Hipertrofia glomerular en la nefropata diabtica

Dra. Ana Maria Cusumano

Seccin Nefrologa, Departamento de Medicina Interna CEMIC (Centro de Educacin Mdica e Investigacin Clnica). Buenos Aires-Argentina

La hipertrofia glomerular es una de las alteraciones estructurales ms precoces de la nefropata diabtica, tanto en el tipo 1 como en el tipo 2. La describi por primera vez el mdico francs Pierre-Francois-Olivier Rayer en 1839, obviamente en un tipo 2, de la siguiente forma: "En la diabetes se encuentra hipertrofia de la corteza renal...... sin ninguna otra anormalidad excepto hipertrofia.........los vasos se encuentran aumentados de tamao y los corpsculos de Malpighi son mucho ms prominentes" (1). La importancia de comprender su fisiopatologa reside en que su presencia se asocia al desarrollo de glomeruloesclerosis, y no slo en la nefropata diabtica. As se ha comprobado a nivel experimental en modelos de diabetes mellitus, ablacin renal, y envejecimiento renal (2-5), y en el humano en glomerulopatas evolutivas como la nefropata diabtica (6), la nefropatia a cambios mnimos con evolucin hacia la esclerosis focal y segmentaria (7), la glomerulosclerosis focal y segmentaria y la nefropata por IgA (8). Basados en estos hechos, se ha sugerido que la presencia de hipertrofia glomerular es uno de los factores no inmunolgicos ms importantes que contribuyen al desarrollo de glomerulosclerosis. Ahora bien, esta hipertrofia glomerular en la nefropata diabtica se debe a: un mecanismo adaptativo de aumento del volumen por dilatacin de la luz de los capilares, un aumento del nmero real de clulas o un incremento del volumen de las mismas? En realidad, la presencia de hiperglucemia desencadena varios mecanismos que confluyen para iniciar los cambios funcionales y estructurales que determinan la hipertrofia glomerular, entre ellos modificacin de la hemodinamia corpuscular, y estimulacin de la proliferacin e hipertrofia celulares.

La hiperglucemia y la hemodinamia glomerular: La hiperglucemia modifica la hemodinamia glomerular, aumentando el flujo plasmtico renal y la presin capilar, gracias a una relativa mayor reduccin en la resistencia preglomerular versus la postglomerular (9), probablemente mediada por un aumento en la produccin de oxido ntrico a nivel de la arteriola aferente (10). Estas alteraciones hemodinmicas determinan el fenmeno de hiperfiltracin, traducido en la clnica por el aumento de la tasa de filtracin glomerular. El incremento de la presin glomerular (PG) provoca la dilatacin del capilar; y por ley de Laplace, ante un aumento del radio se genera un incremento en la tensin de la pared. Al transmitirse este aumento de tensin sobre las clulas endoteliales y mesangiales, se induce la liberacin de Angiotensina (Ag) II, que aumenta la expresin del factor de crecimiento transformante (TGF ), fibrognico, considerado el nexo entre la hipertensin capilar glomerular y el desarrollo de glomerulosclerosis. La presencia de un sistema renina angiotensina (SRA) intacto a nivel renal es imprescindible para que el aumento de la PG desarrolle injuria glomerular, como lo revelan los estudios de Zatz y

colaboradores, que demuestran que el tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversin de la angiotensina disminuye la hipertensin capilar glomerular y previene el desarrollo de la nefropata diabtica en ratas, independientemente del control glucmico (11). Estas investigaciones constituyeron la base experimental que gener los numerosos estudios realizados en pacientes diabticos, que han demostrado categricamente que la inhibicin del SRA, o el bloqueo de los receptores AT 1 mejoran la evolucin de la nefropata diabtica. Adems del aumento del tamao glomerular por la dilatacin de los capilares, aumenta el nmero y longitud de los mismos (12-13), y el consiguiente incremento de la superficie total capilar contribuye an ms al aumento de la filtracin glomerular. Por otro lado, la hipertensin glomerular inducida por Ag II estimula a la clula mesangial a expresar MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), que tambin contribuira a la patognesis de la nefropata diabtica a travs de reclutar macrfagos hacia el glomrulo, donde sirven como una fuente de potentes citokinas proinflamatorias y profibrticas (14).

