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Tecido adiposo
J. Soares Fortunato, Carmen Brs Silva e Maria Jos Pinheiro

The enlargement of the adipose mass has pleiotropic effets on endocrine and metabolic events at the whole body level that may contribute to the pathogenesis of detrimental complications of obesity (Frhbech, G. et al (1))

Reservatrio energtico regulado funcionalmente por nervos, hormonas, nutrientes, por mecanismos autcrinos e parcrinos e importante rgo endcrino com funes reguladoras no balano energtico e noutros eixos neuroendcrinos. Sendo o maior rgo de reserva energtica e representando por isso um papel fundamental na sobrevivncia, evoluo e capacidade adaptativa no mundo animal as funes que hoje se lhe reconhecem transcendem em muito essa funo que tradicionalmente lhe era atribuda. Para dar uma ideia da sua importncia como rgo de reserva basta dizer que num adulto, 15Kg de gordura corporal representam 110 000Kcal o que permite suprir a necessidade diria de um dia 2 000Kcal por cerca de 2 meses (1). Factores neuroendcrinos, nutricionais, parcrinos e autcrinos intervm na proliferao ou recrutamento de clulas progenitoras em preadipcitos, que factores de crescimento sistmicos ou locais permitem diferenciar em adipcitos. Estes captam cidos gordos livres que posteriormente esterificam em triglicerdeos que constituem a forma de reserva, mas captam tambm glicose em perodos de superabundncia ou quando os mecanismos de transporte no fgado e no msculo esto dificultados (insulino-resistncia, repouso) e ainda aminocidos. Estes e a glicose necessitam de se converter metabolicamente em acetilcoenzimaA a fim de que uma sintetase acilcoenzimaA a converta em cidos gordos o que retira rendimento energtico do respectivo armazenamento quando comparado com os cidos gordos.

2 A passagem dos cidos gordos de cadeia longa na camada bilipdica dos adipcitos pode ser lenta quando ionizada, mas a passagem dos no ionizados(flip-flop) rpida, particularmente quando facilitada por protenas transportadoras. Essa passagem pode ser bidireccional, mas se a nvel da crista interna da membrana houver esterificao pela sintetase acilcoenzimaA torna-se unidireccional e vo constituir as gotculas lipdicas do adipcito (2). Estes confluem, ocupando praticamente todo o adipcito, ficando o ncleo circundado de algum citoplasma encostado membrana celular.

Destino metablico das reservas lipdicas

Os perodos de jejum prolongado (fome), hiperactividade fsica e metablica activam eixos neuroendcrinos como o CRH-ACTH-cortisol, GHRH-GH (hormona do crescimento)-IGF1 (insulin like growth factor), glicagina, eixo noradrengico- ncleo ventromediano-ncleos intermdio laterais-fibras noradrenrgicas ps sinpticas que actuam sinergicamente na lipase hormonosensvel ou nos receptores que activam a adenilciclase-fosfocinase (3,4) que levam em termos genricos liplise. Estas situaes decorrem em fases caracterizadas por nveis baixos de insulina que em princpio antilipoltica e lipognica. Esta fase de degradao enzimtica dos triglicerdios precedida da inactivao das perilipinas, protenas de revestimento das partculas lipdicas (3). As fases ulteriores so em termos quantitativos diferentes conforme se trata de adipcitos brancos ou castanhos. Nos adipcitos brancos s uma pequena fraco de cidos gordos submetida oxidao aps transporte nas respectivas mitocndrias e peroxisomas. A parte mais significativa em termos de economia energtica transportada por via transmembranar para a circulao sangunea (5) sob a forma de cidos gordos livres que vo ser captados pelo fgado (particularmente os provenientes da gordura visceral ou intraperitonial) ou pelos msculos esquelticos, cardacos e rim (particularmente os provenientes da gordura subcutnea). Na generalidade desses rgos o papel dos cidos gordos o de por oxidao mitocondrial produzir a fosforilao oxidativa e assim economizar o consumo da glicose e

3 aminocidos permitindo que a primeira seja utilizada em rgos de grande importncia vital e que necessitam prioritariamente de glicose para a sua actividade, como o sistema nervoso central e, por outro lado evitar a protelise de protenas estruturais e funcionais (msculo, enzimas, etc). As clulas adiposas castanhas utilizam esses cidos gordos por mecanismos menos eficientes em termos energticos, na medida em que induzem fundamentalmente o transporte de protes e de cidos gordos, processos que representam um elevado consumo de energia e produo de calor que transferido para a circulao e o principal factor de termognese independente do trmulo muscular. Alm disso a fosfocinaseA dependente da cascata noradrenalina-receptor 3- adenilciclase-cAMP transfere para o ncleo o CREB que vai dar lugar produo de uma protena desemparelhadora (UCP1) que acentua a dissociao da fosforilao oxidativa. O tecido adiposo castanho tem por isso funes fundamentais de sobrevivncia e adaptao exposio ao frio desempenhando um papel importante na sobrevivncia em ambientes frios, na transio do ambiente quente do tero para o frio exterior, no despertar da hibernao, durante o arrefecimento do sono e no encurtamento dos fotoperodos ou na vida em meios aquticos (3).

Vias neurais da termognese dependente do tecido adiposo

A homeostasia trmica, e em particular a resposta ao frio tem como centro coordenador central o ncleo preptico do hipotlamo anterior para onde convergem aferncias neurais iniciadas em receptores perifricos do frio e cujos neurnios so particularmente sensveis s oscilaes trmicas locais dependentes da temperatura do sangue que os irriga (3,4,5). So igualmente sensveis a agentes pirognicos como a prostaglandina E2 e as citoquinas desencadeando processos febris (3,4). O ncleo ventromediano do hipotlamo, usualmente reconhecido como centro da saciedade pode igualmente ser responsvel pela activao de circuitos neurais, via ncleos arqueado e paraventriculares, o que permite compreender a associao da ingesto de

