TOXICOLOGIA INDUSTRIAL

Parte 3 Toxicodinamia
1. INTRODUCCIN

La Toxicodinamia estudia el mecanismo de accin de los txicos con los sistemas biolgicos, a partir del cual se producen los efectos adversos (los efectos del txico sobre el organismo). Los mecanismos de accin txica son ilimitados si consideramos la complejidad de los fenmenos fisicoqumicos y bioqumicos de los sistemas biolgicos. El organismo es inmensamente complejo con numerosos componentes, todos los cuales desempean funciones precisas necesarias para mantener la salud y el bienestar del cuerpo. Un mal funcionamiento de cualquier componente puede resultar en una alteracin de una porcin del organismo, comnmente referida como enfermedad. Los txicos pueden daar un rgano o un sistema de rganos de tal manera que no puedan funcionar apropiadamente, conduciendo a la muerte o enfermedad del organismo (por ejemplo, insuficiencia renal o heptica). Sin embargo, en casi todos los casos, el txico ejerce su efecto nocivo directamente sobre clulas o bioqumicos especficos dentro del rgano afectado. Estos cambios celulares y qumicos ocasionan un mal funcionamiento del tejido o del rgano. La mayora de los txicos son usualmente especficos en su efecto nocivo para rganos o tejidos particulares, llamados rganos blanco o bien tejidos blanco. De hecho, los efectos txicos pueden afectar slo un tipo especfico de clulas o de reacciones bioqumicas. Por ejemplo, el efecto txico del monxido de carbono es debido a su unin a una molcula especfica (hemoglobina) de una clula especfica (eritrocito). Otro ejemplo de efecto altamente especfico son los rganofosforados que inhiben la enzima acetilcolinesterasa, responsable de modular la neurotransmisin en las sinapsis nerviosas. Por otra parte, el efecto de algunos txicos puede ser generalizado y afectar potencialmente todas las clulas, todos los tejidos y as todos los rganos. Un ejemplo es la produccin de radicales libres por una radiacin completa del cuerpo. La radiacin interacta con el agua celular para producir radicales libres altamente reactivos que pueden daar los componentes celulares. El resultado puede ser un rango de efectos desde la muerte celular, a un mal funcionamiento de la clula, y falla de la divisin normal (por ejemplo, el cncer). Un ejemplo de un qumico txico multiorgnico es el plomo, que afecta a varios tipos de clulas incluyendo las del rin, las clulas nerviosas y los glbulos rojos o eritrocitos. El cuerpo es una mquina viviente compleja consistente de trillones de clulas y multitudes de reacciones bioqumicas. Cada clula tiene una funcin especfica y trabajan en concierto para mantener la salud y la vitalidad del organismo. El nmero y tipos de reacciones txicas es asimismo muy grande. El objetivo de este documento es proporcionar un panorama de los mecanismos txicos primarios con algunos ejemplos que ilustren estos mecanismos. Es importante entender que los cambios en un nivel del organismo pueden afectar la homeostasis de varios otros niveles.

Pgina 1 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

2.

HOMEOSTASIS

Homeostasis es la capacidad del organismo para mantener la funcin y estabilidad relativa an cuando ocurran cambios drsticos en el ambiente externo o en una porcin del cuerpo. La homeostasis es mantenida por una serie de mecanismos de control, algunos funcionando a nivel de rgano o tejido y otros controlados centralmente. Los mayores controles homeostticos a nivel central son los sistemas nervioso y endocrino. Continuamente, nosotros estamos sometidos a agentes qumicos, fsicos, biolgicos, psicosociales, lesiones y enfermedades, mismos que pueden interferir con la homeostasis. Cuando el cuerpo pierde su homeostasis, puede salirse fuera de control manifestndose por un mal funcionamiento, enfermedad y an la muerte. La homeostasis en el tejido, el rgano o el sistema de rganos, refleja las acciones combinadas y coordinadas de muchas clulas. Cada clula contribuye a mantener la homeostasis. Para mantener la homeostasis, el cuerpo reacciona a los cambios anormales (inducidos por un txico, organismo biolgico u otros agentes estresores) y hace ciertos ajustes para contrarrestar el cambio (un mecanismo de defensa). Los componentes primarios responsables del mantenimiento de la homeostasis son:
Estmulo Receptor Un cambio en el ambiente, tal como un irritante, prdida de sangre o presencia de una sustancia qumica extraa. El sitio dentro del organismo que detecta o recibe el estmulo, siente el cambio de lo normal y enva seales al centro de control. El punto operativo, en el cual las seales son recibidas, analizadas, y una respuesta apropiada es determinada. Esto es algunas veces referido como un centro de integracin ya que integra las seales y otra informacin, para determinar si una respuesta es necesaria y la naturaleza de la respuesta. El sitio del organismo donde una respuesta es generada para contra-restar el estmulo inicial y as tratar de mantener la homeostasis. Mtodos por los cuales el organismo regula el grado de respuesta que ha sido provocada. Una retroalimentacin negativa deprime el estmulo para cortar o reducir la respuesta del efector, mientras que una retroalimentacin positiva tiene el efecto de incrementar la respuesta del efector.

Centro de control

Efector

Mecanismos de retroalimentacin

Un ejemplo de mecanismo homeosttico puede ilustrarse por la reaccin del cuerpo a un txico que causa anemia e hipoxia (baja concentracin de oxgeno en los tejidos). La eritropoyesis (produccin de glbulos rojos o eritrocitos) es controlada principalmente por la hormona eritropoyetina. La hipoxia (el estmulo) interacta con la protena heme (el receptor) que enva seales al rin para producir la eritropoyetina (el efector). Esto estimula la mdula sea para incrementar los glbulos rojos y la hemoglobina, incrementando la capacidad de la sangre para transportar el oxgeno y de esta manera aumentar los niveles de oxgeno en la sangre y en los tejidos. El incremento en los niveles de oxgeno en los tejidos sirve para suprimir la sntesis mayor de eritropoyetina (mecanismo de retroalimentacin). En este ejemplo, puede verse que las clulas y los qumicos interactan para producir cambios que pueden perturbar o restaurar la homeostasis. En este ejemplo, los txicos que afectan al rin pueden interferir con la produccin de eritropoyetina, o los txicos que afectan la mdula sea pueden evitar la produccin de glbulos rojos. Esto interfiere con el mecanismo homeosttico descrito provocando anemia.

Pgina 2 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

3.

ADAPTACIN FISIOLGICA

La clula y los efectos qumicos no pueden ser convenientemente separados puesto que las clulas estn constituidas por una variedad de qumicos de diversos tipos. Los cambios qumicos intracelulares especficos pueden manifestarse como cambios en la clula, ya sea en su apariencia o en su funcin. En realidad, los mecanismos que provocan un dao a la clula habitualmente son de naturaleza bioqumica. Para mantener la homeostasis, las clulas y los tejidos: constantemente se adaptan a los cambios en el ambiente tisular; intentan responder a estmulos externos para hacer frente a las nuevas demandas; y su adaptabilidad puede ser de naturaleza benfica (fisiolgica) o perjudicial (patolgica). Los ejemplos de adaptacin fisiolgica son: un incremento en las clulas musculo esquelticas en atletas debido al ejercicio y al aumento de la demanda metablica; el incremento en nmero y tamao de las clulas epiteliales en las mamas de las mujeres por estimulacin endocrina durante el embarazo y la lactancia. Cuando estas clulas o tejidos estn daados, el organismo intenta adaptarse y reparar o limitar los efectos nocivos. Con frecuencia los cambios de adaptacin resultan en clulas u rganos que no pueden funcionar normalmente. Esta adaptacin imperfecta es un cambio patolgico. Algunos ejemplos de adaptaciones patolgicas son: Cambio del epitelio columnar ciliado a un epitelio escamoso no ciliado en la trquea y bronquios de los fumadores. El reemplazo del epitelio escamoso puede resistir mejor la irritacin del humo del cigarro. Sin embargo, la prdida de los cilios y secreciones mucosas propias del epitelio columnar, disminuye los mecanismos de defensa traqueo-bronquial. Reemplazo de las clulas hepticas por clulas fibrticas en los alcohlicos crnicos (conocido como cirrosis heptica). Un hgado con cirrosis severa es incapaz de un metabolismo normal, mantenimiento de la nutricin y destoxificacin de xenobiticos.