La hiperglucemia y la proliferacin e hiperplasia celulares. La hiperglucemia induce, a nivel experimental, la proliferacin de clulas glomerulares, tanto in vivo como in vitro (15-16). Young y colaboradores, marcando con antgeno proliferante nuclear celular (PCNA) en ratas, comprobaron que hay proliferacin celular mesangial prominente pero autolimitada, mxima al da 3 post induccin de la diabetes, que vuelve a lo basal despus de los 30 das. Esto se asoci con la expresin de novo de actina, un marcador de activacin del fenotipo de la clula mesangial. Se agreg a esto infiltracin de macrfagos y linfocitos, mxima al da 30, que contribuy en menor grado a la proliferacin celular. El tratamiento con insulina, en este estudio, previno la proliferacin inicial, la expresin de actina y la infiltracin macrfago-linfocitaria (16). Del mismo modo, clulas mesangiales en cultivo, tanto de ratn como humanas, expuestas a medio hiperglucmico, exhiben inicialmente una respuesta proliferativa, seguida luego por una etapa antiproliferativa, pero esta ltima acompaada por hipertrofia celular (17,18). El responsable de la proliferacin inicial sera el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), que al mismo tiempo estimula la expresin de TGF , y ste sera el responsable de que cese la proliferacin, pero simultneamente provoca la hipertrofia celular (17,19). Es decir que en la glomerulopata diabtica ocurriran tanto proliferacin (inicial y autolimitada) como hipertrofia celular (ms tarda). Tambin se ha descripto hipertrofia podocitaria, asociado con un ensanchamiento de los procesos pedicilares, en pacientes con diabetes tipo 2 (20). Un factor de crecimiento que tambin juega un rol en la hipertrofia glomerular es el factor de crecimiento smil insulina 1 (IGF-1) (21). ste media la hipertrofia de clulas mesangiales a travs de una va dependiente de la calcineurina (22-23), y la administracin de un inhibidor de la misma, la Ciclosporina A, evita la hipertrofia glomerular en ratas (24).

Rol del TGF . La hiperglicemia por s misma, as como los productos avanzados de glicosilacin (AGE), la Ag II inducida por el aumento de tensin de la pared y el PDGF, aumentan la expresin del TGF (16,17,2528) . ste detiene a las clulas en la fase G1 del ciclo celular (17), determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta etapa cuando incrementan su tamao y se estimula la sntesis proteca y de RNA mensajero, previo paso a la siguiente fase G2, de preparacin para la mitosis (29).. Por otro lado, el TGF induciria fibrosis glomerular, aumentando la produccin de matriz extracelular (incluyendo colgeno tipo 1, III y IV, fibronectina, laminina, y proteoglicanos (28,32) e inhibiendo la actividad de enzimas que degradan las protenas de matriz a travs de la va del inhibidor 1 de activacin del plasmingeno (PAI-1). Confirmando el rol del TGF , la administracin de anticuerpos neutralizantes para anti-TGF previno el agrandamiento glomerular y suprimi la expresin de genes que codifican para componentes de matriz extracelular en el modelo de ratn diabtico insulinodependiente. Similar experiencia, en el ratn obeso con diabetes tipo II, previno casi completamente el aumento en la expresin de colgeno y fibronectina, y la expansin mesangial (30,31). En sntesis, la hiperglucemia estimula la proliferacin y/o hipertrofia de una serie de clulas a nivel glomerular, que estimulan la sntesis de matriz mesangial, siendo el mediador el TGF (27,28,32). As como es necesario un SRA intacto, la induccin del TGF , tambin es necesaria para que se produzca la hipertrofia renal y la acumulacin de protenas de matriz extracelular.