4 alimentos com processos da termognese dependentes de um baixo rendimento energtico que tem lugar no tecido adiposo castanho. As vias eferentes dos citados ncleos fazem escala em neurnios inibitrios protubernciais e nos ncleos do rafe plido constitudo por neurnios GABArgicos, igualmente inibitrios. O silenciamento destes ncleos inibitrios permite activar o ncleo olivar que por seu turno activa os neurnios da cadeia intermdiolateral por mediao glutamrgica (3,4) iniciando a activao das fibras preganglionares simpticas colinrgicas. Estas fazem sinapse nos gnglios sinpticos dando lugar activao das fibras simpticas que a nvel do tecido adiposo castanho e branco libertam noradrenalina ou uma mistura desta e Peptdeo Y. Nos adipcitos brancos, a noradrenalina activa em particular receptores 1, 2 e 1 responsveis pela activao da adenilciclase ligada a protenas G desencadeando a liplise, cujas consequncias metablicas e termognicas j foram analisadas. Nos adipcitos castanhos a mediao noradrenrgica faz-se sobretudo nos receptores 3 que desencadeiam uma liplise de baixa eficincia metablica e com elevada produo de calor pelos seguintes mecanismos: 1. 2. aumento da produo de protenas desemparelhadoras (UCP) que dissociam aumento da actividade da 5desiodase que converte a T4 em T3 que exerce a fosforilao oxidativa (3,4). igualmente efeitos termognicos e que, em doses excessivas, como decorre no hipertiroidismo, igualmente cria a dissociao da fosforilao oxidativa (6). A excitao adrenrgica tnica ou repetitiva como ocorre em exposio prolongada ao frio ou a pirognicos aumenta a expresso do CREB que vai exercer outros efeitos a nvel genmico, para l da sntese de UCB1 e da 5desiodase: 1. recrutamento proliferao e diferenciao de preadipcitos castanhos em adipcitos 2. aumento da massa e da actividade termognica dos rgos adiposos castanhos (3). Na espcie humana o tecido adiposo castanho inicia a sua formao nas ltimas semanas de vida intrauterina, persiste algumas semanas ou mais de acordo com a temperatura ambiente e o uso de agasalhos, e tende a atrofiar-se por apoptose quando a temperatura a que o

5 recm-nascido est exposto oscila entre os 25 e 30 C (3)A sua existncia e o seu papel na luta contra o frio foi de capital importncia na sobrevivncia e adaptao dos nossos antepassados, no muito distantes, que vinham luz em ambientes frios. Aps esse perodo do psparto deixam de existir na espcie humana que habitualmente vive em ambientes climatizados ou usa agasalhos, subsistindo contudo adipcitos castanhos dispersos entre a gordura branca. Estes desempenham um papel importante em situaes de hipotermiaimerso na gua, sono, anestesia pelo halotano ou outros anestsicos de inalao, bem assim como nas respostas a toxinas bacterianas ou vricas, febre do stress, termognese prandial (3). Concluindo, pode dizer-se que para l do interesse vital que representa a produo de calor na luta contra o frio, a reduzida eficincia metablica do tecido adiposo castanho um importante meio na preveno da obesidade na medida em que permite o consumo de importantes quantidades de cidos gordos que em princpio iriam aumentar a massa gorda, mas que se dissipam sob a forma de calor (3). Curiosamente uma hormona que produzida nos adipcitos e no hipotlamo na sequncia da abundantes ingestes calricas- a leptina- tem o duplo papel de suprimir a fome e de aumentar o consumo energtico, contribuindo decisivamente para evitar o aumento de peso. Esta hormona, cujos mecanismos de secreo e aco sero estudados mais detalhadamente no captulo das hormonas produzidas pelo rgo adiposo, provoca tambm aumentos de desiodase1(D1) no fgado e de desiodase2(D2) no tecido adiposo castanho por mediao adrenrgica. Como foi referido(3), esse aumento da actividade da 5desiodase provoca um aumento da converso de T4 em T3 que, como foi referido tem efeitos termognicos e reduz a eficincia metablica da fosforilao oxidativa contribuindo para um consumo aleatrio de cidos gordos e glicose consequentemente para contrariar o aumento de peso (8). Contudo a T3 e a leptina contribuem por mecanismos distintos e independentes, mas aditivos, nos efeitos calorignicos e na perda de peso (8).

Tecido adiposo como rgo-alvo de factores neuroendcrinos, parcrinos, autcrinos e nutrientes

Os adipcitos provm de clulas pluripotenciais que se transformam em precursores mesenquimatosos susceptveis de se transformar em condroblastos, osteoblastos, mioblastos ou preadipcitos que em estreita ligao com clulas vasculares e do estroma e da matriz extracelular sofrem a influncia de factores de transcrio e hormonas exgenas. A superfcie celular fica assim exposta a factores de crescimento que permitem constituir uma rede com o citoesqueleto que influencia uma cascata intracelular sinalizando a transduo e influenciando a diferenciao. Os componentes da matriz extracelular modulam a diferenciao dos preadipcitos, produzem molculas adesivas que estabelecem as ligaes intercelulares e as modificaes da morfologia e volume dos adipcitos ( 9). Os principais factores de transformao pertencem s famlias dos PPRA e C/EBP. Os primeiros pertencem aos receptores nucleares tipoII sendo o receptor activado do proliferador dos peroxisomas (PPRA) o mais especfico para a activao dos genes dos adipcitos. Os membros dos C/EBP- so factores chave na diferenciao e na activao dos genes, desempenhando a nvel molecular um papel essencial na adipognese. Isoformas do C/EBP esto tambm presentes em rgos como o fgado que desempenham um papel essencial no metabolismo lipdico e do colesterol (9). Esses factores nucleares e em particular o PPRA so essenciais na expresso da lipoprotena lipase que liberta os cidos gordos e os expe ao transporte para o interior dos adipcitos. Por outro lado induz: 1. o mRNA de enzimas essenciais para a lipognese como a acetilcoenzimaA carboxilase, aciltransferase do glicerol-3-fosfato sntase dos cidos gordos e a protena estimulante da acilao (ASP) que aps uma dieta rica em lpidos aumenta a sntese dos triglicerdios via aciltransferase do diacilglicerol (1,9). 2. aumenta o nmero de receptores da insulina e a sua sensibilidade dando lugar a um maior nmero de transportadores da glicose GLUT4 expostos na membrana, intensificando a lipognese (1,9).

7 Dietas ricas em lpidos e hidratos de carbono provocam a recrutamento e proliferao dos preadipcitos e aumentam o nmero e volume dos adipcitos com expanso dos depsitos de gordura (9). A hormona do crescimento reduz a massa gorda em proveito da massa no gorda(1). Todavia por paracrinia/autocrinia d lugar formao do factor insuline-like, (IGF1) e respectivas protenas de ligao (IGPBPs) que induzem a proliferao e diferenciao dos preadipcitos e intensificao da lipognese. A triodotironina (T3) tambm est implicada na diferenciao dos preadipcitos(9). Alguns prostanoides como a prostaciclina aumentam a lipognese e diminuem a liplise ao contrrio do que sucede com a PGF2 e o factor de crescimento e transformao(TGF) (9).

