquisa
A dificuldade de separar os 2 componentes da resposta ao placebo no
torna menor a utilidade do placebo como um controle em testes clnicos, onde
seus efeitos devem ser subtrados dos resultados gerais em muitas das vezes
serve como um branco serve ao qumico para avaliar o resultado final do ensaio
qumico. Sempre que a importncia relativa da sugesto e da alterao
espontnea estiver presente, o medicamento teste deve apresentar um
desempenho melhor que o placebo para justificar sua comercializao. Em
algumas investigaes (p. ex., comparao com um novo frmaco para aliviar
angina pectoris), o alvio com o placebo comumente excede 50%, pressentindo
um desafio importante para demonstrar a eficincia do teste do frmaco ativo.

Uso na terapia
H um fator placebo em cada manobra teraputica; entretanto, os efeitos
atribudos ao medicamento variam de paciente para paciente e de mdico para
mdico, dependendo da reatividade ao placebo. Os pacientes com uma
orientao positiva com relao ao medicamento, mdicos, enfermagem e
hospitais so mais provveis de responderem favoravelmente ao placebo do que
os pacientes com uma orientao negativa. Os ltimos podem negar os
benefcios ou queixar-se de efeitos colaterais. Um efeito placebo positivo mais
provvel quando o mdico e o paciente acreditam no benefcio teraputico como
resultado.
Assim, um agente ativo sem efeito farmacolgico aceito no processo em
tratamento (p. ex., vitamina B 12 num paciente com artrite) pode oferecer uma
resposta favorvel ou um agente medianamente ativo (p. ex., um vasodilatador
num paciente com claudicao intermitente) pode ter um efeito aumentado. Com
Farmacocintica 58
o uso deliberado do placebo (que raro na prtica clnica atual, como oposto s
triagens de investigaes), h vrios riscos adicionais principais:
1. como o mdico est decepcionando o paciente, pode haver um efeito
adverso na relao mdico-paciente. Ou pelo menos, o mdico deve manter-se
mais cuidadoso para no deixar sua decepo ser descoberta. Se descoberto, o
paciente atnito pode se sentir trado e sua confiana no mdico sero
prejudicados;
2. o mdico pode interpretar mal a resposta do paciente; a concluso
inadvertida particularmente perniciosa de que a resposta positiva do paciente
signifique que os seus sintomas no so baseados em doena somtica ou que
so neuroticamente exagerados. Quando h o envolvimento de outros mdicos
ou enfermeiros na decepo (como uma prtica do grupo ou da equipe do
hospital), o potencial para modificar adversamente as atitudes e comportamentos
de alguns ou de todos os outros com relao ao paciente ou o potencial para
descobertas aumentado. Considerando a disponibilidade de medicamentos
existentes que possuam pelo menos o potencial para aliviar a maioria das queixas
observadas na prtica clnica e o risco ou destruio da relao mdico-paciente
pelo uso do placebo, os placebos como tais raramente (se forem) so indicados.
Atualmente os mdicos podem prescrever vitaminas tnicas ou injees
de B 12 que so freqentemente equivalentes do placebo, embora raramente
prescrevam comprimidos de lactose. Por exemplo, a maioria dos mdicos jovens
que recebe pacientes de outros mdicos que tenham deixado a prtica mdica.
Dentre esses pacientes, aqueles que tomam B 12 ou outras vitaminas
como tnico com grande f e observam seu benefcio durante anos,
freqentemente se sentem doentes e podem tornar-se seriamente comprometidos
se vem negado o seu medicamento. Com base em situaes psicolgicas ou
culturais, alguns pacientes parecem requerer e obter benefcios de uma
medicao no requerida ou de uma forma particular de dosagem (p. ex., uma
injeo quando um agente oral seria suficiente).





Farmacocintica 59
FARMACOLOGIA.................................................................................................... 1
ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRMACOS ............................................................ 1
ABSORO DE FRMACOS................................................................................................ 1
Administrao oral ............................................................................................................. 4
Administrao parenteral .................................................................................................... 7
BIODISPONIBILIDADE ...................................................................................................... 8
Causas de valores baixos de biodisponibilidade .................................................................. 9
Estimativa da biodisponibilidade........................................................................................10
Doses mltiplas versus nica ............................................................................................12
DISTRIBUIO DE FRMACOS..........................................................................................13
Espao de diluio............................................................................................................13
Componentes de ligao...................................................................................................14
Ligao com tecido - .........................................................................................................15
ELIMINAO DE FRMACOS .............................................................................................17
METABOLISMO...............................................................................................................17
Classificao....................................................................................................................17
Alteraes com a idade.....................................................................................................19
Variao individual ............................................................................................................19
Limitao da capacidade...................................................................................................19
EXCREO ........................................................................................................................20
Excreo Renal ................................................................................................................20
Excreo Biliar .................................................................................................................21
PRINCPIOS CINTICOS DA ADMINISTRAO DE FRMACOS .........................................22
PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS.............................................................23
Volume de distribuio e frao no ligada.........................................................................24
Meia-vida e taxa de eliminao constante ..........................................................................25
ADMINISTRAO DE FRMACOS......................................................................................26
Dose nica.......................................................................................................................27
Dosagens mltiplas...........................................................................................................28
VARIABILIDADE DOS PARMETROS .................................................................................30
Peso e idade....................................................................................................................30
Dependncias de tempo e dose.........................................................................................31
MONITORAO DA FARMACOTERAPIA ............................................................................32
Critrio relacionado situao...........................................................................................34
FARMACODINMICA .............................................................................................................36
MECANISMOS DE AO DO FRMACO.............................................................................36
INTERAO COM MEMBRANA .......................................................................................36
INTERAO COM RECEPTORES....................................................................................37
INTERAO QUMICA .....................................................................................................40
RELAO DOSE-RESPOSTA..............................................................................................40
FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPUTICA ......................................................42
FARMACOGENTICA ......................................................................................................42
Reduo na biotransformao...........................................................................................43
INTERAES MEDICAMENTOSAS .................................................................................45
INTERAES FARMACODINMICAS..............................................................................46
Frmacos com efeitos farmacolgicos opostos ...................................................................46
INTERAES FARMACOCINTICAS...............................................................................48
Alterao na absoro gastrintestinal .................................................................................48
Alterao da distribuio ...................................................................................................51
Alterao da excreo urinria ..........................................................................................53
PLACEBOS .........................................................................................................................55
Natureza binria do efeito placebo.....................................................................................55
Reator ao placebo ............................................................................................................56
Utilizao em pesquisa .....................................................................................................57
Uso na terapia..................................................................................................................57