La hiperglucemia y el SRA: En la diabetes clnica frecuentemente la actividad de renina plasmtica est disminuida. Se especula que esto podra deberse a la glicacin no enzimtica de la prorrenina, con disminucin de la conversin a renina activa (33). Sin embargo, la renina plasmtica puede no reflejar la situacin a nivel renal. Varios estudios indican la existencia de un SRA local, que se regulara en forma independiente del sistmico, por lo menos a nivel experimental, y que estara activado en la nefropata diabtica. As, se ha comprobado que: los receptores glomerulares de Ag II estn disminuidos en la rata diabtica despus de 3-4 semanas de inducida la enfermedad (34); la enzima conversora de la angiotensina se encuentra aumentada a nivel glomerular y vascular (35); hay disminucin de los receptores AT 1 en clulas mesangiales cultivadas en medio hiperglucmico (36) y, los niveles de Ag II a nivel glomerular se encuentran varias veces por encima de los sistmicos (37). Adems, la clula mesangial propiamente dicha contiene todos los elementos del SRA, incluyendo renina, angiotensingeno, receptores AT1, y enzima convertidora de la Ag (38). La hiperglucemia per se puede aumentar la sntesis de Ag II por las clulas mesangiales y reducir la degradacin de la misma por inhibicin enzimtica (39), aumentando, por lo tanto los niveles de Ag II. De este modo, actuara sinrgicamente con la Ag II ya generada localmente por el aumento de PG, estimulando la hipertrofia renal y la sntesis de matriz extracelular. Parte del efecto, como ya se describi, sera a travs de la estimulacin de la induccin del TGF . Adems, la Ag II incrementa a nivel de la clula mesangial la produccin de radicales libres, y el estrs oxidativo consiguiente podra tener un rol en la hipertrofia glomerular, dado que se estimula

la kinasa hipertrfica serina-treonina Akt/proteina kinasa B a travs de una va redox-dependiente (40,41) .

Rol de la hiperinsulinemia en la diabetes tipo 2. . La diabetes tipo 2 es la etapa final de un cmulo de alteraciones metablicas, que estn presentes desde antes que el paciente presente hiperglucemia. As, a una primera fase con tolerancia normal a la glucosa, pero con resistencia insulnica y distintos grados de hiperinsulinemia, le sigue una fase de intolerancia a la glucosa, con hiperinsulinemia de ayuno persistente (42,43). Las anormalidades funcionales renales comienzan durante esta ltima fase, especficamente el incremento en la tasa de filtracin glomerular (44). No hay estudios en el humano que investiguen si las anormalidades estructurales estn presentes en esta fase. Los mecanismos responsables del aumento de la tasa de filtracin glomerular en esta etapa se desconocen, y no se ha demostrado que la hiperinsulinemia per se juege un rol. Nosotros observamos, en monos rhesus (Macaca mulata) obesos y aosos, un modelo animal que presenta similares anormalidades metablicas que la diabetes tipo 2 en el humano (45,46), que los individuos hiperinsulinmicos tenan glomrulos de significativamente mayor tamao comparados con el grupo de monos normales de igual edad. El tamao glomerular correlacion significativamente en forma directa con los niveles de insulina plasmtica y el peso corporal, no observndose diferencias en el score de glomerulosclerosis o la expansin mesangial. Los monos con diabetes manifiesta tambin presentaron hipertrofia glomerular, pero en ellos se asoci a mayor glomerulosclerosis, mayor nmero de glomrulos en oblea y engrosamiento de la membrana basal. Concluimos en ese estudio que la hipertrofia glomerular aparece durante la fase de hiperinsulinemia, siendo el cambio estructural ms precoz en este modelo animal, sugiriendo que algn efecto metablico durante esta fase promueve la hipertrofia glomerular (47). La hiperinsulinemia se ha propuesto como un mediador de la hipertrofia glomerular, y hay algunas evidencias indirectas que sugieren que jugara un rol en la aparicin de la misma. En el glomrulo hay una alta concentracin de receptores de insulina (48), y la estimulacin de stos podra resultar en otros efectos ms all de la captacin de glucosa. As, la infusin aguda de insulina, suficiente para producir hiperinsulinemia, con clamp de glucosa euglucmica, aumenta la presin hidrosttica capilar, disminuye la resistencia de la arteriola aferente e incrementa el flujo plasmtico renal, resultando en hiperfiltracin en la rata no diabtica; cambios similares se observan en la rata insulino dependiente que recibe tratamiento crnico con insulina, en dosis suficientes como para prevenir glucosuria (49). El aumento de PG, como ya se mencion, provoca la liberacin de Ag II, y sta y la insulina tienen efectos aditivos sobre la expresin del TGF 1 por parte de la clula mesangial (50). Varios estudios en pacientes han mostrado que la obesidad (presente en la gran mayora de pacientes con diabetes tipo 2) se asocia a glomerulomegalia, en algunos casos con glomerulosclerosis (51,52). Tanto a nivel experimental como humano se observan similares efectos hemodinmicos en la obesidad que los provocados por la hiperglucemia: aumento del flujo sanguneo renal y de la tasa de filtracin glomerular, con aumento de la fraccin de filtracin y de la presin hidrulica transcapilar, mediados por vasodilatacin de la arteriola aferente (53,54). Nuestro estudio en el mono rhesus no permiti diferenciar la importancia relativa de los niveles de insulina versus el peso corporal de estos animales.