Tecido adiposo como alvo e local de transformao hormonal

H no tecido adiposo duas enzimas decisivas para a transformao de hormonas sexuais: a 17--hidroxiesteroide oxidoredutase e a aromatase dependente do citocromo P450. A primeira converte a androstenidiona em testosterona enquanto a segunda converte andrognios como a testosterona e a dehidropiandrosterona em estradiol (1). A produo de testosterona, estradiol e estrona no tecido adiposo subcutneo na mulher (1) aponta para um dimorfismo sexual. Tal facto e ainda a capacidade para o tecido adiposo armazenar hormonas liposolveis, como as citadas, e ainda hormonas como a 1,25vitaminaD3 e a prpria testosterona podem contribuir para uma melhor homeostasia clcica nas mulheres com excesso ponderal e justificar que nelas seja menor a incidncia de osteoporose. A monodesiodao da T4 com converso em T3 particularmente no tecido adiposo castanho j foi referida (8).

Tecido adiposo como rgo secretor

O tecido adiposo elabora e alvo de variadas substncias com efeito sistmico, neuro-endcrino, autcrino/parcrino. Pela sua importncia no balano ponderal, no metabolismo do prprio tecido adiposo, na regulao da presso arterial, na insulino-resistncia, na hemostase no eixo gonadotrfico, corticosuprarenal conferem ao tecido adiposo uma importncia fisiolgica e fisiopatolgica que transcendem largamente o papel que o tecido adiposo tem como depsito de energia.

Leptina (do grego leptos-magro) A descoberta e clonagem da leptina h dez anos criou um mundo de expectativas pelo carcter pleiotrpico das suas funes e pelas controvrsias que o seu significado biolgico e ontognico tem gerado. A interaco entre a formao de depsitos energticos e o seu feed-back a nvel hipotalmico no comportamento alimentar e no balano energtico constituiu sem dvida o filo que parecia despertar mais interesse e curiosidade pela comunidade cientfica. O papel da leptina tambm pode ser visto pelo ngulo oposto, isto , desenhar o seu papel na homeostasia energtica em situao de privao alimentar, anorexia ou fome (11). A circunstncia de na obesidade poderem encontrar-se nveis elevados de leptina (12)e de o uso de recombinantes de leptina humana no produzir resultados brilhantes e sustentados em termos de reduo ponderal (13) sugerem situaes de leptinoresistncia(14) cuja patogenia pode obedecer a diferentes mecanismos (11,19) mas que no fundo representam desvantagens em termos evolutivos e fisiolgicos para armazenar energia de forma eficiente em situaes de abundncia alimentar (11). Por outro lado, em termos de a leptina ou os seus derivados sintticos constituirem uma teraputica eficaz para o tratamento da obesidade ainda frustante.

9 Na adaptao fome e privao energtica a leptina pode ter um papel importante. Essas situaes desencadeiam adaptaes complexas de ndole neural, metablica, endcrina e comportamental no sentido de formar substratos energticos para o crebro, evitar a perda de massa muscular e permitir a sobrevivncia custa de reservas energticas como a gordura e o glicognio (11) reduo dos nveis de insulina e leptina e da termognese tiroideia e do eixo reprodutivo associados ao incremento de hormonas de contraregulao - glicagina, hormona do crescimento, cortisol e a activao do sistema adrenrgico que permitem sobreviver a essas situaes de grande carncia nutricional ou dispndio energtico elevado. O perodo de abundncia de nutrientes que se lhe segue provoca subida de insulina, acumulao energtica no tecido adiposo com subidas de leptina que tm entre outras funes de: 1. permitir a acumulao de nutrientes, particularmente os cidos gordos no tecido adiposo, evitando a sua acumulao em tecidos como o msculo, corao, pncreas, onde teriam efeitos lipotxicos (15). 2. reactivar circuitos neuroendcrinos como o tirotrfico, cortico-suprarenal, gonadotrfico, factores de crescimento e noradrenrgico (6-8,16-18) que vo ter na generalidade um papel importante na distribuio e consumo da energia, alm de outras funes como a reprodutiva. 3. activao do sistema imune, das respostas inflamatrias e da proliferao dos linfcitosT (11). A leptina produzida particularmente no tecido adiposo subcutneo em maiores quantidades no sexo feminino e transportada ligada a protenas, apresentando maior afinidade nos obesos (11). transportada na barreira hematoenceflica por um mecanismo saturvel e reversvel com a reduo de peso(19), mas como veremos no captulo sobre controle da fome/saciedade a sua aco sobre os circuitos neuroendcrinos hipotalmicos depende sobretudo da leptina produzida localmente nos ncleos orexignicos e anorexignicos (11). Tal como outros produtos do tecido adiposo, a leptina influenciada por sinais metablicos, aumentando quando na presena de insulina os substratos energticos so incorporados no tecido adiposo e diminuindo na presena de cidos gordos com elevado

10 nmero de carbonos, quer se trate de cidos gordos circulantes quer resultantes de liplise (20). Mas em termos de contribuir para a obesidade e para as suas complicaes e morbilidade, a leptina desempenha em geral aces benficas- induz a saciedade e aumenta o consumo energtico por mecanismos que adiante explicitaremos.

Adiponectina tambm um exemplo de produto segregado pelo tecido adiposo com efeitos benficos em termos fisiopatolgicos Com efeito melhora a sensibilidade insulina e tem efeitos antiaterognicos.Apresenta nveis negativamente correlacionados com o ndice de massa corporal, aumenta quando h redues de peso, apresenta nveis mais elevados na gordura subcutnea e no sexo feminino e embora apresente nveis semelhantes em famlias de diabticos e nos controles; nestes ltimos os seus nveis descem mais em resposta insulina (1, 21-23). Alm das citadas propriedades da adiponeptina que em parte se devem inibio das funes inflamatrias das citoquinas (ver adiante) e que justificam a sua aco arterioesclertica, a adiponectina aumenta a vasodilatao dependente ou independente do endotlio, suprime a produo de protenas adesivas dos leuccitos, atenua a remodelao dos msculos lisos vasculares, inibe os efeitos dos radicais livres de oxignio a nvel endotelial e consequentemente aumenta a produo de NO a angiognese e reduz a oxidao das LDL da resultando uma menor produo de clulas espumosas (23,24,25). A vrios nveis heptico, muscular esqueltico, tecido adiposo aumenta a cnase da adenosina monofosfato (AMPK) justificando uma maior eficincia do metabolismo da glicose melhorando ou evitando a ocorrncia de diabetes(23). A sua forma recombinante melhora a insulinoresistncia em modelos de ratinhos obesos e diabticos (24). Tal como a leptina aumenta os nveis das AMPK a nvel heptico e muscular reduzindo a produo heptica de glicose e aumentando o seu consumo(24).

