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GRANULOMA EOSINOFLICO FELINO Llus Ferrer Departament de Medicina i Cirurgia Animals, Facultat de Veterinaria, Hospital Clnico Veterinario - Servicio

de Dermatologa, Universitat Autnoma de Barcelona, ESPAA

1. Introduccin A pesar de la proximidad filogentica y de las obvias similitudes anatmicas entre el perro y el gato, la dermatologa canina y felina son bien diferentes. En primer lugar, las manifestaciones clnicopatolgicas de las diferentes enfermedades son muy distintas. As, no se expresa igual, por ejemplo, la dermatitis alrgica a la picadura de pulga en el perro que en el gato, ni se asemejan el pnfigo foliceo canino y el felino. En segundo lugar, las prevalencias de los distintos procesos son muy diferentes. En el perro, por ejemplo, las foliculitis bacterianas son muy frecuentes y, por el contrario, en el gato son muy raras. Y, en tercer lugar, existen entidades clinicopatolgicas propias de cada especie, no compartidas por la otra. Llamamos dermatosis eosinoflicas felinas a un conjunto de enfermedades de la piel del gato caracterizadas histolgicamente por una reaccin inflamatoria eosinoflica. El principal grupo incluido en esta clasificacin es el llamado complejo del granuloma eosinoflico (CGE). Antes de adentrarnos en los diferentes aspectos de la enfermedad convendra definir lo que entendemos bajo el ttulo CGE. El trmino CGE, acuado hace ms de 20 aos por Danny Scott, el famoso dermatlogo de Cornell (USA), define un cuadro clinicopatolgico caracterizado por: i) ii) Clnicamente: ppulas o placas induradas y eritematosas o lceras, con prurito variable. Histopatolgicamente: dermatitis perivascular a intersticial eosinoflica con formacin de figuras en llama

La clsica divisin del CGE en tres entidades (placa eosinoflica, granuloma eosinoflico y lcera indolente) no aporta mucho valor y s cierta confusin (la clasificacin mezcla criterios clnicos e histopatolgicos de forma no consistente), y posiblemente sea ms clarificador evitarla. 2. Etiopatogenia De forma muy resumida, podemos afirmar que el CGE es un patrn de reaccin mucocutneo ms que una enfermedad. Patrn de reaccin que se desencadena, en la gran mayora de casos, por un proceso de hipersensibilidad frente a antgenos ambientales, alimentarios o de artrpodos. Sin duda alguna, como en todas las reacciones de hipersensibilidad, la gentica juega un papel esencial en la etiopatogenia del CGE y es esto lo que explicara que, frente a la misma agresin, la respuesta de los diferentes gatos sea distinta y slo algunos desarrollen un GE. En este sentido, no hay que olvidar que un grupo de investigadores consigui desarrollar una colonia de gatos SPF (specific pathogen free) con gran incidencia de granulomas eosinoflicos, lo que reforzaba la importancia de la gentica en la aparicin de GE. Sin embargo, en estos animales, las lesiones tendan a aparecer