Asimismo, se ha comprobado, a nivel experimental en perros con obesidad temprana que hay proliferacin precoz mesangial y endotelial (manifestado con marcacin con PCNA). En este mismo modelo, con inmunomarcacin se observa aumento en la expresin del TGF 1. Estos animales, similarmente al humano obeso, tienen hiperinsulinismo (dos a tres veces el valor del perro delgado), resistencia insulnica e hiperfiltracin glomerular (55). Adems, la euglucemia (ya sea en el contexto de control glucmico estricto por el tratamiento con insulina intensificada o en el trasplante pancretico), puede prevenir, y an mejorar una vez instalado, el dao estructural, incluyendo el aumento del volumen glomerular y el engrosamiento de la membrana basal (56-57). Por otro lado, la presencia de hiperinsulinemia puede ser importante en pacientes que no padecen diabetes. As, se ha observado una relacin directa, lineal, entre los niveles de insulina plasmtica y la hipertrofia glomerular en pacientes con nefroesclerosis hipertensiva, lo que aumenta la posibilidad que los niveles de insulina plasmtica (o un factor asociado) puedan influenciar la estructura glomerular (58). Adems, el aumento de la resistencia perifrica a la insulina y la hiperinsulinemia consiguiente son frecuentes en la enfermedad renal no diabtica, aparecen tempranamente, y son por lo tanto candidatos que pueden mediar las alteraciones progresivas en la estructura glomerular que caracterizan la insuficiencia renal crnica (59). Otros estudios a nivel experimental proveen mayor evidencia del vnculo que podra existir entre la insulina plasmtica y la hipertrofia glomerular. As, en la rata obesa Zucker, modelo caracterizado por obesidad, hiperinsulinemia e hiperlipidemia que desarrolla glomerulosclerosis, hay aumento del tamao glomerular, y el tratamiento con acarbosa, que reduce los niveles de insulina, mejora la glomeruloesclerosis (60). La administracin de insulina a ratas no diabticas altera la composicin de la matriz glomerular, y si se agrega la insulina a clulas mesangiales in vitro, se altera el perfil de las protenas de la matriz mesangial, con un incremento en el colageno I y III (61,62). Por lo tanto, no puede descartarse, a la luz de estos hechos que la hiperinsulinemia tenga un rol protagnico en el desarrollo de la hipertrofia glomerular en la diabetes tipo 2. La presencia de hipertrofia glomerular desde la etapa de resistencia insulnica, de confirmarse, tendra importantes implicancias teraputicas, dado que modificara el momento de inicio del tratamiento.

Protena sea morfognica 7 (BMP 7). En la nefropata diabtica, as como en otras injurias renales, se encuentra disminuida la expresin a nivel renal de esta protena, que se expresa normalmente en la mdula renal, el tubo colector cortical y los podocitos. (63,64). Recientemente, se observ que la administracin de BMP-7 a ratas con nefropata diabtica disminua el aumento de matriz mesangial, prevena el desarrollo de glomeruloesclerosis y reverta parcialmente la hipertrofia glomerular, normalizando la tasa de filtracin glomerular y disminuyendo la proteinuria. Estos efectos ocurrieron sin que se modifiran los niveles de hipertensin arterial (64). El mecanismo de accin podra ser por inhibicin de la sealizacin intracelular del TGF- . Estos resultaron abren la expectativa de una nueva lnea de tratamiento de la nefropata diabtica, focalizado en la reparacin de la injuria.