Si el cambio es menor, la adaptacin celular puede resultar y sanar hasta la normalidad. Cuando el dao es muy severo, el resultado puede ser la muerte de la clula o la incapacidad funcional permanente. Existen tres tipos bsicos de adaptacin celular a agentes txicos: Aumento en la actividad celular Disminucin de la actividad celular Alteracin de la morfologa celular (estructura y apariencia) o de la funcin celular. 3.1 Tipos Especficos de Adaptaciones Celulares

La atrofia es una disminucin del tamao de las clulas. Si estn involucradas un nmero suficiente de clulas, el tejido u rgano tambin pueden disminuir su tamao. Las causas ms comunes de atrofia son: la disminucin en el uso de las clulas, falta de estimulacin hormonal o nerviosa, disminucin en la nutricin, reduccin del flujo sanguneo al tejido y el envejecimiento natural. Un ejemplo de atrofia es la disminucin del tamao de los msculos en las personas que sufren parlisis de las piernas, una extremidad enyesada o por uso poco frecuente (pacientes postrados en cama).

Pgina 3 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

La hipertrofia es un aumento en el tamao de las clulas. La hipertrofia ocurre generalmente en situaciones donde el rgano o tejido no pueden adaptarse al aumento en la demanda por medio de la formacin de ms clulas. Esto se ve comnmente en las clulas musculares cardiacas y msculoesquelticas, que no se dividen para formar ms clulas. Las causas comunes de hipertrofia son el aumento de trabajo o estrs en un rgano o por estimulacin hormonal. Un ejemplo de hipertrofia es el incremento compensatorio en el tamao de las clulas en un rin cuando se ha removido el otro o se encuentra enfermo. La hiperplasia es un aumento en el nmero de las clulas en un tejido. Esto generalmente resulta en un alargamiento de la masa del tejido y del tamao del rgano. Ocurre slo en tejidos con capacidad de mitosis como el epitelio de la piel, intestino y glndulas. La hiperplasia a menudo es un mecanismo compensatorio para cumplir un aumento en las demandas del cuerpo. La hiperplasia es una respuesta frecuente a agentes txicos y dao a los tejidos como las heridas o traumatismos. En la cicatrizacin de las heridas, la hiperplasia del tejido conectivo (por ejemplo, fibroblastos y vasos sanguneos) contribuye a la reparacin de la herida. En muchos casos, cuando se elimina el estrs txico, el tejido regresa a la normalidad. La hiperplasia puede resultar de una estimulacin hormonal; por ejemplo, el agrandamiento de las mamas y el tero debido al incremento en la produccin de estrgenos durante el embarazo. La metaplasia es la conversin de un tipo de clula madura a otro tipo de clula madura. Es un proceso de reemplazo celular. Una respuesta metaplsica a menudo ocurre con la irritacin e inflamacin crnicas. Esto origina un tejido ms resistente al agente externo por el reemplazo con clulas que son capaces de sobrevivir bajo circunstancias donde las clulas originales no podran sobrevivir. Sin embargo, los cambios celulares usualmente resultan en una prdida de la funcin, que era desempeada por las clulas originales que se perdieron y reemplazaron. Algunos ejemplos de metaplasia son: La condicin comn que una persona sufre de reflujo crnico del contenido cido del estmago hacia el esfago (esofagitis pptica por reflujo). Las clulas normales del esfago (epitelio escamoso) son sensibles al reflujo del cido y mueren. Entonces son reemplazadas con clulas columnares del estmago que son resistentes a la acidez. Esta condicin patolgica se conoce como esfago de Barrett. El cambio en las clulas de la trquea y los bronquios de los fumadores crnicos, de un epitelio columnar ciliado a un epitelio escamoso estratificado no ciliado. Los sitios de metaplasia frecuentemente son tambin sitios para transformaciones neoplsicas. El reemplazo de las clulas disminuye el mecanismo de defensa realizado por los cilios en el movimiento de partculas hacia arriba y afuera de la trquea. Con la cirrosis heptica, que es una condicin comn de los alcohlicos crnicos, las clulas hepticas normales son reemplazadas por tejido fibroso no funcional.

La displasia es una condicin de cambios celulares anormales o alteraciones en el crecimiento celular en los cuales las clulas son cambiadas estructuralmente en tamao, forma y apariencia original. Unas caractersticas comunes de las clulas displsicas es que su ncleo es ms grande de lo normal y tienen una velocidad de mitosis ms alta que los clulas predecesoras normales. Las causas de displasia incluyen la irritacin y la infeccin crnicas. En muchos casos, la displasia puede ser reversible si se elimina el agente causal. En otros casos, la displasia puede ser permanente y representa un cambio precanceroso. Un ejemplo de displasia son las clulas atpicas del cuello del tero que preceden al cncer cervical (del cuello de la matriz). El examen de rutina de las clulas del cuello uterino es la prueba de Papanicolaou, que detecta la displasia y el cncer cervical en fase temprana. El cncer puede ocurrir en el sitio del esfago de Barrett y en los bronquios de los fumadores crnicos (carcinoma broncognico de clulas escamosas).

Pgina 4 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

La anaplasia se refiere a las clulas que estn indiferenciadas. Estas tienen ncleos irregulares y estructuras celulares con diversas fases de mitosis (numerosas figuras mitticas). La anaplasia est asociada frecuentemente con malignidad y sirve como un criterio para graduar la agresividad de un cncer. Por ejemplo, un carcinoma anaplsico es aquel donde la apariencia celular ha cambiado de un tipo celular original bien diferenciado, a un tipo celular con ausencia de caractersticas normales de la clula original. En general, las clulas anaplsicas han perdido los controles celulares normales que regulan la divisin y la diferenciacin. La neoplasia es bsicamente un crecimiento nuevo de tejido y comnmente se le denomina como tumor. Hay dos tipos de neoplasia; benigna y maligna. La neoplasia maligna es el cncer. Como el cncer es un problema mdico muy importante y complejo, se tratar este asunto en una seccin por separado.

4.