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Citoquinas As citoquinas como o factor de necrose tumoral e as interleucinas 1, 6 e 8, a resistina e factores do complemento esto inversamente correlacionadas com a adiponectina em termos de adiposidade, insulinoresistncia e propenso para doenas cardiovasculares (21-24). Com efeito a sua produo est ligada ao aumento do ndice de massa corporal; a produo de interleucina 6 verifica-se sobretudo a partir da gordura do grande epplon o que significa que se dirige directamente para o fgado via veia porta aumentando a produo de protenas de fase aguda determinantes na patogenia da arterioesclerose e justificando a hipertriglicerdemia que decorre na obesidade visceral (1). A sua secreo estimulada pela noradrenalina e agonistas atravs de receptores 3 e por seu lado tm efeitos stressores pleiotrpicos: 1. activam o eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal 2. reduzem a actividade da lipoprotena lipase 3. induzem protenas de fase aguda e assim quer pelo componente inflamatrio quer pelas repercusses hemostticas desempenham um papel importante na aterotrombose 4. aumentam a resistncia insulina quer directamente quer via sistema nervoso autnomo, quer pela activao de sistema neuroendcrinos. A resistina tambm uma adipocina que na presena de hiperglicemia provoca aumento de produo de endotelina, e de protenas adesivas tipo VCAM1 (23).

Angiotensinognio produzido no tecido adiposo, onde existem os restantes componentes do eixo angiotensina I- enzimas de converso angiotensina II. Esta, entre outras funes, tem as seguintes: 1. a nvel do tecido adiposo tem efeitos hipertrficos, lipogenticos e aumenta o teor de Na.

12 2. a nvel cardiovascular tem efeitos vasoconstritores, hipertensores e na remodelagem cardaca e vascular Em associao com as citoquinas, permite explicar a associao da obesidade com a hipertenso arterial e morbilidade cardiovascular (1).

Adipcitos e regulao energtica

O tecido adiposo consome pouco oxignio e muito eficiente na seleco e armazenamento/mobilizao de fontes de energia. capaz de regular o seu prprio metabolismo, nmero de clulas e o respectivo volume mediante a aco de factores neuroendcrinos, parcrinos e autcrinos e a influncia de nutrientes tendo ainda um papel na regulao de mecanismos da fome e saciedade quer pela leptina e outras citoquinas como o TNF e com efeitos anorexignicos (1). PAI O tecido adiposo branco produz tambm o inibidor do activador do plasminognio PAI, com efeitos antifibrinolticos e consequentemente com aces trombognicas e aterognicas. Influencia tambm a migrao dos preadipcitos e a sua ligao matriz e vitronectina, o que lhe confere um efeito protector no sentido de impedir uma excessiva acumulao de massa gorda (24).

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Regulao da fome e da saciedade

Anomalias do equilbrio ponderal To lengthen the life, lessen the meals (Benjamin Franklin in Poor Richards, Almanack, June 1733)(23). At s ltimas dcadas do sculo XX pensava-se que os depsitos do tecido adiposo eram apenas uma estrutura passiva que: 1. 2. constitua uma almofada para amortecer os efeitos de pancadas ou quedas um reservatrio de energia que amortecia os efeitos dos desequilbrios entre

ciclos de fome ou hiperactividade e excessos alimentares, sobretudo a mdio ou longo prazo (25,26). Hoje sabe-se que recebe sinais neuroendcrinos, nutrientes, autcrinos e parcrinos e que por seu turno um rgo endcrino-metablico produtor de molculas que no s regulam o seu metabolismo, actividade e composio, como sinalizam estruturas cerebrais, sobretudo hipotalmicas, que so determinantes para a regulao da fome, saciedade, a ingesto e o consumo energtico e a regulao de muitas estruturas somticas relacionadas com a produo e regulao metablica, reprodutora e de sobrevivncia (25-28). A reviso de Lampfield & Smith (27) constitui uma excelente resenha das teorias glicosttica, aminosttica, adiposttica e termoreguladora dos mecanismos da fome e sinalizadores da saciedade. Sem esquecer que a sociedade vive num ambiente obesignico que afecta o desequilbrio ponderal no sentido da obesidade (29) e que a prevalncia da obesidade cresce exponencialmente (25-28) a ponto de constituir uma ameaa crescente em termos de morbilidade e mortalidade em termos evolutivos, antropomrficos e de sobrevivncia na espcie humana e animal, sero os mecanismos conducentes regulao e iniciao da ingesto calrica que iro merecer a nossa abordagem inicial.

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Mecanismos neuroendcrinos da fome e da ingesto calrica

Numa perspectiva histrica e evolutiva o estado nutricional, a captao e utilizao celular da glicose desempenham um papel privilegiado na regulao da fome, saciedade e controle energtico do nosso corpo (25). A carncia energtica, a hipoglicemia, e sobretudo as oscilaes da glicose e da insulina despertam em receptores sensveis glicose ou que respondem a aumentos desta (27) situados sobretudo em neurnios hipotalmicos dos circuitos orexignicos (30) e em neurnios produtores de Peptdeo Y, mas tambm fora do sistema nervoso central como no pncreas endcrino, no estmago (grelina) mecanismos que desencadeiam comportamentos alimentares que levam procura e ingesto de alimentos. Os trabalhos pioneiros de Ivan Petrovich Pavlov (30,31) demonstraram que a ingesto de alimentos e a resposta secretora e motora do aparelho digestivo eram despertadas pelas propriedades organolpticas dos alimentos, temporizadas ao perodo da ltima refeio, condicionadas pelo aparecimento do tratador e de outros estmulos relacionados com a refeio. Orexinas Ainda que recentemente descobertas (1998), as orexinas A e B (do grego orexisapetite), tambm designadas por hipocretinas1-2 (secretinas hipotalmicas pelo seu parentesco qumico com a secretina) so-lhe reconhecidas inmeras funes na iniciao da ingesto calrica, no sono-viglia, na motricidade dos msculos e actividade do tracto digestivo (30,32-33). Os seus neurnios situam-se sobretudo no hipotlamo lateral e rea perifornical e enviam projeces para o crtex e para vrias reas hipotalmicas como o arqueado o ncleo paraventricular, bulbares (locus ceruleus, rea prostema, rafe mediano, ncleo dorsal do vago e ncleo do tracto solitrio e espinais) (coluna intermdia lateral). Por seu lado recebe informao do ncleo supraptico.