Conclusin: La hipertrofia glomerular es una de las lesiones estructurales ms precoces de la nefropata diabtica. Se produce porque la hiperglucemia modifica la hemodinamia glomerular (provocando dilatacin del capilar e hiperfiltracin), al mismo tiempo que estimula en forma directa la proliferacin e hipertrofia celulares, siendo el mediador el TGF . Para que ocurra, es necesario un SRA intacto. En el tipo 2, adems, la hiperinsulinemia o un factor asociado presente en la etapa de resistencia insulnica, podra jugar un rol en su fisiopatologa. La base del tratamiento consiste en el bloqueo del SRA, a travs de la inhibicin de la enzima conversora o de antagonizar los receptores AT1 de la Ag.

Bibliografa.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Rayer P. Trait des maladies des reins et des altrations de la scrtion urinaire. Etudies en elles-mmes et dans leurs rapports avec les maladies de uretres, de la vessie, de la prostate et de l urtre. Paris, France. Librairie de l Acadmic Royale de Medcine, NB, 1839. Anderson S, Rennke HG, Garca Dl, Brenner BM. Short and long term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat. Kidney Int 36: 526-536, 1989. Daniels BS, Hostetter TH. Adverse effects of growth in the glomerular microcirculation. Am J Physiol 258 (Renal fluid electrol Physiol 27): F1409-1416, 1992. Fujihara CK, Limongi DMZP, Oliveira HCF, Zatz R. Absense of focal glomerular sclerosis in aging analbuminemic rats. Am J Physiol 262: R947-R954, 1990 Floege J, Burns MW, Alpers CE et al. Glomerular cell proliferation and PDGF expression precede glomerulosclerosis in the remnant kidney model. Kidney Int 41: 297-309, 1992. Osterby R, Gundersen HJG. Glomerular size and structure in diabetes mellitus. Early abnormalities. Diabetologia 11: 225-229, 1975. Fogo A, Hawkins EP, Berry PL, et al. Glomerular hypertrophy in minimal change disease predicts subsequent progression to glomerular sclerosis. Kidney Int 38: 115-123, 1990. Tht T, Takebayashi S. Glomerular hypertrophy as a prognostic marker in childhood IgA nephropathy. Nephron 80: 285-291, 1998.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.