DAO CELULAR Y REPARACIN DEL TEJIDO

El dao txico a las clulas puede causar la muerte individual de la clula y, si hay prdida suficiente de clulas, el resultado puede ser una falla del rgano o tejido, que conlleva finalmente a la muerte del organismo. Virtualmente, es imposible separar una discusin de toxicidad celular y toxicidad bioqumica. La mayora de los cambios celulares y muertes celulares observadas se deben a cambios bioqumicos especficos dentro de la clula o en el tejido vecino. Sin embargo, existen pocas situaciones donde un agente txico fsico o qumico puede ocasionar dao celular sin afectar realmente a un qumico especfico en la clula o en su membrana. Los agentes fsicos, como el calor y la radiacin, pueden daar una clula por coagulacin de sus contenidos. En este caso, no hay interacciones qumicas especficas. La afectacin del suministro de nutrientes (como la glucosa y el oxgeno) puede privar a la clula de materiales esenciales necesarios para la vida. La mayora de los efectos txicos, especialmente los debidos a xenobiticos, se deben a interacciones bioqumicas especficas sin causar dao identificable a una clula o a sus organelos. Algunos ejemplos son: Interferencia con un qumico que transmite un mensaje a travs de una sinapsis neuronal (por ejemplo, la inhibicin de la enzima colinesterasa por un plaguicida organofosforado). Cuando un qumico txico inhibe o reemplaza a otro qumico esencial (por ejemplo, el reemplazo de oxgeno de la hemoglobina por monxido de carbono).

El cuerpo humano es extremadamente complejo. Adems de los ms de 200 tipos diferentes de clulas y casi igual nmero de tejidos, literalmente existen miles de diferentes bioqumicos que pueden actuar solos o en concierto para mantener funcionando correctamente todas las funciones del cuerpo. Algunos tejidos tienen una gran capacidad de reparacin, como la mayora de los tejidos epiteliales. Otros tienen capacidad limitada o no tienen para regenerarse y repararse, como el tejido nervioso. La mayora de los rganos tienen una capacidad funcional de reserva para que puedan continuar desempeando su funcin corporal, aunque quizs un tanto disminuida. Un ejemplo es que la mitad del hgado de una persona puede ser daada y el organismo puede regenerar hgado nuevo suficiente (o reparar la seccin daada con un reemplazo fibroso) para mantener la mayor capacidad del hgado original. Otro ejemplo es la hipertrofia de un rin para asumir la capacidad perdida cuando el otro rin se ha perdido o ha sido extirpado quirrgicamente. El dao txico a las clulas y tejidos puede ser transitorio y no letal o, en casos severos, el dao puede causar la muerte de las clulas y de los tejidos. Hay cuatro puntos principales para la toxicidad celular o bioqumica:

Pgina 5 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

El tejido puede ser completamente reparado y regresar a la normalidad. El tejido puede ser incompletamente reparado pero es capaz de sostener su funcin con capacidad reducida. Muerte del organismo o la prdida completa de un tejido u rgano. En algunas instancias, el organismo puede continuar viviendo con ayuda de tratamiento mdico; por ejemplo, el reemplazo de insulina o transplante de rganos. Puede resultar un neoplasma o cncer, muchos de los cuales provocarn la muerte del organismo y slo algunos pueden ser curados con tratamiento mdico. Dao Celular Reversible

4.1

La respuesta de las clulas a una lesin txica puede ser transitoria y reversible una vez que el agente ha sido removido o se han hecho los cambios celulares compensatorios. En algunos casos regresa la capacidad completa de las clulas daadas. En otros casos, permanece un cierto grado de dao permanente con una capacidad celular o tisular disminuida. En adicin a los cambios celulares de adaptacin discutidos previamente, dos cambios comnmente encontrados estn asociados con exposiciones crnicas, edema celular y cambio en el metabolismo de los lpidos. El edema celular (que est asociado con hipertrofia) se debe a la hipoxia celular que daa la bomba de sodio-potasio de la membrana. Esto cambia el balance intracelular de electrolitos con un flujo mayor de fluidos hacia el interior de la clula, ocasionando el edema. El edema celular es reversible cuando la causa ha sido eliminada. El cambio graso es ms serio y ocurre con el dao celular severo. En esta situacin, la clula se ha daado y es incapaz de metabolizar adecuadamente los lpidos. El resultado es que se acumulan vacuolas pequeas de grasas que se dispersan en el citoplasma. Mientras el cambio graso puede ocurrir en varios rganos, habitualmente se observa ms en el hgado por el hecho de que la mayora de las grasas se sintetizan y metabolizan en las clulas hepticas. El cambio graso puede ser reversible pero es un proceso mucho ms lento que el edema celular. 4.2 Lesin Letal (muerte celular)

En muchas situaciones, el dao a la clula puede ser tan severo que la clula no puede sobrevivir. La muerte de la clula ocurre por dos formas: necrosis y apoptosis. La necrosis es una falla progresiva de los componentes esenciales de la clula, tanto metablicos como estructurales, y que usualmente estn en el citoplasma. La necrosis generalmente involucra un grupo de clulas continuas o bien ocurre a nivel tisular. El deterioro progresivo de la estructura y la funcin conlleva rpidamente a la muerte de la clula o necrosis celular. La apoptosis (referida como muerte celular programada) es un proceso de auto-destruccin del ncleo de la clula. La apoptosis es la muerte individual de una clula, en la cual las clulas muertas no son contiguas sino esparcidas por todo el tejido. La apoptosis es un proceso normal en la rotacin de las clulas que tienen una vida finita y mueren espontneamente. Durante el desarrollo embrionario, ciertas clulas son programadas para morir y no son reemplazadas, como las clulas entre cada dedo en desarrollo. En este caso, si las clulas programadas no mueren; el feto termina con los dedos incompletos o unidos por una membrana interdigital. Despus de la necrosis, el tejido intenta regenerarse con el mismo tipo de clulas que han muerto. Cuando el dao o lesin es mnimo, el tejido puede reemplazar efectivamente las clulas perdidas o daadas. En los tejidos daados severamente o en situaciones crnicas de largo plazo, la capacidad del tejido para regenerar los mismos tipos de clulas y estructura tisular puede sobrepasarse y entonces ocurre una reparacin imperfecta o diferente. Un ejemplo de esto ocurre en los alcohlicos

Pgina 6 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

que presentan un dao crnico al tejido heptico, y el organismo no puede reemplazar ms a los hepatocitos con hepatocitos, sino con tejido conectivo fibroso. Los fibrositos y la colgena reemplazan a los hepatocitos y a la estructura normal del hgado por un tejido cicatrizal. El tejido fibroso cicatrizal apuntala el dao pero no puede reemplazar la funcin del tejido heptico perdido. Con el cambio fibroso constante, la funcin heptica disminuye continuamente hasta que el hgado no puede mantener ms la homeostasis. El reemplazo fibroso del hgado se conoce como cirrosis.

5.

CNCER

Durante mucho tiempo, el cncer ha sido considerado una enfermedad celular, ya que los cnceres estn compuestos de clulas que crecen y proliferan sin restriccin en varias partes del cuerpo. Estos crecimientos de clulas cancerosas pueden reemplazar a las clulas o tejidos normales ocasionando severas malformaciones (como los cnceres de la piel y del hueso) y falla de los rganos internos, lo que conduce frecuentemente a la muerte. El desarrollo del cncer es un proceso demasiado complejo. Una vez que la clula ha iniciado su camino hacia el cncer, progresa por una serie de etapas, lo que continua mucho tiempo despus de que la causa inicial ha desaparecido Existen tantos tipos de cncer como existen tantos tipos diferentes de clulas en el organismo (ms de 100 tipos). Algunos tipos de clulas se dividen se reemplazan constantemente (como las clulas de la piel o de la sangre). Otros tipos de clulas rara vez o nunca se dividen (como las clulas del hueso y las neuronas). En las clulas existen mecanismos sofisticados para controlar cuando y como replicarse. El cncer ocurre cuando estos mecanismos se pierden y entonces tiene lugar la replicacin de una manera descontrolada y desordenada. 5.1 Terminologa del Cncer La terminologa asociada con el cncer puede ser confusa y ser utilizada de manera diferente entre el pblico y las comunidades mdicas. A continuacin se enlistan los trminos ms frecuentemente utilizados sobre cncer: Cncer: un tumor maligno que tiene la capacidad para dar metstasis o invadir los tejidos vecinos. Tumor: trmino general para un crecimiento descontrolado de clulas que empeoran progresivamente con el tiempo. Los tumores pueden ser benignos o malignos. Neoplasma: lo mismo que tumor. Neoplasia: crecimiento de tejido nuevo con proliferacin celular anormal o no regulada. Tumor Benigno: un tumor que no da metstasis o no invade a los tejidos vecinos. Tumor Maligno: un tumor que tiene la capacidad para dar metstasis o invadir los tejidos vecinos (lo mismo que cncer). Metstasis: capacidad para establecer crecimientos tumorales secundarios en un lugar nuevo, alejado del sitio original. Carcinognesis: la produccin de un carcinoma (cncer epitelial). A veces, carcinognesis es utilizado como un trmino general para la produccin de cualquier tipo de tumor.