15 Estes circuitos neurais e a presena nesses locais de receptores OX1R e OX2R explicam que estejam na base das seguintes funes: 1. leptina Controle do apetite e da ingesto alimentar justificam que iniciem mecanismos de fome e saciedade de curta Receptores sensveis baixa de glicose e que respondem a esta, bem como insulina e durao(particularmente a OX1). Os sinais enviados aos neurnios produtores do neuropeptdeoY explicam uma aco orexignica mais intensa e prolongada. 2. 3. 4. Influncia do fotoperodo no sono viglia, ingesto calrica e motricidade Manuteno de um estdio de viglia(vigilncia) no sentido de se aperceber se a Activao das vias de stress nos neurnios magnocelulares e parvocelulares com (comportamento alimentar). ingesto alimentar no ser prejudicada por factores perturbadores. repercusses endcrinas e metablicas (32). A colocao do animal em situao de defesa (stress) permite que enquanto come no seja vtima de um predador (29). 5. 6. Iniciao dos movimentos de mastigao, de motilidade e reaco no tracto Experimentalmente tem-se demonstrado que o antagonista do receptor OX1R digestivo que assim preparam a digesto dos nutrientes ingeridos. inibe a ingesto de alimentos mesmo aps um perodo prolongado de jejum(30) provocando uma reduo ponderal. Assim os antagonistas do OX1R podero constituir um precioso auxiliar no tratamento da obesidade, com efeitos complementares na sensibilidade insulina e no equilbrio glicmico (30). 7. de presumir tambm que dado os efeitos das orexinas na narcolpsia, no despertar e na manuteno da viglia, se encontrem antagonistas com aco indutora do sono REM sem os inconvenientes de dependncia e habituao dos hipnticos actualmente usados.

Pptidos Y e Agouti Os neurnios produtores dos Peptdeos Y e Agouti alm de conterem receptores excitatrios (glicosensveis e com resposta glicose) e inibitrios (leptina), recebem ainda

16 vias do sistema lmbico com influncias potenciadoras de acordo com o paladar (34) e outras circunstncias ambientais, sociais e culturais que pervertem uma compensao em termos exclusivamente fisiolgicos. Desse modo influenciam o volume, a qualidade e a densidade calrica dos alimentos ingeridos (29,34). Porque depois de iniciada a refeio difcil suspend-la quando as necessidades energticas estiverem asseguradas e por ser mais difcil que nas refeies seguintes haja uma reduo de ingesto calrica que compense os excessos calricos anteriores (29) e porque mais fcil corrigir um dfice ponderal do que um excesso, apesar dos mecanismos anorexignicos de que falaremos adiante, torna-se difcil conseguir uma estabilidade ponderal em situaes de consumo de luxo e sedentarismo (29). Seria por isso recomendvel uma educao alimentar e nutricional a ser levada a cabo em grande escala, a comear na escola, nas famlias e nos meios de comunicao social e publicitria.

Grelina A grelina deriva o seu nome de razes proto-indo-europeias (ghre-crescer, e relinlibertar) na medida em que se lhe reconhecem aces estimulantes de peptdeo libertador da hormona de crescimento (GHRH) e mobilizadores de hormonas do crescimento nos gonadotropos hipofisrios. Verificou-se que se identificava com uma hormona produzida pelas clulas X/A do estmago, presentemente designadas de clulas grl. A sua produo pulstil, tal como a da hormona de crescimento; embora no haja coincidncia entre os pulsos (36); h paralelismo entre o aumento de ambas durante a fase inicial do sono (ondas lentas) quando o indivduo est em jejum. Curiosamente a grelina aumenta e mantm a fase de ondas lentas do sono, sugerindo um feed forward da grelina na iniciao e manuteno da fase inicial do sono. As clulas endcrinas do fundo gstrico (grl) so a principal fonte de grelina, embora possa ser produzida noutros locais como o hipotlamo, a hipfise, o corao, a placenta (35).Passa na barreira hematoenceflica por um sistema de transporte saturvel indo exercer os seguintes efeitos:

17 1. Aumento de produo do Neuropeptdeo Y e do Peptdeo Agouti (no ncleo

arqueado) e ainda da hormona concentradora de melanina - tudo neuropeptdeos orexignicos que vo manter e potenciar a fome e incio da ingesto de alimentos desencadeados pela grelina. 2. Aumenta a produo de GHRH e a libertao da hormona de crescimento (GH); contudo a grelina reduz a liplise, pelo que do aumento da GH no resulta um aumento da massa muscular custa duma reduo da massa adiposa (35). portanto um agente orexignico e adipognico. Aparentemente no interfere na produo de somatostatina (35,37). 3. 4. 5. um agente gastrocintico, idntico motilina (35,36) acelerando a A GH, em parte produzida em resposta grelina modula ou inibe a produo Da ingesto de alimentos resulta uma elevao da glicemia e da insulina, indo evacuao gstrica e tornando o estmago rapidamente apto para uma nova refeio. deste esbatendo ou finalizando a sua produo (feedback negativo)(38). esta hormona suprimir a produo de grelina (38) encerrando assim o ciclo de fome grelina - ingesto calrica insulina - supresso de grelina. No de excluir que a hiperglicemia psprandial contribua para a supresso da grelina (39). Perspectivas A grelina integra a ingesto de alimentos e a produo de GH, uma hormona anablica envolvida no aumento da massa muscular e na homeostasia energtica. A reduo da produo na sequncia da derivao gastro-ileal (ansa em Y de Roux) contribui para a grande reduo ponderal que se regista nesses casos. possvel que antagonistas da grelina possam ser teis na obesidade. Por outro lado, a grelina, ou seus agonistas podem ser teis em situaes da anorexia de variada etiologia e na melhoria da qualidade do sono (40).

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Interaces dos mltiplos sistemas que regulam o comportamento alimentar

I - Introduo A coordenao do comportamento alimentar e do equilbrio calrico reside no hipotlamo (41,42) com base em sinais neuroendcrinos e metablicos originados na periferia, particularmente em estruturas que contactam, digerem e absorvem os alimentos, ou que intervm na sua distribuio, armazenamento e consumo. Assim, a ingesto dos nutrientes tem a ver como o paladar, factores hedonsticos e reservas calricas. Os alimentos preferidos so os gratificantes que activam circuitos motivadores no sistema lmbico. Os estritamente necessrios no so motivados por razes hedonsticas ou organolpticas mas pela razo mais singela de fornecer o aporte calrico essencial para a sobrevivncia e para o restabelecimento de depsitos energticos depauperados. Para l da glicose, aminocidos, cidos gordos, glicerol e outras potenciais fontes de energia em circulao e que, directa ou indirectamente influenciam a actividade dos circuitos neuroendcrinos determinantes da fome/saciedade, h sinais neurais, endcrinos e metablicos perifricos que so gerados: 1. 2. no tubo digestivo no pncreas, rgos da reserva energtica (fgado e tecido adiposo) ou nos

consumidores estratgicos (msculo).