en primavera y verano, lo cual sugera la presencia tambin de posibles agentes desencadenantes ambientales. Se han propuesto otras muchas causas para el CGE (virus, bacterias, reacciones autoinmunes, traumatismos crnicos), sin que, sin embargo, en ningn caso se haya podido demostrar de forma fehaciente la relacin causal. Ahora bien, de los datos publicados se puede concluir que es ms que posible que, en animales con predisposicin gentica, se pueda desencadenar el proceso por causas diferentes a las alrgicas, sin bien estas ltimas son las ms frecuentes. Entender la patogenia del CGE requerir entender la biologa de los polimorfonucleares eosinfilos, una de las clulas menos conocidas de los mamferos. Histricamente se ha asociado los eosinfilos a la defensa contra infestaciones por helmintos. Sin embargo, es posible que esta no sea su principal funcin. Cada vez aparecen ms publicaciones que demuestran el papel de los eosinfilos como clulas efectoras capaces de producir dao tisular en reacciones inmunomediadas. En general, parece que los eosinfilos, en el marco de una reaccin inmunitaria de tipo T-helper 2, abandonan los vasos guiados por sustancias quimiotcticas y alcanzan los tejidos. En el tejido se activan mediante estimulacin de receptores de membrana y pueden sobrevivir das o semanas. Los eosinfilos activados liberan citoquinas pro-inflamatorias e inmunomoduladoras, y otros mediadores inflamatorios. Adems, son capaces de liberar el contenido de sus grnulos: un conjunto de protenas catinicas citotxicas entre las que destaca la major basic protein (MBP), la peroxidasa de eosinfilos (EP), la protena catnica de eosinfilos (ECP) y la neurotoxina derinada del eosinfilo (EDN). Son estas protenas granulares las que tienen actividad txica frente a helmintos, protozoos, bacterias, RNA virus y clulas neoplsicas. Tambin son estas protenas, en gran medida, responsables de la lesin tisular que se produce cuando se acumulan, activan y degranulan eosinfilos en una zona, como ocurre en el CGE. El CGE es muy similar a la entidad clnica denominada sndrome de Wells de las personas. La causa, por lo que se conoce, es tambin similar: una predisposicin gentica junto a la picadura de artrpodos (pulgas, garrapatas,) o a una endoparasitosis (ascaris). Los pacientes de sndrome de Wells desarrollan ppulas y placas slidas, pruriginosas y recidivantes en las extremidades. La histopatologa es muy similar (dermatitis eosinoflica con figuras en llama) y la mejor respuesta teraputica se obtiene con los glucocorticoides. 3. Cuadro clnico EL CGE puede presentarse en gatos de cualquier edad, sexo y raza. Aunque varios autores han sugerido la existencia de predisposiciones diversas, lo nico que parece claro es que es ms frecuente en gatos jvenes (en los cinco primeros aos de vida). Los animales no presentan signos clnicos generales aparte de las lesiones dermatolgicas. El prurito es variable: en ocasiones las lesiones son extraordinariamente pruriginosas y el gato se las lame de forma constante; en otras el prurito es bajo o nulo. En la forma papular (placas y granulomas lineales en la terminologa clsica) aparecen placas y ppulas eritematosas o amarillentas, aplanadas, slidas, de tamao variable y en ocasiones (no siempre) alopcicas. A veces las lesiones son nicas y en otras son mltiples. Las lesiones nicas (suelen ser placas) pueden

presentarse en cualquier parte del cuerpo, includos el labio inferior, la mucosa oral y los cojinetes plantares. Las lesiones mltiples suelen ser coalescentes y se localizan, preferentemente en el abdomen, en la regin inguinal, en los flancos y en la regin posterior de los muslos. En esta ltima localizacin frecuentemente las ppulas y placas adoptan una distribucin lineal (granuloma lineal), para la cual no se ha encontrado una explicacin convincente. En prurito en todas estas formas oscila de moderado a muy intenso. En la forma ulcerativa del CGE (lcera indolente) aparecen lceras de pocos cm de dimetro, amarillentas o marronceas, situadas en el labio superior (zona media o zona prxima al canino). No hay prurito ni dolor, ni tampoco sangran. El curso del proceso es variable. A veces aparecen las lesiones y persisten hasta que se tratan adecuadamente. En otras ocasiones espontneamente desaparecen y en otros casos presentan un curso recurrente. 4. Diagnstico El diagnstico del CGE comprende, por una parte la identificacin de que el animal presenta un CGE y, por otra, la eventual identificacin de la causa desencadenante; lo cual no siempre es posible. La confirmacin de que el animal padece un GE se realiza a partir de la historia, del cuadro clnico, de algunas pruebas de rutina para descartar procesos comunes en el gato y del estudio histopatolgico. Cuando un paciente presenta lesiones compatibles con un GE es preciso realizar: i) ii) Raspados cutneos y exmenes microscpicos de pelos, escamas y cerumen para descartar la presencia de caros Exmenes citolgicos de las lesiones (improntas y aspiraciones con aguja fina), para confirmar que se trata de un proceso inflamatorio y no neoplsico, detectar eventuales microorganismos y , tal vez, identificar eosinfilos, lo cual apunta al CGE. Una biopsia y su posterior estudio histopatolgico. Durante la anestesia para la toma de la biopsia es conveniente extraer sangre para realizar un hemograma (en fases iniciales del CGE se detecta eosinofilia, ms adelante desaparece) y, dependiendo del caso, realizar tomas de muestras para cultivos micolgicos o bacterianos. Tambin en funcin del cuadro clnico puede estar indicado realizar un perfil bioqumico srico o una prueba para detectar infecciones con retrovirus felinos (FeLV, FIV).