Generalmente, la mayora de los tumores se denominan de acuerdo a un esquema de nomenclatura acordado internacionalmente, pero hay muchas excepciones. Los tumores se clasifican y se nombran basndose en: La clula o el tejido de origen. Si es benigno o maligno.

Pgina 7 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

La mayora de los tumores malignos caen dentro de una de dos categoras, carcinomas o sarcomas. Las mayores diferencias entre carcinomas y sarcomas se enlistan a continuacin:
Carcinoma Tumor maligno que se origina en el epitelio. La forma ms comn de cncer. Usualmente se disemina por el sistema linftico. Tumor maligno que se origina en el tejido conectivo o muscular. Habitualmente se disemina por el torrente sanguneo. Frecuentemente da metstasis a pulmn.

Sarcoma

5.2

Perodo de Latencia para el Desarrollo del Cncer

El cncer es una condicin crnica, que se desarrolla gradualmente en un perodo de tiempo, y se manifiesta como una manifestacin clnica muchos aos despus de la exposicin inicial a un cancergeno. A este perodo de tiempo se le denomina perodo de latencia, el cual es variable con el tipo de cncer y puede ser tan corto como unos pocos aos, o tan largo como hasta 30 aos. Por ejemplo, el perodo de latencia para la leucemia despus de una exposicin a benceno o a radiacin puede ser tan corto como de 2 a 5 aos. En contraste, el perodo de latencia puede ser de 20 a 30 aos para el cncer de la piel despus de una exposicin a arsnico, y el mesotelioma (cncer de la pleura) despus de la exposicin a asbestos (sobre todo del grupo de los anfboles, principalmente la crocidolita o asbesto azul). 5.3 Causas de Cncer Muchas sustancias qumicas industriales, farmacuticas y ambientales han sido identificadas como cancergenos potenciales por pruebas de laboratorio en animales. Los estudios epidemiolgicos en humanos han confirmado verdaderamente que muchos son tambin cancergenos en humanos. Sin embargo, mientras que es aparente que los qumicos y las radiaciones juegan un papel sustancial, parece que el estilo de vida y las infecciones son los factores mayores que conllevan la probabilidad de que una persona desarrolle cncer. Se considera que los factores del estilo de vida juegan un papel causal en ms del 75% de los casos de cncer. Las infecciones (como la hepatitis y el herpes simple) parecen estar asociados con alrededor del 10% de los casos de cncer.
Factores de Estilo de Vida Dieta Tabaquismo Comportamiento Sexual y Reproductivo Consumo del Alcohol Infecciones Exposiciones Ocupacionales Factores Geofsicos (incluyendo radiacin ionizante y UV) Contaminacin Iatrognicos (procedimientos mdicos y frmacos) Aditivos de Alimentos Productos Industriales Otros Porcentaje 35% 30% 7% 3% 10% 4% 3% 2% 1% < 1% < 1% 3%

Pgina 8 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

5.4

Patognesis del Cncer

La carcinognesis es referida como una enfermedad gentica multifactorial y multietpica. Todos los tumores conocidos estn compuestos de clulas con alteraciones genticas que las hacen comportarse de manera diferente de sus clulas progenitoras. El proceso de carcinognesis es muy complejo e impredecible, consiste de varias fases o etapas e involucra a mltiples eventos genticos (mutaciones) que tienen lugar en un perodo largo de tiempo (por lo menos 10 aos para la mayora de los tipos de cncer). Para que un tumor sea detectado, debe alcanzar un tamao de por lo menos un centmetro cbico (casi el tamao de un chcharo). Este pequeo tumor contiene de 100 a 1000 millones de clulas en ese momento. El desarrollo desde una simple clula hasta ese tamao tambin significa que la masa se ha duplicado por lo menos 30 veces. Durante el largo y activo perodo de proliferacin celular, las clulas cancerosas pueden volverse agresivas en su crecimiento y convertirse en un tipo celular menos diferenciado (no similar al tipo celular de origen). En el proceso de la carcinognesis, se identifican por lo menos tres fases principales: Iniciacin Promocin/ Conversin Progresin La fase de iniciacin consiste en la alteracin del DNA (mutacin) de una clula normal, lo cual es un cambio irreversible. La clula iniciada ha desarrollado una capacidad para el crecimiento individual y es indistinguible de las otras clulas similares en el tejido. El evento iniciador puede consistir en una exposicin nica a un agente cancergeno o, en otros casos, puede ser un efecto gentico hereditario. Un ejemplo es el retinoblastoma, en el cual los nios estn predispuestos a desarrollar el cncer y el defecto es transmitido a travs de generaciones sucesivas. La clula iniciada (ya sea hereditaria o una nueva clula mutada) puede permanecer latente (inactiva) por meses o aos y puede no desarrollar un caso de cncer clnico, a menos que ocurra un evento promotor.
Procesos Bsicos en la Carcinognesis Fases Operativas Iniciacin Promocin Conversin Mecanismos Bioqumicos
Mutacin Dao permanente al DNA Estimulacin del crecimiento de las clulas alteradas Mutacin Crecimiento descontrolado y expansin Mutacin Prdida completa del control celular

Apariencia Clnica
No hay cambio evidente Normalmente slo detectado por biopsia Tumor benigno Crecimiento expansivo Cncer Invasin y metstasis

Progresin

La fase de promocin/ conversin es el segundo paso en el proceso de carcinognesis, en el cual agentes especficos (llamados promotores) aumentan el mayor desarrollo de las clulas iniciadas. Los promotores a menudo, pero no siempre, interactan con el DNA de la clula e influencian la mayor expresin del DNA mutado de tal manera que la clula iniciada prolifera y avanza en el proceso de la carcinognesis. En esta etapa, el clon de clulas que est proliferando toma una forma

Pgina 9 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

compatible con un tumor benigno. La masa de clulas permanece como un grupo cohesivo y fsicamente se mantienen en contacto unas con otras. La progresin es el tercer paso reconocido y est asociado con el desarrollo de la clula iniciada hacia una poblacin de clulas biolgicamente malignas. En esta etapa, una porcin de las clulas del tumor benigno pueden convertirse a formas malignas, desarrollando un verdadero cncer. En esta etapa final, las clulas individuales pueden separarse, alejarse e iniciar nuevos clones de crecimientos distantes del sitio original del desarrollo del tumor. Esto es conocido como metstasis.

6.