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II - Sinais reguladores de origem digestiva

(eixo gastrointestinal-crebro) 1-Sinais orexignicos O primeiro contacto com estruturas sensoriais (papilas gustativas, rgos olfativos e quimioreceptores esfago-gastro-intestinais) desperta o prazer e a motivao para iniciar e prosseguir a ingesto de alimentos com bom paladar, diversidade, bom aspecto e qualidade de confeco (29,34,43).Contudo, o prazer provocado tende a esbater-se e a tornar indiferente o prosseguimento da sua ingesto (saciedade sensorialmente especfica) (34,43). Trata-se portanto de uma ingesto de alimentos de alta densidade calrica autolimitada no tempo, na durao da refeio e que, habitualmente se repercute negativamente em termos de incio e do volume da refeio seguinte (43). 2-Sinais anorexignicos So de vria natureza os sinais originados no tracto digestivo que levam supresso de ingesto de alimentos (saciedade) e/ou temporizao do incio, durao e volume da refeio seguinte (anorexia). J em 2002 editamos um trabalho de reviso (44) em que para l de bases experimentais da cirurgia baritrica, se abordavam efeitos de circulao cruzada e se descreviam os mecanismos de produo e aco de factores neuroendcrinos gerados no tracto digestivo. Na nossa exposio iremos, por isso, fazer apenas uma actualizao de conceitos e mecanismos, destacando as novas aquisies que nos parecem mais relevantes, ou que na altura ainda eram desconhecidas.

A -Peptdeo YY (PYY) e polipeptdeo pancretico (PP) O PYY, o PP e o polipeptdeoY (PY) pertencem mesma famlia de peptdeos PP (45-47). H contudo grandes diferenas no que respeita: 1- estrutura qumica 2- ao facto de s o PYY atravessar a barreira hematoenceflica

20 3- ao local de secreo - o primeiro pelas clulas L nas pores terminais do leon, mas tambm no clon e recto e o segundo, fundamentalmente no pncreas na periferia dos ilhus pancreticos 4- o PYY segregado na sequncia de refeies ricas em gordura, pela colecistocinina e sais biliares 5- a sua produo nas pores mais distais faz-se provavelmente por via neural, uma vez que se inicia numa fase relativamente precoce do trnsito intestinal 6- exerce efeitos anorexignicos, mas os seus efeitos centrais, no ncleo arqueado, paraventricular e no hipocampo tem efeitos orexignicos 7- o PP provoca reduo da ingesto alimentar e da leptina, retarda a evacuao gstrica, a produo de grelina e aumenta o tono vagal 8- o PP tem efeitos anorexignicos a curto e a longo prazo, influenciando o balano energtico 9- ao contrrio do que se verifica com a insulina, leptina, PP e GLP1 (Peptdeo semelhante glicagina), os nveis de PYY so mais baixos nos obesos e apresentam uma menor resposta ingesto de alimentos (46). Tais dados sugerem que na base do aumento de peso possa estar uma resposta deficiente do PYY e que a sua administrao exgena ou a estimulao da sua produo possam contribuir para a teraputica da obesidade 10- o PYY, tal como as refeies ricas em gordura, retardam o trnsito intestinal por mecanismos dependentes de nervos adrenrgicos via receptores 1.

B - Peptdeo semelhante glicagina (GLP1) e oxintomodulina (OXM) A OXM e o GLP1 so produtos da preproglicagina cujos genes so expressos no sistema nervoso central e nas clulas L do intestino e pncreas. As clulas L produzem igualmente o PYY atrs referido. A OXM e o GLP1 so produzidos na sequncia da ingesto de alimentos, proporcionalmente ao seu teor calrico. Constituem sinais de saciedade a breve e longo

21 prazo provavelmente mediadas pelo vago (ramo heptico) exercendo a nvel central efeitos anorexignicos. A OXM exerce efeitos perifricos sobre o retardamento da evacuao gstrica, e a nvel do pncreas endcrino (supresso de glicagina e insulinosecreo) idnticas aos do GLP1. Este pertence ao grupo das incretinas, com os efeitos que j foram referidos a propsito dos reguladores da produo da insulina (pncreas endcrino). Tm uma curta semivida; todavia a obteno de mimticos com maior resistncia degradao poder trazer novos recursos ao tratamento da obesidade e da diabetes tipo 2. C- Colecistocinina (CCK) uma das hormonas digestivas conhecidas h mais tempo. Basicamente os seus efeitos fisiolgicos centravam-se na regulao funcional do pncreas excrino, nomeadamente na estimulao da secreo enzimtica pelas clulas acinosas, aco em que participam outras hormonas digestivas da mesma famlia, como a gastrina e o vago. Mas foi a primeira hormona digestiva em que se reconheceram propriedades anorcticas. H dois tipos de receptores da CCK- CCKA e CCKB.O primeiro encontra-se predominantemente em estruturas neurais vago, nervos entricos, ncleo do tracto solitrio, rea postrema e ncleo dorso mediano do hipotlamo e ainda no pncreas. Os receptores CCKB encontram-se no estmago e em reas do sistema nervoso central. Em doses fisiolgicas a CCK provoca saciedade e a finalizao da refeio. Em doses mais elevadas provoca nuseas, vmitos e averso aos alimentos (45,47). Os sinais de saciedade so desencadeados por uma cascata de sinais que se iniciam na boca, estmago, intestino delgado, fgado e pncreas (49). A intensidade da resposta depende do contedo e densidade calrica dos alimentos e do estado nutricional, nomeadamente dos nveis de glicose (51). A aco anorexignica do CCK pode ser local (parcrina, humoral), mediada pelo vago ou resultar da difuso em estruturas circunventriculares sem barreira hematoenceflica.

22 A sua aco anorexignica e redutora do peso incide nas estruturas hipotalmicas responsveis pela regulao do apetite e que dispem de receptores para a CCK. A contraprova reside no facto de o emprego de devazepida, um bloqueador de do receptor CCK ao qual a barreira hematoenceflica permevel provoca aumento de apetite em ratos que estejam ou no vagotomizados (49). Estes dados apontam para um efeito anorexignico do CCK produzido localmente e actuando nas reas orexignicas e anorexignicas do hipotlamo por paracrinia, como neurotransmissor ou neuromodulador (49). D - Amilina e outros peptdeos anlogos A amilina co-segregada pelas clulas do pncreas com a insulina em resposta aos estmulos insulinotrpicos, nomeadamente em resposta ingesto alimentar. Tem receptores no vago e noutros nervos entricos, atravessa a barreira hematoenceflica e tambm produzida no hipotlamo onde existem receptores nas reas responsveis pelo controlo do apetite. Assim, alm de ter um papel na regulao da ingesto de alimentos, exerce efeitos a nvel gstrico no sentido de retardar a respectiva evacuao (52). Este um dos mecanismos determinantes da saciedade e do adiamento do incio da nova refeio, bem assim como do seu volume (52).Apresenta assim bastantes semelhanas com os efeitos da CCK a que pode acrescentar-se a circunstncia de tambm ser produzida por clulas endcrinas do tracto digestivo e de utilizar na sua actuao vias endcrinas, neurais e autcrinas/parcrinas. Outros peptdeos com ela aparentados em termos de estrutura qumica calcitonina, adrenomedulina, peptdeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) competem para os mesmos receptores e exercem efeitos anlogos sobre a evacuao gstrica, saciedade e equilbrio ponderal (52). A calcitonina tem a particularidade de ser produzida em resposta CCK e a elevao de nveis de clcio secundrios ingesto de refeies ricas em gorduras e clcio, como o leite, exerce papeis anlogos ao da amilina e da CCK em termos da regulao da evacuao