Hostetter TH, Troy JL, Brenner BM. Glomerular hemodinamics in experimental diabetes mellitus. Kidney Int 19: 410-415, 1981 Komers R, Allen TJ, Cooper ME. Role of endothelium-derived nitric oxide in the pathogenesis of the renal hemodinamyc changes of experimental diabetes. Diabetes 43: 1190-1197, 1994. Zatz R, Dunn BR, Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest 1986: 1925-1930, 1986. Marcussen N, Nyengaard JR, Christensen S. Compensatory growth of glomeruli is accomplished by an increase number of glomerular capillaries. Lab Invest 70: 868-874, 1994. Nyengaard JR, Rasch R. The impact of experimental diabetes mellitus in rats on glomerular capillary number and size. Diabetologia 36: 189-194, 1993. Kato S, Luyckx VA, Ots M, et al.Renin angiotensin blockade lowers MCP-1 expression in diabetic rats. Kidney Int 56: 1037-1048, 1999. Romen W, Takahashi A. Autoradiographic studies on the proliferation of glomerular and tubular cells of the rat kidney in early diabetes. Virchows Arch B 40: 339-345, 1982. Young BA, Johnson RJ, Alpers CE et al: Cellular events in the evolution of experimental diabetes nephropathy. Kidney Int 47: 935-344, 1995. Wolf G, Sharma K, Chen Y, Ericksen M, Ziyadeh FN. High glucose-induced proliferation in mesangial cells is reverse by autocrine TGF- . Kidney Int 42: 647-656, 1992. Nahman NS, Leonhardt KL, Cosio FG, Herbert CL. Effects of high glucose on cellular proliferation and fibronectin production by cultured human mesangial cells. Kidney Int 41: 396-402, 1992. Inaba T,Ishibashi S, Gotoda T et al. Enhanced expresin of platelet-derived growth factor receptor by high glucose. Involvement of platelet derived growth factor in diabetic angiopathy. Diabetes 45: 507-512, 1996. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S et al. Podocyte loss and progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest 99: 342-348, 1997. Flyvbjerg A, Bornfeldt KE, Marshall SM, Arnqvist Orskov H. Kidney IGF-1 mRNA in initial renal hypertrophy in experimental diabetes in rats. Diabetologa 33: 334-338, 1990. Hirschberg R, Addler S. Insulin-like growth factor system and the kidney: Physiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kid Dis 31: 901-919, 1998. Gooch JL, Tang Y, Ricono JM, Abboud HE. Insulin-like growth factor-I induces renal cell hypertrophy via a calcineurin-dependent mechanism. J Biol Chem 276: 42492-42500, 2001. Gooch JL, Barnes JL, Garca S, Abboud HE. Calcineurin is activated in diabetes and is required for glomerular hypertrophy and ECM accumulation. Am J Physiol 284: F144-F154, 2003. Pugliese G, Pricci F, Romeo G et al. Upregulation of mesangial growth factor and extracellular matrix synthesis by advanced glycation end products via receptor-mediated mechanisms. Diabetes 46. 1881-1887, 1997. Shankland SJ, Scholey JW. Expression of transforming growth factor- 1during diabetic renal hypertrophy. Kidney Int 45: 430-442, 1994. Sharma K, Siyadeh FN. Hyperglycemia and diabetic kidney disease: the case for transforming growth factoras a key mediator. Diabetes 44: 1139-1146, 1995. Ziyadeh FN, Sharma K, Ericksen M, Wolf G. Stimulation of collagen gene expression and protein synthesis in murine mesangial cells by high glucose is mediated by autocrine activation of transforming growth factor- . J Clin Invest 93: 536-542, 1994. Shankland SJ, Wolf G. Cell cycle regulatory proteins in renal disease: role in hypertrophy, proliferation and apoptosis. Am J Physiol 278: F 515-529, 2000. Sharma K, Yin Yguo K, Ziyadeh FN. Neutralization of TGF-beta by anti-TGF-beta antibody attenuates kidney hypertrophy and the enhanced extracellular matrix gene expression in STZ-induced diabetic mice. Diabetes 45: 522-530, 1996. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, et al. Long term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal anti-transforming growth factor-beta antibody in db/db diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015-8020, 2000. Han DC, Isono M, Hoffman BB, Ziyadeh FN. High glucose stimulates proliferation and collagen I type synthesis in renal cortical fibroblasts: mediation by autocrine activation of TGF-beta. JASN 10: 1891-1899, 1999. Amemiya S, Ishihara T, Higashida K, Kusano S, Ohyama K, Kato K. Altered synthesis of renin in patients with insulin-dependent diabetes: Plasma prorenin as a marker predicting the evolution of nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 10: 15-22, 1990. Ballerman BJ, Skorecki KL, Brenner BM. Reduced glomerular angiotensin II receptor density in early untreated diabetes mellitus in the rat. Am J Physiol 247: F110-F116, 1984. Anderson S, Jung FF, Inglefinger JR. Renin-angiotensin system in diabetic rats: functional, immunohistochemical and molecular biologic correlations. Am J Physiol 265: F477-F486, 1993. Amiri F, Garcia R. Regulation of angiotensin II receptors and PKC isoforms by glucose in rat mesangial cells. Am J Physiol 276: F691-F699, 1999.