NEUROTOXICIDAD

El sistema nervioso es muy complejo y los txicos pueden actuar en muchos puntos diferentes de este intrincado sistema. Esta seccin posiblemente no pueda describir en detalle la anatoma y fisiologa del sistema nervioso. Tal vez tampoco se pueda proporcionar informacin profunda de los muchos neurotxicos y neurotoxinas que hay en nuestro ambiente y de las vas delicadas que pueden daar del sistema nervioso o interferir con su funcin. Como el sistema nervioso inerva todas las reas del cuerpo, algunos efectos txicos pueden ser muy especficos y otros muy generalizados, y esto depende de si el txico ejerce o no su efecto en el sistema nervioso como rgano blanco. Antes de abordar la manera como los neurotxicos causan dao, veremos un repaso sencillo y bsico de la anatoma y fisiologa del sistema nervioso. 6.1 Anatoma y Fisiologa del Sistema Nervioso

El sistema nervioso tiene tres funciones bsicas. Primero, las clulas especializadas detectan la informacin sensorial del ambiente y transmiten esta informacin a otras partes del sistema nervioso. Segundo, dirige las funciones motoras del cuerpo, normalmente como respuesta a un estmulo sensorial; parte del sistema nervioso est involucrado en el procesamiento de la informacin. La tercera funcin es para integrar los procesos del pensamiento, aprendizaje y memoria. Todas estas funciones son potencialmente vulnerables a las acciones de los txicos. El sistema nervioso consiste de dos divisiones anatmicas fundamentales: El Sistema Nervioso Central (SNC); y El Sistema Nervioso Perifrico (SNP).

El Sistema Nervioso Central incluye al cerebro y a la mdula espinal. El SNC sirve como el centro de control, procesa y analiza la informacin recibida por los receptores sensoriales, y en respuesta emite una orden motora para controlar las funciones del cuerpo. El cerebro, que es el rgano ms complejo del organismo, est integrado estructuralmente por seis reas primarias:

Cerebro

Controla los procesos de pensamiento, inteligencia, memoria, sentidos y funciones motoras complejas. Transmite y procesa la informacin sensorial. Control de emociones, funciones autnomas y produccin de hormonas. Procesa la informacin auditiva y visual, y genera respuestas motoras involuntarias. Una va y centro de transmisin que tambin asiste en el control motor somtico y visceral

Diencfalo (tlamo, hipotlamo, hipfisis) Cerebro medio Protuberancia anular o Puente de Varolio

Pgina 10 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

Cerebelo Responsable de actividades motoras voluntarias e involuntarias basadas en la memoria y en los sentidos. Transmite informacin sensorial al resto del cerebro; regula funciones autnomas incluyendo la frecuencia cardiaca y la frecuencia respiratoria.

Mdula oblonga o bulbo raqudeo

El Sistema Nervioso Perifrico est integrado por todo el tejido nervioso fuera del SNC. El SNP contiene dos formas de nervios: los aferentes, que transmiten informacin sensorial hacia el SNC, y los nervios eferentes, que transmiten las rdenes motoras desde el SNC hacia varios msculos y glndulas. Los nervios eferentes estn organizados en dos sistemas. Uno es el sistema nervioso somtico (tambin conocido como sistema voluntario), que conduce la informacin motora a los msculos esquelticos. El segundo sistema eferente es el sistema nervioso autnomo, que conduce la informacin motora a los msculos lisos, al msculo cardiaco y a varias glndulas. La mayor diferencia entre estos dos sistemas es el control consciente. El sistema somtico est bajo nuestro control voluntario (por ejemplo, nosotros podemos mover nuestros brazos diciendo conscientemente a nuestros msculos que se contraigan). En contraste, nosotros no podemos controlar conscientemente al msculo liso del intestino, al msculo cardiaco o la secrecin de hormonas. Estas funciones son automticas e involuntarias y estn controladas por el sistema nervioso autnomo. 6.2 Clulas del Sistema Nervioso

En el sistema nervioso encontramos dos categoras de clulas: las neuronas y las clulas de la neuroglia. Las neuronas son las clulas nerviosas funcionales directamente responsables de la transmisin de la informacin hacia y desde el SNC para otras reas el cuerpo. Las clulas de la glia (tambin conocidas como neuroglia) proporcionan el soporte para el tejido neuronal, regulan el ambiente alrededor de las neuronas y protegen contra invasores extraos. Las neuronas comunican a todas las reas del cuerpo y estn presentes dentro del SNC y el SNP. Sirven para transmitir impulsos rpidos hacia y desde el cerebro y mdula espinal, a todos los tejidos y rganos del organismo. Como tal, son las clulas ms esenciales y su dao o muerte puede tener efectos crticos en las funciones del organismo y la vida. Cuando las neuronas mueren, no son reemplazadas. Conforme se pierden las neuronas, se pierden tambin ciertas funciones como la memoria, la capacidad para pensar, las reacciones rpidas, la coordinacin, la fuerza muscular y los sentidos especiales (vista, audicin, olfato, gusto y tacto). Si la prdida o dao neuronal es importante, pueden ocurrir trastornos severos y permanentes como la ceguera, parlisis y muerte. Una neurona est integrada por un cuerpo celular y dos tipos de extensiones: numerosas dendritas y un solo axn. Las dendritas estn especializadas para recibir la entrada de informacin y enviarla hacia el cuerpo celular de la neurona, a travs de la transmisin de cargas elctricas por el axn hacia una o ms uniones con otras neuronas o clulas musculares (conocidas como sinapsis). El axn puede extenderse por largas distancias, ms de un metro en algunos casos, para transmitir informacin de una parte del cuerpo a otra. Algunos axones estn envueltos con un recubrimiento de capas mltiples, conocidas como vainas de mielina, que ayudan a aislar al axn de los tejidos y fluidos circundantes, y previene que se escapen las cargas elctricas del axn. La informacin se transmite a lo largo de la red de neuronas entre el SNC, los receptores sensoriales y los efectores por una combinacin de impulsos elctricos y neurotransmisores qumicos. La

Pgina 11 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

informacin (cargas elctricas) se mueve desde las dendritas en direccin al cuerpo celular y despus hacia el axn. El mecanismo por el cual un impulso elctrico se mueve por la neurona es muy complejo. Cuando la neurona est en reposo, tiene un potencial elctrico interno negativo (potencial de membrana en reposo, que es de 85 milivoltios). Esto cambia cuando un neurotransmisor se une a una dendrita receptora. Los canales de protena de la membrana de la dendrita se abren permitiendo el movimiento de los qumicos cargados a travs de la membrana, lo cual crea una carga elctrica. La propagacin de un impulso elctrico (conocido como potencial de accin) procede a bajar al axn por una serie continua de aperturas y cierres de los canales y bombas de sodio-potasio. El potencial de accin se mueve como una onda desde un extremo (terminacin de la dendrita) hasta el extremo terminal del axn. Sin embargo, la carga elctrica no puede atravesar la brecha (sinapsis) entre el axn de una neurona y la dendrita o axn de otra neurona, y una conexin con una clula muscular (unin neuromuscular). La informacin se mueve a travs de la sinapsis por sustancias qumicas llamadas neurotransmisores. Las neuronas no hacen un contacto real entre ellas, sino que hay una brecha conocida como sinapsis. Conforme procede el impulso elctrico hacia arriba o abajo del axn, encuentra por lo menos una unin o sinapsis. Un impulso elctrico no puede pasar a travs de la sinapsis. En el extremo final de un axn hay una protuberancia sinptica que contiene sustancias qumicas conocidas como neurotransmisores. Los neurotransmisores se liberan de vesculas que se estimulan por un impulso que se proviene de la neurona presinptica. Los neurotransmisores difunden a travs de la unin sintica y se unen a los receptores de la membrana postsinptica. El conjunto neurotransmisor-receptor entonces inicia la generacin de un impulso en la siguiente neurona o clula efectora; por ejemplo, una clula muscular o clula secretora. Despus de que el impulso se ha sido iniciado de nuevo, el conjunto neurotransmisor-receptor debe inactivarse, de lo contrario se generarn impulsos continuos hacia arriba y abajo del impulso original. Esta inactivacin es efectuada por enzimas que sirven para romper o interrumpir el conjunto en el momento preciso, y slo despus de que se ha generado el impulso exacto. Existen varios tipos de neurotransmisores y sus enzimas inactivadoras respectivas. Uno de los mayores neurotransmisores es la acetilcolina, con la acetilcolinesterasa como su inactivador especfico. Hay ms de 50 neurotransmisores conocidos, aunque slo se comprenden razonablemente los siguientes: Acetilcolina Norepinefrina (noradrenalina) Serotonina cido Gamma Aminobutrico (GAMA) Las neuronas se clasifican por su funcin en tres tipos: Las Neuronas Sensoriales (neuronas aferentes) llevan informacin desde los receptores sensoriales (habitualmente procesados por la neurona) hacia el SNC. Algunos receptores sensoriales detectan cambios externos como la temperatura, presin y los sentidos del tacto y de la visin. Otros vigilan los cambios internos como el equilibrio, la posicin muscular, el gusto, la presin profunda y el dolor.