iii) iv)

v)

Hasta hace poco ha habido una cierta confusin respecto de las caractersticas histopatolgicas de las tres entidades. Las descripciones iniciales las diferenciaban, pero ahora se sabe que las tres entidades son indistinguibles histolgicamente y probablemente las diferencias descritas correspondan a diferentes etapas de evolucin del proceso inflamatorio. La caracterstica fundamental, que se aprecia en las tres formas en una inflamacin de tipo eosinoflico con la presencia de focos de degranulacin de eosinfilos (figuras en llama). Aparecen tambin reacciones granulomatosas y zonas de fibrosis, en diferentes etapas. As, histolgicamente el CGE se caracteriza por una hiperplasia epitelial con focos variables de espongiosis y exocitosis de eosinfilos y zonas de erosin o ulceracin.

En la dermis se observa un infiltrado inflamatorio de perivascular a intersticial en el que abundan los histiocitos, los linfocitos y los mastocitos y el nmero de eosinfilos es variable (probablemente disminuye con la cronificacin). Tambin se observan en la dermis las caractersticas figuras en llama: depsitos de un material amorfo eosinoflico que probablemnte corresponde a eosinfilos degenerados y a protenas liberadas por los eosinfilos (MBP, ECP), con algunas fibras de colgeno atrapadas en su interior. En lesiones crnicas las figuras en llama pueden aparecer rodeadas por macrfagos y clulas gigantes (reaccin de cuerpo extrao). Tambin se observan ocasionalmente foliculitis-furunculosis eosinoflicas necrotizantes. 5. Abordaje teraputico