37. Seikaly MG, Arant BS Jr, Seney FD Jr. Endogenous angiotensin concentrations in specific intrarrenal fluid compartments in the rat. J Clin Invest 86: 1352-1357, 1990. 38. Andrade MC, Quinto BM, Carmona AK et al. Purification and characterization of angotensin-I-converting enzimes from mesangial cells in culture. J Hypertension 16: 2036-2074, 1998. 39. Singh R, Alavi N, Singh AK, Leehey DJ. Role of angiotensin II in glucose-induced inhibition of mesangial matrix degradation. Diabetes 48: 2066-2073, 1999. 40. Jaimes A, Galceran JM, Raij L. Angiotensin II induces superoxide anion production by mesangial cells. Kidney Int 54: 775-784, 1998. 41. Gorin Y, Kim NH, Feliers D et al. Angiotensin II activates Akt/protein kinase B by an arachidonic acid/redoxdependent pathway and independent of phosphoinositide 3-kinase. FASEB J 15: 1909-1920, 2001. 42. Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. J Clin Invest 94: 1714-1721, 1994. 43. Kruszynska YT, Olefsky JM. Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus. J invest Med 44: 413-428, 1996. 44. Nelson RG, Bennet PH, Beck GJ, et al. Development and progression of renal disease in Pima Indians with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetic Renal Disease Study Group. N Engl J Med 335: 1636-1642, 1996. 45. Hansen BC, Bodkin NL. Heterogeneity of insulin responses: Phases leading to type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in the rhesus monkey. Diabetologa 29: 713-719, 1986. 46. Hansen BC: Primate animal models of type 2 diabetes mellitus. In LeRoth D, Taylor S, Olefsky JM (eds): Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000, pp 734-743. 47. Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen B, et al. Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kid Dis 40: 1075-1085, 2002. 48. Kurokawa K, Silverblatt FJ, Klein KL; Wang MS; Lerner RL: Binding of 125I- insulin to the isolated glomeruli of rat kidney. J Clin Invest 64: 1357-1364, 1979. 49. Tucker BJ, Anderson CM, Thies RS, Collins RC, Blantz RC. Glomerular hemodynamic alterations during acute hyperinsulinemia in normal and diabetic rats. Kidney Int 42: 1160-1168, 1992. 50. Anderson PW, Zhang XI, Tian J, et al. Insulin and angiotensin II are additive in stimulating TGF 1 and matrix mRNA in mesangial cells. Kidney Int 50: 745-753, 1996. 51. Cohen Ah. Massive obesity and the kidney: A morphologic and statistical study. Am J Pathol 81: 117-130, 1975. 52. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, DAgati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emegin epidemic. Kidney Int 59: 1498-1509, 2001. 53. May JE, Brandy MW, Henegar JR, Shek EW. Abnormal kidney function as a cause and a consequence of obesity and hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 25: 58-64, 1998. 54. Chagnac A,Weinstein T, Korzets A, Ramadan E, Hirsch J, Gafter U. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol 278: F817-F822, 2000. 55. Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE. Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. JASN 12; 1211-1217, 2001. 56. Bohman SO, Tyden G,Wilczek H, et al. Prevention of kidney graft diabetic nephropathy py pancreas transplantation in man. Diabetes 34: 306-308, 1985. 57. Fioretto P, Mauer SM, Bilous KW,Goetz FC, Sutherland DE, Steffes MW. Effects of pancreas transplantation on glomerular structure in insulin-dependent diabetic patients with their own kidneys. Lancet 342: 1193-1196, 1993. 58. Hotta O, Taguma Y, Chiba S et al. Possible relationship between hyperinsulinemia and glomerular hypertrophy in nephrosclerosis. Renal Fail 18: 271-278, 1996. 59. Fliser D, Pacini G, Engelleiter R, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present in patients with incipient renal disease. Kidney Int 53: 1343-1347, 1998 60. Michel O, Heudes D, Lamarre J, et al. Reduction of insulin and triglycerides delays glomerulosclerosis in obese Zucker rats. Kidney Int 52: 1532-1542, 1997. 61. Abrass CK, Peterson CV, Ragi GJ. Phenotypic expression of collagen types in mesangial matrix of diabetics and non diabetics rats. Diabetes 38: 1695-1702, 1988. 62. Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ. Induction of nodular sclerosis by insulin in rat mesangial cells in vitro. Studies of collagen. Kidney Int 47: 25-37, 1995 63. Wang SN, Lapage J, Hirschberg R. Loss of tubular bone morphogenetic protein 7 in diabetic nephropathy. JASN 12: 2392-2399, 2001. 64. Wang S, Chen Q, Simon TC et al. Bone morphogenic protein 7 (BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy, 2003.