Pgina 12 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

Las Neuronas Motoras (neuronas eferentes o efectoras) transmiten informacin desde el SNC hasta los efectores terminales de otros rganos. Las neuronas motoras son las neuronas eferentes tanto del sistema somtico como del sistema nervioso autnomo. Las interneuronas (asociacin de neuronas) estn localizadas slo en el SNC y proporcionan las conexiones entre las neuronas sensoriales y motoras. Estas pueden llevar tanto impulsos sensoriales como impulsos motores. Estn involucradas en los reflejos espinales (arcos reflejo), anlisis de una entrada sensorial y coordinacin de impulsos motores. Tambin juegan un papel muy importante en la memoria y en la capacidad de pensamiento y aprendizaje. Las clulas de la neuroglia son importantes ya que proporcionan una estructura para las neuronas, las protegen contra organismos invasores externos y les mantienen un ambiente favorable (nutrientes, suministro de oxgeno, etc.). Las neuronas estn altamente especializadas y no tienen todos los organelos celulares habituales que les proporcionen la misma capacidad de soporte de vida. Las neuronas son altamente dependientes de las clulas de neuroglia para su funcin y sobrevivencia. Por ejemplo, las neuronas tienen una capacidad limitada de almacenamiento de oxgeno y esto las hace extremadamente sensibles a las bajas de oxgeno (hipoxia, anoxia) y pueden morir en pocos minutos. Los tipos de clulas de neuroglia se describen a continuacin: Los astrocitos son clulas grandes, slo en el SNC, y mantienen la barrera hemato-enceflica que controla la entrada de fluidos y sustancias provenientes del sistema circulatorio al interior del SNC. Tambin proporcionan una rigidez a la estructura del cerebro. Las clulas de Scwann y oligodendrocitos se envuelven por s mismos alrededor de algunos axones para formar la mielina, la cual sirve como un aislante. Las neuronas mielinizadas normalmente transmiten impulsos a gran velocidad, como los que se necesitan en las neuronas motoras. La prdida de la mielina (desmielinizacin) causa una disfuncin de estas clulas. La microglia son clulas pequeas, mviles y fagocticas. El SNC est baado por un lquido especial llamado lquido cefalorraqudeo (LCR), el cual es producido por las clulas ependimales. 6.3 Efectos y Dao Txico al Sistema Nervioso

El sistema nervioso es muy vulnerable a los agentes txicos ya que las sustancias qumicas que interactan con las neuronas pueden cambiar los voltajes crticos, los cuales deben mantenerse cuidadosamente. Sin embargo, la mayor parte del SNC est protegida por una barrera anatmica entre las neuronas y los vasos sanguneos, conocida como barrera hematoenceflica. La mayora de los cambios significativos consisten en uniones estrechas entre las clulas endoteliales de los vasos sanguneos en el SNC y la presencia de astrocitos alrededor de los vasos sanguneos. Esto previene la difusin de los qumicos fuera de los vasos sanguneos hacia los fluidos intracelulares, excepto por molculas pequeas, liposolubles no polares. Existen mecanismos especficos para transportar nutrientes esenciales (como la glucosa, aminocidos y iones) hacia el cerebro. Otro mecanismo de defensa dentro del cerebro para las sustancias que pasan a travs de la barrera vascular es la presencia de enzimas metablicas. Ciertas enzimas destoxificantes, como la monoamino-oxidasa, pueden biotransformar muchas sustancias qumicas a formas menos txicas tan pronto como entran en el lquido intercelular. Los tipos bsicos de cambios debidos a txicos pueden dividirse en tres categoras sensoriales, motores e interneuronales dependiendo del tipo de dao sostenido. Puede ocurrir un dao a los receptores sensoriales y a las neuronas sensoriales, que puede afectar los sentidos bsicos de presin, temperatura, visin, audicin, gusto, olfato, tacto y dolor. Por ejemplo, la intoxicacin por metales pesados (especialmente por plomo y mercurio) puede

Pgina 13 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

ocasionar sordera y prdida de la visin. Varios qumicos, como las sales inorgnicas y los compuestos organofosforados, pueden causar una prdida de las funciones sensoriales. El dao a las neuronas motoras puede causar debilidad y parlisis. La hidracida isonicotnica o isoniacida (utilizada pata el tratamiento de la tuberculosis) puede causar dicho dao. El dao interneuronal puede ocasionar deficiencias en el aprendizaje, prdida de la memoria, incoordinacin y condiciones emocionales. Los niveles bajos de mercurio inorgnico y monxido de carbono pueden causar depresin y prdida de la memoria. El dao txico al sistema nervioso ocurre por los siguientes mecanismos bsicos: Dao directo y muerte de las neuronas y clulas de neuroglia. Interferencia con la transmisin de los impulsos elctricos. 6.3.1 Interferencia con la neurotransmisin qumica. Muerte de las Neuronas y Clulas de Neuroglia

La causa ms comn de muerte de las neuronas y clulas de neuroglia es la interferencia con el oxgeno, ya sea por anoxia (aporte inadecuado de oxgeno a las clulas) o por incapacidad de las clulas para utilizar el oxgeno. La anoxia puede resultar por una disminucin en la capacidad de la sangre para suministrar oxgeno a los tejidos (por una alteracin de la hemoglobina o por una circulacin disminuida), o por un problema de la clula para utilizar el oxgeno (como la inhibicin del sistema citocromo-oxidasa). Por ejemplo, el monxido de carbono y el nitrito de sodio pueden unirse a la hemoglobina haciendo que la sangre sea incapaz de transportar oxgeno a los tejidos. El cianuro de hidrgeno y el sulfuro de hidrgeno pueden penetrar la barrera hemato-enceflica y ser tomados rpidamente por las neuronas y las clulas de neuroglia. Otro ejemplo es el fluoroacetato de sodio (comnmente conocido como Compuesto 1080, que es un raticida) que inhibe a una enzima celular (aconitasa). Estos qumicos interfieren con el metabolismo celular y evita que las clulas nerviosas sean capaces de utilizar el oxgeno. Este tipo de anoxia se conoce como anoxia histotxica. Las neuronas estn entre las clulas ms sensibles del organismo a una oxigenacin inadecuada. La disminucin de oxgeno por unos pocos minutos es suficiente para causar cambios irreparables que conducen a la muerte de las neuronas. Otros neurotxicos que son conocidos por daar directamente o matar neuronas son: Plomo Mercurio Arsnico Algunos disolventes halogenados industriales, incluyendo el metanol Glutamato (un aminocido en algunos productos alimenticios) Trimetil estao MPTP (un contaminante de las drogas callejeras parecidas a la herona) Mientras algunos agentes neurotxicos afectan a neuronas en todo el cuerpo, otros son muy selectivos. Por ejemplo, el metanol afecta especficamente al nervio ptico, la retina y las clulas ganglionares relacionadas. El trimetil estao mata neuronas en el hipocampo, que es una regin del cerebro. El MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) es un compuesto que puede ser creado durante la produccin de herona sinttica. Es altamente neurotxico y puede producir un