23 gstrica e da fome/saciedade. Associa tambm um papel fundamental na homeostasia clcica, nomeadamente na fixao do Ca++ no esqueleto. Por seu lado a adrenomedulina exerce tambm mltiplos efeitos vasodilatao, crescimento celular, natriurese, aces antimicrobianas e de regulao endcrina (82), nomeadamente na supra-renal. E - Integrao dos sinais de origem digestiva Os sinais neurais e peptdicos de origem digestiva so integrados no sistema nervoso central, energia. Por exemplo, as aces sobre a saciedade do Peptdeo YY de origem perifrica parecem resultar de aces sobre receptores Y2 inibitrios prsinpticos dos neurnios produtores do Peptdeo Y (45) que, como sabemos um dos mais potentes agentes orexignicos. Em parte esses sinais podem ser conduzidos at ao ncleo do tracto solitrio na via vagal que, por seu turno, projecta informaes para os ncleos hipotalmicos (45). Circuitos complexos entre o hipotlamo e o crebro permitem que sejam integrados na populao de neurnios do arqueado reguladores do aporte e do consumo de energia os sinais metablicos e ainda as mensagens neurais ou qumicas de origem gastro-intestinal (45). Mas, num balano final das influncias genticas e ambientais prevalecem as que predispem para a obesidade, uma vez que a resposta ao dispndio de energia mais robusta do que os mecanismos que operam na sequncia de um aumento de peso (45). particularmente no hipotlamo onde accionam circuitos orexignicos, anorexignicos e activadores de vias autonmicas que produzem economia ou dispndio de

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III Sinais reguladores com origem na massa adiposa e noutros rgos endcrinos
1 Leptina A descoberta da leptina constituiu um importante marco histrico numa ampla perspectiva de compreender a fisiologia metablica e sobretudo porque foi o ponto de partida para investigar o papel do crebro e de outros rgos como o adiposo na homeostasia energtica. Sobre ela muito se tem publicado, porque para l do seu papel regulador do apetite e da homeostasia ponderal de enorme importncia nos nossos dias, a leptina intervem em inmeros mecanismos de regulao neuroendcrina, na activao do sistema nervoso autnomo, no sistema imune. Sobre este tema, destacamos as revises de Rexford S. Ahima (53-54) e uma pequena monografia por ns editada (55). A leptina produzida em termos mais significativos pela massa adiposa subcutnea com maior expresso na mulher, por influncia dos estrognios. A sua produo proporcional massa adiposa, ou seja ao volume e contedo de triglicerdeos e desencadeada por um sensor metablico como a glucosamina e o ATP. Tal pressupe o acesso clula de substractos como a D-glicose, frutose, piruvato, alamina facilitada pela insulina. Alm de mediar o acesso destes nutrientes a insulina facilita o afluxo da leptina por vias constitutivas (56). semelhana do que acontece com a secreo de outras hormonas peptdicas, o ATP vai bloquear os canais de K+, dando lugar despolarizao e permitindo a entrada de Ca++ por canais dependentes da voltagem (56).O Ca++ vai reforar a secreo de leptina mas em condies basais a secreo pode prescindir do Ca++ (56).A leptina uma protena 16-KD que circula ligada a protenas plasmticas, com maior afinidade na mulher e nos obesos (53,54). Pode ultrapassar a barreira hematoenceflica graas a uma transportadora saturvel, ou penetrar pelos rgos circunventriculares, nomeadamente pela eminncia mdia. Esta situa-se perto do ncleo arqueado onde se encontram os principais ncleos de neurnios

25 orexinrgicos (produtores do Neuropeptdeo Y e do Peptdeo Agouti) e anorexignicospropio melacortina, CART (Transcripto do receptor da cocana e anfetamina), complexo da melacortina, que so o principal alvo da leptina no sentido de suprimir o apetite. Todavia a leptina vai actuar em reas do ncleo paraventricular e noutras situadas no mesencfalo e bolbo onde h neurnios que do inicio a uma activao autonmica. Em praticamente todas estas reas, bem assim como fora do crebro - estmago, placenta, etc, h genes ob/ob produtores de leptina e receptores LEPR que transcrevem as mensagens da leptina. Assim a leptina vai ter as seguintes misses: a) actuar nos neurnios produtores dos Peptdeos Y e Agouti inibindo receptores sensveis hipoglicemia que normalmente os excitam. Esses neurnios ficam hiperpolarizados (inibidos) deixando de inibir teoricamente os neurnios produtores de melanocortina + CART que assim induzem a saciedade e suprimem a ingesto alimentar. b) no ncleo paraventricular vai activar circuitos neuroendcrinos relacionados com o stress e com o consumo metablico CRH hipfise suprarenal, TRH hipfise tiride, vasopressina e a relacionada com a funo reprodutora LHRH, hipfise gnadas, comportamento sexual. Das primeiras resultam efeitos cardiovasculares, renais, suprarenais (57) e no tecido adiposo mediados pelo simptico. No tecido adiposo castanho e branco o simptico e a hormona tiroideia vo dar lugar oxidao lipdica, formao de protenas UCB1 e UCB2 que mais contribuem para a liplise, termognese e perda de massa gorda. Assim, a leptina tem um efeito duplo no equilbrio ponderal suprime o apetite e reduz a massa gorda. c) A leptina actua tambm directamente no tecido adiposo - por paracrinia e antocrinia.Por um lado contribui para a liporegulao impedindo o depsito de triglicerdeos e a lipotoxicidade em rgos como o msculo, o corao, pncreas, desempenhando um papel liposttico. Mas tambm participa com a insulina na liporregulao. Com efeito, alm de iniciar a cascata JAK-STAT, regula outros alvos de sinalizao da insulina IRS1, MAPcinase, ERK, AKT, AMPK e PI3cinase, o que sugere que comparticipam no controle do metabolismo energtico e celular (54). d) Curiosamente um dos mais importantes papeis da leptina tem lugar em situaes em que a sua produo mnima ou ausente funcionando como sinal de fome. Assim, em

26 situaes de fome prolongada ou de excessivo consumo energtico quer a leptina quer a insulina esto a nveis muito baixos. A descida da leptina parece ser providencial d lugar a que baixe o consumo energtico e consequentemente o consumo de reservas de energia desce para valores mnimos. Simultaneamente os eixos neuroendcrinos susceptveis de acarretar consumos suplementares de energia sistema adrenrgico, eixo tiroideo, sistema reprodutor, reduzem a sua actividade, em grau maior ou menor. No caso da fisiologia reprodutiva esta pode praticamente deixar de funcionar. A baixa de leptina, glicose e insulina permitem que se activem as vias orexinrgicas (58). No perodo de carncia nutricional profunda vrios mecanismos e hormonas de contraregulao tentam assegurar aos rgos vitais, como o crebro, a glicose necessria. Mas quando esta desce perifericamente accionam-se os receptores sensveis glicose que activam por despolarizao os neurnios produtores de Peptdeo Y e agentes que iniciam circuitos complexos geradores da fome, comportamento alimentar, busca de alimentos. Se esta tiver xito, o animal inicia a refeio e transfere o suplemento energtico para o fgado e tecido adiposo. Completa-se assim um ciclo que leva s reposies de energia, produo de insulina e leptina saciedade.