Aunque hay muchos protocolos de tratamiento del CGE publicados, ninguno proviene de un buen estudio doble ciego en un amplio nmero de casos y la mayora son pequeos estudios prospectivos o impresiones de diferentes clnicos. En cualquier caso, como alguna terapia hay que realizar, nos referiremos aqu a los tratamientos ms comunes y en especial al protocolo que utilizamos en el Hospital Clnico Veterinario de la UAB. Si el animal esta parasitado por pulgas, lo ha estado, o se sospecha que pueda estarlo, lo ms conveniente es realizar, en primer lugar un plan de control de pulgas (adulticida ms lufenuron, por ejemplo). En esta primera etapa si el animal tiene fuerte prurito se puede administrar un antibitico (en especial si en la citologa se han observado numerosas formas bacterianas; amoxicilina-cido clavulnico, cefalexina o enrofloxacina son las mejores opciones). Si se observa una mejora, se mantiene el control de pulgas y se observa la evolucin. En algunos casos el proceso no reaparece lo que sugiere que la causa primera era la infestacin-alergia a les pulgas. Si no hay mejora o no haba indicios de parasitacin por pulgas (los propietarios ya hacan control) se puede iniciar la corticoterapia. En la fase inicial se recomienda prednisolona (1-2 mg/kg/12 horas, PO) o acetato de metilprednisolona (4-5 mg/kg, SC-IM). La triamcinolona (0.5 mg/kg/24h) o la dexametasona (0.1-0.2 mg/kg/24h) deben reservarse para casos refractarios. En muchas ocasiones las lesiones desaparecen, bien para siempre o bien por largos periodos de tiempo. Si, por el contrario, no se observa una mejora clara o si las lesiones reaparecen poco despus de dejar la terapia hay que plantearse buscar ms seriamente la causa del GE. Para ello se recomienda primero realizar una dieta de restriccin (casera o de hidrolizados proteicos) durante 6-8 semanas. Si no hay respuesta, se descarta una alergia alimentaria y, si la hay, se vuelve a la dieta inicial para ver si las lesiones reaparecen. Son muy pocos los casos en los que se ha demostrado claramente una alergia alimentaria como causa del CGE. Si, como suele ser frecuente, no se trata de una intolerancia alimentaria, hay que realizar unas pruebas intradrmicas o serolgicas para identificar alergenos responsables de una eventual dermatitis atpica. Si el resultado es claro y se identifica un alergeno, puede realizarse un hiposensibilizacin y esperar la evolucin del cuadro de CGE. Dado que en la mayora de casos no se detectar una causa clara y controlable, la veterinaria se va a ver obligada a volver a la terapia sintomtica antiinflamatoria o inmunomoduladora inespecfica. Una primera opcin, ya comentada, es pasar a glucocorticoides de mayor potencia (triamcinolona, dexametasona). Si esos tampoco controlan el proceso de forma satisfactoria, las opciones teraputicas, que no son muy buenas, son las siguientes: i) Ciclosporina. Administrada oralmente a dosis de 7.5-10 mg/kg/24h durante 4-8 semanas y luego a das alternos, hasta llegar a la retirada. El tacrolimus, un frmaco del mismo grupo que la ciclosporina pero de aplicacin tpica, se ha probado en algunos casos tambin con buenos resultados -de forma no controlada y anecdtica- y podra convertirse, en el futuro en una alternativa. Interferon alfa-2a. Se administra oralmente a dosis de 30-60 unidades/animal y da, durante 30 das. Hay datos contradictorios sobre su eficacia. Su eventual efecto se basara en la inhibicin de la degranulacin de los eosinfilos. Tiomalato de oro. Administrado intramuscularmente (1mgkg) una vez a la semana, luego una vez al mes. Se sabe que inhibe la sobrevivencia de los

ii)

iii)

eosinfilos dependiente de la IL-5, lo cual explicara su efecto en algunos casos de GE. iv) Clorambucilo. Potente inmunosupresor, se adminsitra oralmente (0.1-0.2 mg/kg24horas) junto con glucocorticoides y luego ambos frmacos se administran a das alternos y se retiran.

No lo comentamos por razones de espacio pero si la veterinaria opta por uno de estos frmacos, que tienen serios efectos colaterales, es preciso realizar los controles clnicos y analticos peridicos y adecuados del paciente. Es preciso, antes de acabar, realizar tres comentarios adicionales. El primero es que en la bibliografa se describen otros muchos tratamientos que, en opinin de algunos autores son efectivos. Por citar algunos mencionaremos: antihistamnicos (clorfeniramina, clemastina, cetirizina), cidos grasos esenciales o PLR120 (palmitoiletanolamida). Su eficacia, a juzgar por las publicaciones es ms que dudosa. El segundo comentario es que hay casos que no responden a ningn tratamiento. Son pocos, pero se han descrito. Y el tercer comentario es que hay que ser prudente a la hora de interpretar la respuesta a un tratamiento. Obviamente es posible que la curacin sea consecuencia de la terapia, pero no hay que olvidar que en muchas ocasiones las lesiones regresan espontneamente. A lo mejor no es que el paciente haya dejado de responder a la terapia sino que nunca respondi y las mejoras que nosotros atribuimos nuestro tratamiento fueron simples coincidencias temporales. Lecturas recomendadas Fondati A, Fondevila D y Ferrer L (2001). Histopathological study of feline eosinophilic dermatosis. Veterinary Dermatology 12: 333 Fondati A, Carreras E, Ferrer L, et al (2004). Characterization of biological activities of feline eosinophilic granule proteins. Am J. Vet Res 65: 957-963 Power H, Ihrke PJ. Selected feline eosinphilic skin diseases. Vet Clin North Small Animal Ppractice 25, 833-850, 1995

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