Pgina 14 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

sndrome virtualmente idntico a la enfermedad de Parkinson porque daa a las neuronas en un rea del cerebro medio (sustancia nigra), y estas neuronas secretan dopamina. Otros agentes pueden degradar la funcin de la neurona porque disminuyen su capacidad para sintetizar protenas, mismas que son necesarias para el funcionamiento normal de la neurona. Los compuestos orgnicos de mercurio ejercen su efecto txico de esta manera. Con algunos txicos y toxinas, slo se afecta una porcin de la neurona. Si muere el cuerpo celular, la neurona entera morir. Algunos txicos pueden causar la muerte o la prdida de una porcin de las dendritas o del axn, mientras que la clula sobrevive pero con una disminucin o prdida total de su funcin. Comnmente los axones empiezan a morir por su extremo ms distal, con necrosis que progresa lentamente hacia el cuerpo celular. Algunas sustancias organofosforadas (incluyendo los plaguicidas) causan esta axonopata distal. El mecanismo de esta muerte en retroceso no est claro pero puede estar relacionado con la inhibicin de una enzima (estearasa neurotxica) dentro del axn. Otros qumicos bien conocidos que pueden ocasionar axonopata distal son: etanol, disulfuro de carbono, arsnico, etilenglicol y acrilamida.

6.3.2

Interferencia con la Transmisin Elctrica

Existen dos mecanismos bsicos por los que una sustancia qumica extraa puede interrumpir o interferir con la propagacin del potencial elctrico (impulso) que baja por el axn hacia la unin sinptica. Uno es interferir con el movimiento del potencial de accin que viaja por el axn intacto. El otro mecanismo es causar un dao estructural al axn o a su recubrimiento de mielina. Sin un axn intacto, no es posible la transmisin de un potencial elctrico. La interrupcin de la propagacin del potencial elctrico es causada por agentes que pueden bloquear o interferir con los canales de sodio y potasio y con la bomba de sodio-potasio. Esto interrumpir de manera dbil, lenta o completamente el movimiento del impulso elctrico. Muchas neurotoxinas y agentes neurotxicos ejercen su toxicidad por este mecanismo. La tetrodotoxina (una toxina en las ranas, algunos peces y otros invertebrados) y la saxitoxina (una causa de intoxicacin o envenenamiento por mariscos) bloquea los canales de sodio. La batraco o batraciotoxina (toxina de las ranas de Amrica del Sur, utilizada como veneno para flechas) y algunos plaguicidas (DDT y piretroides) incrementan la permeabilidad de la membrana de la neurona evitando el cierre de los canales de sodio, lo que conduce a disparos repetitivos de la carga elctrica y a un impulso exagerado. Algunos qumicos pueden producir desmielinizacin. Muchos axones (especialmente del SNP) estn envueltos con una capa protectora de mielina que acta como aislante y restringe el impulso elctrico dentro del axn. Los agentes que daan selectivamente estas capas de mielina, alteran o interrumpen la conduccin de los impulsos neuronales de alta velocidad. La prdida de una porcin de mielina puede permitir el escape del impulso elctrico al tejido circundante de la neurona, de tal manera que el impulso no alcanza la sinapsis con la intensidad adecuada. El algunas enfermedades, como la Esclerosis Mltiple y la Enfermedad de Lou Gehrig (Esclerosis Lateral Amiotrfica), hay una prdida de la mielina, lo que ocasiona parlisis y prdida de la funcin sensorial y motora. Se sabe que cierto nmero de sustancias qumicas causan desmielinizacin. La toxina diftrica produce prdida de mielina porque interfiere con la produccin de protenas por las clulas de Schwann, que son las que producen y mantienen la mielina en el SNP. El trietil estao (utilizado como un biocida, conservador y estabilizador de polmeros) interrumpe las vainas de mielina alrededor de los nervios perifricos. El plomo tambin produce prdida de mielina alrededor de los axones motores perifricos.

Pgina 15 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

6.3.3

Interferencia con la Neurotransmisin Qumica

La disfuncin sinptica es un mecanismo comn para la toxicidad de una gran variedad de sustancias qumicas. Como ya vimos, hay dos tipos de sinapsis: aquellas entre dos neuronas (el axn de una neurona y las dendritas de otra), y aquellas entre una neurona y una clula muscular o una glndula. El mecanismo bsico para la transmisin qumica es el mismo. La diferencia mayor es que el neurotransmisor qumico entre una neurona y una clula muscular es la acetilcolina, mientras que hay varios tipos de neurotransmisores qumicos involucrados entre las neuronas, dependiendo del sitio del sistema nervioso donde est localizada la sinapsis. Existen cuatro pasos bsicos relacionados con la neurotransmisin en la sinapsis: Sntesis y almacenamiento del neurotransmisor (protuberancia sinptica del axn). Liberacin del neurotransmisor (protuberancia sinptica con movimiento a travs de la hendidura sinptica). Activacin del receptor (membrana efectora). Inactivacin del neurotransmisor (la enzima neutraliza al neurotransmisor deteniendo la induccin del potencial de accin).

La llegada del potencial de accin a la protuberancia sinptica inicia una serie de eventos que culminan en la liberacin del neurotransmisor qumico de sus depsitos de almacenamiento (vesculas). Despus de que el neurotransmisor difunde a travs de la hendidura sinptica, se une a un receptor (macromolcula rodeada por membrana) en el lado postsinptico. Esta unin hace que se abra el canal de iones, cambiando el potencial de membrana de la neurona postsinptica, o del msculo o glndula. Esto inicia el proceso de la formacin del impulso o potencial de accin en la siguiente neurona o clula receptora. Este conjunto transmisor-receptor debe ser inactivado, de lo contrario los canales permanecern abiertos con un impulso continuo. De esta manera se termina la accin del transmisor. Esto se logra por enzimas especficas que pueden romper el vnculo y el receptor de membrana regresa a su estado de reposo. Hay medicamentos, drogas y qumicos ambientales que pueden interactuar en puntos especficos de este proceso para cambiar la neurotransmisin. Dependiendo de donde y como acten los xenobiticos, el resultado puede ser un aumento o una disminucin de la neurotransmisin. Muchos frmacos (como los tranquilizantes, sedantes, estimulantes, beta-bloqueadores) se utilizan para corregir los desajustes en la neurotransmisin (como ocurre en la depresin, ansiedad y la debilidad muscular cardiaca). El modo de accin de algunos analgsicos es bloquear los receptores para evitar la transmisin de las sensaciones dolorosas al cerebro. Existen muchas otras ms situaciones en que se utilizan medicamentos para modificar la neurotransmisin. La lista de neurotoxinas es larga y variada, por lo que slo se presentan algunos ejemplos para mostrar los mecanismos: La Bungarotoxina (un veneno potente de serpientes elpidos, como las cobras, bngaros, mambas y corales) evita la liberacin de neurotransmisores. El veneno de escorpin potencia la liberacin de un neurotransmisor (acetilcolina). El veneno de la araa capulina (viuda negra) causa una liberacin explosiva de neurotransmisores. La toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina en las uniones neuromusculares. La atropina bloquea los receptores de acetilcolina. La estricnina inhibe el neurotransmisor glicina en los sitios postsinpticos, lo que resulta en un nivel aumentado de excitabilidad neuronal en el SNC.