Balano ponderal Obesidade e magreza

O balano energtico depende de uma troika constituda pela disponibilidade e assimilaco de nutrientes, consumo energtico e acumulao ou consumo de reservas (59). Os mecanismos genticos, centrais e perifricos, nomeadamente neuroendcrinos e relacionados com o ambiente sciocultural, hedonstico e relacionado com a seleco de alimentos (27,29,34,41,60) foram j analisados. O papel dos peptdeos de origem central e perifrica, dos neurotransmissores e dos circuitos integradores da regulao da ingesto alimentar no sentido de conservar o equilbrio ponderal vem descrito em trs editoriais de Cupples (61-63). Pelas razes que atrs foram expostas, o balano em termos globais nas sociedades desenvolvidas ou em vias de desenvolvimento, fortemente adipognico. A acumulao

27 dos depsitos de gordura so contudo variveis por interferncia gentica, ambiental, actividade fsica, sexo e idade. No sexo masculino a adiposidade tende a predominar no tronco e abdmen obesidade tipo ma ou andride na designao de Jean Vague enquanto que na mulher fundamentalmente subcutnea, predominando nas ancas, ndegas e coxas obesidade tipo pra ou ginide(25,26). Para tal dimorfismo sexual em termos de distribuio da adiposidade contribuem factores endcrinos e autonmicos. Assim, no sexo masculino, os andrognios e a distribuio dominante dos nervos simpticos pelas vsceras abdominais contribuem para a adiposidade de tipo andride (25,26). Por outro lado, a existncia no tecido adiposo da enzima 11-hidroxiesteroide desidrogenase que converte a cortisona num esteroide mais activo , o cortisol, contribui para as manifestaes de androgenismo e acessoriamente para a ocorrncia de hipertenso associada obesidade. O tecido adiposo tambm um local importante para a converso de andostrenodiona em testerosterona na mulher psmenopusica, pelo que um aporte visivelmente maior pode contribuir para nesta banda etria se verifiquem aumento da deposio de reservas lipdicas no tronco e ventre (26). A distribuio de massa gorda tem a ver sobretudo com o nvel de estrognios e a inervao de predomnio parassimptico. Em termos fisiolgicos e etiopatognicos no indiferente a distribuio dos depsitos lipdicos. Assim 1) os cidos gordos de pequena cadeia carbonada so absorvidos principalmente pela veia porta e contribuem fortemente para os depsitos viscerais e para a metabolizao ou converso heptica. Os cidos gordos com cadeias mais complexas circulam na forma de quilomicra, seguindo inicialmente uma via linftica. A lipase heptica ou a lipoproteina lipase permitem a sua incorporao no fgado e noutros tecidos (tecido adiposo e msculo) e posterior armazenamento ou liplise. Os cidos gordos captados pelo fgado so predominantemente incorporados nas lipoproteinas de baixa densidade (LDL) ou de muito baixa densidade e distribuda perifericamente por estruturas de armazenamento(tecido adiposo), de utilizao oxidativa(msculos esquelticos e cardacos) e pelos vasos

28 sanguneos onde na sequncia do stress oxidativo podem contribuir com o colesterol para a constituio de placas ateromatosas. 2) o tecido adiposo intraabdominal (visceral e intraperitonial) particularmente rico em citoquinas (1,25,26). Estas encaminham-se directamente para o fgado onde provocam a formao de protenas de fase aguda com aco tromboaterognica. O mesmo sucede com os cidos gordos e colesterol resultantes da liplise, que alimentam a via das lipoprotenas que os encaminham para os vasos onde se depositam aps peroxidao, resposta inflamatria e fagocitose pelos macrfagos, iniciando a aterognese. 3) os produtos da liplise dos depsitos subcutneos alimentam fundamentalmente tecidos ricos em mitocndrias e com alta capacidade oxidativa. Representam, ao contrrio dos primeiros, mecanismos de perda de reservas lipdicas (e de peso) de forma saudvel, porquanto esto associadas aos mecanismos de reposio de energia. 4) compreendem-se intraabdominal os efeitos nefastos da adiposidade predominantemente trombticos, associados hipertenso, aterognese, processos

insulinoresistncia e diabetes tipo 2, com todas as respectivas complicaes, factores de morbilidade e mortalidade. 5) a obesidade considerada em termos globais (ndice de massa corporal, percentagem de massa gorda) mesmo decorrendo sem nenhum componente de sndrome dismetablico, motivo de perda de qualidade de vida, dificuldade em executar tarefas correntes, memorizao de um imagem disforme, complicaes osteoartrticas e cardiovasculares dependentes do peso, um sentido de culpa que perdura mesmo quando h uma perda significativa de peso ou conduzem a uma anorexia obsessiva/compulsiva que culmina na anorexia nervosa. 6) Nesta situao o quadro clnico de obsessivo/fbico ou de depresso, associa as disfunes neuroendcrinas resultantes de uma perda excessiva de massa adiposa: a) reduo de leptina b) alterao do eixo gonadotrfico com amenorreia e infertilidade c) rejeio ou intolerncia alimentar necessitando nas fases mais graves de internamento com apoio psiquitrico, endcrino e nutricional.

29 J em 1965 A. E. Renold & G. F. Cahill Jr editaram na coleco Handbook of Physiology da American Physiological Society um tratado sobre o Tecido Adiposo que, na poca, nos dava uma viso exaustiva do tema que h algumas dezenas de anos antes comeara a despertar um interesse explosivo da comunidade mdica e cientfica. No editorial escreveram um pargrafo que representa uma anteviso premonitora do pensamento actual que expusemos no nosso texto. Since earliest times, man has directed much attention to fat, its advantages and its disadvantages. In populations with generally marginal caloric intake, adiposity has been associated with success and wealth, also with good health and a jovial disposition. There is no doubt that the primitive hunter who deposited 100 000 cal as triglycerid before the lean winter was given a far better chance for survival. In the more affluent modern societies, however, where calories are easily obtained, such an energy store is no longer necessary; in fact, statistics now underscore the liabilities of adiposity and its frequent association with degenerative and metabolic diseases.

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