Pgina 16 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

La nicotina bloquea los receptores de acetilcolina.

Un tipo particularmente importante de neurotoxicidad es la inhibicin de la acetilcolinesterasa o colinesterasa (se aceptan ambos trminos). La funcin especfica de la colinesterasa es detener la accin de la acetilcolina una vez que se ha unido a un receptor y ha iniciado el potencial de accin en la segunda neurona o en las uniones neuromuscular o glandular. Si el conjunto acetilcolinareceptor no es inactivado, la estimulacin continua llevar a la parlisis y la muerte. Muchas sustancias qumicas comnmente utilizadas, especialmente plaguicidas organofosforados y carbamatos, intoxican a los mamferos por este mecanismo. Los gases militares nerviosos (gases que se utilizan con fines de guerra) tambin son inhibidores de la colinesterasa. La acetilcolina es un neurotransmisor comn, responsable de la transmisin en todas las uniones neuromusculares y glandulares, as como en muchas sinapsis dentro del SNC. La complejidad de la secuencia de eventos que tienen lugar en una sinapsis colinrgica tpica son los siguientes:
Paso 1 El impulso elctrico llega a la protuberancia sinptica y despolariza la membrana y la terminacin presinpticas. Las vesculas sinpticas liberan acetilcolina (ACo). Los iones de calcio entran al citoplasma de la protuberancia sinptica. Las vesculas sinpticas liberan ACo. La liberacin de ACo se detiene conforme los iones de calcio se remueven de la protuberancia sinptica. La ACo liberada difunde a travs de la hendidura sinptica y se une a los receptores en la membrana postsinptica. Los receptores regulados qumicamente causan una despolarizacin gradual de la superficie postsinptica que despus se transmite hacia abajo del axn o hacia la clula efectora. La ACo es fragmentada por la acetilcolinesterasa en colina y acetato, los cuales se reutilizan para formar ms ACo, que se almacena en las vesculas sinpticas para su uso posterior.

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Como hemos visto, el sistema nervioso es el sistema ms complejo del organismo. An hay muchas lagunas que no entendemos, as como tambin hay muchos neurotxicos y neurotoxinas de las cuales se sabe poco. Lo que si es un hecho es que los txicos y toxinas ms potentes son los que actan sobre el sistema nervioso, en cantidades extremadamente pequeas y que son suficientes para causar la muerte.

Pgina 17 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

7.

MECANISMOS GENERALES DE TOXICODINAMIA

Como hemos visto al principio, la toxicodinamia estudia el mecanismo de accin de los txicos con los sistemas biolgicos, a partir del cual se producen los efectos adversos sobre el organismo. A continuacin se mencionan los mecanismos generales de accin txica: 7.1 Interferencia con el Oxgeno a) Desplazamiento del oxgeno de la hemoglobina: el monxido de carbono se combina con la Hb y, por su afinidad de 210 veces superior al oxgeno, desplaza a ste produciendo hipoxia, y sta a su vez provoca las alteraciones generales que le son propias. b) Incapacidad de la hemoglobina para fijar el oxgeno: algunas sustancias oxidantes como anilinas, gases nitrosos, nitratos, nitritos, quinonas, clorobenceno, etc., oxidan al hierro ferroso (Fe++) a hierro frrico (Fe+++) produciendo incapacidad de la hemoglobina para fijar el oxgeno. c) Inhibicin del sistema citocromo-oxidasa: el cianuro ejerce esta accin, impidiendo que el oxgeno sea utilizado por la clula.

7.2

Inhibicin de Sistemas Enzimticos a) Inhibicin irreversible de las colinesterasas: los organofosforados, a partir de su nitrgeno cuaternario (+), atraen el sitio esterico (-) de la colinesterasa estableciendo una unin covalente, lo que impide su accin fisiolgica causando acumulacin de la acetilcolina. La enzima fosforilada es ms o menos estable, dependiendo de la estructura del ster organofosforado. b) Inhibicin reversible de las colinesterasas: los carbamatos, por el mismo mecanismo, forman enlaces menos estables con la colinesterasa, que se deshacen espontneamente en minutos u horas. c) Inhibicin de enzimas con grupos sulfhidrilos (SH-): el plomo forma enlaces covalentes con los grupos SH- de las protenas y enzimas del grupo HEMO. Se traduce en aumento de protoporfirina, disminucin de la deshidratasa del cido delta-aminolevulnico y aumento de coproporfirinas urinarias, entre otras. d) Desacoplamiento reversible de enzimas: el dinitrofenol y el dinitro-orto-cresol.

7.3

Bloqueo Enzimtico por Inhibicin de Activador o Cofactor. a) Inhibicin de enzimas de cofactores y grupos tioles: el arsnico trivalente (As+++) al unirse a los grupos SH- inhibe las reacciones de descarboxilacin oxidativa de los cidos cetnicos (principalmente el pirvico), etapa esencial del metabolismo oxidativo, acumulndose el cido pirvico. b) Sntesis letal: el fluoroacetato de sodio (1080) se comporta como una molcula de cido actico y se integra al ciclo de Krebs transformndose en cido fluoroctrico, el cual inhibe la aconitasa y bloquea la transformacin de cido ctrico a isoctrico. Se acumula cido ctrico en el organismo.

Pgina 18 de 19

Toxicologa Industrial 3 Parte - Toxicodinamia

7.4

Estimulacin de la Actividad Enzimtica. a) El hexaclorobenceno aumenta la sntesis del cido alfa-amino- levulnico y otros precursores del HEM, saturando a esta va y acumulando productos secundarios, como las porfirinas (porfiria heptica). b) El diclorodifenil-tricloroetano (DDT) y el etanol estimulan sus propios ciclos de biotransformacin.

7.5

Remocin de Metales Esenciales Los tiocarbamatos utilizados como plaguicidas y el ditiocarbamato como agente vulcanizador y antioxidante, al igual que los quelantes tiene la capacidad de quelar el cobre de la enzima deshidrogenasa aldehdica, responsable del paso de acetaldehdo a cido actico. En estas condiciones, si un trabajador expuesto ha ingerido alcohol sufre un "efecto antabuse".

7.6

Hemlisis Los surfactantes, los derivados de la hidrazina, el cobre, los cellosolves y la arsina.

7.7

Efectos Varios a) Formacin de iones: el paraquat y las radiaciones.

b) Hipersusceptibilidad: en individuos con deficiencia congnita de la glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa que mantiene el glutatin reducido (GSH), el cual es necesario para la integridad de la membrana del eritrocito, si se exponen a compuestos que catalizan la oxidacin del GSH (sulfanilidas, acetanilidas, naftaleno), se produce hemlisis.

Pgina 19 de 19